CZ2007500A3

CZ2007500A3 - Nové soli bazedoxifenu

Info

Publication number: CZ2007500A3
Application number: CZ20070500A
Authority: CZ
Inventors: Jirman@Josef; Richter@Jindrich
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2007-07-25
Filing date: 2007-07-25
Publication date: 2009-03-04
Also published as: US8034807B2; EP2185510A2; SI2311805T1; PL2185510T3; EA017232B1; ES2386953T3; EA019682B1; EA201000250A1; HRP20120649T1; EA201101669A1; UA100521C2; CZ302358B6; WO2009012734A2; ATE504569T1; EP2311805A1; DE602008006095D1; UA101590C2; US20100240888A1; ATE557001T1; EP2311805B1

Abstract

Predmetem rešení jsou nové krystalické soli bazedoxifenu, prostrednictvím kterých lze snadno dosáhnout vysoké kvality API ve vysokém výtežku.

Description

Oblast techniky

(1) patří mezi selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERMs). Další popis biologické aktivity je uveden například v Dmgs of the Future, 2002, 27(2), í 17-121.

Příprava bazedoxifenu a jeho acetátu byla publikována v US 5,998,402 a 6,479,535. Příprava bazedoxifenu byla také uvedena v J.Med.Chem. 2001, 44, 1654-1657. V US 2005/0227965 Al jsou porovnávány dva krystalické polymorfy bazedoxifenu acetátu. V US 2005/0227964 Al je uveden bazedoxifen askorbát a jeho použití.

Použití látky pro farmaceutické účely má vysoké nároky na kvalitu substance. Nej efektivnější čistící operací je krystalizace. U substancí, které nejsou schopné krystalizace, se těžko dosahuje mezinárodně uznávaných kritérií kvality definovaných pokyny ICII. Amorfní formy látek navíc snadněji podléhají rozkladům, zejména hydrolýzám či oxidacím, což je způsobeno jejich velkým povrchem. Z dosud známých a ověřovaných informací lze rpezi takové látky, špatně čistitelné a podléhající rozkladům, zařadit i bazedoxifen a jeho dosud známé formy,

Bazedoxifen i bazedoxifen askorbát jsou nekrystalické formy, které lze získat zahuštěním roztoku do sucha. Tím však v získané substanci zůstávají všechny nežádoucí, netekavé látky, • · · ♦ ···· ··· • · pocházející ze syntézy či rozkladu API. Jedná se zejména o 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lHindol-5-ol vzorce 2 a l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-5-bcnzyloxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3methyMH-indol vzorce 3, pocházející ze syntézy, a l-(4-hydroxybenzyl)-2-(4-hydroxyfenyl)3-mcthyl-lH-indol-5-ol vzorce 4 a l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfcnyl)-3mcthyl-1 H-indol-5-ol N-oxid vzorce 5, vznikající rozkladem bazedoxifenu.

(5)

Údajně krystalický aceíát neřeší problém kvality. Přítomnost i malých množství nečistot výše uvedených, nebo i jiných, znemožňuje krystalizací bazedoxifenu acetátu připraveného podle patentových dokumentů US 5,998,402; US 6,479,535 nebo US 2005/0227965. Acetát se pak daří získat upraveným postupem v amorfní formě s výtěžky okolo 40 %. Acctát podléhá rozkladným reakcím za vzniku nežádoucích nečistot, a to zejména oxidaci za vzniku nežádoucí látky vzorce 5, K potlačení uvedeného rozkladného procesu se dosud používá přídavek kyseliny askorbové jako antioxidantu. Proto byla hledána vhodnější forma bazedoxifenu, která by byla snadno připravitelná ve vysokém výtěžku a hlavně v kvalitě odpovídající API a zároveň nepodléhala nežádoucím rozkladům.

Podstata vynálezu

Vynález sc týká nových stabilních krystalických soli l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-ÍH-indol-5-olu (bazedoxifenu) s kyselinami obsahujícími dvě a více karboxylových skupin a způsobu jejich přípravy, který se vyznačuje reakcí l-[4-(2azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(44iydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu vzorce 1 s potykarboxylovou kyselinou ve vhodném rozpouštědle. Použitý proces, při kterém lze snadno dosáhnout chemické čistoty produktu 99,9 % a vyšší, s obsahy • ··» individuálních nečistot pod 0,1 %, popisuje rovnice ve schématu 1. Nalezen byl též ekonomický způsob přípravy těchto solí, který je možné použít i ve výrobním měřítku.

