CN105037240B - 色氨酸酯类盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种色氨酸酯类盐酸盐的合成方法，以有机胺作催化剂在合适溶剂中，色氨酸与氯化氢先生成色氨酸盐酸盐，然后，在回流温度下与醇酯化，通过共沸带出生成水，推动酯化反应，反应完成后，经过滤、低压脱除低沸物、重结晶等后处理过程，得到目标产物色氨酸酯类盐酸盐。重结晶后的母液循环套用，循环次数为5次以上。本方法具有原料成本较低、转化率较高、后处理较简单、不需要氯化亚砜等氯化剂、三废排放较少等优点，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物色氨酸酯类盐酸盐的制备方法。
背景技术
色氨酸酯类盐酸盐的主要合成方法：(Der Pharma Chemica,2011,3(3):354-363)采用色氨酸和甲醇，在SOCl2的作用下合成色氨酸甲酯盐酸盐的方法。具体步骤为：将色氨酸(0.1mol)滴加到SOCl2(0.05mol+过量30％)与甲醇(100mL)的混合液中，在60～70℃的回流温度下反应7h，然后在减压条件下去除多余的SOCl2和溶剂(甲醇，该甲醇既作为溶剂也作为反应原料)，用20mL的0℃乙醚处理得到粗产物，直至多余的二甲基亚硫酸盐完全去除。在真空条件下干燥产物，用15～20mL的热甲醇溶解产物，在0℃下重结晶，然后用乙醚和甲醇(体积比5:1)混合液洗涤，再用纯乙醚洗涤，最后在真空条件下干燥。产物的产率为86.6％，测得熔点为220-223℃。此方法虽然产率较高、无副产物，但由于SOCl2活性高，反应剧烈，必须低温操作，该反应原子经济性差，而且SOCl2毒性较大，不利于工业化大型生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简洁、后处理简单、收率高、污染少的色氨酸酯类盐酸盐的制备方法。
本发明提供一种色氨酸酯类盐酸盐的制备方法，依次包括以下步骤：
1)、初始反应，依次进行以下步骤：
①、将色氨酸、溶剂、作为催化剂的有机胺投入容器(例如为三口烧瓶)中，然后通入氯化氢气体，室温下反应生产色氨酸盐酸盐(用于保护氨基)；反应时间为0.5～1小时；氯化氢气体的用量同色氨酸的摩尔量；
②、之后将醇投入容器中，继续通入氯化氢气体，在回流温度下进行反应，于共沸带水过程中滴加溶剂(滴加溶剂速率＝共沸带水过程溶剂被带出的速率)，从而维持反应中溶剂的量，反应2～4小时后；旋蒸反应液(反应液冷却至室温后减压旋蒸)从而除去剩余的溶剂和醇；重结晶冷却析出固体，用溶剂洗涤后，过滤，分别得滤液和滤饼；所得的滤饼干燥，得色氨酸酯类盐酸盐；
备注说明：上述滤液由作为产物的色氨酸酯类盐酸盐、作为原料的色氨酸盐酸盐、作为催化剂的有机胺盐酸盐溶解在溶剂中所形成的；
将所述滤液旋蒸至步骤①溶剂的0.5～0.7体积倍，作为下一个循环的母液；
上述共沸带水过程蒸出的混合液(该混合液由溶剂和水组成)经除水处理后在下一个步骤中作为滴加时所需溶剂使用(从而实现循环利用)；
色氨酸与醇的摩尔比为1:1.1～1.5(较佳为1:1.3)；
色氨酸与步骤①和步骤②氯化氢气体用量之和的摩尔比为1:1.15～1:1.35；
色氨酸与作为催化剂的有机胺的摩尔之比为15:1～10:1(较佳为10:1)；
2)、循环套用：
将步骤①中的溶剂改成占步骤①0.5～0.7体积倍的溶剂，以步骤1)所得的母液替代步骤①中作为催化剂的有机胺，其余同步骤1)，进行色氨酸酯类盐酸盐的制备，从而实现循环套用。
作为本发明的色氨酸酯类盐酸盐的制备方法的改进：所述溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、正己烷或环己烷；
步骤①中，溶剂的体积与色氨酸重量之比为1.2-2.0mL/g。
作为本发明的色氨酸酯类盐酸盐的制备方法的进一步改进：有机胺为三乙胺(DEA)或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
作为本发明的色氨酸酯类盐酸盐的制备方法的进一步改进：醇为甲醇、乙醇或丙醇。
