CN108947967B - 一种兰索拉唑的制备方法 - Google Patents

一种兰索拉唑的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108947967B
CN108947967B CN201810971162.8A CN201810971162A CN108947967B CN 108947967 B CN108947967 B CN 108947967B CN 201810971162 A CN201810971162 A CN 201810971162A CN 108947967 B CN108947967 B CN 108947967B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
mmol
temperature
compound
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810971162.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108947967A (zh
Inventor
梁松军
王宁宁
刘彦东
李路路
孔令强
苗华明
蔡亚辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dijia Pharmaceutical Group Co ltd
Original Assignee
Dijia Pharmaceutical Group Co ltd
Disha Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dijia Pharmaceutical Group Co ltd, Disha Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Dijia Pharmaceutical Group Co ltd
Priority to CN201810971162.8A priority Critical patent/CN108947967B/zh
Publication of CN108947967A publication Critical patent/CN108947967A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108947967B publication Critical patent/CN108947967B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种兰索拉唑的制备方法：本发明通过如下反应实施：首先，丙炔醛与三氟乙醇经加成反应生成化合物IV，2‑巯基苯并咪唑氯化后与3‑羟基‑2‑丁酮缩合后重排生成化合物VI，化合物IV、VI与氨缩合生成化合物VII，化合物VII进一步氧化得式兰索拉唑I。本发明具有如下优点：反应不涉及强酸如硫酸、硝酸等，方便后处理的同时减少三废排放；反应步骤短，总收率高，可达到41%‑62%。每公斤成本为现有工艺的一半，为制剂提供了廉价优质的原料药。