(7)

Schéma 1

Z chemického hlediska je naším produktem sůl, která obsahuje složku popsanou vzorcem 1 a polykarboxylovou kyselinu (R(COOH)_n tvořenou dvěma nebo více karboxylovými funkčními skupinami, spojenými vzájemně kovalentní vazbou nebo řetězcem obsahujícím C a Η,Ο, N, S nebo halogen).

V uvedeném vzorci může být řetězec představující R tvořen zbytky alifatických nebo cyklických uhlovodíků o délce Cl až C18. Tyto uhlovodíkové zbytky mohou být substituovány skupinami obsahujícími atomy O, N, S nebo halogen. Mohou být též. substituovány skupinami kde R¹, R² a R³ jsou nezávisle buď vodík nebo uhlovodíkový řetězec Cl až C5, O, OR¹, S, SR¹ nebo SO_mR', kde m nabývá hodnoty od 1 do 3, nebo halogenem, a n nabývá hodnot od 2 do 5. Dále mohou být tyto uhlovodíkové zbytky substituovány skupinami OH.

Způsob přípravy látky vzorce 6 se vyznačuje použitím vhodného rozpouštědla. Volba rozpouštědla závisí na rozpustnosti výchozí látky a produktu a zejména na schopnosti produktu tvořil v daném rozpouštědle pevnou krystalovou mřížku. Jako rozpouštědlo je možné použít alkoholy C1-C5 (např. methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanoly), estery karboxylových kyselin (např. ethylacetát), ethery (např. dioxan, tetrahydrofuran, diethylether), ketony (např. aceton, cyklobutanon), acetonitril, jejich libovolné směsi a směsi s vodou v libovolných poměrech. Výhodné provedení vynálezu je pak v případě, je-li jako rozpouštědlo použit ethanol nebo jeho směs s vodou, ethylacetátem, nebo toluenem v poměrech 97,5:2,5 až 90:10. Bylo

prokázáno, že zvolený postup vede ke krystalické soli sloučeniny vzorce 6, která obsahuje sloučeninu vzorce 1 a polykarboxylovou kyselinu (např. fumarovou, jantarovou, šťavelovou, maleinovou, vinnou, citrónovou). Zvláště výhodná je forma soli v poměru 2:1,

Výhodná forma soli sloučeniny vzorce 6 je forma krystalická, která je chemicky stabilní, chemicky vysoce čistá (dle HPLC nad 99,5 %), kterou lze s vysokými výtěžky připravovat v definované krystalové modifikaci a která se vyznačuje vhodnou velikostí částic pro další zpracování. Tyto podmínky splňují námi připravené krystalické formy solí bazedoxifenu vzorce 1 a polykarboxylové kyseliny, zejména kyseliny fumarové, šfavelové, jantarové, maleinové, vinné a citrónové.

Krystalická struktura těchto solí vzorce 6 byla jednoznačně charakterizována výsledky následujících analytických metod: RTG prášková difrakce (dále jen XRPD), bod tání a diferenční skenovací kalorimetrie (dále jen DSC). Výsledky analýz jsou presentovány v příkladech a na přiložených obrázcích.

Krystalickou formu soli sloučeniny vzorce 6 podle vynálezu je zvláště výhodné připravit v případě, je-li jako rozpouštědlo použit alkohol (C1-C5) nebo jeho směs s toluenem, DMF nebo ethylačetátem v poměrech 90:10 až 95:5. Proces vede výlučně k definované krystalové modifikaci (stanovené pomocí DSC a XRPD) a definované velikosti částic, navíc sc tento proces vyznačuje vysokou kvalitou a vysokými výtěžky, které jsou dosahovány reprodukovatelně. Vyjmenované vlastnosti krystalické soli sloučeniny vzorce 6 jsou velmi výhodné pro její výrobu a farmaceutické využití.

Použitý proces vedl opakovaně s výtěžky 90 až 95 % ke krystalické soli kyseliny fumarové s l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzy]]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5olem a vyznačující se vysokou kvalitou (obsah HPLC>99,95%).