作为本发明的色氨酸酯类盐酸盐的制备方法的进一步改进：步骤②中带水回流反应的温度为35～115℃，反应时间为2～4h。
作为本发明的色氨酸酯类盐酸盐的制备方法的进一步改进：循环套用的次数为至少5次(即，单次循环后，得到的母液可用于下一个循环套用，套用次数为5次以上。)
备注说明：本发明中，室温一般是指10～25℃。
本发明的色氨酸酯类盐酸盐的合成方法，以有机胺作催化剂在合适溶剂中，色氨酸与氯化氢先生成色氨酸盐酸盐，然后，在回流温度下与醇酯化，通过共沸带出生成水，推动酯化反应，反应完成后，经过滤、低压脱除低沸物，重结晶等后处理过程，得到目标产物色氨酸酯类盐酸盐。重结晶后的母液循环套用，循环次数为5次以上。
本发明的色氨酸酯类盐酸盐合成的反应方程式如下：
本方法具有原料成本较低、转化率较高、后处理较简单、不需要氯化亚砜等氯化剂、三废排放较少等优点，适用于工业化生产。
具体实施方式
实施例1、一种色氨酸酯类盐酸盐的制备方法，以色氨酸和甲醇为原料，依次进行以下步骤：
(1)初始反应：
①、将20.4g(0.1mol)色氨酸、30ml二氯乙烷和1.29g(0.01mol)DIPEA投入250ml三口烧瓶中，以1.25ml/s的速率通入氯化氢气体(0.5h的反应时间内一直以该速率通入氯化氢气体)，室温下反应0.5h。
②、之后将4.16g(0.13mol)甲醇投入上述三口烧瓶中，以0.05ml/s通入氯化氢(3h的反应时间内一直以该速率通入氯化氢气体)，在回流条件下，蒸出含水的二氯乙烷(即，为共沸带水过程蒸出的混合液)，并向反应体系以相同的速度滴加无水二氯乙烷，维持反应体系中二氯乙烷的量基本不变，反应3小时完成，共消耗无水二氯乙烷约200ml。所得的反应液冷却至室温后减压旋蒸(10mmHg的压力、40℃的温度)从而除去反应液中剩余的二氯乙烷(溶剂)和甲醇，在-10℃下重结晶冷却析出固体，用冰二氯乙烷(即，0℃的二氯乙烷，用量为20ml)洗涤后，过滤，分别得滤液和滤饼；所得的滤饼干燥(40℃干燥5h)，得色氨酸甲酯盐酸盐20.63g(0.0734mol)，收率为81.0％。
滤液旋蒸(40℃的温度)至20ml，作为下一个循环的母液(即，作为原料投入步骤2)中)。该母液中含有色氨酸甲酯盐酸盐、色氨酸盐酸盐(色氨酸甲酯盐酸盐、色氨酸盐酸盐重量之和约为4.38g)和有机胺盐酸盐。
备注说明：上述2处共消耗氯化氢气体约2.7L(0.12mol)。
上述蒸出的含水的二氯乙烷(即，为共沸带水过程蒸出的混合液)120ml，经除水处理(利用无水硫酸钠)后得到无水二氯乙烷，该无水二氯乙烷可在下述的循环套用中的滴加无水二氯乙烷时被使用(从而实现循环利用)。
(2)、第一次循环套用：
①、将20.4g(0.1mol)色氨酸、15ml二氯乙烷以及步骤1)所得旋蒸后滤液(即，母液)投入250ml三口烧瓶中，以1.25ml/s的速率通入氯化氢气体，室温下反应0.5h。
②、之后将4.16g(0.13mol)甲醇投入三口烧瓶中，继续通入氯化氢气体(0.05ml/s)，在回流条件下，蒸出含水的二氯乙烷(即，为共沸带水过程蒸出的混合液)，并向反应体系以相同的速度滴加无水二氯乙烷，从而维持反应体系中二氯乙烷的量基本不变，反应3小时后共消耗二氯乙烷约170ml。
所得的反应液冷却至室温后减压旋蒸从而除去反应液中剩余的二氯乙烷和甲醇，在-10℃下重结晶冷却析出固体，用冰二氯乙烷(用量为20ml)洗涤后，过滤，分别得滤液和滤饼；所得的滤饼干燥，得色氨酸甲酯盐酸盐23.8g(0.0936mol)，收率为93.6％。
滤液旋蒸至20ml，作为下一个循环的母液(即，作为原料投入步骤3)中)。该母液中含有色氨酸甲酯盐酸盐、色氨酸盐酸盐(色氨酸甲酯盐酸盐、色氨酸盐酸盐重量之和约3.4g)和有机胺盐酸盐。
备注说明：上述2处共消耗氯化氢气体约2.7L(0.12mol)。
上述共沸带水过程蒸出的混合液140ml，经除水处理后在后续步骤3)中循环利用。
(3)、第二次循环套用：
①、将20.4g(0.1mol)色氨酸、20ml二氯乙烷以及步骤2)所得旋蒸后滤液(即，母液)投入250ml三口烧瓶中，以1.25ml/s的速率通入氯化氢气体，室温下反应0.5h。
