CN108440502B - 一种制备奥美拉唑钠有关物质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种一锅法制备奥美拉唑钠两种砜杂质的方法，包括步骤：1)化合物3和化合物4发生缩合反应，生成奥美拉唑硫醚5；2)奥美拉唑硫醚5在次氯酸钠作用下发生氧化反应，生成砜杂质1和砜杂质2。该方法操作方便，可同时以较高的收率和纯度获得两种砜杂质1和2。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种一锅法制备奥美拉唑钠或其S-异构体的两种砜 杂质的方法。
背景技术
奥美拉唑钠(Omeprazole Sodium)，化学名为5-甲氧基-2-([(4-甲氧基-4，5-二甲基-2-砒啶 基)-甲基]-亚磺酰基)-lH-苯并咪唑钠，是H+、K+-ATP酶抑制剂，临床主要用于十二指肠溃疡， 胃溃疡，急性胃粘膜病变复合性溃疡等急性上消化道出血。结构式为：
通常，奥美拉唑钠的制备方法是以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(化合物3) 和2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(化合物4)为原料，在氢氧化钠碱性溶液中反应，生成5-甲氧基 -2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑(奥美拉唑硫醚5)；然后奥美拉唑硫 醚(5)在氧化剂作用下发生氧化反应来制备奥美拉唑钠。
因为氧化剂投料量以及加入方式和反应温度的无法做到绝对精确控制，不可避免的发生 副反应，生成砜杂质6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑 (1)和6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-1-氧化-2-吡啶基)甲基]磺酰基]1H-苯并咪唑(2)。砜 杂质是奥美拉唑钠或其S-异构体艾司奥美拉唑钠原料药可制剂中必须要考察和控制的杂质。
市售的砜杂质1和2的价格十分昂贵(单价约1000元/mg)，且纯度不高。为加强对奥美 拉唑钠原料药和制剂中砜杂质1和2进行更好的质量控制，需要使用简单工艺制备足量的高 纯度的对照品。
郝玲花等公开了一种制备奥美拉唑两种杂质的方法，包括使用奥美拉唑硫醚分别经过氧 化制备砜杂质1和2，使用大量的间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，价格昂贵、易爆，氧化反应 过程对温度比较苛刻，反应需冷却至-5℃进行(奥美拉唑产品中两种杂质的制备,中国医药工 业杂志,2009,40(2):97-98)。Purna C.Ray等公开了一种制备杂质2的方法，包括将化合物3 氧化，继而合成化合物5，最终再氧化成杂质2，该方法步骤多，工艺繁琐，消耗大量昂贵的 氧化剂间氯过氧苯甲酸，而且还生成其他氧化杂质，纯度不高(VasanthaMittapelli,Amit Rohatgi et al.Efficieng Syntheis of N-oxide derivatives:Substituted 2-(2-(pyridyl-N-oxide) methyisulphinyl)benzimidazoles[J].Taylor&Francis,2007,37(17):2861-2868)。目前没有关于 同时制得两种砜杂质1和2的文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种一锅法制备奥美拉唑钠或其S-异构体的两种砜杂质的方法。该 方法具有操作简单、条件温和、纯度高、收率高、安全性高、成本低的优点。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
一种制备奥美拉唑钠或其S-异构体的砜杂质的方法，包括步骤：
1)化合物3和化合物4发生缩合反应，生成奥美拉唑硫醚5；
2)奥美拉唑硫醚5在氧化剂作用下发生氧化反应，生成砜杂质1和砜杂质2；
反应路线如下：
在一种实施方式中，所述氧化剂为次氯酸钠。
在一种实施方式中，所述氧化剂为3％～15％的次氯酸钠溶液，优选为10％的次氯酸钠溶 液。其中％为质量百分数。
在一种实施方式中，所述氧化反应的温度为-5℃～15℃，优选为0℃～10℃，更优选2℃～ 8℃。
在一种实施方式中，化合物3与次氯酸钠的摩尔比为1:(2～3)。优选地，化合物3与次 氯酸钠的摩尔比为1:(2.2～2.55)，更优选为1:2.4。
在一种实施方式中，化合物3与10％的次氯酸钠溶液的重量体积比为1g:(7～10)ml。优 选地，化合物3与10％的次氯酸钠溶液的重量体积比为1g:(7.5～8.5)ml；更优选为1g:8ml。