Získanou sůl kyseliny fumarové s l-[4-(2-azepan-l -yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)3-methyl-lII-indol-5-olcm vzorce 10, lze v praxi použít pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic.

Použitý proces dále vedl opakovaně ke krystalickým solím kyseliny jantarové ((CH₂COOH)₂) (bazedoxifen jantarát), kyseliny propandiové (CH₂(COOH)₂) (bazedoxifen malonát), kyseliny šťavelové ((COOH)₂) {bazedoxifen oxalát), kyseliny maleinové ((CHCOOHh) (bazedoxifen malcát), kyseliny bydroxybutanové (COOHCH₂CHOHCOOH), (bazedoxifen hydroxybutanoát), kyseliny vinné ((CHOHCOOH)₂) (bazedoxifen tartarát) a kyseliny citrónové (C(COOH)(OH)(CH₂COOH)₂) (bazedoxifen citrát), které se také vyznačují vysokými výtěžky, vysokou stabilitou a lze je také v praxi použít pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic.

Získané soli polykarboxylových kyselin s 1 -[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4hydroxyphenyl)-3-methyí-lH-indol-5-olem vzorce 6, lze v praxi použít pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic.

V procesu hledání nejvhodnější soli l-[4-(2-azepan-l-yl-cthoxy)benzylj-2-(4hydroxyphenyl)-3-methyl-lII-indol-5-olu (bazedoxifenu) byla také připravena dosud nepopsaná sůl s kyselinou mravenčí (HCOOH) (bazedoxifen formiát), a nový polymorf soli s kyselinou octovou (CH3COOH) (bazedoxifen acetát), které lze také v praxi použít pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic, i když jejich výtěžky i kvalita jsou ve srovnání sc solemi polykarboxylových kyselin nižší, což jen potvrzuje výhodnost použití solí bazedoxifenu volné báze s polykarboxylovými kyselinami.

Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na rozsah ochrany definovaný patentovými nároky.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 je znázorněna RTG prášková difrakce krystalické soli kyseliny fumarové s bazedoxifenem připravené podle příkladu 2 (bazedoxifen fumarát-polymorf A).

Na obr. 2 je znázorněna DSC křivka krystalické soli kyseliny fumarové s bazedoxifenem připravené podle příkladu 2 (bazedoxifen fumarát-polymorf A).

Na obr. 3 je znázorněna RTG prášková difrakce krystalické soli kyseliny fumarové s bazedoxifenem připravené podle příkladu 3 (bazedoxifen fumarát-polymorf B).

Na obr. 4 je znázorněna RTG prášková difrakce krystalické soli kyseliny octové s bazedoxifenem (polymorf C) připravené podle příkladu 10 (bazedoxifen acctát).

· 0 0

000····

Na obr. 5 je znázorněna DSC křivka krystalické soli kyseliny octové s bazedoxifenem (polymorf C) připravené podle příkladu 10 (bazedoxifen acetát).

Příklady provedení vynálezu

PŘÍKLAD 1

Příprava l-l4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-benzyloxyfenyl)-5-benzyloxy-3-methyl1 ΙΙ-indolu (benzylovanélio bazedoxifenu)

Pod inertní atmosférou byl suspendován NaH (2,7 g; 112 mmol) v DMF (80 ml). Při 0-5 °C byl přidán 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l//-indol (11 g; 26 mmol) a suspenze byla 30 minut míchána. Pak byl přikapán během 1 hodiny roztok 4-(2-azepan-l-ylcthoxy)benzyichloridu (8 g; 26 mmol) v DMF (30 ml). Chlazení bylo odstaveno a reakční směs byla dál míchána ještě 2,5 hodiny. Poté byla do reakční směsi opatrně přikapána voda (1,2 ml) a reakční směs byla přefiltrována přes slabou vrstvu celitu. Do jasně žlutého filtrátu bylo za intenzivního míchání přikapáno dalších 35 ml vody.

Vyloučený bílý produkt byl odfiltrován a promyt methanolem. Výtěžek surového produktu byl 13,7 g (81 %). Surový produkt byl rozpuštěn v 70 ml ethylacetátu s malým množstvím karborafinu a za horka přefiltrován. Do filtrátu bylo přidáno 100 ml methanolu. Výtěžek krystalizace byl 80,5 %. B.t.= 109-112 ^ŮC. Obsah HPLC 99,8%.

PŘÍKLAD 2

Příprava soli l-l4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzylJ-2-(4-hydroxyfenyI)-3-metliyl-lH-indol5-olu s kyselinou fumarovou v poměru 2/1 (bazedoxifen fumarát), polymorf A.

(7) (10) *

Výchozí látka, benzylovaný bazedoxifen vzorce 7 (4 g; 6,15 mmol), byla rozpuštěna v ethanolu (40 ml) a pod inertní atmosférou byl přidán katalyzátor 2,34%-Pd/C (0,4 g). Poté byla reakční směs míchána 5 hodin ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor byl pod inertní atmosférou odfiltrován přes vrstvu celitu. Získaný čirý, bezbarvý filtrát byl naočkován bazedoxifen fumarátem vzorce 6 (0,1 g). Pak byl do roztoku během 30 minut přikapán ethanolický roztok (10 ml) kyseliny fumarové (0,36 g; 3,075 mmol).

Vyloučený bílý, krystalický produkt byl odfiltrován a sušen proudem dusíku 50 °C. Bylo získáno 3 g (93 %) krystalického fumarátu (polymorf A) s čistotou HPLC >99,95%, B.l- 221-224 °C.

PŘÍKLAD 3

Příprava soli l-l4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzylJ-2-(4-liydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol· 5-olu s kyselinou fumarovou v poměru 2/1 (bazedoxifenu fumarátu), polymorf B.

Výchozí látka, benzylovaný bazedoxifen vzorce 7 (4 g; 6,15 mmol), byla rozpuštěna ve směsi ethanol/ethylacetát (95:5) (40 ml) a pod inertní atmosférou byl přidán katalyzátor 2,34%-Pd/C (0,4 g). Poté byla reakční směs míchána 5 hodin ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor byl pod inertní atmosférou odfiltrován přes vrstvu celitu. Získaný čirý, bezbarvý filtrát byl naočkován bazedoxifen fumarátem vzorce 6 (0,1 g). Pak byl do roztoku během 30 minul přikapán ethanolický roztok (lOml) kyseliny fumarové (0,36 g; 3,075 mmol).

Vyloučený bílý, krystalický produkt byl odfiltrován a předsušen proudem dusíku a pak byl dosušen ve vakuové sušárně při tlaku 15 mbar a teplotě 100 °C. Bylo získáno 3,1 g (95 %) krystalického fumarátu polymorfu B. B.l.= 216-218 °C.

PŘÍKLAD 4

Příprava soli 1 -[4-(2-azcpan-l -yl-ethoxy)benzyl|-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyLl H-indol5-olu s kyselinou sukcinovou v poměru 2/í (bazedoxifenu sukcinát).

Výchozí látka, benzylovaný bazedoxifen vzorce 7 (2 g; 3,06 mmol) byla rozpuštěna ve směsi ethanol/ethylacetát (95:5) (20 ml) a pod inertní atmosférou byl přidán katalyzátor

2,34%-Pd/C (0,8 g). Poté byla reakční směs míchána 5 hodin ve vodíkové atmosféře.

• · · · • · · · « * · · · · « ···* · · ♦ g »».' ··· ·. · ·* ·

Katalyzátor byl pod inertní atmosférou odfiltrován přes vrstvu ceíitu. Získaný čirý, bezbarvý filtrát byl naočkován bazedoxifen sukcinátem (0,1 g). Pak byl do roztoku během 30 minut příkapán cthanolický roztok (2 ml) kyseliny sukcinové (0,18 g; 1,53 mmol).

Vyloučený bílý, krystalický produkt byl odfiltrován a sušen proudem dusíku. Bylo získáno 1,46 g (89 %) krystalického sukcinátu . B.t.199-203 °C.

PŘÍKLAD 5

Příprava soli l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lII-indol5-olu s kyselinou vinnou v poměru 2/1 (bazedoxifenu tartarát).