Description

一种兰索拉唑的制备方法
技术领域
本发明本发明属于药物化学领域，具体涉及一种兰索拉唑（Lansoprazole）的制备方法。
背景技术
兰索拉唑（化学名：2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑），由日本武田公司研制开发成功，随后在法国、日本、美国陆续上市，是继奥美拉唑之后，第二个上市的质子泵抑制剂。其化学结构如下：
Figure 283804DEST_PATH_IMAGE001
兰索拉唑属于抗酸药及抗溃疡病药，它作为新一代质子泵抑制剂，通过与胃壁的H+-K+-ATP酶结合，将其灭活，从而抑制胃酸分泌，对基础胃酸和所有刺激物所致的胃酸分泌均有明显的抑制作用，其抑制作用明显优于H2受体阻滞剂。临床上用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、佐-艾（Zollinger-Ellison）综合征（胃泌素瘤）的治疗，作用维持时间长，对幽门螺杆菌（Hp）有一定的抑制作用，与抗生素联合应用可明显提高Hp的根除率。与奥美拉唑相比，由于在吡啶环上引入了三氟乙氧基，使其具有了更好的疗效，较少的副作用和更强的稳定性。
目前，已经提出了多种制备兰索拉唑的合成方法，但大都存在收率较低，杂质含量大，不适合工业化生产的缺陷。目前适合工业化生产的合成路线主要是以2,3-二甲基吡啶为起始原料经过N-氧化、硝化、取代、Boekelheide反应、水解和氯代反应而得到中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐（II），化合物II与2-巯基苯并咪唑经过缩合反应得到兰索拉唑硫醚中间体（III），再经过一步氧化反应得到终产物兰索拉唑（US4589333）。在该制备方法中，涉及到大量氧化剂（步骤1、步骤8）、强酸（步骤2）、强碱（步骤3、步骤5、步骤7）、强腐蚀性物料（步骤4、步骤6）的使用，三废排放多，环保成本高，且反应步骤较长，总收率只有15%-20%。反应式如下：
Figure 488520DEST_PATH_IMAGE002
Figure 687420DEST_PATH_IMAGE003
Figure 792517DEST_PATH_IMAGE004
。
发明内容
本发明目的是寻找一条能提高收率，降低成本，减少三废，操作简便，适合工业生产的兰索拉唑的合成路线。
技术方案：本发明通过如下反应实施：首先，丙炔醛与三氟乙醇经加成反应生成化合物IV，2-巯基苯并咪唑氯化后与3-羟基-2-丁酮缩合后重排生成化合物VI，化合物IV、VI与氨缩合生成化合物VII，化合物VII进一步氧化得式兰索拉唑I。反应式如下所示：
Figure 785881DEST_PATH_IMAGE005
Figure 540211DEST_PATH_IMAGE006
本发明拉索拉唑的合成包括下列步骤：
步骤1. 丙炔醛与三氟乙醇经加成反应生成三氟乙氧基丙烯醛（式IV）。
更具体地说，采用有机碱为催化剂，在-15~30℃的温度范围内反应15~60分钟，生成化合物IV。
反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙醚、乙二醇二甲醚等。
所述有机碱选自叔丁醇钾、乙醇钠等。
反应中三氟乙醇：丙炔醛：碱的摩尔比为 1:(0.95~1.2):(0.2~1.2)，优选 1:1:0.4。
步骤2. 2-巯基苯并咪唑经氯化反应生成苯并咪唑-2-次磺酰氯（式V）。
氯化试剂选自氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯等。温度可控制在-15℃至回流范围内，反应0.5~3小时，生成化合物V。反应溶剂可选用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等。
反应中2-巯基苯并咪唑：氯化试剂的摩尔比为 1:(1~1.7)，优选 1:1
步骤3. 苯并咪唑-2-次磺酰氯（式V）与3-羟基-2-丁酮经缩合与重排反应生成1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮（式VI）。
更具体地说，将3-羟基-2-丁酮与有机碱在-20~0℃的温度范围内混合，再加入苯并咪唑-2-次磺酰氯（V），在 0~20℃反应 1~4 小时，生成化合物VI；所述有机碱选自叔丁醇钾、氢化钠等。反应溶剂可选用四氢呋喃、乙醚、二氧六环等。
反应中苯并咪唑-2-次磺酰氯（V）：3-羟基-2-丁酮：碱的摩尔比为1:(0.95~1.05):(0.8~1.7)，优选1: (0.95~1.05):(1.0~1.1)。
步骤4. 1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮（式VI）与三氟乙氧基丙烯醛（式IV）和氨试剂经缩合反应生成2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑（式VII）。
更具体地说，将化合物VI与有机碱在-20~0℃的温度范围内混合，加入三氟乙氧基丙烯醛（式IV），在0~20℃反应 1~4 小时，再加入氨试剂，在20~60℃反应 1~6 小时，生成化合物VII。反应溶剂可选用四氢呋喃、乙醚、二氧六环等。所述有机碱选自叔丁醇钾、氢化钠等。所述氨试剂选自氨水、氯化铵、硫酸铵、乙酸铵、甲酸铵等。
反应中1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮（VI）：三氟乙氧基丙烯醛（IV）：碱：氨试剂的摩尔比为1:(0.95~1.05):(0.8~1.7):(1.0~5.0)，优选1:(0.95~1.05):(1.0~1.1):3。
步骤5. 在氧化剂存在下，2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑（式VII）经氧化反应得2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑（式I），即兰索拉唑。
氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌、亚硝酸钠、亚氯酸钠等。
温度可控制在0℃~70℃范围内，反应1~16小时，生成兰索拉唑。反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸、水等一种或多种的混合物。
反应中2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑（VII）与氧化剂的投料摩尔比为1:(1.0~3.0)。
步骤3、步骤4、步骤5三步反应可合并进行。
苯并咪唑-2-次磺酰氯（V）和三氟乙氧基丙烯醛（IV）是合成目的物的关键中间体。
有益效果：
本发明具有如下优点：
（1）反应不涉及强酸如硫酸、硝酸等，方便后处理的同时减少三废排放。
（2）反应步骤短，总收率高，可达到65.7%-80.6%。每公斤成本降低为现有技术的一半。
（3）反应过程中包括步骤3、步骤4、步骤5在内的多步反应可合并进行，减少了后处理损失，且操作简便，适于大规模生产。
具体实施例
下述实施实例用于进一步解释本发明，但不限制本发明的范围。
实施例1：
（1）制备三氟乙氧基丙烯醛（IV）
向 250 mL 反应瓶中加入 7.5 g（75 mmol） 三氟乙醇，75 mL 四氢呋喃，降温至0℃，加入 3.4 g（30 mmol） 叔丁醇钾，滴加 4.1 g（75 mmol） 丙炔醛，滴毕，控温 0℃反应15 min。反应完毕，加入 140 mL 水，用 200 mL 二氯甲烷萃取 3 次，合并有机相，35℃减压浓缩，得三氟乙氧基丙烯醛，收率92.6%，GC 纯度：98.72%。
（2）制备苯并咪唑-2-次磺酰氯（V）
向 250 mL 反应瓶中加入 10.0 g（67 mmol） 2-巯基苯并咪唑，120 mL 氯仿，降温至 0℃，滴加 11.9 g（100 mmol） 氯化亚砜，滴毕，控温 0℃反应 1 h。反应完毕，40℃减压浓缩，得苯并咪唑-2-次磺酰氯收率97.6%，HPLC 纯度95.22%。
（3）制备兰索拉唑（I）
向 500 mL 反应瓶中加入 5.7 g（65 mmol） 3-羟基2-丁酮，80 mL 无水四氢呋喃，降温至 -20℃，加入 2.7 g（68 mmol） 氢化钠，滴加苯并咪唑-2-次磺酰氯的四氢呋喃溶液（12.0 g（65 mmol） 苯并咪唑-2-基次磺酰氯溶于 40 mL 无水四氢呋喃），滴毕，升温至 0℃反应 2 h。反应完毕，加入 300 mL 水，用 300 mL 甲苯萃取，有机相用 10.0 g 无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩，得 1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮，收率：95.1%，HPLC 纯度：98.54%。
（4）制备 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑（VII）
向 500 mL 反应瓶中加入 14.6 g（62 mmol）1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮，120 mL 无水四氢呋喃，降温至 -20℃，加入 7.0 g（62 mmol） 叔丁醇钾，滴加三氟乙氧基丙烯醛的四氢呋喃溶液（9.6 g（62 mmol） 三氟乙氧基丙烯醛溶于 20 mL 无水四氢呋喃），滴毕，控温 20℃反应 2 h。加入 9.9 g（185 mmol） 氯化铵，升温至 40℃反应 2 h。反应完毕，加入 300 mL 水，用 300 mL 甲苯萃取，有机相用 10.0 g 无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩，得2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，收率：97.2%，HPLC 纯度：98.64%。
