EA017232B1 - Соль базедоксифена и фумаровой кислоты - Google Patents

Соль базедоксифена и фумаровой кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA017232B1
EA017232B1 EA201000250A EA201000250A EA017232B1 EA 017232 B1 EA017232 B1 EA 017232B1 EA 201000250 A EA201000250 A EA 201000250A EA 201000250 A EA201000250 A EA 201000250A EA 017232 B1 EA017232 B1 EA 017232B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
salt
formula
azepan
ethoxy
benzyl
Prior art date
Application number
EA201000250A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000250A1 (ru
Inventor
Йосеф Йирман
Йиндрих Рихтер
Original Assignee
Зентива К.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зентива К.С. filed Critical Зентива К.С.
Publication of EA201000250A1 publication Critical patent/EA201000250A1/ru
Publication of EA017232B1 publication Critical patent/EA017232B1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12Radicals substituted by oxygen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новой кристаллической соли базедоксифена, представляющей собой фумарат базедоксифена, посредством которой можно получать активный фармацевтический ингредиент (АФИ) высокого качества с большим выходом.

Description

Область техники
Изобретение относится к новой кристаллической соли селективного модулятора эстрогеновых рецепторов 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола и двухосновной карбоновой кислоты, причем кислота представляет собой фумаровую кислоту, и в частности к соли с соотношением компонентов 2:1.
Предшествующий уровень техники
Базедоксифен (1 -[4-(2-азепан-1 -ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3 -метил-1Н-индол-5-ол) формулы 1 “ФЗ-Оо-кс>
П) принадлежит к селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов (СМЭР). Более подробное описание их биологической активности можно найти в источнике Эгидб о£ Фе Ри1иге (Лекарственные средства будущего), 2002, 27(2), 117-121.
Получение базедоксифена и его ацетата было опубликовано в патентах США 5998402 и 6479535. Получение базедоксифена также было опубликовано в 1. Меб. СНет. 2001, 44, 1654-1657. В υδ 2005/0227965 А1 сравниваются два кристаллических полиморфа ацетата базедоксифена. В И8 2005/0227964 описан аскорбат базедоксифена и его применение.
При использовании вещества в фармацевтических целях предъявляются серьезные требования к его качеству. Наиболее эффективным способом очистки является кристаллизация. В случае веществ, не способных к кристаллизации, очень трудно соответствовать всемирно одобренным критериям качества, установленным Международной конференцией по гармонизации (1СН). Кроме того, аморфные формы веществ в большей степени подвержены разложению, в частности гидролизу или окислению, вследствие большой поверхности вещества. Согласно хорошо известной и подтвержденной информации базедоксифен и его производные, известные к настоящему времени, можно классифицировать как вещества, сложно поддающиеся очистке и склонные к разложению.
Базедоксифен, так же как и аскорбат базедоксифена, представляют собой некристаллические формы, получаемые концентрированием раствора до сухого остатка. Вследствие этого, в полученном остатке присутствуют все нежелательные нелетучие вещества, образующиеся либо в ходе синтеза, либо в результате разложения активного фармацевтического ингредиента (АФИ). Главным образом это 2-(4гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол формулы 2 и 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-5-бензилокси2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол формулы 3, образующиеся в ходе синтеза, и 1-(4гидроксибензил)-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол формулы 4 и 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол Ν-оксид формулы 5, образующиеся вслед-
Предположительно получение базедоксифена в виде кристаллического ацетата также не решает проблемы с качеством. Присутствие даже малых количеств указанных выше или иных примесей препятствует кристаллизации ацетата базедоксифена, получаемого согласно патентным документам ϋδ 5998402; υδ 6479535 или И8 2005/0227965. Ацетат можно с успехом получать в аморфной форме с помощью модифицированного способа с выходом около 40%. Ацетат подвергают разложению с образова- 1 017232 нием нежелательных примесей, главным образом окислению, в результате которого образуется нежелательное вещество формулы 5. Для подавления данного процесса разложения обычно добавляют в качестве антиоксиданта аскорбиновую кислоту. По этой причине ведутся поиски более подходящей формы базедоксифена, получаемой простым способом с высоким выходом и качество которой соответствует АФИ, и, в то же время, не подвергающейся нежелательному разложению.
Описание изобретения
Изобретение относится к новой стабильной кристаллической соли 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола (базедоксифена) и кислоты, содержащей две карбоксильные группы, причем кислота представляет собой фумаровую кислоту, а также к способу получения такой соли, отличающемуся взаимодействием 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола формулы 1 с двухосновной карбоновой кислотой в подходящем растворителе. Указанный способ, в котором легко достигается химическая чистота продукта 99,9% и выше, а содержание отдельных примесей составляет ниже 0,1%, описывается равенством на схеме 1. Кроме того, обнаружили экономически выгодный способ производства данных солей, который можно также применять в промышленном масштабе.