Výchozí látka, benzylovaný bazedoxifen vzorce 7 (2 g; 3,06 mmol) byla rozpuštěna ve směsi ethanol/ethylacetát (95:5) (20 ml) a pod inertní atmosférou byl přidán katalyzátor 2,34%-Pd/C (0,8 g). Poté byla reakční směs míchána 5 hodin ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor byl pod inertní atmosférou odfiltrován přes vrstvu ceíitu. Pak byl do čirého filtrátu během 30 minut přikapán ethanolický roztok (2 ml) kyseliny vinné (0,23 g; 1,53 mmol).

Vyloučený bílý, krystalický produkt byl odfiltrován a sušen proudem dusíku. Bylo získáno 1,33 g (80 %) krystalického tartrátu. B.t = 201-203,8 °C.

PŘÍKLAD 6

Příprava soli 1-[4(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol5-olu s kyselinou šťavelovou v poměru 2/1 (bazedoxifenu oxalátu).

Výchozí látka, benzylovaný bazedoxifen vzorce 7 (1,3 g; 2 mmol), byla rozpuštěna ve směsi ethanol/ethylacetát (95:5) (40 ml) a pod inertní atmosférou byl přidán katalyzátor 2,34%-Pd/C (0,2 g). Poté byla reakční směs míchána 5 hodin ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor byl pod inertní atmosférou odfiltrován přes vrstvu ceíitu. Do roztoku byl během 30 minut přikapán ethanolický roztok (2,5 ml) dihydrátu kyseliny šťavelové (0,12 g; 0,95 mmol). Ihned sc vylučuje bílý produkt. Vyloučený bílý, krystalický produkt byl odfiltrován a sušen proudem dusíku a ve vakuové sušárně při 50 °C. Bylo získáno 0,79 g (78 %) krystalického oxalátu. B.t- 157-165 °C, « * • · » *

PŘÍKLAD 7

Příprava soli l-[4-(2-azcpan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol5-olu s kyselinou citrónovou v poměru 2/1 (bazedoxifenu citrátu).

Výchozí látka, benzylovaný bazedoxifen vzorce 7(1 g; 1,53 mmol) byla rozpuštěna ve směsi toluen/IPA (1:1) (40 ml) a pod inertní atmosférou byl přidán katalyzátor Ra-Ni (0,69 g). Poté byla reakční směs míchána 5 hodin ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor byl pod inertní atmosférou odfiltrován přes vrstvu celitu, Do roztoku byl během 30 minut přikapán roztok kyseliny citrónové (0,15 g; 0,73 mmol) v 10 ml směsi toluen/IPA (1:1).

Vyloučený bílý produkt byl odfiltrován a sušen proudem dusíku a ve vakuové sušárně při 50°C. Bylo získáno 0,69 g (73 %) citrátu (2/1). B.t.= 120-135 °C.

PŘÍKLAD 8

Příprava l~(4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5olu (bazedoxifenu).

Výchozí látka, benzylovaný bazedoxifen vzorce 7 (4,8 g; 7,38 mmol), byla rozpuštěna vc směsi cthanol/THF (1:1) (80 ml) a pod inertní atmosférou byl přidán katalyzátor 2,34%Pd/C (0,4 g). Poté byla reakční směs míchána 5 hodin ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor byl pod inertní atmosférou odfiltrován přes vrstvu celitu. Získaný čirý, bezbarvý filtrát byl zahuštěn do sucha.

Bylo získáno 3,43 g (99 %) báze bazedoxifenu ve formě skoro bílé, tuhé pěny. Obsah HPLC 98,8 %.

PŘÍKLAD 9

Příprava soli l-|4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol5-olu s kyselinou mravenčí (bazedoxifenu formiátu).

Výchozí látka, báze bazedoxifenu vzorce 1 (1 g; 2,13 mmol) byla rozpuštěna ve směsi ethylacetátu (15 ml) a kyseliny mravenci (2 ml) při 77 °C. Po ochlazení na 5 °C se pomalu vyloučil bílý produkt.

· • · · « * ·♦ *

Vyloučený bílý, krystalický produkt byl odfiltrován a sušen ve vakuové sušárně při 50 °C. Bylo získáno 0,55 g (50 %) formiátu. B.t.= 206-213 °C.

PŘÍKLAD 10

Příprava soli l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyll-2-(4-hydroxyfenyl)-3'methyl-lH-indol5-olu s kyselinou octovou (bazedoxifenu acetátu).

