EA017232B1 - Соль базедоксифена и фумаровой кислоты - Google Patents
Соль базедоксифена и фумаровой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- EA017232B1 EA017232B1 EA201000250A EA201000250A EA017232B1 EA 017232 B1 EA017232 B1 EA 017232B1 EA 201000250 A EA201000250 A EA 201000250A EA 201000250 A EA201000250 A EA 201000250A EA 017232 B1 EA017232 B1 EA 017232B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- salt
- formula
- azepan
- ethoxy
- benzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новой кристаллической соли базедоксифена, представляющей собой фумарат базедоксифена, посредством которой можно получать активный фармацевтический ингредиент (АФИ) высокого качества с большим выходом.
Description
Область техники
Изобретение относится к новой кристаллической соли селективного модулятора эстрогеновых рецепторов 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола и двухосновной карбоновой кислоты, причем кислота представляет собой фумаровую кислоту, и в частности к соли с соотношением компонентов 2:1.
Предшествующий уровень техники
Базедоксифен (1 -[4-(2-азепан-1 -ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3 -метил-1Н-индол-5-ол) формулы 1 “ФЗ-Оо-кс>
П) принадлежит к селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов (СМЭР). Более подробное описание их биологической активности можно найти в источнике Эгидб о£ Фе Ри1иге (Лекарственные средства будущего), 2002, 27(2), 117-121.
Получение базедоксифена и его ацетата было опубликовано в патентах США 5998402 и 6479535. Получение базедоксифена также было опубликовано в 1. Меб. СНет. 2001, 44, 1654-1657. В υδ 2005/0227965 А1 сравниваются два кристаллических полиморфа ацетата базедоксифена. В И8 2005/0227964 описан аскорбат базедоксифена и его применение.
При использовании вещества в фармацевтических целях предъявляются серьезные требования к его качеству. Наиболее эффективным способом очистки является кристаллизация. В случае веществ, не способных к кристаллизации, очень трудно соответствовать всемирно одобренным критериям качества, установленным Международной конференцией по гармонизации (1СН). Кроме того, аморфные формы веществ в большей степени подвержены разложению, в частности гидролизу или окислению, вследствие большой поверхности вещества. Согласно хорошо известной и подтвержденной информации базедоксифен и его производные, известные к настоящему времени, можно классифицировать как вещества, сложно поддающиеся очистке и склонные к разложению.
Базедоксифен, так же как и аскорбат базедоксифена, представляют собой некристаллические формы, получаемые концентрированием раствора до сухого остатка. Вследствие этого, в полученном остатке присутствуют все нежелательные нелетучие вещества, образующиеся либо в ходе синтеза, либо в результате разложения активного фармацевтического ингредиента (АФИ). Главным образом это 2-(4гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол формулы 2 и 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-5-бензилокси2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол формулы 3, образующиеся в ходе синтеза, и 1-(4гидроксибензил)-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол формулы 4 и 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол Ν-оксид формулы 5, образующиеся вслед-
Предположительно получение базедоксифена в виде кристаллического ацетата также не решает проблемы с качеством. Присутствие даже малых количеств указанных выше или иных примесей препятствует кристаллизации ацетата базедоксифена, получаемого согласно патентным документам ϋδ 5998402; υδ 6479535 или И8 2005/0227965. Ацетат можно с успехом получать в аморфной форме с помощью модифицированного способа с выходом около 40%. Ацетат подвергают разложению с образова- 1 017232 нием нежелательных примесей, главным образом окислению, в результате которого образуется нежелательное вещество формулы 5. Для подавления данного процесса разложения обычно добавляют в качестве антиоксиданта аскорбиновую кислоту. По этой причине ведутся поиски более подходящей формы базедоксифена, получаемой простым способом с высоким выходом и качество которой соответствует АФИ, и, в то же время, не подвергающейся нежелательному разложению.