С химической точки зрения наш продукт представляет собой соль, содержащую компонент, характеризуемый формулой 1, и двухосновную карбоновую кислоту (В(СООН)2, состоящую из 2 карбоксильных функциональных групп, причем кислота представляет собой фумаровую кислоту.
Способ получения вещества формулы 6 отличается использованием подходящего растворителя. Выбор растворителя зависит от растворимостей исходных веществ и продукта, и особенно от способности продукта формировать прочную кристаллическую решетку в данном растворителе. В качестве растворителей можно использовать С1-С5 спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, бутанолы), сложные эфиры карбоновых кислот (например, этилацетат), простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир), кетоны (например, ацетон или циклобутанон), ацетонитрил, их любые смеси и смеси с водой в любых пропорциях. Предпочтительное воплощение изобретения включает использование этанола или его смесей с водой, с этилацетатом или с толуолом в качестве растворителя в соотношениях от 97,5:2,5 до 90:10. Доказано, что выбранный способ приводит к получению кристаллической соли соединения формулы 6, содержащей соединение формулы 1 и фумаровую кислоту. Наиболее предпочтительная форма соли представляет собой соотношение 2:1.
Предпочтительная форма соли соединения формулы 6 представляет собой кристаллическую форму, являющуюся химически стабильной, с высокой степенью химической чистоты (выше 99,5% согласно результатам ВЭЖХ), которую можно получить с высокими выходами в определенной кристаллической модификации и которая характеризуется размером частиц, подходящим для дальнейшей обработки. Этим условиям удовлетворяют кристаллические формы соли базедоксифена формулы 1 и фумаровой кислоты.
Кристаллическая структура упомянутой соли формулы 6 была однозначно охарактеризована следующими аналитическими методами: порошковой рентгеновской дифракцией (здесь и далее ПРД), определением температуры плавления и дифференциальной сканирующей калориметрией (здесь и далее ДСК). Результаты исследования представлены в примерах и приложенных фигурах.
Особенно выгодно получать кристаллическую форму соли соединения формулы 6 по настоящему изобретению, используя в качестве растворителя спирты (С1-С5) или их смеси с толуолом, диметилформамидом (ДМФ) или этилацетатом в соотношениях от 90:10 до 95:5. Способ приводит к образованию исключительно определенной кристаллической модификации (установленной с помощью ДСК и ПРД) с определенным размером частиц, и, дополнительно, данный способ характеризуется высоким качеством продукта и большими выходами, которые воспроизводятся. Указанные выше характеристики кристаллической соли соединения формулы 6 являются очень выгодными с точки зрения их производства и фармацевтического использования.
Применяемый способ многократно приводил к получению с выходами от 90 до 95% кристаллической соли фумаровой кислоты и 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола, характеризующейся высоким качеством (содержание по данным ВЭЖХ более 99,95%).
Полученную соль фумаровой кислоты и 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3метил-1Н-индол-5-ола формулы 10 можно использовать для получения фармацевтически пригодных
- 2 017232 композиций.
Объект изобретения далее иллюстрируется более подробно с помощью нижеприведенных примеров, не ограничивающих объем изобретения, защищаемый формулой.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показана порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллической соли фумаровой кислоты и базедоксифена, полученной по примеру 2 (фумарат базедоксифена - полиморфная форма А).
На фиг. 2 показана кривая ДСК для кристаллической соли фумаровой кислоты и базедоксифена, полученной по примеру 2 (фумарат базедоксифена - полиморфная форма А).
На фиг. 3 показана порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллической соли фумаровой кислоты и базедоксифена, полученной по примеру 3 (фумарат базедоксифена - полиморфная форма В). Примеры
Пример 1. Получение 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-бензилоксифенил)-5-бензилокси-3-
В инертной атмосфере в ДМФ (80 мл) суспендировали ΝαΗ (2,7 г, 112 ммоль). При температуре 05°С добавляли 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол (11 г, 26 ммоль), далее суспензию перемешивали в течение 30 мин. Затем в течение 1 ч добавляли по каплям раствор 4-(2-азепан-1-илэтокси)бензилхлорида (8 г, 26 ммоль) в ДМФ (30 мл). Охлаждение отключили и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2,5 ч. Далее осторожно по каплям добавляли к реакционной смеси воду (1,2 мл) и реакционную смесь фильтровали через тонкий слой целлита. Дополнительные 35 мл воды добавляли по каплям к ярко-желтому фильтрату при интенсивном перемешивании.
