CN101531654A - 一种卢帕他定的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结构如式(III)所示的卢帕他定的制备方法，所述的制备方法如右式：以结构如式(II)所示的地洛他定或地洛他定盐与结构如式(VIII)所示的5－甲基烟酰氯为原料，在缚酸剂的存在下，在有机溶剂中于－10～50℃充分反应，反应混合物经后处理得到结构如式(VI)所示的化合物；式(VI)化合物在还原剂作用下被还原得到卢帕他定；所述的地洛他定盐为富马酸地洛他定；所述的有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。本发明所述卢帕他定的制备方法简便有效、安全环保、收率良好，且成品的纯度达到99％以上，适合于工业化大生产。
Description
发明领域
本发明涉及一种抗过敏药物卢帕他定的制备方法。
发明背景
卢帕他定作为组胺和血小板凝集双重拮抗剂，于2003年在欧洲上市，应用于治疗过敏性鼻炎和枯草热，具有广阔的市场前景。卢帕他定具有下式(III)的化学结构。
卢帕他定可以以地洛他定为起始原料，从2种合成路线合成制备：
第一条合成路线：
第二条合成路线：
从上述2条路线中，路线1收率低，反应难以控制，且很难得到较纯的产品；溶剂为四氯化碳，不环保。
路线2关键的合成步骤是合成酰胺与还原酰胺。
在已经公开的文献报道中，合成酰胺化合物的方法有：在专利ES2087818中，报道了用地洛他定与5—甲基烟酸在DMF、1—羟基苯并三唑(HOBT)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)存在下缩合，得到酰胺化合物。但按照该方法进行实验验证，发现有以下几个缺点：1、由于反应生成的N，N-二环已基脲(DCU)在大多数有机溶剂中溶解度很小，难以除去；2、使用DMF作为溶剂，回收成本较高，环保要求较高；3、DCC和HOBT价格较高，生产成本较高，不利于工业化大生产。
在已经公开的文献报道中，将酰胺化合物还原为相应胺的方法有以下三种：
在美国专利No.5407941中介绍了在四氢呋喃溶液中，用氢化铝锂作为还原剂的还原方法，但按照该方法进行实验验证，发现收率很低，产品纯度差。
在中国公开专利CN1865259A中介绍了在四氢呋喃溶液中，用双氢铝酸钠(Red-A1)作为还原剂的还原方法，但按照该方法进行实验验证，发现收率较低，产品纯度不高，一类溶剂用量大。
在专利ES2087818中，报道了用POCl3/NaBH4作为还原剂还原酰胺的方法。该方法需要通过柱层析才能得到合格产品，产品纯度高，收率良好，但工艺中，需要使用乙醚洗涤，安全性差。
鉴于目标化合物的应用价值，有必要寻找一条操作简便、安全环保、收率良好，且产品的纯度令人满意的合成路线。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种操作简便、安全环保、收率良好，且产品的纯度良好的卢帕他定的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种结构如式(III)所示的卢帕他定的制备方法，其特征在于所述的制备方法如下：以结构如式(II)所示的地洛他定或地洛他定盐与结构如式(VIII)所示的5-甲基烟酰氯为原料，在缚酸剂的存在下，在有机溶剂中于-10～50℃充分反应，反应混合物经后处理得到结构如式(VI)所示的化合物；式(VI)化合物在还原剂作用下被还原得到卢帕他定；所述的地洛他定盐为富马酸地洛他定；所述的有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。所述的缚酸剂可选自三乙胺或吡啶，优选三乙胺。
反应式如下(以地洛他定为例)：
进一步，所述的地洛他定或地洛他定盐与5-甲基烟酰氯的投料物质的量比推荐为1：1～5，优选1：1～2。所述地洛他定盐的投料物质的量以其中含有的地洛他定的当量计。
本发明推荐所述的缚酸剂与地洛他定或地洛他定盐的投料物质的量比是1～8：1，优选3～5：1。
本发明推荐所述的有机溶剂的质量用量与反应物总质量之比是5～20：1，优选8～15：1，所述的反应物为地洛他定或地洛他定盐和5-甲基烟酰氯。
本发明所述的制备式(VI)化合物的反应温度优选为0～5℃。
本发明中所述的5-甲基烟酰氯推荐通过结构如式(VII)所示的5-甲基烟酸与二氯亚砜反应制得；
所述的5-甲基烟酸与二氯亚砜的投料摩尔比是1：1～10，优选1：4～6。
所述的5-甲基烟酰氯的制备具体按照如下方法制备：5-甲基烟酸与二氯亚砜在回流条件下反应2～3小时，反应完全后蒸去过量的二氯亚砜，即得到5-甲基烟酰氯。