（5）制备兰索拉唑（I）
向 500 mL 反应瓶中加入 22.3 g（60 mmol） 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，240 mL 甲苯，降温至 0℃，分批加入 18.3 g（90 mmol） 间氯过氧苯甲酸，控温 0℃反应 16 h。反应完毕，过滤，有机相用150 mL 10%碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩，降至室温，抽滤，固体用 15 mL 95%乙醇淋洗，50℃鼓风干燥至恒重。得兰索拉唑，收率：95.6%，HPLC 纯度：99.52%。总收率为 79.9%。
实施例2：
（1）制备三氟乙氧基丙烯醛（IV）
向 250 mL 反应瓶中加入 7.5 g（75 mmol） 三氟乙醇，75 mL 四氢呋喃，降温至0℃，加入 1.7 g（15 mmol） 叔丁醇钾，滴加 3.8 g（71 mmol） 丙炔醛，滴毕，控温 0℃反应15 min。反应完毕，加入 140 mL 水，用 200 mL 二氯甲烷萃取 3 次，合并有机相，10.0 g无水硫酸钠干燥后，35℃减压浓缩，得三氟乙氧基丙烯醛，收率：87.4%，GC 纯度：98.12%。
（2）制备苯并咪唑-2-次磺酰氯（V）
向 250 mL 反应瓶中加入 10.0 g（67 mmol） 2-巯基苯并咪唑，120 mL 二氯甲烷，降温至 0℃，滴加 13.6 g（114 mmol） 氯化亚砜，滴毕，控温 0℃反应 1 h。反应完毕，40℃减压浓缩，得苯并咪唑-2-次磺酰氯，收率：96.8%，HPLC 纯度：95.88%。
（3）制备 1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮（VI）
向 500 mL 反应瓶中加入 5.6 g（64 mmol） 3-羟基2-丁酮，80 mL 无水四氢呋喃，降温至 0℃，加入 2.6 g（65 mmol） 氢化钠，滴加苯并咪唑-2-次磺酰氯的四氢呋喃溶液（11.9 g（64 mmol） 苯并咪唑-2-基次磺酰氯溶于 40 mL 无水四氢呋喃），滴毕，升温至20℃反应 1 h。反应完毕，加入 300 mL 水，用 300 mL 二氯甲烷萃取，有机相用 10.0 g无水硫酸钠干燥后，40℃减压浓缩，得1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮，收率：93.2%，HPLC 纯度：97.22%。
（4）制备 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑（VII）
向 500 mL 反应瓶中加入 14.2 g（60 mmol）1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮，120 mL 无水四氢呋喃，降温至 0℃，加入 6.7 g（60 mmol） 叔丁醇钾，滴加三氟乙氧基丙烯醛的四氢呋喃溶液（9.2 g（60 mmol） 三氟乙氧基丙烯醛溶于 20 mL 无水四氢呋喃），滴毕，控温 20℃反应 2 h。加入 9.6 g（179 mmol） 氯化铵，升温至 40℃反应 2 h。反应完毕，加入 300 mL 水，用 300 mL 二氯甲烷萃取，有机相用 10.0 g 无水硫酸钠干燥后，40℃减压浓缩，得2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，收率：96.3%，HPLC 纯度：98.77%。
（5）制备兰索拉唑（I）
向 500 mL 反应瓶中加入 21.5 g（58 mmol） 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，240 mL 二氯甲烷，降温至 0℃，分批加入 17.7 g（87 mmol） 间氯过氧苯甲酸，控温 0℃反应 16 h。反应完毕，过滤，有机相用 150 mL 10%碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，35℃减压浓缩。得兰索拉唑，收率：95.4%，HPLC 纯度：98.96%。总收率为 79.9%。
实施例3：
（1）制备三氟乙氧基丙烯醛（IV）
向 250 mL 反应瓶中加入 7.5 g（75 mmol） 三氟乙醇，75 mL 四氢呋喃，降温至0℃，加入 2.0 g（30 mmol） 乙醇钠，滴加 4.1 g（75 mmol） 丙炔醛，滴毕，控温 25℃反应15 min。反应完毕，加入 140 mL 水，用 200 mL 二氯甲烷萃取 3 次，合并有机相，10.0 g无水硫酸钠干燥后，35℃减压浓缩，得 三氟乙氧基丙烯醛，收率：92.6%，GC 纯度：98.50%。
（2）制备苯并咪唑-2-次磺酰氯（V）
向 250 mL 反应瓶中加入 10.0 g（67 mmol） 2-巯基苯并咪唑，120 mL 二氯甲烷，降温至 0℃，滴加 8.0 g（67 mmol） 氯化亚砜，滴毕，升温至回流反应 1 h。反应完毕，40℃减压浓缩，得苯并咪唑-2-次磺酰氯，收率：95.2%，HPLC 纯度：96.12%。
（3）制备 1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮（VI）
向 500 mL 反应瓶中加入 5.6 g（64 mmol） 3-羟基-2-丁酮，80 mL 无水乙醚，降温至 -10℃，加入 7.1 g（63 mmol） 叔丁醇钾，滴加苯并咪唑-2-次磺酰氯的乙醚溶液（11.7 g（63 mmol） 苯并咪唑-2-基次磺酰氯溶于 40 mL 无水乙醚），滴毕，升温至 10℃反应 4 h。反应完毕，加入 300 mL 水，分液，有机相用 10.0 g 无水硫酸钠干燥后，30℃减压浓缩，得 1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮，收率：92.8%，HPLC 纯度：96.59%。
（4）制备 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑（VII）
向 500 mL 反应瓶中加入 13.9 g（59 mmol） 1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮，120 mL 无水乙醚，降温至 -20℃，加入 6.6 g（59 mmol） 叔丁醇钾，滴加三氟乙氧基丙烯醛的乙醚溶液（8.6 g（56 mmol） 三氟乙氧基丙烯醛溶于 20 mL 无水乙醚），滴毕，控温 20℃反应 2 h。加入 9.5 g（178 mmol） 氯化铵，升温至 40℃反应 2 h。反应完毕，加入 300 mL 水，分液，有机相用 10.0 g 无水硫酸钠干燥后，30℃减压浓缩，得 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，收率：96.1%，HPLC 纯度：98.04%。
（5）制备兰索拉唑（I）
向 500 mL 反应瓶中加入 21.0 g（57 mmol） 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，240 mL 甲苯，降温至 0℃，分批加入 29.1 g（114 mmol） 2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌，控温 50℃反应 2 h。反应完毕，降至室温，过滤，固体用 20 mL 10% 碳酸氢钠水溶液洗涤，50℃鼓风干燥至恒重。得兰索拉唑，收率：94.8%，HPLC 纯度：99.69%。总收率为74.5%。
实施例4：
（1）制备三氟乙氧基丙烯醛（IV）
向 250 mL 反应瓶中加入 8.0 g（80 mmol） 三氟乙醇，80 mL 四氢呋喃，降温至0℃，加入 2.2 g（32 mmol） 乙醇钠，滴加 4.3 g（80 mmol） 丙炔醛，滴毕，控温 0℃反应30 min。反应完毕，加入 150 mL 水，用 200 mL 二氯甲烷萃取 3 次，合并有机相，10.0 g无水硫酸钠干燥后，35℃减压浓缩，得三氟乙氧基丙烯醛，收率：93.2%，GC 纯度：99.02%。
（2）制备苯并咪唑-2-次磺酰氯（V）
向 250 mL 反应瓶中加入 10.0 g（67 mmol） 2-巯基苯并咪唑，120 mL 二氯甲烷，降温至 0℃，滴加 13.9 g（67 mmol） 五氯化磷，滴毕，控温 0℃反应 0.5 h。反应完毕，倒入 500 mL 冰水中，分液，有机相无水硫酸钠干燥后，40℃减压浓缩，得苯并咪唑-2-次磺酰氯，收率：96.8%，HPLC 纯度：93.12%。
（3）制备 1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮（VI）
向 500 mL 反应瓶中加入 5.6 g（64 mmol） 3-羟基2-丁酮，80 mL 无水四氢呋喃，降温至 -20℃，加入 2.6 g（65 mmol） 氢化钠，滴加苯并咪唑-2-次磺酰氯的四氢呋喃溶液（11.9 g（64 mmol） 苯并咪唑-2-基次磺酰氯溶于 40 mL 无水四氢呋喃），滴毕，升温至 0℃反应 2 h。反应完毕，加入 300 mL 水，用 300 mL 甲苯萃取，有机相用 10.0 g 无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩，得1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮，收率：95.2%，HPLC 纯度：98.71%。
（4）制备 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑（VII）