Выделившийся белый продукт фильтровали и промывали метанолом. Выход неочищенного продукта составлял 13,7 г (81%). Неочищенный продукт растворяли в 70 мл этилацетата с небольшим количеством активированного угля и фильтровали горячим. К фильтрату добавляли 100 мл метанола. Выход кристаллизации составлял 80,5%. Температура плавления = 109-112°С. Содержание по ВЭЖХ 99,8%.
Пример 2. Получение соли 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола и фумаровой кислоты в соотношении 2/1 (фумарат базедоксифена), полиморфная форма А.
Исходное соединение, бензилированный базедоксифен формулы 7 (4 г, 6 15 ммоль), растворяли в этаноле (40 мл), затем в инертной атмосфере добавляли катализатор, 2,34%-Рб/С (0,4 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 ч. Катализатор отфильтровывали в инертной атмосфере через слой целлита. В полученный чистый бесцветный фильтрат вводили затравку фумарата базетоксифена формулы 6 (0,1 г). Затем к раствору по каплям в течение 30 мин добавляли раствор фумаровой кислоты (0,36 г, 3,075 ммоль) в этаноле (10 мл).
Выделившийся белый кристаллический продукт отфильтровывали и сушили в потоке азота при температуре 50°С. Получали 3 г (93%) кристаллического фумарата (полиморфная форма А) со степенью чистоты по данным ВЭЖХ >99.95%. Температура плавления = 221-224°С.
Пример 3. Получение соли 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола и фумаровой кислоты в соотношении 2/1 (фумарат базедоксифена), полиморфная форма В.
Исходное соединение, бензилированный базедоксифен формулы 7 (4 г, (3,15 ммоль), растворяли в смеси этанол/этилацетат (95:5) (40 мл), затем в инертной атмосфере добавляли катализатор, 2,34%-Рб/С
- 3 017232 (0,4 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 ч. Катализатор отфильтровывали в инертной атмосфере через слой целлита. В полученный чистый бесцветный фильтрат вводили затравку фумарата базедоксифена формулы 6 (0,1 г). Затем к раствору по каплям в течение 30 мин добавляли раствор фумаровой кислоты (0,36 г, 3,075 ммоль) в этаноле (10 мл).
Выделившийся белый кристаллический продукт отфильтровывали и предварительно сушили сначала в потоке азота, а затем окончательно сушили в вакуумной сушилке при давлении 15 мбар и температуре 100°С. Получали 3,1 г (95%) кристаллического фумарата (полиморфная форма В). Температура плавления = 216-218°С.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соль 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола формулы 1 (базедоксифена) и двухосновной карбоновой кислоты, причем кислота представляет собой фумаровую кислоту
  2. 2. Соль по п.1, где соотношение базедоксифена и кислоты составляет 2:1.
  3. 3. Соль по п.2, которая представляет собой фумарат базедоксифена в кристаллической форме.
  4. 4. Соль свободного основания 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола формулы 1 и фумаровой кислоты по п.3 в виде полиморфной формы А, отличающаяся следующими отражениями на дифракционной рентгенограмме: 8,31; 10,38; 12,78; 13,69; 14,72; 21,53; 22,27; 23,24.
  5. 5. Соль свободного основания 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола формулы 1 и фумаровой кислоты по п.3 в виде полиморфной формы А, отличающаяся температурой плавления, находящейся в интервале температур от 221 до 224°С.
  6. 6. Соль свободного основания 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола формулы 1 и фумаровой кислоты по п.3 в виде полиморфной формы А, отличающаяся максимумом при 216°С по данным дифференциальной сканирующей калориметрии.
  7. 7. Соль свободного основания 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола формулы 1 и фумаровой кислоты по п.3 в виде полиморфной формы В, отличающаяся следующими отражениями на дифракционной рентгенограмме: 5,32; 11,93; 12,85; 14,58; 15,87; 18,40; 19,34; 19,73; 20,47; 21,18; 23,63; 24,50.
  8. 8. Соль свободного основания 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола формулы 1 и фумаровой кислоты по п.3 в виде полиморфной формы В, отличающаяся температурой плавления, находящейся в интервале температур от 216 до 218°С.
  9. 9. Соль свободного основания 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола формулы 1 и фумаровой кислоты по п.3 в виде полиморфной формы В, отличающаяся максимумом при 211,4°С по данным дифференциальной сканирующей калориметрии (полиморфная форма В).
  10. 10. Соль по любому из пп.4-6 в смеси с солью по любому из пп.7-9 в любых соотношениях.
  11. 11. Способ очистки 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5ола, отличающийся тем, что он включает получение соли свободного основания 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола формулы 1 и фумаровой кислоты.
  12. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что он включает получение соли свободного основания 1[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола формулы 1 и фумаровой кислоты с соотношением компонентов 2:1.
  13. 13. Применение соли по любому из пп.1-10 для получения фармацевтически пригодных композиций.
EA201000250A 2007-07-25 2008-07-24 Соль базедоксифена и фумаровой кислоты EA017232B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20070500A CZ302358B6 (cs) 2007-07-25 2007-07-25 Nové soli bazedoxifenu
PCT/CZ2008/000089 WO2009012734A2 (en) 2007-07-25 2008-07-24 New salts of bazedoxifene