本发明中式(VI)化合物的制备过程中，反应得到的反应混合物的后处理可采用如下方法：反应混合物先用冰水、碱液洗涤，干燥有机层，滤除干燥剂，滤液浓缩至干，剩余物加甲醇加热回流溶解，滴加水产生混浊，冰箱冷藏析出固体，抽滤，干燥，得到式(VI)化合物。
本发明中式(VI)化合物的还原可采用现有文献已经公开的方法，比如美国专利No.5407941中介绍的在四氢呋喃溶液中，用氢化铝锂作为还原剂的还原方法，中国专利CN1865259A中介绍的在四氢呋喃溶液中，用双氢铝酸钠(Red-Al)作为还原剂的还原方法，在专利ES2087818中报道的用POCl3/NaBH4作为还原剂还原酰胺的方法等等。
本发明推荐采用以POCl3/NaBH4为还原剂还原式(VI)化合物，具体还原方法如下：
将式(VI)化合物与三氯氧磷反应生成Vilsmeier复合物，蒸去过量三氯氧磷后将残余固体分散于乙二醇二甲醚中，加入硼氢化钠进行还原反应，反应完成后加入盐酸溶液中搅拌反应，然后蒸去乙二醇二甲醚，再加水回流反应，反应液冷却后用乙酸乙酯洗涤，用碱溶液(如氢氧化钠溶液)调节pH值至8～9，然后用二氯甲烷萃取，有机相经柱层析，蒸干，得到卢帕他定。
本发明制备得到的卢帕他定，如需要，可用一般成盐的方法，将产物制备成盐。
具体的，本发明可以采用如下方法制备卢帕他定盐：
一种卢帕他定盐的制备方法，所述的卢帕他定盐为富马酸卢帕他定，所述的制备方法如下：以结构如式(II)所示的地洛他定或地洛他定盐与结构如式(VIII)所示的5-甲基烟酰氯为原料，在缚酸剂的存在下，在有机溶剂中于-10～50℃充分反应，反应混合物经后处理得到结构如式(VI)所示的化合物；式(VI)化合物在还原剂作用下被还原得到卢帕他定；将卢帕他定溶于乙酸乙酯，边搅拌边滴加富马酸的热甲醇溶液，搅拌，有白色晶体析出，冷却，抽滤，干燥，即得富马酸卢帕他定；所述的地洛他定盐为富马酸地洛他定；所述的有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
在上述卢帕他定盐的制备方法中，制备卢帕他定的具体工艺条件如前面所述，在此不再赘述。本发明推荐卢帕他定和富马酸的投料比为1：1，乙酸乙酯和甲醇的体积用量以卢帕他定的质量计分别为1～5ml/g、2～10倍ml/g。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在如下几方面：
a)本发明采用5-甲基烟酰氯与地洛他定或其盐进行缩合，简化工艺操作，提高产品收率。
b)避免了环保系数差的有机溶剂的使用，降低生产残渣的排放，减小环境污染。
c)二氯亚砜和三乙胺的价格较低，能够降低生产成本。
d)本发明以POCl3/NaBH4作为还原剂还原式(VI)化合物中的酰胺得到卢帕他定，在POCl3/NaBH4还原反应中，以乙酸乙酯代替乙醚进行洗涤，避免了安全系数差的有机溶剂的使用，进而达到经济、安全、环保、高效制备高纯度卢帕他定及其盐的目的。
综上，本发明所述卢帕他定的制备方法简便有效、安全环保、收率良好，且成品的纯度达到99％以上，适合于工业化大生产。
具体实施例
下面以具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
100毫升三口瓶中加入24毫升二氯亚砜、4.5克5-甲基烟酸，加热搅拌回流反应2小时，反应结束后减压蒸出多余的二氯亚砜，加入90毫升二氯甲烷，溶解后转移至500毫升三口瓶中，水浴至50℃。同时，取500毫升三角瓶，加入200毫升二氯甲烷、10.08克地洛他定、36毫升三乙胺，搅拌溶解，滴加到反应瓶中，滴加完毕，搅拌反应3小时。反应液加100ml冰水洗涤，再用100ml饱和碳酸氢钠洗涤，干燥有机层。滤除干燥剂，滤液浓缩至干，剩余物加50ml甲醇加热回流溶解，滴加水产生混浊，冰箱冷藏析出固体，抽滤，干燥，得到式(VI)化合物7.8克。收率：55.9％。
实施例2
100毫升三口瓶中加入10毫升二氯亚砜、8.9克5-甲基烟酸，加热搅拌回流反应3小时，反应结束后减压蒸出多余的二氯亚砜，加入90毫升二氯甲烷，溶解后转移至500毫升三口瓶中，盐浴冷却至-10℃。同时，取300毫升三角瓶，加入200毫升二氯甲烷、5.6克富马酸地洛他定、36毫升三乙胺，搅拌溶解，滴加到反应瓶中，滴加完毕，搅拌反应3小时。反应完毕后，反应液加100ml冰水洗涤，再用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥有机层。滤除干燥剂，滤液浓缩至干，剩余物加50ml甲醇加热回流溶解，滴加水产生混浊，冰箱冷藏析出固体，抽滤，干燥，得到式(VI)化合物3克。收率：53.2％。
实施例3