向 500 mL 反应瓶中加入 14.5 g（61 mmol） 1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮，120 mL 无水四氢呋喃，降温至 -15℃，加入 2.4 g（60 mmol） 氢化钠，滴加三氟乙氧基丙烯醛的四氢呋喃溶液（9.4 g（61 mmol） 三氟乙氧基丙烯醛溶于 20 mL 无水四氢呋喃），滴毕，控温 0℃反应 4 h。加入 21.4 g（183 mmol） 氨水，升温至 40℃反应 2 h。反应完毕，加入 300 mL 水，用 300 mL 甲苯萃取，有机相用 10.0 g 无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩，得2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，收率：95.2%，HPLC 纯度：97.02%。
（5）制备兰索拉唑（I）
向 500 mL 反应瓶中加入 21.7 g（58 mmol） 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，240 mL 甲苯，降温至 0℃，分批加入 17.7 g（87 mmol） 间氯过氧苯甲酸，控温 0℃反应 16 h。反应完毕，过滤，有机相用150 mL 10%碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩，降至室温，抽滤，固体用 15 mL 95%乙醇淋洗，50℃鼓风干燥至恒重。得兰索拉唑，收率：95.9%，HPLC 纯度：99.73%。总收率为 78.4%。
实施例5：
（1）制备三氟乙氧基丙烯醛（IV）
向 250 mL 反应瓶中加入 9.0 g（90 mmol） 三氟乙醇，90 mL 四氢呋喃，降温至0℃，加入 2.4 g（36 mmol） 乙醇钠，滴加 4.9 g（90 mmol） 丙炔醛，滴毕，控温 30℃反应30 min。反应完毕，加入 150 mL 水，用 200 mL 二氯甲烷萃取 3 次，合并有机相，10.0 g无水硫酸钠干燥后，35℃减压浓缩，得三氟乙氧基丙烯醛，收率：91.5%，GC 纯度：97.66%。
（2）制备苯并咪唑-2-次磺酰氯（V）
向 250 mL 反应瓶中加入 10.0 g（67 mmol） 2-巯基苯并咪唑，120 mL 二氯甲烷，降温至 0℃，滴加 8.5 g（67 mmol） 草酰氯，滴毕，控温 0℃反应 1 h。反应完毕，40℃减压浓缩，得苯并咪唑-2-次磺酰氯，收率：95.2%，HPLC 纯度：96.42%。
（3）制备 1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮（VI）
向 500 mL 反应瓶中加入 5.6 g（64 mmol） 3-羟基2-丁酮，80 mL 无水四氢呋喃，降温至 0℃，加入 2.5 g（63 mmol） 氢化钠，滴加苯并咪唑-2-次磺酰氯的四氢呋喃溶液（11.7 g（63 mmol） 苯并咪唑-2-基次磺酰氯溶于 40 mL 无水四氢呋喃），滴毕，控温 0℃反应 2 h。反应完毕，加入 300 mL 水，用 300 mL 乙酸乙酯萃取，有机相用 10.0 g 无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩，得1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮，收率：93.5%，HPLC 纯度：97.51%。
（4）制备 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑（VII）
向 500 mL 反应瓶中加入 14.0 g（59 mmol） 1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮，120 mL 无水四氢呋喃，降温至 -5℃，加入 7.0 g（62 mmol） 叔丁醇钾，滴加三氟乙氧基丙烯醛的四氢呋喃溶液（9.5 g（62 mmol） 三氟乙氧基丙烯醛溶于 20 mL 无水四氢呋喃），滴毕，控温 20℃反应 1 h。加入 11.2 g（178 mmol） 甲酸铵，升温至 25℃反应3 h。反应完毕，加入 250 mL 水，用 300 mL 乙酸乙酯萃取，有机相用 10.0 g 无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩，得 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，收率：96.3%，HPLC 纯度：97.05%。
（5）制备兰索拉唑（I）
向 500 mL 反应瓶中加入 21.2 g（57 mmol） 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，240 mL 乙酸乙酯，降温至 0℃，分批加入 17.4 g（86 mmol） 间氯过氧苯甲酸，控温 0℃反应 16 h。反应完毕，过滤，有机相用 150 mL 10%碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，45℃减压浓缩。得兰索拉唑，收率：95.3%，HPLC 纯度：99.65%。总收率为74.7%。
实施例6：
（1）制备三氟乙氧基丙烯醛（IV）
向 250 mL 反应瓶中加入 9.5 g（95 mmol） 三氟乙醇，95 mL 乙醚，降温至 -15℃，加入 4.3 g（38 mmol） 叔丁醇钾，滴加 5.1 g（95 mmol） 丙炔醛，滴毕，控温 -15℃反应 60 min。反应完毕，加入 150 mL 水，分液，水相用 200 mL 二氯甲烷萃取 3 次，合并有机相，10.0 g 无水硫酸钠干燥后，35℃减压浓缩，得三氟乙氧基丙烯醛，收率：89.8%，GC 纯度：90.20%。
（2）制备苯并咪唑-2-次磺酰氯（V）
向 250 mL 反应瓶中加入 10.0 g（67 mmol） 2-巯基苯并咪唑，120 mL 二氯甲烷，降温至 0℃，滴加 8.0 g（67 mmol） 氯化亚砜，滴毕，控温 0℃反应 1 h。反应完毕，40℃减压浓缩，得苯并咪唑-2-次磺酰氯，收率：96.8%，HPLC 纯度：96.40%。
（3）制备 1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮（VI）
向 500 mL 反应瓶中加入 5.4 g（61 mmol） 3-羟基2-丁酮，80 mL 无水四氢呋喃，降温至 -20℃，加入 2.0 g（50 mmol） 氢化钠，滴加苯并咪唑-2-次磺酰氯的四氢呋喃溶液（11.9 g（64 mmol） 苯并咪唑-2-基次磺酰氯溶于 40 mL 无水四氢呋喃），滴毕，升温至 0℃反应 4 h。反应完毕，加入 300 mL 水，用 300 mL 甲苯萃取，有机相用 10.0 g 无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩，得1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮，收率：90.0%，HPLC 纯度：91.02%。
（4）制备 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑（VII）
向 500 mL 反应瓶中加入 13.7 g（58 mmol） 1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮，120 mL 无水四氢呋喃，降温至 -20℃，加入 5.2 g（46 mmol） 叔丁醇钾，滴加三氟乙氧基丙烯醛的四氢呋喃溶液（8.5 g（55 mmol） 三氟乙氧基丙烯醛溶于 20 mL 无水四氢呋喃），滴毕，控温 20℃反应 2 h。加入 3.1 g（58 mmol） 氯化铵，升温至 40℃反应 6h。反应完毕，加入 300 mL 水，用 300 mL 甲苯萃取，有机相用 10.0 g 无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩，得2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，收率：92.9%，HPLC 纯度：92.01%。
（5）制备兰索拉唑（I）
向 500 mL 反应瓶中加入 20.0 g（54 mmol） 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，40 mL N,N-二甲基甲酰胺，40 mL冰乙酸，升温至 70℃，分批加入 11.2 g（162 mmol） 亚硝酸钠，加毕，控温 70℃反应 1 h。反应完毕，降至室温，加入 320 mL水析晶，抽滤，固体用 15 mL 95%乙醇淋洗，50℃鼓风干燥至恒重。得兰索拉唑，收率：94.5%，HPLC 纯度：99.58%。总收率为 68.7%。
实施例7：
（1）制备三氟乙氧基丙烯醛（IV）
向 250 mL 反应瓶中加入 8.0 g（80 mmol） 三氟乙醇，80 mL 四氢呋喃，降温至0℃，加入 2.2 g（32 mmol） 乙醇钠，滴加 4.3 g（80 mmol） 丙炔醛，滴毕，控温 15℃反应15 min。反应完毕，加入 140 mL 水，用 200 mL 二氯甲烷萃取 3 次，合并有机相，10.0 g无水硫酸钠干燥后，35℃减压浓缩，得三氟乙氧基丙烯醛，收率：86.0%，GC 纯度：98.72%。
（2）制备苯并咪唑-2-次磺酰氯（V）
向 250 mL 反应瓶中加入 10.0 g（67 mmol） 2-巯基苯并咪唑，120 mL 氯仿，降温至 0℃，滴加 8.0 g（67 mmol） 氯化亚砜，滴毕，控温 40℃反应 1 h。反应完毕，40℃减压浓缩，得苯并咪唑-2-次磺酰氯，收率：93.5%，HPLC 纯度：96.00%。
（3）制备 1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮（VI）