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000250A1 EA201000250A1 (ru) 2010-08-30
EA017232B1 true EA017232B1 (ru) 2012-10-30

Family

ID=40281873

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101669A EA019682B1 (ru) 2007-07-25 2008-07-24 Новая соль базедоксифена
EA201000250A EA017232B1 (ru) 2007-07-25 2008-07-24 Соль базедоксифена и фумаровой кислоты

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101669A EA019682B1 (ru) 2007-07-25 2008-07-24 Новая соль базедоксифена

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8034807B2 (ru)
EP (2) EP2311805B1 (ru)
AT (2) ATE504569T1 (ru)
CZ (1) CZ302358B6 (ru)
DE (1) DE602008006095D1 (ru)
EA (2) EA019682B1 (ru)
ES (1) ES2386953T3 (ru)
HR (1) HRP20120649T1 (ru)
PL (2) PL2185510T3 (ru)
PT (1) PT2311805E (ru)
SI (1) SI2311805T1 (ru)
UA (2) UA101590C2 (ru)
WO (1) WO2009012734A2 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20091109A1 (it) * 2009-06-23 2010-12-24 Wyeth Corp Forma polimorfa d di bazedoxifene acetato e metodi per la sua preparazione
WO2011022596A2 (en) * 2009-08-21 2011-02-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of bazedoxifene and its salts
EP2407467A1 (de) 2010-07-14 2012-01-18 Sandoz Ag Kristalline Verbindung von 1-[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol und Milchsäure
WO2012007453A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Sandoz Ag Crystalline compound of 1-[4-(2-azepan-1-ylethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1h-indol-5-ol
WO2012037187A2 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of crystalline bazedoxifene and its salts
EP2471770A1 (en) 2010-12-28 2012-07-04 Sandoz Ag Method of preparing polymorphic pure form A of bazedoxifene acetate
WO2013001511A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Sandoz Ag Novel salt intermediates for the synthesis of bazedoxifene acetate and process thereof
CN102690231B (zh) * 2012-04-11 2014-07-09 南京友杰医药科技有限公司 治疗阿尔茨海默病潜在药物司马西特的合成方法
WO2013182170A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 Zentiva, K. S. Enhancement of dissolution rate from pharmaceutical composition comprising bazedoxifene acetate
WO2013182169A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 Zentiva, K. S. Process of preparation of an antioxidant-free polymorphically and chemically stable formulation of bazedoxifene acetate
US9751835B2 (en) 2013-05-15 2017-09-05 Indiana University Research And Technology Corporation Processes and intermediates for preparing indole pharmaceuticals
CN103709090A (zh) * 2014-01-16 2014-04-09 江苏万特制药有限公司 醋酸巴多昔芬的制备方法及其关键中间体
CN105085365B (zh) * 2014-05-12 2018-06-19 四川科伦药业股份有限公司 醋酸巴多昔芬及其中间体的制备方法
CN104311468A (zh) * 2014-09-24 2015-01-28 万特制药(海南)有限公司 巴多昔芬杂质的合成方法
CN105669518B (zh) * 2014-12-04 2019-06-04 上海医药集团股份有限公司 醋酸巴多昔芬及其a晶型的制备方法
IT201900001923A1 (it) 2019-02-11 2020-08-11 Erregierre Spa Sali di bazedoxifene utili per la preparazione di bazedoxifene acetato
CN111004165A (zh) * 2019-12-03 2020-04-14 南京正济医药研究有限公司 一种醋酸巴多昔芬晶型a的制备方法
US11246874B1 (en) 2021-04-20 2022-02-15 Oxygen Biotech LLC Treatment of COVID-19