1000毫升三口瓶中加入120毫升二氯亚砜、44.63克5-甲基烟酸，加热搅拌回流反应3小时，反应结束后减压蒸出多余的二氯亚砜，加入500毫升二氯甲烷，溶解后转移至2升三口瓶中，冰浴冷却至0℃。同时，取2升三角瓶，加入1000毫升二氯甲烷、100.75克地洛他定、110毫升三乙胺，搅拌溶解，滴加到反应瓶中，滴加完毕，搅拌反应3小时。反应完毕后，反应液加500ml冰水洗涤，再用500ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥有机层。滤除干燥剂，滤液浓缩至干，剩余物加250ml甲醇加热回流溶解，滴加水产生混浊，冰箱冷藏析出固体，抽滤，干燥，得到式(VI)化合物125.6克。收率：90.1％。
实施例4
将6.5克式(VI)化合物加到32.5毫升三氯氧磷中，50℃反应3小时，减压蒸干，剩余物溶于125毫升乙二醇二甲醚，冷却至0℃，加入3.7克硼氢化钠，室温反应6小时。反应完毕后，加入65毫升10％盐酸，减压蒸除乙二醇二甲醚，加入250毫升水后回流30分钟。冷却至室温，用75毫升乙酸乙酯洗涤，加20％氢氧化钠溶液调pH8～9，二氯甲烷75毫升萃取3次，有机相加无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，加少量二氯甲烷过层析柱，以二氯甲烷：甲醇：氨水＝60：L2.5：0.25洗脱，蒸干，得4.9克卢帕他定，为红色油状物。收率：77.9％。HPLC纯度：99.3％。
实施例5
将16.0克式(VI)化合物加到80毫升三氯氧磷中，50℃反应3小时，减压蒸干，剩余物溶于300毫升乙二醇二甲醚，冷却至0℃，加入10.8克硼氢化钠，室温反应6小时。反应完毕后，加入160毫升10％盐酸，减压蒸除乙二醇二甲醚，加入500毫升水后回流30分钟。冷却至室温，用150毫升乙酸乙酯洗涤，加20％氢氧化钠溶液调pH8～9，二氯甲烷150毫升萃取3次，有机相加无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，加少量二氯甲烷过层析柱，以二氯甲烷：甲醇：氨水＝60：2.5：0.25洗脱，蒸干，得12.9克卢帕他定，为红色油状物。收率：83.3％。HPLC纯度：99.5％。
将上述制得的卢帕他定溶于65ml乙酸乙酯，另取3.6克富马酸溶于53ml热甲醇中，边搅拌边将富马酸热甲醇溶液滴入卢帕他定乙酸乙酯溶液中，搅拌1小时，有类白色晶体析出，冷却，抽滤，干燥得目标产物(I)富马酸卢帕他定13.3克。收率：67.1％。HPLC纯度：995％。
Claims (9)
1、一种结构如式(III)所示的卢帕他定的制备方法，其特征在于所述的制备方法如下：以结构如式(II)所示的地洛他定或地洛他定盐与结构如式(VIII)所示的5-甲基烟酰氯为原料，在缚酸剂的存在下，在有机溶剂中于-10～50℃充分反应，反应混合物经后处理得到结构如式(VI)所示的化合物；式(VI)化合物在还原剂作用下被还原得到卢帕他定；所述的地洛他定盐为富马酸地洛他定；所述的有机溶剂为二氯甲烷或氯仿；
2、如权利要求1所述的卢帕他定的制备方法，其特征在于所述的缚酸剂为三乙胺或吡啶。
3、如权利要求1或2所述的卢帕他定的制备方法，其特征在于所述的地洛他定或地洛他定盐与5-甲基烟酰氯的投料物质的量比是1：1～5，所述地洛他定盐的投料物质的量以其中含有的地洛他定的当量计。
4、如权利要求3所述的卢帕他定的制备方法，其特征在于所述的缚酸剂与地洛他定或地洛他定盐的投料物质的量比是1～8：1。
5、如权利要求1所述的卢帕他定的制备方法，其特征在于所述的制备式(VI)化合物的反应温度为0～5℃。
6、如权利要求1～5之一所述的卢帕他定的制备方法，其特征在于所述的5-甲基烟酰氯是通过结构如式(VII)所示的5-甲基烟酸与二氯亚砜反应制得；
7、如权利要求6所述的卢帕他定的制备方法，其特征在于所述的5-甲基烟酸与二氯亚砜的投料摩尔比是1：1～10。
8、如权利要求1～5之一所述的卢帕他定的制备方法，其特征在于所述的还原剂为POCl3/NaBH4。
9、如权利要求8所述的卢帕他定的制备方法，其特征在于所述的式(VI)化合物在还原剂作用下被还原得到卢帕他定的反应如下：将式(VI)化合物与三氯氧磷反应生成Vilsmeier复合物，蒸去过量三氯氧磷后将残余固体分散于乙二醇二甲醚中，加入硼氢化钠进行还原反应，反应完成后加入盐酸溶液中搅拌反应，然后蒸去乙二醇二甲醚，再加水回流反应，反应液冷却后用乙酸乙酯洗涤，用碱溶液调节pH值至8～9，然后用二氯甲烷萃取，有机相经柱层析，蒸干，得到卢帕他定。
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