向 500 mL 反应瓶中加入 5.7 g（65 mmol） 3-羟基2-丁酮，80 mL 无水四氢呋喃，降温至 -20℃，加入 4.2 g（105 mmol） 氢化钠，滴加苯并咪唑-2-次磺酰氯的四氢呋喃溶液（11.5 g（62 mmol） 苯并咪唑-2-基次磺酰氯溶于 40 mL 无水四氢呋喃），滴毕，升温至 0℃反应 2 h。反应完毕，加入 300 mL 水，用 300 mL 甲苯萃取，有机相用 10.0 g 无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩，得1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮，收率：93.8%，HPLC 纯度：92.46%。
（4）制备 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑（VII）
向 500 mL 反应瓶中加入 13.8 g（58 mmol） 1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮，120 mL 无水四氢呋喃，降温至 -20℃，加入 11.1 g（99 mmol） 叔丁醇钾，滴加三氟乙氧基丙烯醛的四氢呋喃溶液（9.4 g（61 mmol） 三氟乙氧基丙烯醛溶于 20 mL 无水四氢呋喃），滴毕，控温 10℃反应 3 h。加入 15.5 g（290 mmol） 氯化铵，升温至 60℃反应 1 h。反应完毕，加入 300 mL 水，用 300 mL 甲苯萃取，有机相用 10.0 g 无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩，得 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，收率：93.6%，HPLC 纯度：96.88%。
（5）制备兰索拉唑（I）
向 500 mL 反应瓶中加入 20.3 g（55 mmol） 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，240 mL 甲苯，降温至 0℃，分批加入16.7 g（82 mmol） 间氯过氧苯甲酸，控温 10℃反应 9 h。反应完毕，过滤，有机相用150 mL 10%碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩，降至室温，抽滤，固体用 15 mL 95%乙醇淋洗，50℃鼓风干燥至恒重。得兰索拉唑，收率：93.1%，HPLC 纯度：98.98%。总收率为 65.7%。
实施例8：
（1）制备三氟乙氧基丙烯醛（IV）
向 250 mL 反应瓶中加入 7.5 g（75 mmol） 三氟乙醇，75 mL 四氢呋喃，降温至0℃，加入 10.1 g（90 mmol） 叔丁醇钾，滴加 4.9 g（90 mmol） 丙炔醛，滴毕，控温 0℃反应 15 min。反应完毕，加入 140 mL 水，用 200 mL 二氯甲烷萃取 3 次，合并有机相，35℃减压浓缩，得三氟乙氧基丙烯醛，收率：92.6%，GC 纯度：97.03%。
（2）制备苯并咪唑-2-次磺酰氯（V）
向 250 mL 反应瓶中加入 10.0 g（67 mmol） 2-巯基苯并咪唑，120 mL 氯仿，降温至 -15℃，滴加 8.0 g（67 mmol） 氯化亚砜，滴毕，控温 -15℃反应 3 h。反应完毕，40℃减压浓缩，得苯并咪唑-2-次磺酰氯，收率：85.4%，HPLC 纯度：95.03%。
（3）制备 1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮（VI）
向 500 mL 反应瓶中加入 5.0 g（57 mmol） 3-羟基2-丁酮，80 mL 无水乙醚，降温至 -15℃，加入 3.0 g（75 mmol） 氢化钠，滴加苯并咪唑-2-次磺酰氯的乙醚溶液（10.5g（57 mmol） 苯并咪唑-2-基次磺酰氯溶于 40 mL 无水乙醚），滴毕，升温至 5℃反应 2 h。反应完毕，加入 300 mL 水，分液，有机相用 10.0 g 无水硫酸钠干燥后，30℃减压浓缩，得1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮，收率：95.3%，HPLC 纯度：95.20%。
（4）制备 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑（VII）
向 500 mL 反应瓶中加入 12.8 g（54 mmol） 1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮，120 mL 无水乙醚，降温至 -20℃，加入 7.9 g（70 mmol） 叔丁醇钾，滴加三氟乙氧基丙烯醛的乙醚溶液（8.3 g（54 mmol） 三氟乙氧基丙烯醛溶于 20 mL 无水乙醚），滴毕，控温 20℃反应 2 h。加入 5.8 g（108 mmol） 氯化铵，控温 20℃反应 6 h。反应完毕，加入 300 mL 水，分液，有机相用 10.0 g 无水硫酸钠干燥后，30℃减压浓缩，得2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，收率：93.9%，HPLC 纯度：94.73%。
（5）制备兰索拉唑（I）
向 500 mL 反应瓶中加入 18.9 g（51 mmol） 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，90 mL 无水乙醇，90 mL 水，6.9g（76 mmol） 亚氯酸钠，控温 20℃，滴加 7.6 mL 浓盐酸，滴毕，控温 20℃反应 1.5 h。反应完毕，50℃减压浓缩除乙醇，降至室温，加入 90 mL 10% 碳酸氢钠水溶液，用 120 mL乙酸乙酯萃取 3 次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，45℃减压浓缩，得兰索拉唑，收率：94.7%，HPLC 纯度：99.62%。总收率为 67.0%。
实施例9：
（1）制备三氟乙氧基丙烯醛（IV）
向 250 mL 反应瓶中加入 7.5 g（75 mmol） 三氟乙醇，75 mL 四氢呋喃，降温至0℃，加入 3.4 g（30 mmol） 叔丁醇钾，滴加 4.1 g（75 mmol） 丙炔醛，滴毕，控温 25℃反应 15 min。反应完毕，加入 140 mL 水，用 200 mL 二氯甲烷萃取 3 次，合并有机相，35℃减压浓缩，得 10.6 g三氟乙氧基丙烯醛（收率：91.8%，GC 纯度：98.84%）。
（2）制备苯并咪唑-2-次磺酰氯（V）
向 250 mL 反应瓶中加入 10.0 g（67 mmol） 2-巯基苯并咪唑，120 mL 二氯甲烷，降温至 0℃，滴加 10.3 g（87 mmol） 氯化亚砜，滴毕，控温 0℃反应 1 h。反应完毕，35℃减压浓缩，得苯并咪唑-2-次磺酰氯，收率：96.8%，HPLC 纯度：96.01%。
（3）制备 1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮（VI）
向 500 mL 反应瓶中加入 5.9 g（67 mmol） 3-羟基2-丁酮，80 mL 无水乙醚，降温至 -20℃，加入 3.8 g（95 mmol） 氢化钠，滴加苯并咪唑-2-次磺酰氯的乙醚溶液（11.9g（64 mmol） 苯并咪唑-2-基次磺酰氯溶于 40 mL 无水乙醚），滴毕，升温至 0℃反应 2 h。反应完毕，加入 300 mL 水，分液，有机相用 10.0 g 无水硫酸钠干燥后，30℃减压浓缩，得1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮，收率：94.6%，HPLC 纯度：94.33%。
（4）制备 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑（VII）
向 500 mL 反应瓶中加入 14.4 g（61 mmol） 1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮，120 mL 无水乙醚，降温至 -20℃，加入 10.3 g（92 mmol） 叔丁醇钾，滴加三氟乙氧基丙烯醛的乙醚溶液（9.9 g（64 mmol） 三氟乙氧基丙烯醛溶于 20 mL 无水乙醚），滴毕，控温 20℃反应 2 h。加入 13.1 g（245 mmol） 氯化铵，控温 20℃反应 2 h。反应完毕，加入 300 mL 水，分液，有机相用 10.0 g 无水硫酸钠干燥后，30℃减压浓缩，得 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，收率：94.1%，HPLC 纯度：97.85%。
（5）制备兰索拉唑（I）
向 500 mL 反应瓶中加入 21.3 g（57 mmol） 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，240 mL 甲苯，降温至 0℃，分批加入13.9 g（68 mmol） 间氯过氧苯甲酸，控温 10℃反应 9 h。反应完毕，过滤，有机相用150 mL 10%碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩，降至室温，抽滤，固体用 15 mL 95%乙醇淋洗，50℃鼓风干燥至恒重。得兰索拉唑，收率：93.0%，HPLC 纯度：99.66%。总收率为 73.6%。
实施例10：
（1）制备三氟乙氧基丙烯醛（IV）
向 250 mL 反应瓶中加入 7.5 g（75 mmol） 三氟乙醇，75 mL 四氢呋喃，降温至0℃，加入 3.4 g（30 mmol） 叔丁醇钾，滴加 4.6 g（85 mmol） 丙炔醛，滴毕，控温 0℃反应15 min。反应完毕，加入 140 mL 水，用 200 mL 二氯甲烷萃取 3 次，合并有机相，35℃减压浓缩，得三氟乙氧基丙烯醛，收率：92.6%，GC 纯度：98.02%。
（2）制备苯并咪唑-2-次磺酰氯（V）