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050227966A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-13 Wyeth Bazedoxifene acetate formulations
US20050227965A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-13 Wyeth Crystalline polymorph of bazedoxifene acetate
US20050227964A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-13 Wyeth Bazedoxifene ascorbate
WO2006104791A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Wyeth O-desmethylvenlafaxine and bazedoxifene combination product and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998402A (en) * 1996-04-19 1999-12-07 American Home Products Corporation 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents
US6479535B1 (en) 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
RU2006132352A (ru) * 2004-04-07 2008-05-20 Вайет (Us) Кристаллическая полиморфная форма базедоксифен ацетата
WO2006047791A2 (en) * 2004-10-27 2006-05-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Dna-templated combinatorial library device and method for use

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050227965A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-13 Wyeth Crystalline polymorph of bazedoxifene acetate
US20050227966A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-13 Wyeth Bazedoxifene acetate formulations
US20050227964A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-13 Wyeth Bazedoxifene ascorbate
WO2006104791A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Wyeth O-desmethylvenlafaxine and bazedoxifene combination product and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ES2386953T3 (es) 2012-09-07
EP2311805B1 (en) 2012-05-09
PL2185510T3 (pl) 2011-07-29
CZ302358B6 (cs) 2011-03-30
EP2311805A1 (en) 2011-04-20
WO2009012734A2 (en) 2009-01-29
US8034807B2 (en) 2011-10-11
UA100521C2 (en) 2013-01-10
EA201101669A1 (ru) 2012-09-28
US20100240888A1 (en) 2010-09-23
CZ2007500A3 (cs) 2009-03-04
PT2311805E (pt) 2012-07-18
EA019682B1 (ru) 2014-05-30
UA101590C2 (en) 2013-04-10
EP2185510A2 (en) 2010-05-19
WO2009012734A3 (en) 2009-07-23
SI2311805T1 (sl) 2012-10-30
EP2185510B1 (en) 2011-04-06
HRP20120649T1 (hr) 2012-11-30
PL2311805T3 (pl) 2012-09-28
DE602008006095D1 (de) 2011-05-19
ATE557001T1 (de) 2012-05-15
EA201000250A1 (ru) 2010-08-30
ATE504569T1 (de) 2011-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017232B1 (ru) Соль базедоксифена и фумаровой кислоты
TW201725207A (zh) 一種btk激酶抑制劑的結晶形式及其製備方法
CZ2007455A3 (cs) Zpusob izolace a cištení montelukastu
WO2003076374A1 (fr) Procede de production de derive d'acide trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylique
JP2009062360A (ja) シナカルセットの製造方法
EP3286168A1 (en) A solid form of apremilast and a process for preparing the same
EP4046687A1 (en) Method for producing centanafadine
TW202140423A (zh) 製備(r)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)芐基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)-環丙基)苯甲酸或其鹽之方法
RU2320655C2 (ru) УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α-ПОЛИМОРФНОГО БРОМГИДРАТА ЭЛЕТРИПТАНА
US20180339964A1 (en) The process of preparing indoline compounds and a novel indolinesalt
JP2526811B2 (ja) フェネチルアミン誘導体及びその製法
CA2504796A1 (en) Polymorphs of pantoprazole sodium salt and process for the preparation thereof
JP2007119418A (ja) ベンジルオキシ含窒素環状化合物の製造法
JP2020083892A (ja) ベラプロスト−314d・一水和物結晶及びその製造方法
JP5318330B2 (ja) N−アルコキシカルボニルアミノ酸結晶の製造方法
JP2019529410A (ja) 純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム3型の製造方法
JP2014144919A (ja) フタロイルアムロジピンの新規結晶形態およびそれを用いる高純度なアムロジピンベシル酸塩の製造方法
EP2499133A2 (en) Process for the preparation of crystalline form i of l-malic acid salt of sunitinib
US20170044137A1 (en) Omeprazole sodium semihydrate and preparation method thereof
AU2010283928A1 (en) Forms of dexlansoprazole and processes for the preparation thereof
EP2084156A1 (en) Polymorphs of 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrobromide and processes for preparation thereof
JP2004504261A (ja) 水素化第一アミンの製造
JPH04360866A (ja) 3−アミノピロリジン類の製造方法
JP2000239253A (ja) 2−オキシインドールの製造方法
WO2004065368A1 (ja) トランドラプリル合成中間体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU