CZ302358B6 - Nové soli bazedoxifenu - Google Patents
Nové soli bazedoxifenu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302358B6 CZ302358B6 CZ20070500A CZ2007500A CZ302358B6 CZ 302358 B6 CZ302358 B6 CZ 302358B6 CZ 20070500 A CZ20070500 A CZ 20070500A CZ 2007500 A CZ2007500 A CZ 2007500A CZ 302358 B6 CZ302358 B6 CZ 302358B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- formula
- methyl
- benzyl
- azepan
- Prior art date
Links
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical class C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 title abstract description 28
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 39
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- -1 2-azepan-1-yl-ethoxy Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMZAMQFQZMUNTP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1-[[4-[2-(azepan-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylindol-5-ol Chemical compound CC(O)=O.C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 OMZAMQFQZMUNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960003713 bazedoxifene acetate Drugs 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 3
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FGCIQSBZGOVNLI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(chloromethyl)phenoxy]ethyl]azepane Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1OCCN1CCCCCC1 FGCIQSBZGOVNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UODAWQFZTNOSCJ-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[2-(azepan-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-oxidoindol-1-ium-5-ol Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1C[N+]1([O-])C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UODAWQFZTNOSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXAHBBRIVLXMQA-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[2-(azepan-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-methyl-5-phenylmethoxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)indole Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NXAHBBRIVLXMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMOCTUKPAGCTC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-3-methylindol-5-ol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 JPMOCTUKPAGCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLSDYZLJXRSMAZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1h-indol-5-ol Chemical compound N1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 OLSDYZLJXRSMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRIJKJMYOVWRSJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-phenylmethoxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1h-indole Chemical compound C1=C2C(C)=C(C=3C=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KRIJKJMYOVWRSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMCBNSZDKAPTTB-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[[4-[2-(azepan-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-methyl-5-phenylmethoxyindol-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 QMCBNSZDKAPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJMXDVPXDCAIBO-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[[4-[2-(azepan-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-methylindol-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 HJMXDVPXDCAIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
Abstract
Predmetem rešení jsou nové krystalické soli bazedoxifenu, prostrednictvím kterých lze snadno dosáhnout vysoké kvality API ve vysokém výtežku.
Description
Nové soli bazedoxifenu
Oblast techniky
Předmětem vynálezu jsou nové krystalické soli selektivního modulátoru estrogenních receptorů 1 - [4-(2-azepan-1 -yl-ethoxy jbenzyl J-2-(4-hydroxy feny l)-3methy 1-1 H-indol-5-olu s polykarboxylovými kyselinami, zejména soli s dikarboxylovými a trikarboxylovými kyselinami a zvláště pak soli v poměru složek 2:1.
Dosavadní stav techniky
Bazedoxifen (1 [4-(2 azepan 1 yl ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methy 1-1 H-indol15 5-ol) vzorce 1:
patří mezi selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERMs), Další popis biologické akti20 vity je uveden například v Drugs of the Future, 2002,27(2), 117-121.
Příprava bazedoxifenu a jeho acetátu byla publikována v US 5 998 402 a US 6 479 535. Příprava bazedoxifenu byla také uvedena v J. Med. Chem. 2001, 44, 1654-1657. V US 2005/0227965 Al jsou porovnávány dva krystalické polymorfy bazedoxifenu acetátu. V US 2005/0227964 Al je uveden bazedoxifen askorbát a jeho použití.
Použití látky pro farmaceutické účely má vysoké nároky na kvalitu substance. Nej efektivnější čistící operací je krystalizace. U substancí, které nejsou schopné krystalizace, se těžko dosahuje mezinárodně uznávaných kritérií kvality definovaných pokyny ICH. Amorfní formy látek navíc snadněji podléhají rozkladům, zejména hydrolýzám či oxidacím, což je způsobeno jejich velkým povrchem. Z dosud známých a ověřovaných informací lze mezi takové látky, špatně čistitelné a podléhající rozkladům, zařadit i bazedoxifen a jeho dosud známé formy.
Bazedoxifen i bazedoxifen askorbát je nekrystalické formy, které lze získat zahuštěním roztoku do sucha. Tím však v získané substanci zůstávají všechny nežádoucí, netěkavé látky, pocházející ze syntézy Či rozkladu API. Jedná se zejména o 2-(4—hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-ol vzorce 2 a l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl] 5-benzyloxy-2 -(4-hydroxylěnyl)-3-methylΙΗ-indol vzorce 3, pocházející ze syntézy, a l-(4-hydroxybenzyl)--2-(4~hydroxyfenyl)-3methyl-lH—indol-5-ol vzorce 4 a l-[4—(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4—hydroxy feny 1)-3-methyl-lH-indol-5-ol N-oxid vzorce 5, vznikající rozkladem bazedoxifenu.
- I CZ 302358 B6
Údajně krystalický acetát neřeší problém kvality. Přítomnost i malých množství nečistot výše uvedených, nebo i jiných, znemožňuje krystalizaci bazedoxifenu acetátu připraveného podle patentových dokumentů US 5 998 402; US6479535 nebo US 2005/0227965. Acetát se pak daří získat upraveným postupem v amorfní formě s výtěžky okolo 40 %. Acetát podléhá rozkladným reakcím za vzniku nežádoucích nečistot, a to zejména oxidaci za vzniku nežádoucí látky vzorce
5. K potlačení uvedeného rozkladného procesu se dosud používá přídavek kyseliny askorbové jako antioxidantu. Proto byla hledána vhodnější forma bazedoxifenu, která by byla snadno priio pravitelná ve vysokém výtěžku a hlavně v kvalitě odpovídající API a zároveň nepodléhala nežádoucím rozkladům.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových stabilních krystalických solí l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2(4-hydroxyfenyl)-3-methy]-1 H-indol-5-olu (bazedoxifenu) s kyselinou fumarovou, přičemž způsob přípravy spočívá v reakci 1-[4_(2-azepan-1-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4~hydroxyfenyl)-3methyl-lH-indol-5-olu vzorce 1 s kyselinou fumarovou ve vhodném rozpouštědle. Použitý pro20 ces, při kterém lze snadno dosáhnout chemické čistoty produktu 99,9 % a vyšší, s obsahy individuálních nečistot pod 0,1 %, popisuje rovnice ve schématu 1. Nalezen byl též ekonomický způsob přípravy těchto solí, který je možné použít i ve výrobním měřítku.
Bn-benzyl
Schéma 1 . 9 CZ 302358 B6
Z chemického hlediska je produktem sůl, která obsahuje složku popsanou vzorcem 1 a kyselinu (R(COOH)n tvořenou dvěma nebo více karboxylovými funkčními skupinami, spojenými vzájemně kovalentní vazbou nebo řetězcem obsahujícím C a Η, O, N, S nebo halogen).
V uvedeném vzorci může být řetězec představující R tvořen zbytky alifatických nebo cyklických uhlovodíků o délce Cl až Cl8, Tyto uhlovodíkové zbytky mohou být substituovány skupinami obsahujícími atomy O, N, S nebo halogen. Mohou být též substituovány skupinami NR!R2R3, kde R1, R2 a R3 jsou nezávisle buď vodík nebo uhlovodíkový řetězec Cl až C5, O, OR1, S, SR1 nebo SOmR1, kde m nabývá hodnoty od 1 do 3, nebo halogenem, a n nabývá hodnot od 2 do 5. Dále mohou být tyto uhlovodíkové zbytky substituovány skupinami OH.
Způsob přípravy látky vzorce 6 se vyznačuje použitím vhodného rozpouštědla. Volba rozpouštědla závisí na rozpustnosti výchozí látky a produktu a zejména na schopnosti produktu tvořit v daném rozpouštědle pevnou krystalovou mřížku. Jako rozpouštědlo je možné použít alkoholy C1-C5 (např. methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanoly), estery karboxylových kyšelil, I Μ Λ nX flnn/A4Á4-\ Uh rt r Z rt rt trtífn J zJ 1 #-» 1 11 nu yjitxpri* vu ij luvv-Lut^ vuivij ujvíiuiI' uuj mi vi ui m· vmij j v mvi y, u-w wi-vj » 1*7 cyklobutanon), acetonitril, jejich libovolné směsi a směsi s vodou v libovolných poměrech. Výhodné provedení je pak v případě, je-li jako rozpouštědlo použit ethanol nebo jeho směs s vodou, ethylacetátem, nebo toluenem v poměrech 97,5:2,5, až 90:10. Bylo prokázáno, že zvolený postup vede ke krystalické solí sloučeniny vzorce 6, která obsahuje sloučeninu vzorce 1 a polykarboxylovou kyselinu (např. fumarovou, jantarovou, Šťavelovou, maleinovou, vinnou, citrónovou). Zvláště výhodná je forma soli v poměru 2:1.
Výhodná forma soli sloučeniny vzorce 6 je forma krystalická, která je chemicky stabilní, chemicky vysoce čistá (dle HPLC nad 99,5 %), kterou lze s vysokými výtěžky připravovat v definované krystalové modifikaci a která se vyznačuje vhodnou velikostí částic pro další zpracování. Tyto podmínky splňují námi připravené krystalické formy solí bazedoxifenu vzorce I a polykarboxylové kyseliny, zejména kyselina fumarové, šťavclové, jantarové, maleinové, vinné a citrónové.
Krystalická struktura těchto solí vzorce 6 byla jednoznačně charakterizována výsledky následujících analytických metod: RTG prášková difrakce (dále jen XRPD), bod tání a diferenční skenovací kalorimetrie (dále jen DSC). Výsledky analýz jsou presentovány v příkladech a na přiložených obrázcích.
Krystalickou formu soli sloučeniny vzorce 6 podle vynálezu je zvláště výhodné připravit v případě, je-li jako rozpouštědlo použit alkohol (C1-C5) nebo jeho směs s toluenem, DMF nebo ethylacetátem v poměrech 90:10 až 95:5. Proces vede výlučně k definované krystalové modifikaci (stanovené pomocí DSC a XRPD) a definované velikosti částic, navíc se tento proces vyznačuje vysokou kvalitou a vysokými výtěžky, které jsou dosahovány reprodukovatelně. Vyjmenované vlastnosti krystalické soli sloučeniny vzorce 6 jsou velmi výhodné pro její výrobu a farmaceutické využití.
Použitý způsob vedl opakovaně s výtěžky 90 až 95 % ke krystalické soli kyseliny fumarové s 1[4-(2-azepan— l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4—hydroxyfenyl)-3-methyl-l H-indol-5-olem a vyznačující se vysokou kvalitou (obsah HPLC>99,95%).
Získanou sůl kyseliny fumarové s l~[4~(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3methyl-lH-indol-5-olem vzorce 10, lze v praxi použít pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic.
Získané solí polykarboxylových kyselin s l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2--(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-Índol-5—olem vzorce 6, lze v praxi použít pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic.
-3CZ 302358 B6
V procesu hledání nej v hodnější soli l-[4—(2-aze pan-1-yl-eth oxy)benzyl]-2-( 4—hydroxy fenyl )3-methyl-l H-indol-5-olu (bazedoxifenu) byla také připravena dosud nepopsaná sůl s kyselinou mravenčí (HCOOH) (bazedoxifen formiát), a nový polymorf solí s kyselinou octovou (CH^COOH) (bazedoxifen acetát), které lze také v praxi použít pro přípravu farmaceuticky vyu5 žité 1 ných kompozic, i když jejich výtěžky i kvalita jsou ve srovnání se solemi polykarboxylových kyselin nižší, což jen potvrzuje výhodnost použití soli bazedoxifenu volné báze s po ly karboxy lovými kyselinami.
Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na rozsah io ochrany definovaný patentovými nároky.
Přehled obrázků na výkresech is Na obr. I je znázorněna RTG prášková difrakce krystalické soli kyseliny fumarové s bazedoxifenem připravené podle příkladu 2 (bazedoxifen fumarát-polymorf A). Jednotlivé osy: nezávisle proměnná: úhel reflexe 2 theta, závisle proměnná: intensita detekovaného záření.