向 250 mL 反应瓶中加入 10.0 g（67 mmol） 2-巯基苯并咪唑，120 mL 氯仿，降温至 0℃，滴加 8.0 g（67 mmol） 氯化亚砜，滴毕，控温 0℃反应 1 h。反应完毕，40℃减压浓缩，得苯并咪唑-2-次磺酰氯，收率：96.0%，HPLC 纯度：96.01%。
（3）制备 1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮（VI）
向 500 mL 反应瓶中加入 5.9 g（67 mmol） 3-羟基2-丁酮，80 mL 无水四氢呋喃，降温至 -20℃，加入 2.8 g（70 mmol） 氢化钠，滴加苯并咪唑-2-次磺酰氯的四氢呋喃溶液（11.8 g（64 mmol） 苯并咪唑-2-基次磺酰氯溶于 40 mL 无水四氢呋喃），滴毕，升温至 0℃反应 2 h。反应完毕，加入 300 mL 水，用 300 mL 甲苯萃取，有机相用 10.0 g 无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩，得 1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮，收率：95.4%，HPLC 纯度：96.40%。
（4）制备 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑（VII）
向 500 mL 反应瓶中加入 14.4 g（61 mmol） 1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮，120 mL 无水四氢呋喃，降温至 -20℃，加入 7.5 g（67 mmol） 叔丁醇钾，滴加三氟乙氧基丙烯醛的四氢呋喃溶液（9.9 g（64 mmol） 三氟乙氧基丙烯醛溶于 20 mL 无水四氢呋喃），滴毕，控温 20℃反应 2 h。加入 9.8 g（183 mmol） 氯化铵，控温 20℃反应 4h。反应完毕，加入 300 mL 水，用 300 mL 甲苯萃取，有机相用 10.0 g 无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩，得 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，收率：96.3%，HPLC 纯度：98.15%。
（5）制备兰索拉唑（I）
向 500 mL 反应瓶中加入 21.8 g（59 mmol） 2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，240 mL 甲苯，降温至 0℃，分批加入 12.0 g（59 mmol） 间氯过氧苯甲酸，控温 0℃反应 16 h。反应完毕，过滤，有机相用150 mL 10%碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩，降至室温，抽滤，固体用 15 mL 95%乙醇淋洗，50℃鼓风干燥至恒重。得兰索拉唑，收率：92.2%，HPLC 纯度：99.66%。总收率为 75.3%。
实施例11：（步骤3,4,5合并）
（1）制备三氟乙氧基丙烯醛（IV）
向 250 mL 反应瓶中加入 8.0 g（80 mmol） 三氟乙醇，80 mL 四氢呋喃，降温至-10℃，加入 7.2 g（64 mmol） 叔丁醇钾，滴加 4.3 g（80 mmol） 丙炔醛，滴毕，控温 -10℃反应 60 min。反应完毕，加入 140 mL 水，用 200 mL 二氯甲烷萃取 3 次，合并有机相，35℃减压浓缩，得三氟乙氧基丙烯醛，收率：91.8%，GC 纯度：97.51%。
（2）制备苯并咪唑-2-次磺酰氯（V）
向 250 mL 反应瓶中加入 10.0 g（67 mmol） 2-巯基苯并咪唑，120 mL 二氯甲烷，降温至 -15℃，滴加 11.9 g（100 mmol） 氯化亚砜，滴毕，控温 -15℃反应 3 h。反应完毕，40℃减压浓缩，得苯并咪唑-2-次磺酰氯，收率：92.3%，HPLC 纯度：95.12%。
（3）制备兰索拉唑（I）
向 500 mL 反应瓶中加入 4.9 g（56 mmol） 3-羟基2-丁酮，80 mL 无水四氢呋喃，降温至 -20℃，加入 2.4 g（60 mmol） 氢化钠，滴加苯并咪唑-2-次磺酰氯的四氢呋喃溶液（10.7 g（58 mmol） 苯并咪唑-2-基次磺酰氯溶于 40 mL 无水四氢呋喃），滴毕，升温至 0℃反应 2 h。反应完毕，降温至 -20℃，加入 6.5 g（58 mmol） 叔丁醇钾，滴加三氟乙氧基丙烯醛的四氢呋喃溶液（8.5 g（55 mmol） 三氟乙氧基丙烯醛溶于 20 mL 无水四氢呋喃），滴毕，控温 20℃反应 2 h。加入 8.8 g（165 mmol） 氯化铵，升温至 40℃反应 2 h。反应完毕，加入 300 mL 水，用 300 mL 甲苯萃取，有机相用 10.0 g 无水硫酸钠干燥后，降温至 0℃，分批加入16.1 g（79 mmol） 间氯过氧苯甲酸，控温 0℃反应 16 h。反应完毕，过滤，有机相用 150 mL 10%碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩，降至室温，抽滤，固体用 15 mL 95%乙醇淋洗，50℃鼓风干燥至恒重。得兰索拉唑，收率：90.5%，HPLC 纯度：99.86%。总收率为 76.7%。
实施例12：（步骤3,4,5合并）
（1）制备三氟乙氧基丙烯醛（IV）
向 250 mL 反应瓶中加入 7.5 g（75 mmol） 三氟乙醇，75 mL 四氢呋喃，降温至0℃，加入 4.0 g（36 mmol） 叔丁醇钾，滴加 4.1 g（75 mmol） 丙炔醛，滴毕，控温 0℃反应15 min。反应完毕，加入 140 mL 水，用 200 mL 二氯甲烷萃取 3 次，合并有机相，35℃减压浓缩，得三氟乙氧基丙烯醛，收率：92.6%，GC 纯度：98.66%。
（2）制备苯并咪唑-2-次磺酰氯（V）
向 250 mL 反应瓶中加入 10.0 g（67 mmol） 2-巯基苯并咪唑，120 mL 氯仿，降温至 0℃，滴加 8.0 g（67 mmol） 氯化亚砜，滴毕，控温 20℃反应 1 h。反应完毕，40℃减压浓缩，得苯并咪唑-2-次磺酰氯，收率：96.0%，HPLC 纯度：95.98%。
（3）制备兰索拉唑（I）
向 500 mL 反应瓶中加入 5.9 g（67 mmol） 3-羟基2-丁酮，80 mL 无水四氢呋喃，降温至 -20℃，加入 2.8 g（70 mmol） 氢化钠，滴加苯并咪唑-2-次磺酰氯的四氢呋喃溶液（11.8 g（64 mmol） 苯并咪唑-2-基次磺酰氯溶于 40 mL 无水四氢呋喃），滴毕，升温至 0℃反应 2 h。反应完毕，降温至 -20℃，加入 6.8 g（61 mmol） 叔丁醇钾，滴加三氟乙氧基丙烯醛的四氢呋喃溶液（9.4 g（61 mmol） 三氟乙氧基丙烯醛溶于 20 mL 无水四氢呋喃），滴毕，控温 20℃反应 2 h。加入 9.8 g（183 mmol） 氯化铵，升温至 40℃反应 2 h。反应完毕，加入 300 mL 水，用 300 mL 甲苯萃取，有机相用 10.0 g 无水硫酸钠干燥后，降温至 0℃，分批加入24.0 g（118 mmol） 间氯过氧苯甲酸，控温 0℃反应 16 h。反应完毕，过滤，有机相用 150 mL 10%碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩，降至室温，抽滤，固体用 15 mL 95%乙醇淋洗，50℃鼓风干燥至恒重。得兰索拉唑，收率：89.0%，HPLC 纯度：99.52%。总收率为 79.1%。
实施例13：（步骤3,4,5合并）
（1）制备三氟乙氧基丙烯醛（IV）
向 3 L 反应瓶中加入 75.0 g（0.75 mol） 三氟乙醇，750 mL 四氢呋喃，降温至0℃，加入 33.7 g（0.30 mol） 叔丁醇钾，滴加 40.5 g（0.75 mol） 丙炔醛，滴毕，控温 0℃反应 15 min。反应完毕，加入 1.4 L 水，用 2 L 二氯甲烷萃取 3 次，合并有机相，50.0 g无水硫酸钠干燥后，35℃减压浓缩，得三氟乙氧基丙烯醛，收率：92.6%，HPLC 纯度：98.72%。
（2）制备苯并咪唑-2-次磺酰氯（V）
向 3 L 反应瓶中加入 100.0 g（0.67 mol） 2-巯基苯并咪唑，1.2 L 二氯甲烷，降温至 0℃，滴加 79.2 g（0.67 mol） 氯化亚砜，滴毕，控温 0℃反应 1 h。反应完毕，40℃减压浓缩，得苯并咪唑-2-次磺酰氯，收率：96.5%，HPLC 纯度：98.72%。
（3）制备兰索拉唑（I）
向 5 L 反应瓶中加入 56.6 g（0.64 mol） 3-羟基2-丁酮，800 mL 无水四氢呋喃，降温至 -20℃，加入 26.9 g（0.67 mol） 氢化钠，滴加苯并咪唑-2-次磺酰氯的四氢呋喃溶液（118.6 g（0.64 mol） 苯并咪唑-2-基次磺酰氯溶于 400 mL 无水四氢呋喃），滴毕，升温至 0℃反应 2 h。反应完毕，降温至 -20℃，加入 72.1 g（0.64 mol） 叔丁醇钾，滴加三氟乙氧基丙烯醛的四氢呋喃溶液（99.0 g（0.64 mol） 三氟乙氧基丙烯醛溶于 200 mL无水四氢呋喃），滴毕，控温 20℃反应 2 h。加入 103.1 g（1.93 mol） 氯化铵，升温至 40℃反应 2 h。反应完毕，加入 3 L 水，用 3 L 甲苯萃取，有机相用 50.0 g 无水硫酸钠干燥后，降温至 0℃，分批加入 130.4 g（0.64 mol） 间氯过氧苯甲酸，控温 0℃反应 16 h。反应完毕，过滤，有机相用 1.5 L 10%碳酸氢钠水溶液洗涤，50.0 g 无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩，降至室温，抽滤，固体用 150 mL 95%乙醇淋洗，50℃鼓风干燥至恒重。得兰索拉唑，收率：90.2%，HPLC 纯度：99.64%。总收率为 80.6%。