在一种实施方式中，所述缩合反应在碱存在条件下进行。所述碱可以为氢氧化钠、氢氧 化钾、甲醇钠、乙醇钠，优选为氢氧化钠。
在一种实施方式中，化合物3与化合物4的摩尔比可以是1:(0.8～1.2)；优选为1:1。
在一种实施方式中，所述缩合反应的温度可以是5℃～30℃，例如5℃～25℃，优选为 10℃～20℃。
在一种实施方式中，所述步骤1)中，化合物3和化合物4发生缩合反应，得到含有奥美 拉唑硫醚5的反应液；所述步骤2)中，含有奥美拉唑硫醚5的反应液不经处理，在氧化剂作 用下发生氧化反应，生成砜杂质1和砜杂质2。
在一种实施方式中，所述砜杂质1和砜杂质2是通过硅胶柱层析获得，纯度可达到99％ 以上。
在一种实施方式中，所述砜杂质1是通过硅胶柱层析获得，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇(体积 比)＝(80±8):1。
在一种实施方式中，所述砜杂质2是通过硅胶柱层析获得，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇(体积 比)＝(40±4):1。
本发明进一步提供以下技术方案：
一种制备奥美拉唑钠或其S-异构体的砜杂质的方法，包括步骤：奥美拉唑硫醚5在氧化 剂作用下发生氧化反应，生成砜杂质1和砜杂质2，反应路线如下：
在一种实施方式中，所述氧化剂为次氯酸钠。
在一种实施方式中，所述氧化剂为3％～15％的次氯酸钠溶液，优选为10％的次氯酸钠溶 液。其中％为质量百分数。
在一种实施方式中，所述氧化反应的温度为-5℃～15℃，优选为0℃～10℃，更优选为 2℃～8℃。
在一种实施方式中，奥美拉唑硫醚5与次氯酸钠的摩尔比为1:(2～3)。优选地，化合物 3与次氯酸钠的摩尔比为1:(2.2～2.55)；更优选为1:2.4。
在一种实施方式中，奥美拉唑硫醚5与10％的次氯酸钠溶液的重量体积比为1g:(7～10) ml。优选地，奥美拉唑硫醚5与10％的次氯酸钠溶液的重量体积比为1g:(7.5～8.5)ml；更优 选为1g:8.0ml。
在一种实施方式中，砜杂质1和砜杂质2是通过硅胶柱层析获得，砜杂质1的洗脱剂为 二氯甲烷:甲醇(体积比)＝(80±8):1；砜杂质2的洗脱剂为二氯甲烷:甲醇(体积比)＝(40±4):1。
本发明具有的有益效果：
1)首次提出通过“一锅法”同时制备两种砜杂质，一次性解决杂质对照品的需求问题， 省却了单独制备的繁琐工序，提高效率，降低成本；
2)用次氯酸钠代替目前常用的间氯苯甲酸和过氧化氢作为氧化剂，成本低，且反应条件 温和，操作安全性高；
3)当以化合物3和4为起始原料时，不需要对中间产物奥美拉唑硫醚5进行后处理和纯 化，减少溶剂使用，操作简单，降低成本；
4)两种砜杂质都以高产率和高纯度获得，二者单独收率相当(近50％)，总收率可以达 到95％以上，纯度可达到99.8％以上，可作为杂质对照品用于奥美拉唑钠原料药和制剂的质 量控制。
具体实施方式
以下通过实施例将对本发明进行详细描述。以下实施例仅为解释说明的目的，不应理解 为对本发明保护范围的限制。
实施例1：杂质1和2的合成
向250ml三口瓶中加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑8.1g(0.045mol)、氢氧化钠6.0g(0.15mol)、20ml蒸馏水和30ml甲醇，搅拌至溶清，将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐 酸盐10.0g(0.045mol)溶于10ml蒸馏水，控温10～20℃，缓慢滴加至2-巯基-5-甲氧基苯并咪 唑溶液中，滴毕，10～20℃搅拌反应2h。降温至2～8℃，滴加10％次氯酸钠溶液80.4ml(0.108mol)，搅拌反应2h。滴加1mol/L盐酸水溶液调节反应液pH为7～8，使用二氯甲烷萃取(80ml×3)，有机层用80ml蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到18.0g红色油状物，即为砜杂质1和2的混合物。将该混合物装入硅胶柱，依次使用二氯甲烷:甲醇(体积比)＝80:1和二氯甲烷:甲醇(体积比)＝40:1冲出砜杂质1和2，洗脱液分别减压浓缩至干，得到8.0g砜杂质1，微黄色粉末，收率49％，纯度99.89％；得到7.82g砜杂质2，微 红色粉末，收率46％，纯度99.85％。
砜杂质1：ESI-MS m/z:362.45[M+H]+，与理论分子量361.42一致。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.25(s,3H,CH3),2.37(s,3H,CH3),3.74(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),4.98(s,2H,OCH2),7.00(s,1H,CH),7.03(s,1H,CH2),7.64(d,J＝7.6Hz,1H,CH),8.19(s,1H,CH)。
砜杂质2：ESI-MS m/z:378.12[M+H]+，与理论分子量377.41一致。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ:2.18(s,3H,CH3),2.22(s,3H,CH3),3.71(s,3H,OCH3),3.84(s,3H,OCH3),5.35(s,2H,CH2),6.7-8.08(m,4H,Ar-H)。
实施例2：杂质1和2的合成
向250ml三口瓶中加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑8.1g(0.045mol)、氢氧化钠6.0g(0.15mol)、20ml蒸馏水和30ml甲醇，搅拌至溶清，将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐 酸盐10.0g(0.045mol)溶于10ml蒸馏水，控温15～25℃，缓慢滴加至2-巯基-5-甲氧基苯并咪 唑溶液中，滴毕，15～25℃搅拌反应2h。降温至2～8℃，滴加10％次氯酸钠溶液65ml(0.087mol)，搅拌反应2h。滴加1mol/L盐酸水溶液调节反应液pH为7～8，使用二氯甲烷萃取(80ml×3)，有机层用80ml蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到18g红色油状物，即为砜杂质1和2的混合物。将该混合物装入硅胶柱，依次使用二氯甲烷:甲醇＝80:1和二氯甲烷:甲醇＝40:1冲出砜杂质1和2，分别减压浓缩至干，得到11.59g砜杂质1，微黄色粉末，收率71％；得到1.7g砜杂质2，微红色粉末，收率10％。
实施例3：杂质1和2的合成
向250ml三口瓶中加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑8.1g(0.045mol)、甲醇钠8.1g(0.15mol)、 20ml蒸馏水和30ml甲醇，搅拌至溶清，将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐10.0g (0.045mol)溶于10ml蒸馏水，控温5～15℃，缓慢滴加至2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑溶液中， 滴毕，10～20℃搅拌反应2h。降温至2～8℃，滴加10％次氯酸钠溶液70ml(0.094mol)，搅拌 反应2h。滴加1mol/L盐酸水溶液调节反应液pH为7～8，使用二氯甲烷萃取(80ml×3)，有机 层用80ml蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到18g红色油状物，即为 砜杂质1和2的混合物。将该混合物装入硅胶柱，依次使用二氯甲烷:甲醇＝80:1和二氯甲烷: 甲醇＝40:1冲出砜杂质1和2，分别减压浓缩至干，得到10.45g砜杂质1，微黄色粉末，收率 64％；得到4.25g砜杂质2，微红色粉末，收率25％。
实施例4：杂质1和2的合成
向250ml三口瓶中加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑8.1g(0.045mol)、氢氧化钠6.0g(0.15mol)、 20ml蒸馏水和30ml甲醇，搅拌至溶清，将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐10.0g (0.045mol)溶于10ml蒸馏水，控温10～20℃，缓慢滴加至2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑溶液中， 滴毕，10～20℃搅拌反应2h。降温至2～8℃，滴加10％次氯酸钠溶液75ml(0.101mol)，搅拌 反应2h。滴加1mol/L盐酸水溶液调节反应液pH为7～8，使用二氯甲烷萃取(80ml×3)，有机 层用80ml蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到18g红色油状物，即为 砜杂质1和2的混合物。将该混合物装入硅胶柱，依次使用二氯甲烷:甲醇＝80:1和二氯甲烷: 甲醇＝40:1冲出砜杂质1和2，分别减压浓缩至干，得到8.98g砜杂质1，微黄色粉末，收率 55％；得到6.12g砜杂质2，微红色粉末，收率36％。
实施例5：杂质1和2的合成