Описание изобретения
Изобретение относится к новой стабильной кристаллической соли 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола (базедоксифена) и кислоты, содержащей две карбоксильные группы, причем кислота представляет собой фумаровую кислоту, а также к способу получения такой соли, отличающемуся взаимодействием 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола формулы 1 с двухосновной карбоновой кислотой в подходящем растворителе. Указанный способ, в котором легко достигается химическая чистота продукта 99,9% и выше, а содержание отдельных примесей составляет ниже 0,1%, описывается равенством на схеме 1. Кроме того, обнаружили экономически выгодный способ производства данных солей, который можно также применять в промышленном масштабе.
С химической точки зрения наш продукт представляет собой соль, содержащую компонент, характеризуемый формулой 1, и двухосновную карбоновую кислоту (В(СООН)2, состоящую из 2 карбоксильных функциональных групп, причем кислота представляет собой фумаровую кислоту.
Способ получения вещества формулы 6 отличается использованием подходящего растворителя. Выбор растворителя зависит от растворимостей исходных веществ и продукта, и особенно от способности продукта формировать прочную кристаллическую решетку в данном растворителе. В качестве растворителей можно использовать С1-С5 спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, бутанолы), сложные эфиры карбоновых кислот (например, этилацетат), простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир), кетоны (например, ацетон или циклобутанон), ацетонитрил, их любые смеси и смеси с водой в любых пропорциях. Предпочтительное воплощение изобретения включает использование этанола или его смесей с водой, с этилацетатом или с толуолом в качестве растворителя в соотношениях от 97,5:2,5 до 90:10. Доказано, что выбранный способ приводит к получению кристаллической соли соединения формулы 6, содержащей соединение формулы 1 и фумаровую кислоту. Наиболее предпочтительная форма соли представляет собой соотношение 2:1.
Предпочтительная форма соли соединения формулы 6 представляет собой кристаллическую форму, являющуюся химически стабильной, с высокой степенью химической чистоты (выше 99,5% согласно результатам ВЭЖХ), которую можно получить с высокими выходами в определенной кристаллической модификации и которая характеризуется размером частиц, подходящим для дальнейшей обработки. Этим условиям удовлетворяют кристаллические формы соли базедоксифена формулы 1 и фумаровой кислоты.
Кристаллическая структура упомянутой соли формулы 6 была однозначно охарактеризована следующими аналитическими методами: порошковой рентгеновской дифракцией (здесь и далее ПРД), определением температуры плавления и дифференциальной сканирующей калориметрией (здесь и далее ДСК). Результаты исследования представлены в примерах и приложенных фигурах.
Особенно выгодно получать кристаллическую форму соли соединения формулы 6 по настоящему изобретению, используя в качестве растворителя спирты (С1-С5) или их смеси с толуолом, диметилформамидом (ДМФ) или этилацетатом в соотношениях от 90:10 до 95:5. Способ приводит к образованию исключительно определенной кристаллической модификации (установленной с помощью ДСК и ПРД) с определенным размером частиц, и, дополнительно, данный способ характеризуется высоким качеством продукта и большими выходами, которые воспроизводятся. Указанные выше характеристики кристаллической соли соединения формулы 6 являются очень выгодными с точки зрения их производства и фармацевтического использования.
Применяемый способ многократно приводил к получению с выходами от 90 до 95% кристаллической соли фумаровой кислоты и 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола, характеризующейся высоким качеством (содержание по данным ВЭЖХ более 99,95%).
Полученную соль фумаровой кислоты и 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3метил-1Н-индол-5-ола формулы 10 можно использовать для получения фармацевтически пригодных
- 2 017232 композиций.
Объект изобретения далее иллюстрируется более подробно с помощью нижеприведенных примеров, не ограничивающих объем изобретения, защищаемый формулой.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показана порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллической соли фумаровой кислоты и базедоксифена, полученной по примеру 2 (фумарат базедоксифена - полиморфная форма А).
На фиг. 2 показана кривая ДСК для кристаллической соли фумаровой кислоты и базедоксифена, полученной по примеру 2 (фумарат базедоксифена - полиморфная форма А).