Claims (9)

1.一种兰索拉唑的制备方法，其特征在于，丙炔醛与三氟乙醇经加成反应生成化合物IV，2-巯基苯并咪唑氯化后与3-羟基-2-丁酮缩合后重排生成化合物VI，化合物IV、VI与氨缩合生成化合物VII，化合物VII进一步氧化反应得式I所述兰索拉唑，具体包括如下步骤：
步骤1. 以有机碱为催化剂，在-15~30℃的温度范围内，丙炔醛与三氟乙醇经加成反应生成化合物IV；所述有机碱选自叔丁醇钾、乙醇钠，反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙醚、乙二醇二甲醚；
步骤2. 2-巯基苯并咪唑经氯化反应生成化合物V；氯化试剂选自氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯；在-15℃至回流反应，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；
步骤3. 3-羟基-2-丁酮与有机碱在-20~0℃的温度范围内混合，再加入化合物V，在 0~20℃反应，生成化合物VI；所述有机碱选自叔丁醇钾、氢化钠，反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二氧六环；
步骤4. 化合物VI与有机碱在-20~0℃的温度范围内混合，加入化合物IV，在0~20℃反应 1~4 小时，再加入氨试剂，在20~60℃反应，生成化合物VII；反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二氧六环，所述有机碱选自叔丁醇钾、氢化钠，所述氨试剂选自氨水、氯化铵、硫酸铵、乙酸铵、甲酸铵；
步骤5. 在氧化剂存在下，化合物VII经氧化反应得化合物I，即兰索拉唑，氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌、亚硝酸钠、亚氯酸钠；反应温度在0℃~70℃范围，
Figure 132955DEST_PATH_IMAGE001
Figure 399989DEST_PATH_IMAGE002
。
2.按照权利要求1所述兰索拉唑的制备方法，其特征在于，步骤1中三氟乙醇：丙炔醛：碱的摩尔比为 1:0.95~1.2:0.2~1.2。
3.按照权利要求1所述兰索拉唑的制备方法，其特征在于，步骤1中三氟乙醇：丙炔醛：碱的摩尔比为1:1:0.4。
4. 按照权利要求1所述兰索拉唑的制备方法，其特征在于，步骤2中2-巯基苯并咪唑与氯化试剂的摩尔比为 1:1~1.7。
5.按照权利要求1所述兰索拉唑的制备方法，其特征在于，步骤2中2-巯基苯并咪唑与氯化试剂的摩尔比为1:1。
6.按照权利要求1所述兰索拉唑的制备方法，其特征在于，步骤3中化合物V：3-羟基-2-丁酮：碱的摩尔比为1:0.95~1.05:0.8~1.7。
7. 按照权利要求1所述兰索拉唑的制备方法，其特征在于，步骤3中化合物V：3-羟基-2-丁酮：碱的摩尔比为1: 0.95~1.05:1.0~1.1。
8.按照权利要求1所述兰索拉唑的制备方法，其特征在于，步骤4中化合物VI：化合物IV：碱：氨试剂的摩尔比为1:0.95~1.05:0.8~1.7:1.0~5.0。
9.按照权利要求1所述兰索拉唑的制备方法，其特征在于，步骤4中化合物VI：化合物IV：碱：氨试剂的摩尔比为1:0.95~1.05:1.0~1.1:3。
CN201810971162.8A 2018-08-24 2018-08-24 一种兰索拉唑的制备方法 Active CN108947967B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810971162.8A CN108947967B (zh) 2018-08-24 2018-08-24 一种兰索拉唑的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810971162.8A CN108947967B (zh) 2018-08-24 2018-08-24 一种兰索拉唑的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108947967A CN108947967A (zh) 2018-12-07
CN108947967B true CN108947967B (zh) 2020-10-30