②、之后将4.16g(0.13mol)甲醇投入三口烧瓶中，继续通入氯化氢气体(0.05ml/s)，在回流条件下，蒸出含水的二氯乙烷(即，为共沸带水过程蒸出的混合液)，并向反应体系以相同的速度滴加无水二氯乙烷，维持反应体系中二氯乙烷的量基本不变，反应3小时后；共消耗二氯乙烷约190ml。
所得的反应液冷却至室温后减压旋蒸从而除去反应液中剩余的二氯乙烷和甲醇，在-10℃下重结晶冷却析出固体，用冰二氯乙烷(用量为20ml)洗涤后，过滤，分别得滤液和滤饼；所得的滤饼干燥，得色氨酸甲酯盐酸盐25.4g(0.0998mol)，收率为99.8％。
滤液旋蒸至20ml，作为下一个循环的母液(即，作为原料投入步骤4)中)。该母液中含有色氨酸甲酯盐酸盐、色氨酸盐酸盐(色氨酸甲酯盐酸盐、色氨酸盐酸盐重量之和约3.4g)和有机胺盐酸盐。
备注说明：上述2处共消耗氯化氢气体约2.7L(0.12mol)。
上述共沸带水过程蒸出的混合液经除水处理后在后续步骤中循环利用。
(4)、如同上述步骤(3)，以此类推，第5次循环套用时，得色氨酸甲酯盐酸盐25.45g，收率为99.9％。
改变实施例1中的以下反应条件：选用的溶剂(简称s)、醇(Acohol)、有机胺(Amine)，HCl总用量(简称M)、步骤①中溶剂用量(V)、步骤②的反应时间(简称t)，得到实施例2～7，从而获得相应的色氨酸酯类盐酸盐的产品质量(w)、产品收率简称(y)。具体内容及数据结果见表1。
表1
备注说明：
当醇为甲醇时，所得产物为色氨酸甲酯盐酸盐；
当醇为乙醇时，所得产物为色氨酸乙酯盐酸盐；
当醇为丙醇时，所得产物为色氨酸丙酯盐酸盐。
对比例1、将实施例1步骤1)中的30ml二氯乙烷改成30ml的甲醇；洗涤时，所用的冰二氯乙烷也相应的改成同等体积的甲醇；其余等同于实施例1的步骤1)；
以此类推，后续中的二氯乙烷均用同体积量的甲醇进行替代。
所得结果如下表2所示。
表2
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (5)
1.色氨酸酯类盐酸盐的制备方法，其特征是依次包括以下步骤：
1)、初始反应，依次进行以下步骤：
①、将色氨酸、溶剂、作为催化剂的有机胺投入容器中，然后通入氯化氢气体，室温下反应生产色氨酸盐酸盐；反应时间为0.5～1小时；氯化氢气体的用量同色氨酸的摩尔量；
②、之后将醇投入容器中，继续通入氯化氢气体，在回流温度下进行反应，于共沸带水过程中滴加溶剂，从而维持反应中溶剂的量，反应2～4小时后；旋蒸反应液从而除去剩余的溶剂和醇；重结晶冷却析出固体，用溶剂洗涤后，过滤，分别得滤液和滤饼；所得的滤饼干燥，得色氨酸酯类盐酸盐；
将所述滤液旋蒸至步骤①溶剂的0.5～0.7体积倍，作为下一个循环的母液；
上述共沸带水过程蒸出的混合液经除水处理后在下一个步骤中作为滴加时所需溶剂使用；
色氨酸与醇的摩尔比为1:1.1～1.5；
色氨酸与步骤①和步骤②氯化氢气体用量之和的摩尔比为1:1.15～1:1.35；
色氨酸与作为催化剂的有机胺的摩尔之比为15:1～10:1；
所述有机胺为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
所述溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、正己烷或环己烷；
2)、循环套用：
将步骤①中的溶剂改成占步骤①0.5～0.7体积倍的溶剂，以步骤1)所得的母液替代步骤①中作为催化剂的有机胺，其余同步骤1)，进行色氨酸酯类盐酸盐的制备，从而实现循环套用。
2.根据权利要求1所述的色氨酸酯类盐酸盐的制备方法，其特征是：
步骤①中，溶剂的体积与色氨酸重量之比为1.2-2.0mL/g。
3.根据权利要求2所述的色氨酸酯类盐酸盐的制备方法，其特征是：所述醇为甲醇、乙醇或丙醇。
4.根据权利要求3所述的色氨酸酯类盐酸盐的制备方法，其特征是：所述步骤②中带水回流反应的温度为35～115℃，反应时间为2～4h。
5.根据权利要求1～4任一所述的色氨酸酯类盐酸盐的制备方法，其特征是：循环套用的次数为至少5次。
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