На фиг. 3 показана порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллической соли фумаровой кислоты и базедоксифена, полученной по примеру 3 (фумарат базедоксифена - полиморфная форма В). Примеры
Пример 1. Получение 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-бензилоксифенил)-5-бензилокси-3-
В инертной атмосфере в ДМФ (80 мл) суспендировали ΝαΗ (2,7 г, 112 ммоль). При температуре 05°С добавляли 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол (11 г, 26 ммоль), далее суспензию перемешивали в течение 30 мин. Затем в течение 1 ч добавляли по каплям раствор 4-(2-азепан-1-илэтокси)бензилхлорида (8 г, 26 ммоль) в ДМФ (30 мл). Охлаждение отключили и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2,5 ч. Далее осторожно по каплям добавляли к реакционной смеси воду (1,2 мл) и реакционную смесь фильтровали через тонкий слой целлита. Дополнительные 35 мл воды добавляли по каплям к ярко-желтому фильтрату при интенсивном перемешивании.
Выделившийся белый продукт фильтровали и промывали метанолом. Выход неочищенного продукта составлял 13,7 г (81%). Неочищенный продукт растворяли в 70 мл этилацетата с небольшим количеством активированного угля и фильтровали горячим. К фильтрату добавляли 100 мл метанола. Выход кристаллизации составлял 80,5%. Температура плавления = 109-112°С. Содержание по ВЭЖХ 99,8%.
Пример 2. Получение соли 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола и фумаровой кислоты в соотношении 2/1 (фумарат базедоксифена), полиморфная форма А.
Исходное соединение, бензилированный базедоксифен формулы 7 (4 г, 6 15 ммоль), растворяли в этаноле (40 мл), затем в инертной атмосфере добавляли катализатор, 2,34%-Рб/С (0,4 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 ч. Катализатор отфильтровывали в инертной атмосфере через слой целлита. В полученный чистый бесцветный фильтрат вводили затравку фумарата базетоксифена формулы 6 (0,1 г). Затем к раствору по каплям в течение 30 мин добавляли раствор фумаровой кислоты (0,36 г, 3,075 ммоль) в этаноле (10 мл).
Выделившийся белый кристаллический продукт отфильтровывали и сушили в потоке азота при температуре 50°С. Получали 3 г (93%) кристаллического фумарата (полиморфная форма А) со степенью чистоты по данным ВЭЖХ >99.95%. Температура плавления = 221-224°С.
Пример 3. Получение соли 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола и фумаровой кислоты в соотношении 2/1 (фумарат базедоксифена), полиморфная форма В.
Исходное соединение, бензилированный базедоксифен формулы 7 (4 г, (3,15 ммоль), растворяли в смеси этанол/этилацетат (95:5) (40 мл), затем в инертной атмосфере добавляли катализатор, 2,34%-Рб/С
- 3 017232 (0,4 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 ч. Катализатор отфильтровывали в инертной атмосфере через слой целлита. В полученный чистый бесцветный фильтрат вводили затравку фумарата базедоксифена формулы 6 (0,1 г). Затем к раствору по каплям в течение 30 мин добавляли раствор фумаровой кислоты (0,36 г, 3,075 ммоль) в этаноле (10 мл).
Выделившийся белый кристаллический продукт отфильтровывали и предварительно сушили сначала в потоке азота, а затем окончательно сушили в вакуумной сушилке при давлении 15 мбар и температуре 100°С. Получали 3,1 г (95%) кристаллического фумарата (полиморфная форма В). Температура плавления = 216-218°С.
Claims (13)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соль 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола формулы 1 (базедоксифена) и двухосновной карбоновой кислоты, причем кислота представляет собой фумаровую кислоту
- 2. Соль по п.1, где соотношение базедоксифена и кислоты составляет 2:1.
- 3. Соль по п.2, которая представляет собой фумарат базедоксифена в кристаллической форме.
- 4. Соль свободного основания 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола формулы 1 и фумаровой кислоты по п.3 в виде полиморфной формы А, отличающаяся следующими отражениями на дифракционной рентгенограмме: 8,31; 10,38; 12,78; 13,69; 14,72; 21,53; 22,27; 23,24.
- 5. Соль свободного основания 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола формулы 1 и фумаровой кислоты по п.3 в виде полиморфной формы А, отличающаяся температурой плавления, находящейся в интервале температур от 221 до 224°С.