Family

ID=64473968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810971162.8A Active CN108947967B (zh) 2018-08-24 2018-08-24 一种兰索拉唑的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108947967B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114163419A (zh) * 2021-12-24 2022-03-11 辰欣药业股份有限公司 一种兰索拉唑的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101137371A (zh) * 2005-01-14 2008-03-05 克卡制药新梅斯托股份公司 制备兰索拉唑的方法
CN107011252A (zh) * 2017-06-09 2017-08-04 浙江工业大学 应用替代光气、氯化亚砜等有毒有害物质的绿色技术制备拉唑类中间体及药物的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101137371A (zh) * 2005-01-14 2008-03-05 克卡制药新梅斯托股份公司 制备兰索拉唑的方法
CN107011252A (zh) * 2017-06-09 2017-08-04 浙江工业大学 应用替代光气、氯化亚砜等有毒有害物质的绿色技术制备拉唑类中间体及药物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN108947967A (zh) 2018-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101144600B1 (ko) 일라프라졸의 결정형 ａ, ｂ의 제조방법 및 이들 결정형의 변환방법
EP2125783A2 (en) Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
KR101180530B1 (ko) 제약방법 및 이 방법으로 조제된 화합물
EP2030973A1 (en) Process for preparing 2-sulfinyl-1H-benzimidazoles
CN105566215B (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
CN107434786A (zh) 苯并咪唑化合物及其制备方法
CN108947967B (zh) 一种兰索拉唑的制备方法
JP5355893B2 (ja) パントプラゾールナトリウムの製造方法
KR100939216B1 (ko) 판토프라졸 나트륨 쎄스키히드레이트의 제조방법
WO2009010937A1 (en) Process for the preparation op pantoprazole sodium and pantoprazole sodium sesquihydrate
US6245913B1 (en) Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
WO2009116072A2 (en) Process for preparation of pyridinylmethylsulphinyl benzimidazole compounds and pyridine intermediates
AU772981B2 (en) Method for producing 4-(heteroaryl-methyl)-halogen-1(2H)-phthalazinones
CN102584695B (zh) 一种5-甲基烟酸的制备方法
US20090018339A1 (en) Process For Preparing Crystalline Form A Of Lansoprazole
CN108440502B (zh) 一种制备奥美拉唑钠有关物质的方法
CN107400118B (zh) 埃索美拉唑中间体的制备方法
CN114805193B (zh) 一种奥美拉唑中间体的制备方法
CN113354623B (zh) 一种艾普拉唑关键中间体5-(1h-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法
CN107602535A (zh) 苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN110845405A (zh) 一种7-氯喹哪啶的合成方法
CN112939893A (zh) 一种4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法
CN107722007A (zh) 阿哌沙班杂质的制备方法
CN116410179A (zh) 一种质子泵抑制剂硫醚中间体化合物的制备方法
CN109516935A (zh) 一种萘基硫代羰基类化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20200813

Address after: 264205 Guangzhou East Road South and an East Road East, Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai City, Shandong Province

Applicant after: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd.

Applicant after: DISHA PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Address before: 266440 268 Tianrun Road, Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai, Shandong

Applicant before: WEIHAI DISU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Applicant before: DISHA PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210610

Address after: No.1 Qingdao South Road, Weihai Economic and Technological Development Zone, Shandong Province

Patentee after: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd.

Address before: 264205 Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai City, Shandong Province

Patentee before: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd.

Patentee before: DISHA PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: 264205 268 Tianrun Road, Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai, Shandong

Patentee after: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd.

Address before: No.1 Qingdao South Road, Weihai Economic and Technological Development Zone, Shandong Province

Patentee before: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd.

CP02 Change in the address of a patent holder
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A preparation method of lansoprazole

Effective date of registration: 20211108

Granted publication date: 20201030

Pledgee: Bank of China Limited Weihai Branch

Pledgor: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd.

Registration number: Y2021980012081

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
CP03 Change of name, title or address

Address after: No. 268, Tianrun Road, Wendeng Economic and Technological Development Zone, Weihai City, Shandong Province, 264200

Patentee after: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd.

Address before: 264205 268 Tianrun Road, Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai, Shandong

Patentee before: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd.

CP03 Change of name, title or address
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20230801

Granted publication date: 20201030

Pledgee: Bank of China Limited Weihai Branch

Pledgor: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd.

Registration number: Y2021980012081

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right