向250ml三口瓶中加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑8.1g(0.045mol)、氢氧化钠6.0g(0.15mol)、 20ml蒸馏水和30ml甲醇，搅拌至溶清，将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐10.0g (0.045mol)溶于10ml蒸馏水，控温10～20℃，缓慢滴加至2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑溶液中， 滴毕，10～20℃搅拌反应2h。降温至2～8℃，滴加10％次氯酸钠溶液85ml(0.114mol)，搅拌 反应2h。滴加1mol/L盐酸水溶液调节反应液pH为7～8，使用二氯甲烷萃取(80ml×3)，有机 层用80ml蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到18g红色油状物，即为 砜杂质1和2的混合物。将该混合物装入硅胶柱，依次使用二氯甲烷:甲醇＝80:1和二氯甲烷: 甲醇＝40:1冲出砜杂质1和2，分别减压浓缩至干，得到6.53g砜杂质1，微黄色粉末，收率 40％；得到8.84g砜杂质2，微红色粉末，收率52％。
实施例6：杂质1和2的合成
向250ml三口瓶中加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑8.1g(0.045mol)、氢氧化钠6.0g(0.15mol)、 20ml蒸馏水和30ml甲醇，搅拌至溶清，将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐10.0g (0.045mol)溶于10ml蒸馏水，控温10～20℃，缓慢滴加至2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑溶液中， 滴毕，10～20℃搅拌反应2h。降温至2～8℃，滴加10％次氯酸钠溶液90ml(0.121mol)，搅拌 反应2h。滴加1mol/L盐酸水溶液调节反应液pH为7～8，使用二氯甲烷萃取(80ml×3)，有机 层用80ml蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到18g红色油状物，即为 砜杂质1和2的混合物。将该混合物装入硅胶柱，依次使用二氯甲烷:甲醇＝80:1和二氯甲烷: 甲醇＝40:1冲出砜杂质1和2，分别减压浓缩至干，得到4.24g砜杂质1，微黄色粉末，收率 26％；得到10.20g砜杂质2，微红色粉末，收率60％。
实施例7：杂质1和2的合成
向250ml三口瓶中加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑8.1g(0.045mol)、氢氧化钠6.0g(0.15mol)、 20ml蒸馏水和30ml甲醇，搅拌至溶清，将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐10.0g (0.045mol)溶于10ml蒸馏水，控温10～20℃，缓慢滴加至2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑溶液中， 滴毕，10～20℃搅拌反应2h。降温至2～8℃，滴加10％次氯酸钠溶液95ml(0.128mol)，搅拌 反应2h。滴加1mol/L盐酸水溶液调节反应液pH为7～8，使用二氯甲烷萃取(80ml×3)，有机 层用80ml蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到18g红色油状物，即为 砜杂质1和2的混合物。将该混合物装入硅胶柱，依次使用二氯甲烷:甲醇＝80:1和二氯甲烷: 甲醇＝40:1冲出砜杂质1和2，分别减压浓缩至干，得到2.78g砜杂质1，微黄色粉末，收率 17％；得到10.37g砜杂质2，微红色粉末，收率61％。
实施例8：氧化反应温度对反应的影响
本发明人通过多组实验考察了不同氧化温度对反应产物的影响，以获得最佳的产物收率。