- 6. Соль свободного основания 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола формулы 1 и фумаровой кислоты по п.3 в виде полиморфной формы А, отличающаяся максимумом при 216°С по данным дифференциальной сканирующей калориметрии.
- 7. Соль свободного основания 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола формулы 1 и фумаровой кислоты по п.3 в виде полиморфной формы В, отличающаяся следующими отражениями на дифракционной рентгенограмме: 5,32; 11,93; 12,85; 14,58; 15,87; 18,40; 19,34; 19,73; 20,47; 21,18; 23,63; 24,50.
- 8. Соль свободного основания 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола формулы 1 и фумаровой кислоты по п.3 в виде полиморфной формы В, отличающаяся температурой плавления, находящейся в интервале температур от 216 до 218°С.
- 9. Соль свободного основания 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола формулы 1 и фумаровой кислоты по п.3 в виде полиморфной формы В, отличающаяся максимумом при 211,4°С по данным дифференциальной сканирующей калориметрии (полиморфная форма В).
- 10. Соль по любому из пп.4-6 в смеси с солью по любому из пп.7-9 в любых соотношениях.
- 11. Способ очистки 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5ола, отличающийся тем, что он включает получение соли свободного основания 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола формулы 1 и фумаровой кислоты.
- 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что он включает получение соли свободного основания 1[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола формулы 1 и фумаровой кислоты с соотношением компонентов 2:1.
- 13. Применение соли по любому из пп.1-10 для получения фармацевтически пригодных композиций.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20070500A CZ302358B6 (cs) | 2007-07-25 | 2007-07-25 | Nové soli bazedoxifenu |
PCT/CZ2008/000089 WO2009012734A2 (en) | 2007-07-25 | 2008-07-24 | New salts of bazedoxifene |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201000250A1 EA201000250A1 (ru) | 2010-08-30 |
EA017232B1 true EA017232B1 (ru) | 2012-10-30 |
Family
ID=40281873
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201101669A EA019682B1 (ru) | 2007-07-25 | 2008-07-24 | Новая соль базедоксифена |
EA201000250A EA017232B1 (ru) | 2007-07-25 | 2008-07-24 | Соль базедоксифена и фумаровой кислоты |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201101669A EA019682B1 (ru) | 2007-07-25 | 2008-07-24 | Новая соль базедоксифена |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8034807B2 (ru) |
EP (2) | EP2311805B1 (ru) |
AT (2) | ATE504569T1 (ru) |
CZ (1) | CZ302358B6 (ru) |
DE (1) | DE602008006095D1 (ru) |
EA (2) | EA019682B1 (ru) |
ES (1) | ES2386953T3 (ru) |
HR (1) | HRP20120649T1 (ru) |
PL (2) | PL2185510T3 (ru) |
PT (1) | PT2311805E (ru) |
SI (1) | SI2311805T1 (ru) |
UA (2) | UA101590C2 (ru) |
WO (1) | WO2009012734A2 (ru) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITMI20091109A1 (it) * | 2009-06-23 | 2010-12-24 | Wyeth Corp | Forma polimorfa d di bazedoxifene acetato e metodi per la sua preparazione |
WO2011022596A2 (en) * | 2009-08-21 | 2011-02-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of bazedoxifene and its salts |
EP2407467A1 (de) | 2010-07-14 | 2012-01-18 | Sandoz Ag | Kristalline Verbindung von 1-[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol und Milchsäure |
WO2012007453A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Sandoz Ag | Crystalline compound of 1-[4-(2-azepan-1-ylethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1h-indol-5-ol |
WO2012037187A2 (en) | 2010-09-14 | 2012-03-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of crystalline bazedoxifene and its salts |
