CN112194607A - 一种5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的合成方法 - Google Patents

一种5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛的合成方法，属于有机合成领域。包括以下步骤：(1)将2‑氟苯乙酮与溴化试剂反应，得到2‑氟‑α‑溴苯乙酮；(2)将步骤(1)的2‑氟‑α‑溴苯乙酮与丙二腈反应，得到2‑[2‑(2‑氟苯基)‑2‑羰基]丙二腈；(3)将步骤(2)制得的2‑[2‑(2‑氟苯基)‑2‑羰基]丙二腈在氯化氢‑乙酸乙酯溶液中环合，得到2‑氯‑5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑腈；(4)经催化脱氯得到5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑腈；(5)在催化作用下加氢还原，得到5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛。本发明是一种简便、高效的沃诺拉赞重要中间体5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛合成方法。

Description

一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成方法
技术领域
本发明涉及一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成方法，属于有机合成领域。
背景技术
富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan fumarate)，化学名：1-(5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺单富马酸盐，1-(5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanami ne monofumarate，主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃食管反流病相关的治疗，是由日本武田制药公司研发的一种新型口服的抗胃酸新药，于2014 年12月首次在日本上市，商品名为Takecab。
体外活性试验表明，富马酸沃诺拉赞抑制质子泵的能力是兰索拉唑的400 倍，其相对于Na、K-ATPase的选择性在500倍以上。在临床试验中，相比目前当道的质子泵抑制剂(PPIs)，由于沃诺拉赞(TAK-438)不存在CYP2C19代谢，所以在临床试验中表现出较好的疗效。富马酸沃诺拉赞的结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛是富马酸沃诺拉赞的重要中间体，因此开发其合成的新工艺，降低成本，简化操作，提高收率，对实现工业化生产具有重要意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成方法，本发明是一种操作简便、反应条件温和、产率较高、适合于工业化生产的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛合成方法。
本发明所采取的技术方案是：一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成方法，包括以下步骤：
(1)将2-氟苯乙酮与溴化试剂四丁基三溴化铵(TBATB)在THF中反应，合成2-氟-α-溴苯乙酮；
(2)将步骤(1)得到的2-氟-α-溴苯乙酮在碳酸钠催化作用下与丙二腈反应，得到2-[2-(2-氟苯基)-2-羰基]丙二腈；
(3)将步骤(2)得到的2-[2-(2-氟苯基)-2-羰基]丙二腈在氯化氢-乙酸乙酯溶液中环合，得到2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈；
(4)2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈用5％Pd-C为催化剂，H2为氢源，脱氯得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈；
(5)在Raney-Ni催化作用下加氢还原，得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。优选的溴化试剂为四丁基三溴化铵。
优选的溶剂为THF或PEG-600。
优选的碱为碳酸钠。
优选的脱氯剂为5％Pd-C/H2。
优选的还原剂Raney-Ni/H2。
优选的2-氟-α-溴苯乙酮、丙二腈与碱投料比为：1:1:1.2。
优选的2-[2-(2-氟苯基)-2-羰基]丙二腈的重结晶溶剂为异丙醇-水(1:1)。
优选的2-[2-(2-氟苯基)-2-羰基]丙二腈在氯化氢-乙酸乙酯溶液中环合温度为30～50℃。
将2-氟苯乙酮与四丁基三溴化铵反应，合成2-氟-α-溴苯乙酮；将步骤 (1)得到的2-氟-α-溴苯乙酮在碳酸钠催化作用下与丙二腈反应，得到2-[2-(2- 氟苯基)-2-羰基]丙二腈；将步骤(2)得到的2-[2-(2-氟苯基)-2-羰基]丙二腈在氯化氢-乙酸乙酯溶液中环合，得到2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈；
用5％Pd-C为催化剂，将步骤(3)得到的2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3- 甲腈脱氯得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈；在Raney-Ni催化作用下加氢还原，得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明是一种简便、条件温和，提高产品质量的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛合成方法。
具体实施方式
实施例1
一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛合成方法，包括以下步骤：
(1)2-氟-α-溴苯乙酮
500ml反应瓶中加入160ml四氢呋喃，2-氟苯乙酮(40g，0.29mol)，搅拌至完全溶解，加入四丁基三溴化铵(153.8g，0.319mol)，20～30℃搅拌反应5～6h。 40～45℃下浓缩反应液。向浓缩液中加入250ml乙酸乙酯，水洗(80ml×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，得2-氟-α-溴苯乙酮乙酸乙酯溶液，直接用于下一步反应。
(2)2-[2-(2-氟苯基)-2-羰基]丙二腈
室温下，将2-氟-α-溴苯乙酮乙酸乙酯溶液与丙二腈等摩尔混合，加入碳酸钠粉末，于35℃搅拌反应5h。混合物中加入300mL水，搅拌30min。弃去水层，有几相用水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用50％异丙醇重结晶，得2-[2-(2-氟苯基)-2-羰基]丙二腈46.9g，收率86％。
(3)2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈
将2-[2-(2-氟苯基)-2-羰基]丙二腈(50.0g，0.265mol)，乙酸乙酯(200mL) 和氯化氢-乙酸乙酯加入到密闭容器中，50℃～55℃搅拌3h，80℃反应1h。终止反应后减压浓缩至干，用异丙醇打浆，过滤，干燥得2-氯-5-(2-氟苯基)-1H- 吡咯-3-甲腈45.6g，收率78％。
(4)5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈
将2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(22.06g，0.1mol)、乙醇(300ml) 及二异丙基乙胺(16.8g，0.13mol)加入氢化釜中。氮气置换，加入5％Pd-C(2.0g) 在氢气氛围下，室温搅拌5h，氮气置换，过滤，乙醇洗涤。合并滤液，减压浓缩至小体积，室温下滴加水(150ml)，同温搅拌30min，在0～5℃搅拌析晶。过滤，用30％乙醇重结晶，过滤，干燥得5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈16.9g，收率91％。
(5)5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛
将5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(25g，0.134mol)，THF(165ml)加入至圆底烧瓶中，于20℃搅拌溶解，加入乙酸(2.8ml)。氮气置换，加入Raney-Ni (湿重20g)，氢气球氛围下同温搅拌3h。氮气置换，过滤，乙酸乙酯(250ml) 洗涤。室温下加入氢氧化钠水溶液调pH至7～8，分离有机相，依次用5％碳酸氢钠水溶液和5％食盐水洗涤。有机相中加入水(125ml)，在10～20℃用 6mol/L盐酸调pH3.0～3.5。搅拌12h，弃去酸层，有机相用5％食盐水洗涤，减压浓缩至约90g，冷至45～50℃，搅拌1h。降温至15～25℃加入正庚烷(125ml)，同温搅拌1h，0～10℃搅拌1h，过滤得固体，用乙酸乙酯-正庚烷(1:2，75ml) 洗涤，真空干燥得目标物19.5g，收率76.9％。1H-NMR(400MHz，CDCl3): δ7.07～7.28(4H，m)，7.52～7.54(1H，m)，7.61～7.67(1H，m)，9.49(1H，brs)，9.86(1H，s)。