向250ml三口瓶中加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑8.1g(0.045mol)、氢氧化钠6.0g(0.15mol)、 20ml蒸馏水和30ml甲醇，搅拌至溶清，将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐10.0g (0.045mol)溶于10ml蒸馏水，控温10～20℃，缓慢滴加至2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑溶液中， 滴毕，10～20℃搅拌反应2h。降温至不同温度(见表1)，滴加10％次氯酸钠溶液80ml (0.108mol)，搅拌反应2h。滴加1mol/L盐酸水溶液调节反应液pH为7～8，使用二氯甲烷萃 取(80ml×3)，有机层用80ml蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到18g 红色油状物，即为砜杂质1和2的混合物。将该混合物装入硅胶柱，依次使用二氯甲烷:甲醇 ＝80:1和二氯甲烷:甲醇＝40:1冲出砜杂质1和2，分别减压浓缩至干，得到砜杂质1和砜杂质 2，结果如下表1所示。
表1氧化反应温度对反应的影响
| 序号 | 温度(℃) | 砜杂质1收率 | 砜杂质2收率 | 其他 |
| 1 | -14～-8 | 31％ | 22％ | 37％ |
| 2 | -5～0 | 40％ | 35％ | 25％ |
| 3 | 2～8 | 49％ | 46％ | 5％ |
| 4 | 10～15 | 35％ | 54％ | 16％ |
| 5 | 20～30 | 27％ | 41％ | 32％ |
由表1的结果可知，随着氧化温度升高，砜杂质1收率先升高后降低，砜杂质2收率先 升高后降低，其他氧化杂质先降低后增加，当反应温度在2～8℃时，砜杂质1和2的收率最 佳。
以上实施例仅是解释说明的目的，以便于更好地理解本发明的内容。本领域普通技术人 员通过本发明的“一锅法”反应，能以较高的收率和纯度制得相当量的砜杂质1和2，而不 必再分开单独进行，操作简单且安全，成本低。此外基于本发明的研究内容，技术人员也可 以根据需要有目的性地调整实验方案，以高收率和纯度单独制备杂质1或杂质2。只要在不 违背本发明的精神前提下做出的改变，均属于本发明的构思，落入本发明所揭示和保护的范 围。
Claims (13)
1.一种制备奥美拉唑钠或其S-异构体的砜杂质的方法，包括步骤：
1)化合物3和化合物4发生缩合反应，生成奥美拉唑硫醚5；
2)奥美拉唑硫醚5在氧化剂作用下发生氧化反应，生成砜杂质1和砜杂质2；
步骤1)中，化合物3和化合物4发生缩合反应，得到含有奥美拉唑硫醚5的反应液；步骤2)中，含有奥美拉唑硫醚5的反应液不经处理，在氧化剂作用下发生氧化反应，生成砜杂质1和砜杂质2；砜杂质1和砜杂质2通过硅胶柱层析获得；
反应路线如下：
所述氧化剂为10％～15％的次氯酸钠溶液；所述氧化反应的温度为2℃～8℃；化合物3与次氯酸钠的摩尔比为1:(2.2～2.55)。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述氧化剂为10％的次氯酸钠溶液。
3.如权利要求2所述的方法，其中化合物3与10％的次氯酸钠溶液的重量体积比为1g:(7～10)ml。
4.如权利要求2所述的方法，其中化合物3与10％的次氯酸钠溶液的重量体积比为1g:(7.5～8.5)ml。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述氧化剂为10％的次氯酸钠溶液；化合物3与次氯酸钠的摩尔比为1:2.4。
6.如权利要求1所述的方法，其中砜杂质1的洗脱剂为二氯甲烷：甲醇，体积比＝(80±8):1；砜杂质2的洗脱剂为二氯甲烷：甲醇，体积比＝(40±4):1。
7.一种制备奥美拉唑钠或其S-异构体的砜杂质的方法，包括步骤：奥美拉唑硫醚5在氧化剂作用下发生氧化反应，生成砜杂质1和砜杂质2，其中所述氧化剂为10％～15％的次氯酸钠溶液；反应路线如下：
所述氧化反应的温度为2℃～8℃；奥美拉唑硫醚5与次氯酸钠的摩尔比为1:(2.2～2.55)；砜杂质1和砜杂质2是通过硅胶柱层析获得。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述氧化剂为10％的次氯酸钠溶液。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，奥美拉唑硫醚5与次氯酸钠的摩尔比为1:2.4。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，奥美拉唑硫醚5与10％的次氯酸钠溶液的重量体积比为1g:(7～10)ml。
11.如权利要求8所述的方法，其特征在于，奥美拉唑硫醚5与10％的次氯酸钠溶液的重量体积比为1g:(7.5～8.5)ml。
12.如权利要求8所述的方法，其特征在于，奥美拉唑硫醚5与10％的次氯酸钠溶液的重量体积比为1g:8ml。
13.如权利要求7所述的方法，其特征在于，砜杂质1的洗脱剂为二氯甲烷:甲醇，体积比＝(80±8):1；砜杂质2的洗脱剂为二氯甲烷:甲醇，体积比＝(40±4):1。
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