EP2471770A1 (en) | 2010-12-28 | 2012-07-04 | Sandoz Ag | Method of preparing polymorphic pure form A of bazedoxifene acetate |
WO2013001511A1 (en) | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Sandoz Ag | Novel salt intermediates for the synthesis of bazedoxifene acetate and process thereof |
CN102690231B (zh) * | 2012-04-11 | 2014-07-09 | 南京友杰医药科技有限公司 | 治疗阿尔茨海默病潜在药物司马西特的合成方法 |
WO2013182170A1 (en) | 2012-06-07 | 2013-12-12 | Zentiva, K. S. | Enhancement of dissolution rate from pharmaceutical composition comprising bazedoxifene acetate |
WO2013182169A1 (en) | 2012-06-07 | 2013-12-12 | Zentiva, K. S. | Process of preparation of an antioxidant-free polymorphically and chemically stable formulation of bazedoxifene acetate |
US9751835B2 (en) | 2013-05-15 | 2017-09-05 | Indiana University Research And Technology Corporation | Processes and intermediates for preparing indole pharmaceuticals |
CN103709090A (zh) * | 2014-01-16 | 2014-04-09 | 江苏万特制药有限公司 | 醋酸巴多昔芬的制备方法及其关键中间体 |
CN105085365B (zh) * | 2014-05-12 | 2018-06-19 | 四川科伦药业股份有限公司 | 醋酸巴多昔芬及其中间体的制备方法 |
CN104311468A (zh) * | 2014-09-24 | 2015-01-28 | 万特制药(海南)有限公司 | 巴多昔芬杂质的合成方法 |
CN105669518B (zh) * | 2014-12-04 | 2019-06-04 | 上海医药集团股份有限公司 | 醋酸巴多昔芬及其a晶型的制备方法 |
IT201900001923A1 (it) | 2019-02-11 | 2020-08-11 | Erregierre Spa | Sali di bazedoxifene utili per la preparazione di bazedoxifene acetato |
CN111004165A (zh) * | 2019-12-03 | 2020-04-14 | 南京正济医药研究有限公司 | 一种醋酸巴多昔芬晶型a的制备方法 |
US11246874B1 (en) | 2021-04-20 | 2022-02-15 | Oxygen Biotech LLC | Treatment of COVID-19 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050227966A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Wyeth | Bazedoxifene acetate formulations |
US20050227965A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-13 | Wyeth | Crystalline polymorph of bazedoxifene acetate |
US20050227964A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Wyeth | Bazedoxifene ascorbate |
WO2006104791A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Wyeth | O-desmethylvenlafaxine and bazedoxifene combination product and uses thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5998402A (en) * | 1996-04-19 | 1999-12-07 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents |
US6479535B1 (en) | 1998-05-15 | 2002-11-12 | Wyeth | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations |
RU2006132352A (ru) * | 2004-04-07 | 2008-05-20 | Вайет (Us) | Кристаллическая полиморфная форма базедоксифен ацетата |
WO2006047791A2 (en) * | 2004-10-27 | 2006-05-04 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Dna-templated combinatorial library device and method for use |
-
2007
- 2007-07-25 CZ CZ20070500A patent/CZ302358B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-24 ES ES10013501T patent/ES2386953T3/es active Active
- 2008-07-24 UA UAA201206688A patent/UA101590C2/ru unknown
- 2008-07-24 SI SI200830689T patent/SI2311805T1/sl unknown
- 2008-07-24 AT AT08784167T patent/ATE504569T1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-07-24 UA UAA201002032A patent/UA100521C2/ru unknown
- 2008-07-24 EP EP10013501A patent/EP2311805B1/en not_active Not-in-force
- 2008-07-24 EA EA201101669A patent/EA019682B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-24 PT PT10013501T patent/PT2311805E/pt unknown
- 2008-07-24 WO PCT/CZ2008/000089 patent/WO2009012734A2/en active Application Filing
- 2008-07-24 EA EA201000250A patent/EA017232B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-24 AT AT10013501T patent/ATE557001T1/de active
- 2008-07-24 EP EP08784167A patent/EP2185510B1/en not_active Not-in-force