Claims (10)

1.一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-氟苯乙酮与溴化试剂反应，制得2-氟-α-溴苯乙酮；
(2)将步骤(1)得到的2-氟-α-溴苯乙酮在碱催化作用下与丙二腈反应，得2-[2-(2-氟苯基)-2-羰基]丙二腈；
(3)将步骤(2)得到的2-[2-(2-氟苯基)-2-羰基]丙二腈在氯化氢-乙酸乙酯溶液中环合，得2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈；
(4)将2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈催化氢化脱氯，得5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈；
(5)在催化作用下5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈加氢还原，得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。
2.根据权利要求1所述的一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成方法，其特征在于，所述的溴化剂为溴素、NBS和四丁基三溴化铵(TBATB)中的一种，优选为四丁基三溴化铵(TBATB)。
3.根据权利要求1所述的一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成方法，其特征在于，所述碱类催化剂为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种，优选为碳酸钠。
4.根据权利要求1所述的一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成方法，其特征在于，所述的脱氯方法为催化氢化Pd-C/H2、Pd-C/HCOOH、Pd(OAc)2/PMHS(聚甲基氢硅氧烷)。优选5％Pd-C/H2法。
5.根据权利要求1所述的一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成方法，其特征在于，在催化作用下，将5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈加氢还原，得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。所述的催化剂为LiAlH4、Raney-Ni/H2、Raney-Ni/HCOOH，优选Raney-Ni/H2。
6.根据权利要求2所述的一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为乙酸乙酯、CH2Cl2、CHCl3、THF和PEG-600中的一种，优选THF或PEG-600。
7.根据权利要求3所述的一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成方法，其特征在于，所述的2-氟-α-溴苯乙酮、丙二腈与碱投料比为：1:1:1.2。
8.根据权利要求3所述的一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成方法，其特征在于，所述2-[2-(2-氟苯基)-2-羰基]丙二腈的重结晶溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇或异丙醇-水中的一种。
9.根据权利要求4所述的一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成方法，其特征在于，所述的催化剂为5％Pd-C。
10.根据权利要求1所述的一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成方法，其特征在于，2-[2-(2-氟苯基)-2-羰基]丙二腈在氯化氢-乙酸乙酯溶液中环合温度为30～50℃。
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