CN102584695A - 一种5-甲基烟酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5-甲基烟酸的制备方法，该方法是以浓硫酸作为溶剂，以3，5-二甲基吡啶作为原料，滴加双氧水，110～150℃保温反应5～20小时制备得到5-甲基烟酸。本发明采用双氧水/浓硫酸作为氧化体系，操作简单，反应条件温和，而且，由于双氧水的氧化能力有限，不能同时将两个甲基都氧化成羧酸，显著提高了该反应的选择性，后处理只需要进行pH值调节便可以得到产物，收率稳定，可以达到60％以上，氧化剂成本大大降低，减少了水的用量，也不会由于生成难过滤的二氧化锰造成滤孔堵塞等问题。
Description
技术领域
本发明属于化工领域，具体涉及一种5-甲基烟酸的制备方法。
背景技术
5-甲基烟酸是重要的医药中间体，可以用来合成抗过敏新药卢帕他定。
卢帕他定是由西班牙Uriach(J Uriach&Cia SA)制药公司研制的新型、强效抗过敏药，于2003年3月15日首次在西班牙上市，用于治疗季节性(SAR)和常年性(PAR)过敏性鼻炎。商品名Rupafin和Dupafin，剂量为10mg，一日一次。本品目前除在西班牙上市之外，还在巴西、葡萄牙和希腊上市。在比利时、卢森堡、爱尔兰等国家处于注册阶段，在英国、法国、南非等正在进行III期临床研究。Uriach制药公司还许可意大利Recordati公司在西班牙上市。
卢帕他定的制备主要有三种路线。第一种是以3，5-二甲基吡啶为原料，先经过溴代得到3-甲基-5-溴甲基吡啶，然后与脱羧氯雷他定反应制备卢帕他定。
第二种是将3，5-二甲基吡啶氧化为5-甲基烟酸，然后与脱羧氯雷他定反应得到酰胺，再经过还原为胺，得到卢帕他定。
第三种路线是在第二种路线的基础上做了改进，将5-甲基烟酸氯化得到5-甲基烟酰氯，然后再与脱羧氯雷他定反应，之后步骤同路线二。
其中，路线二和路线三都需要用到5-甲基烟酸。5-甲基烟酸通常由3，5-二甲基吡啶经高锰酸钾氧化得到。例如J.Org.Chem.1988，53，3513-3521和J.Med.Chem.1994，37，2697-2703。药学进展，2005，29(1)：31-33通过正交试验对该工艺进行了改进，将收率提高到51％。但采用高锰酸钾作为氧化剂仍然存在以下缺点：(1)氧化的选择性不高，会同时生成5-甲基烟酸和吡啶-3，5-二羧酸，需要通过调节pH将两者分离；且反应收率通常在50％以下；(2)由于高锰酸钾的水溶性一般，反应需要用到大量的水，造成单批产量很低；(3)反应过程中产生的二氧化锰较难过滤，不易放大；(4)对于生产规模，高锰酸钾作为氧化剂的成本较高。鉴于以上缺陷，需要找到一个更为有效的氧化体系。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足之处提供一种5-甲基烟酸的制备方法。
5-甲基烟酸具有如下结构式的化合物：
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种5-甲基烟酸的制备方法，该方法包括以下步骤：以浓硫酸作为溶剂，以3，5-二甲基吡啶作为原料，滴加双氧水，110～150℃保温反应5～20小时。
上述反应完成后，可以进一步降温至室温，过滤，滤液调节pH值至3～4，过滤，收集滤饼，得到产物5-甲基烟酸。
优选保温反应温度为110～130℃。
所述的3，5-二甲基吡啶和双氧水的投料摩尔比为1～1.2∶2～6，优选摩尔比为1～1.1∶2～3。
所述的双氧水的质量百分比浓度优选为5％～30％。
采用双氧水作为氧化剂，温度在90～100℃时，生成的是3，5-二甲基吡啶-氮氧化物，
本发明的制备方法可以用下述反应式来表示：
升高温度超过100℃后，双氧水将3，5-二甲基吡啶甲基氧化，这是不易被发现的反应，因为该反应是合成吡啶氮氧化物的常规方法。特别是温度在110～130℃范围内，产物5-甲基烟酸的收率可高达60％以上。
与现有技术比较本发明的有益效果：本发明采用双氧水/浓硫酸作为氧化体系，操作简单，反应条件温和，而且，由于双氧水的氧化能力有限，不能同时将两个甲基都氧化成羧酸，显著提高了该反应的选择性，后处理只需要进行pH值调节便可以得到产物，收率稳定，可以达到60％以上，氧化剂成本大大降低，减少了水的用量，也不会由于生成难过滤的二氧化锰造成滤孔堵塞等问题。
具体实施方式：
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书所详细描述的本发明。
实施例1：
3，5-二甲基吡啶(18.8g，0.175mol)，溶于100mL浓硫酸中，2小时内加入质量百分比为5％的双氧水238.8g(11.94g，0.35mol)，130℃维持15小时。降温，过滤不溶物，滤液用氢氧化钠调节pH值至3～4，过滤，收集滤饼，得到产物16.84g，5-甲基烟酸收率为70％。
实施例2：
3，5-二甲基吡啶(20.0g，0.187mol)，溶于100mL浓硫酸中，1小时内加入质量百分比为10％的双氧水190.5g(19.05g，0.56mol)，120℃维持5小时。降温，过滤不溶物，滤液用氢氧化钠调节pH值至3～4，过滤，收集滤饼，得到产物16.38g，5-甲基烟酸收率为64％。
实施例3：
3，5-二甲基吡啶(100.0g，0.933mol)，溶于500mL浓硫酸中，4小时内加入质量百分比为30％的双氧水529.1g(158.72g，4.67mol)，110℃维持20小时。降温，过滤不溶物，滤液用氢氧化钠调节pH值至3～4，过滤，收集滤饼，得到产物92.14g，5-甲基烟酸收率为72％。
实施例4
3，5-二甲基吡啶(100.0g，0.933mol)，溶于500mL浓硫酸中，4小时内加入质量百分比为30％的双氧水529.1g(158.72g，4.67mol)，150℃维持5小时。降温，过滤不溶物，滤液用氢氧化钠调节pH值至3～4，过滤，收集滤饼，得到产物76.78g，5-甲基烟酸收率为60％。
对比例1：
向1000g水中加入3，5-二甲基吡啶10.7g，升温至40℃。加入高锰酸钾31.6g，75℃维持85小时。降温，过滤不溶物，滤液用氢氧化钠调节pH值至3～4，过滤，收集滤饼，得到产物2.9g，收率21％。
对比例2：
3，5-二甲基吡啶(100.0g，0.933mol)，溶于500mL浓硫酸中，4小时内加入30％的双氧水529.1g(158.72g，4.67mol)，90℃维持30小时。降温，过滤不溶物，滤液用氢氧化钠调节pH值至中性，过滤，收集滤饼，得到产物为3，5-二甲基吡啶-N-氧化物109.2g，收率为95％。
Claims (5)
1.一种5-甲基烟酸的制备方法，其特征是该方法包括以下步骤：以浓硫酸作为溶剂，以3，5-二甲基吡啶作为原料，滴加双氧水，110～150℃保温反应5～20小时。
2.根据权利要求1所述的5-甲基烟酸的制备方法，其特征在于所述的3，5-二甲基吡啶和双氧水的投料摩尔比为1～1.2∶2～6。
3.根据权利要求2所述的5-甲基烟酸的制备方法，其特征在于所述的3，5-二甲基吡啶和双氧水的投料摩尔比为1～1.1∶2～3。
4.根据权利要求1所述的5-甲基烟酸的制备方法，其特征在于所述的双氧水的质量百分比浓度为5％～30％。
5.根据权利要求1所述的5-甲基烟酸的制备方法，其特征在于所述的保温反应温度为110～130℃。
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