- 2008-07-24 PL PL08784167T patent/PL2185510T3/pl unknown
- 2008-07-24 PL PL10013501T patent/PL2311805T3/pl unknown
- 2008-07-24 US US12/670,574 patent/US8034807B2/en active Active
- 2008-07-24 DE DE602008006095T patent/DE602008006095D1/de active Active
-
2012
- 2012-08-09 HR HRP20120649AT patent/HRP20120649T1/hr unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050227965A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-13 | Wyeth | Crystalline polymorph of bazedoxifene acetate |
US20050227966A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Wyeth | Bazedoxifene acetate formulations |
US20050227964A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Wyeth | Bazedoxifene ascorbate |
WO2006104791A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Wyeth | O-desmethylvenlafaxine and bazedoxifene combination product and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2386953T3 (es) | 2012-09-07 |
EP2311805B1 (en) | 2012-05-09 |
PL2185510T3 (pl) | 2011-07-29 |
CZ302358B6 (cs) | 2011-03-30 |
EP2311805A1 (en) | 2011-04-20 |
WO2009012734A2 (en) | 2009-01-29 |
US8034807B2 (en) | 2011-10-11 |
UA100521C2 (en) | 2013-01-10 |
EA201101669A1 (ru) | 2012-09-28 |
US20100240888A1 (en) | 2010-09-23 |
CZ2007500A3 (cs) | 2009-03-04 |
PT2311805E (pt) | 2012-07-18 |
EA019682B1 (ru) | 2014-05-30 |
UA101590C2 (en) | 2013-04-10 |
EP2185510A2 (en) | 2010-05-19 |
WO2009012734A3 (en) | 2009-07-23 |
SI2311805T1 (sl) | 2012-10-30 |
EP2185510B1 (en) | 2011-04-06 |
HRP20120649T1 (hr) | 2012-11-30 |
PL2311805T3 (pl) | 2012-09-28 |
DE602008006095D1 (de) | 2011-05-19 |
ATE557001T1 (de) | 2012-05-15 |
EA201000250A1 (ru) | 2010-08-30 |
ATE504569T1 (de) | 2011-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA017232B1 (ru) | Соль базедоксифена и фумаровой кислоты | |
TW201725207A (zh) | 一種btk激酶抑制劑的結晶形式及其製備方法 | |
CZ2007455A3 (cs) | Zpusob izolace a cištení montelukastu | |
WO2003076374A1 (fr) | Procede de production de derive d'acide trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylique | |
JP2009062360A (ja) | シナカルセットの製造方法 | |
EP3286168A1 (en) | A solid form of apremilast and a process for preparing the same | |
EP4046687A1 (en) | Method for producing centanafadine | |
TW202140423A (zh) | 製備(r)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)芐基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)-環丙基)苯甲酸或其鹽之方法 | |
RU2320655C2 (ru) | УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α-ПОЛИМОРФНОГО БРОМГИДРАТА ЭЛЕТРИПТАНА | |
US20180339964A1 (en) | The process of preparing indoline compounds and a novel indolinesalt | |
JP2526811B2 (ja) | フェネチルアミン誘導体及びその製法 | |
CA2504796A1 (en) | Polymorphs of pantoprazole sodium salt and process for the preparation thereof | |
JP2007119418A (ja) | ベンジルオキシ含窒素環状化合物の製造法 | |
JP2020083892A (ja) | ベラプロスト−314d・一水和物結晶及びその製造方法 | |
JP5318330B2 (ja) | N−アルコキシカルボニルアミノ酸結晶の製造方法 | |
JP2019529410A (ja) | 純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム3型の製造方法 | |
JP2014144919A (ja) | フタロイルアムロジピンの新規結晶形態およびそれを用いる高純度なアムロジピンベシル酸塩の製造方法 | |
EP2499133A2 (en) | Process for the preparation of crystalline form i of l-malic acid salt of sunitinib | |
US20170044137A1 (en) | Omeprazole sodium semihydrate and preparation method thereof | |
AU2010283928A1 (en) | Forms of dexlansoprazole and processes for the preparation thereof | |
EP2084156A1 (en) | Polymorphs of 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrobromide and processes for preparation thereof | |
JP2004504261A (ja) | 水素化第一アミンの製造 | |
JPH04360866A (ja) | 3−アミノピロリジン類の製造方法 | |
JP2000239253A (ja) | 2−オキシインドールの製造方法 | |
WO2004065368A1 (ja) | トランドラプリル合成中間体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KZ RU |