Na obr. 2 je znázorněna DSC křivka krystalické soli kyseliny fumarové s bazedoxifenem připralo vené podle příkladu 2 (bazedoxifen fumarát-polymorf A). Jednotlivé osy: nezávisle proměnná:
teplota °C; závisle proměnná: spotřebovaný tepelný tok (endoterma) mW.
Na obr. 3 je znázorněna RTG prášková difrakce krystalické soli kyseliny fumarové s bazedoxifenem připravené podle příkladu 3 (bazedoxifen fumarát-polymorf B). Jednotlivé osy: nezávisle proměnná: úhel reflexe 2 theta, závisle proměnná: intensita detekovaného záření.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava l-[4—(2—azepan—l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4—benzy loxy fenyl )-5—benzy loxy-3-methyl— 1 H-indolu (benzylovaného bazedoxifenu)
Pod inertní atmosférou byl suspendován NaH (2,7 g; 112 mmol) v DMF (80 ml). Při 0 až 5 °C byl přidán 5—benzyloxy-2-(4—benzyloxyfenyl)-3-methyl-l/f-indol (11 g; 26 mmol) a suspenze byla 30 minut míchána. Pak byl při kapán během 1 hodiny roztok 4-(2-azepan-l-ylethoxy)benzylchloridu (8 g; 26 mmol) v DMF (30 ml). Chlazení bylo odstaveno a reakční směs byla dál míchána ještě 2,5 hodiny. Poté byla do reakční směsi opatrně přikapána voda (1,2 ml) a reakční směs byla přefiltrována přes slabou vrstvu celitu. Do jasně žlutého filtrátu bylo za intenzivního míchání přikapáno dalších 35 ml vody.
Vyloučený bílý produkt byl odfiltrován a promyt methanolem. Výtěžek surového produktu byl 13,7 g (81 %). Surový produkt byl rozpuštěn v 70 ml ethylacetátu s malým množstvím karborafínu a za horka přefiltrován. Do filtrátu bylo přidáno 100 ml methanolu. Výtěžek krystalizace byl 80,5 %. B.t. = 109 až 112 ŮC. Obsah HPLC 99,8%.
-4 CZ 302358 B6
Příklad 2
Příprava soli 1 -[4-(2-azepan-1 -yl-ethoxy)benzyl]-2-(4—hydroxyfenyl)-3-methy I-1 H-indol5-olu s kyselinou fumarovou v poměru 2/1 (bazedoxifen fumarát), polymorf A.
hooc^cooh
Výchozí látka, benzylovaný bazedoxifen vzorce 7 (4 g; 6,15 mmol), byla rozpuštěna v ethanolu / /I A n, nzirl Inartní K\/l nřírlán L· oto l\/-7áfrir 7 3 ζ1°Ζ^_Ρζ£/Γ^ /0 Λ ίτλ PotA Ki/lí* rpílEpní směs míchána 5 hodin ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor byl pod inertní atmosférou odfiltrován přes vrstvu celitu. Získaný čirý, bezbarvý filtrát byl naočkován bazedoxifen fumarátem vzorce 6 (0,1 g). Pak byl do roztoku během 30 minut prikapán ethanolický roztok (10 ml) kyseliny fumarové (0,36 g; 3,075 mmol).
Vyloučený bílý, krystalický produkt byl odfiltrován a sušen proudem dusíku 50 °C. Bylo získáno 3 g (93 %) krystalického fumarátu (polymorf A) s čistotou HPLC >99,95%. B.t. = 221 až 224 °C.
Příklad 3
Příprava soli I -[4-(2-azepan-1 -yl-ethoxy)benzyI]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methy 1-1 H-indol5-olu s kyselinou fumarovou v poměru 2/1 (bazedoxifen fumarátu), polymorf B.
(7)
1)H2;Pd_C
OBn 2>hooc^cooh
HOOC^COOK
Výchozí látka, benzylovaný bazedoxifen vzorce 7 (4g; 6,15 mmol), byla rozpuštěna ve směsi ethanol/ethylacetát (95:5) (40 ml) a pod inertní atmosférou byl přidán katalyzátor 2,34%-Pd/C (0,4 g). Poté byla reakční směs míchána 5 hodin ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor byl pod inertní atmosférou odfiltrován přes vrstvu celitu. Získaný čirý, bezbarvý filtrát byl naočkován bazedoxifen fumarátem vzorce 6 (0,1 g). Pak byl do roztoku během 30 minut prikapán ethanolický roztok (1 Oml) kyseliny fumarové (0,36 g; 3,075 mmol).
Vyloučený bílý, krystalický produkt byl odfiltrován a predsušen proudem dusíku a pak byl dosušen ve vakuové sušárně při tlaku 15 mbar a teplotě 100 °C. Bylo získáno 3,1 g (95 %) krystalického fumarátu polymorfu B. B.t. = 216 až 218 °C.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sůl 1 -[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl J-2-(4-hydroxy feny l)3methy 1-1 H-indol—5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou fumarovou (bazedoxífen fumarát).OH (1)
- 2. Sůl l~[4—(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3—methyl-l H-indol—5—olu volné báze vzorce l s kyselinou fumarovou je v poměru 2: l (bazedoxífen fumarát).
- 3. Sůl l-[4~(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l H-indol-5-olu volné báze vzorce l s kyselinou fumarovou podle nároku l je v krystalické formě.
- 4. Sůl l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)~3-methyl-l H-indol-5-olu volné báze vzorce l s kyselinou fumarovou podle nároků l až 3, polymorf A, přičemž tato sůl je charakterizována reflexemi 8,31; 10,38; 12,78; 13,69; 14,72; 21,53; 22,27; 23,24; v RTG difraktogramu získaném zářením emitovaným Cu vlnové délky 1,5418Á (0,15418 nm).
- 5. Sůl l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfeny])-3-methy]-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou fumarovou podle nároku 4, polymorf A, přičemž tato sůl je charakterizována bodem tání v teplotním intervalu 221 až 224 °C.
- 6. Sůl l-[4~(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l H-indol-5-olu volné báze vzorce I s kyselinou fumarovou podle nároku 4, polymorf A, přičemž tato sůl je charakterizována v diferenční skenovací kalorimetrii DSC s maximem pri 216 °C.
- 7. Sůl l-[4—(2--azepan-l-y!—ethoxy )benzyl]-2*{4—hydroxy fenyl }-3-methy 1-1 H-indol—5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou fumarovou podle nároků 1 až 3, polymorf B, přičemž tato sůl je charakterizována reflexemi 5,32; 11,93; 12,85; 14,58; 15,87; 18,40; 19,34; 19,73; 20,47; 21,18; 23,63; 24,50 v RTG difraktogramu získaném zářením emitovaným Cu vlnové délky 1,5418Á (0,l5418nm).
- 8. Sůl l-[4-(2-azepan-I-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou fumarovou podle nároku 7, polymorf B, přičemž tato sůl je charakterizována bodem tání v teplotním intervalu 216 až 218 °C.
- 9. Sůl l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l H-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou fumarovou podle nároku 7, polymorf B, přičemž tato sůl je charakterizována v diferenční skenovací kalorimetrii DSC s maximem při 211,4 °C.
Priority Applications (18)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070500A CZ302358B6 (cs) | 2007-07-25 | 2007-07-25 | Nové soli bazedoxifenu |
| PL10013501T PL2311805T3 (pl) | 2007-07-25 | 2008-07-24 | Nowa postać polimorficzna octanu bazedoksyfenu |
| AT08784167T ATE504569T1 (de) | 2007-07-25 | 2008-07-24 | Neue salze von bazedoxifen |
| PT10013501T PT2311805E (pt) | 2007-07-25 | 2008-07-24 | Nova forma polimórfica de acetato de bazedoxifeno |
| PL08784167T PL2185510T3 (pl) | 2007-07-25 | 2008-07-24 | Nowe sole bazedoksyfenu |
| ES10013501T ES2386953T3 (es) | 2007-07-25 | 2008-07-24 | Nueva forma polimórfica de acetato de bazedoxifeno |
| EA201000250A EA017232B1 (ru) | 2007-07-25 | 2008-07-24 | Соль базедоксифена и фумаровой кислоты |
| SI200830689T SI2311805T1 (sl) | 2007-07-25 | 2008-07-24 | Nova polimorfna oblika bazedoksifenijevaga acetata |
| PCT/CZ2008/000089 WO2009012734A2 (en) | 2007-07-25 | 2008-07-24 | New salts of bazedoxifene |
| DE602008006095T DE602008006095D1 (de) | 2007-07-25 | 2008-07-24 | Neue salze von bazedoxifen |
| UAA201002032A UA100521C2 (en) | 2007-07-25 | 2008-07-24 | Salts of bazedoxifene |
| UAA201206688A UA101590C2 (en) | 2007-07-25 | 2008-07-24 | Bazedoxifene salt |
| EP08784167A EP2185510B1 (en) | 2007-07-25 | 2008-07-24 | New salts of bazedoxifene |
| EA201101669A EA019682B1 (ru) | 2007-07-25 | 2008-07-24 | Новая соль базедоксифена |
| EP10013501A EP2311805B1 (en) | 2007-07-25 | 2008-07-24 | New polymorphic form of bazedoxifene acetate |
| US12/670,574 US8034807B2 (en) | 2007-07-25 | 2008-07-24 | Salts of bazedoxifene |
| AT10013501T ATE557001T1 (de) | 2007-07-25 | 2008-07-24 | Neue polymorphe form von bazedoxifene acetat |
| HRP20120649AT HRP20120649T1 (hr) | 2007-07-25 | 2012-08-09 | Novi polimorfni oblik bazedoksifen acetata |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070500A CZ302358B6 (cs) | 2007-07-25 | 2007-07-25 | Nové soli bazedoxifenu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2007500A3 CZ2007500A3 (cs) | 2009-03-04 |
| CZ302358B6 true CZ302358B6 (cs) | 2011-03-30 |
Family
ID=40281873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070500A CZ302358B6 (cs) | 2007-07-25 | 2007-07-25 | Nové soli bazedoxifenu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8034807B2 (cs) |
| EP (2) | EP2311805B1 (cs) |
| AT (2) | ATE557001T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302358B6 (cs) |
| DE (1) | DE602008006095D1 (cs) |
| EA (2) | EA019682B1 (cs) |
| ES (1) | ES2386953T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20120649T1 (cs) |
| PL (2) | PL2185510T3 (cs) |
| PT (1) | PT2311805E (cs) |
| SI (1) | SI2311805T1 (cs) |
| UA (2) | UA100521C2 (cs) |
| WO (1) | WO2009012734A2 (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20091109A1 (it) * | 2009-06-23 | 2010-12-24 | Wyeth Corp | Forma polimorfa d di bazedoxifene acetato e metodi per la sua preparazione |
| WO2011022596A2 (en) * | 2009-08-21 | 2011-02-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of bazedoxifene and its salts |
| WO2012007453A1 (en) * | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Sandoz Ag | Crystalline compound of 1-[4-(2-azepan-1-ylethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1h-indol-5-ol |
| EP2407467A1 (de) | 2010-07-14 | 2012-01-18 | Sandoz Ag | Kristalline Verbindung von 1-[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol und Milchsäure |
| EP2616463A4 (en) | 2010-09-14 | 2014-01-08 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF CRYSTALLINE BAZEDOXIFES AND THEIR SALTS |
| EP2471770A1 (en) | 2010-12-28 | 2012-07-04 | Sandoz Ag | Method of preparing polymorphic pure form A of bazedoxifene acetate |
| WO2013001511A1 (en) | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Sandoz Ag | Novel salt intermediates for the synthesis of bazedoxifene acetate and process thereof |
| CN102690231B (zh) * | 2012-04-11 | 2014-07-09 | 南京友杰医药科技有限公司 | 治疗阿尔茨海默病潜在药物司马西特的合成方法 |
| WO2013182169A1 (en) | 2012-06-07 | 2013-12-12 | Zentiva, K. S. | Process of preparation of an antioxidant-free polymorphically and chemically stable formulation of bazedoxifene acetate |
| WO2013182170A1 (en) | 2012-06-07 | 2013-12-12 | Zentiva, K. S. | Enhancement of dissolution rate from pharmaceutical composition comprising bazedoxifene acetate |
| US9751835B2 (en) | 2013-05-15 | 2017-09-05 | Indiana University Research And Technology Corporation | Processes and intermediates for preparing indole pharmaceuticals |
| CN103709090A (zh) * | 2014-01-16 | 2014-04-09 | 江苏万特制药有限公司 | 醋酸巴多昔芬的制备方法及其关键中间体 |
| CN105085365B (zh) * | 2014-05-12 | 2018-06-19 | 四川科伦药业股份有限公司 | 醋酸巴多昔芬及其中间体的制备方法 |
| CN104311468A (zh) * | 2014-09-24 | 2015-01-28 | 万特制药(海南)有限公司 | 巴多昔芬杂质的合成方法 |
| CN105669518B (zh) * | 2014-12-04 | 2019-06-04 | 上海医药集团股份有限公司 | 醋酸巴多昔芬及其a晶型的制备方法 |
| IT201900001923A1 (it) | 2019-02-11 | 2020-08-11 | Erregierre Spa | Sali di bazedoxifene utili per la preparazione di bazedoxifene acetato |
| CN111004165A (zh) * | 2019-12-03 | 2020-04-14 | 南京正济医药研究有限公司 | 一种醋酸巴多昔芬晶型a的制备方法 |
| US11246874B1 (en) | 2021-04-20 | 2022-02-15 | Oxygen Biotech LLC | Treatment of COVID-19 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5998402A (en) * | 1996-04-19 | 1999-12-07 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents |
| US20050227965A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-13 | Wyeth | Crystalline polymorph of bazedoxifene acetate |
| WO2006047791A2 (en) * | 2004-10-27 | 2006-05-04 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Dna-templated combinatorial library device and method for use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6479535B1 (en) | 1998-05-15 | 2002-11-12 | Wyeth | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations |
| KR20070004815A (ko) * | 2004-04-07 | 2007-01-09 | 와이어쓰 | 바제독시펜 아세테이트의 결정질 다형체 |
| AU2005233128A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-27 | Wyeth | Bazedoxifene ascorbate as selective estrogen receptor modulator |
| BRPI0509381A (pt) * | 2004-04-08 | 2007-09-18 | Wyeth Corp | dispersão sólida, métodos de preparar a dispersão sólida, de tratar um mamìfero tendo uma doença ou sìndrome associadas com a deficiência ou o excesso de estrogênio, uma doença ou distúrbio associados com a proliferação ou desenvolvimento anormal de tecidos endometrais, de tratar cáncer de mamas de um mamìfero, e uma mulher pós-menopáusica quanto a um ou mais distúrbios vasomotores, de reduzir colesterol, e de inibir perda óssea em um mamìfero, composição, forma de dosagem, e, uso de uma dispersão sólida |
| ES2335919T3 (es) * | 2005-03-31 | 2010-04-06 | Wyeth | Producto de combinacion de o-desmetilvenlafaxina y bazedosifeno, y sus usos. |
-
2007
- 2007-07-25 CZ CZ20070500A patent/CZ302358B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-24 US US12/670,574 patent/US8034807B2/en active Active
- 2008-07-24 AT AT10013501T patent/ATE557001T1/de active
- 2008-07-24 PT PT10013501T patent/PT2311805E/pt unknown
- 2008-07-24 EP EP10013501A patent/EP2311805B1/en not_active Not-in-force
- 2008-07-24 SI SI200830689T patent/SI2311805T1/sl unknown
- 2008-07-24 EP EP08784167A patent/EP2185510B1/en not_active Not-in-force
- 2008-07-24 WO PCT/CZ2008/000089 patent/WO2009012734A2/en active Application Filing
- 2008-07-24 PL PL08784167T patent/PL2185510T3/pl unknown
- 2008-07-24 AT AT08784167T patent/ATE504569T1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-07-24 PL PL10013501T patent/PL2311805T3/pl unknown
- 2008-07-24 DE DE602008006095T patent/DE602008006095D1/de active Active
- 2008-07-24 ES ES10013501T patent/ES2386953T3/es active Active
- 2008-07-24 EA EA201101669A patent/EA019682B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-24 UA UAA201002032A patent/UA100521C2/ru unknown
- 2008-07-24 EA EA201000250A patent/EA017232B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-24 UA UAA201206688A patent/UA101590C2/ru unknown
-
2012
- 2012-08-09 HR HRP20120649AT patent/HRP20120649T1/hr unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5998402A (en) * | 1996-04-19 | 1999-12-07 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents |
| US20050227965A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-13 | Wyeth | Crystalline polymorph of bazedoxifene acetate |
| WO2006047791A2 (en) * | 2004-10-27 | 2006-05-04 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Dna-templated combinatorial library device and method for use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA101590C2 (en) | 2013-04-10 |
| EA201000250A1 (ru) | 2010-08-30 |
| US20100240888A1 (en) | 2010-09-23 |
| EP2311805B1 (en) | 2012-05-09 |
| PL2185510T3 (pl) | 2011-07-29 |
| CZ2007500A3 (cs) | 2009-03-04 |
| EA019682B1 (ru) | 2014-05-30 |
| HRP20120649T1 (hr) | 2012-11-30 |
| EA201101669A1 (ru) | 2012-09-28 |
| US8034807B2 (en) | 2011-10-11 |
| EP2311805A1 (en) | 2011-04-20 |
| EP2185510B1 (en) | 2011-04-06 |
| EP2185510A2 (en) | 2010-05-19 |
| ES2386953T3 (es) | 2012-09-07 |
| ATE504569T1 (de) | 2011-04-15 |
| WO2009012734A3 (en) | 2009-07-23 |
| WO2009012734A2 (en) | 2009-01-29 |
| ATE557001T1 (de) | 2012-05-15 |
| PL2311805T3 (pl) | 2012-09-28 |
| PT2311805E (pt) | 2012-07-18 |
| UA100521C2 (en) | 2013-01-10 |
| SI2311805T1 (sl) | 2012-10-30 |
| EA017232B1 (ru) | 2012-10-30 |
| DE602008006095D1 (de) | 2011-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ302358B6 (cs) | Nové soli bazedoxifenu | |
| JP2010518144A (ja) | Ｚ異性体を実質的に含まないエンタカポンを製造する方法、その合成中間体、及び新規な結晶形態 | |
| JP6873053B2 (ja) | タンパク質脱アセチル化阻害剤の製造方法 | |
| US20080200532A1 (en) | Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them | |
| HK1252848A1 (zh) | 制备取代的3-(2-苯胺基-1-环己基-1h-苯并咪唑-5-基)丙酸衍生物的方法 | |
| US11434238B2 (en) | Method for producing triazolopyridine compound | |
| JP6632127B2 (ja) | トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な化合物およびその中間体の製造方法 | |
| JP7036724B2 (ja) | ピラゾール－アミド化合物の製造方法 | |
| US20120309990A1 (en) | Processes for the Purification of Lubiprostone | |
| JP2010254692A (ja) | パリペリドンの精製方法 | |
| US20100087661A1 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
| JPH0357895B2 (cs) | ||
| JP2527319B2 (ja) | ７―ブロモ―β―カルボリン誘導体の製造方法 | |
| TW201118067A (en) | Pharmaceutical process and intermediates | |
| US20100081668A1 (en) | Polymorphs of 5--6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrobromide and processes for preparation thereof | |
| JP2014530248A (ja) | ボセンタンの酸付加塩 | |
| JP4418430B2 (ja) | スルホンアミド含有インドール化合物の製造方法 | |
| JPWO2006083010A1 (ja) | ４−アセチルピリミジン化合物の製造方法およびその結晶 | |
| RU2590158C2 (ru) | Способ получения производного феноксипиридина | |
| JP4560329B2 (ja) | ５−アミノピリミジン化合物 | |
| CZ279234B6 (cs) | Způsob přípravy anilinofumarátu | |
| JP2004131414A (ja) | ニトロソウラシルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150725 |