Výchozí látka, benzylovaný bazedoxifen vzorce 7 (3 g; 4,6 mmol) byla rozpuštěna v ethylacetátu (30 ml) a pod inertní atmosférou byl přidán katalyzátor 2,34%-Pd/C (0,25g). Poté byla reakční směs míchána 24 hodin ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor byl pod inertní atmosférou odfiltrován přes vrstvu celitu. Získaný čirý, bezbarvý filtrát byl přikapán do roztoku kyseliny octové (0,3 ml; 5,1 mmol) ve směsi ethylacetát (9 ml) a ethanol (2,5 ml) za chlazení ledem. Vyloučená bílá látka byla odfiltrována a suspendována v 30 ml směsi ethylacetátu a ethanolu (95:5) a suspenze byla 5 minut refluxována. Po ochlazení ledem a filtraci byl produkt sušen ve vakuové sušárně při 50 °C.

Byl získán 1 g bazedoxifenu acetátu (výtěžek 41 %). B.t.=l39-163 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sůl I-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu vzorce 1 (bazedoxifenu) s polykarboxylovou kyselinou.

O)
2. Sůl l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyMH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 (bazedoxifenu) s dikarboxylovou kyselinou.
3. Sul l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-mcthyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 (bazedoxifenu) s trikarboxylovou kyselinou.
4. Sůl l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 (bazedoxifenu) s polykarboxylovou kyselinou v poměru komponent 2:1.
5. Sůl l-[4-(2-azcpan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lHďndol-5-olu volné báze vzorce 1 (bazedoxifenu) s dikarboxylovou kyselinou v poměru komponent 2:1.
6. Sůl l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 (bazedoxifenu) s trikarboxylovou kyselinou v poměru komponent 2:1.
7. Sůl l-(4-(2-azcpan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-metbyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 (bazedoxifenu) s polykarboxylovou kyselinou vzorce R(COOH)_tl, kde R představuje kovalentní vazbu mezi karboxylovými skupinami nebo řetězec obsahující C a H, popřípadě O, N, S nebo halogen, a n dosahuje hodnot 1 až 5.
8. Sůl podle nároku 7, kde R ve vzorci R(COOH)_n představuje buď kovalentní vazbu mezi karboxylovými skupinami nebo řetězec Cl až C18 tvořený alifatickými nebo cyklickými uhlovodíky, kde může být vodík nebo uhlík substituován skupinami obsahujícími O, N, S nebo halogen.

* a · · · ···· *·· ·· ·
9. Sůl podle nároku 7 nebo 8, kde R ve vzorci R(COOH)_n představuje buď kovalentní vazbu mezi karboxylovými skupinami nebo řetězec Cl až 08 tvořený alifatickými nebo cyklickými uhlovodíky, které mohou být dále substituovány skupinami NR'R²R³, kde R¹, R² a R³ jsou nezávisle buď vodík nebo uhlovodíkový řetězec Cl až C5, O, OR¹, S, SR¹ nebo SO_mR\ kde m nabývá hodnoty od 1 do 3, nebo halogenem,
10. Sůl podle nároku 7, 8 nebo 9, kde R ve vzorci R(COOH)_n představuje buď kovalentní vazbu mezi karboxylovými skupinami nebo řetězec Cl až Cl8 tvořený alifatickými nebo cyklickými uhlovodíky, které mohou být dále substituovány OH skupinami.
11. Sůl l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou fumarovou (bazedoxifen fumarát).
12. Sůl l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou fumarovou v poměru 2:1 (bazedoxifen fumarát).
13. Sůl l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou fumarovou podle nároku 7 nebo 8 v krystalické formě.
14. Sůl l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou fumarovou podle nároku 9, polymorf A, přičemž tato sůl je charakterizována reflexemi v RTG difraktogramu 8,31; 10,38; 12,78; 13,69; 14,72; 21,53; 22,27; 23,24.
15. Sůl l-(4-(2-azcpan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou fumarovou podle nároku 9, polymorf A, přičemž tato sůl je charakterizována bodem tání v teplotním intervalu 221-224 °C.
16. Sůl l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-mcthyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou fumarovou podle nároku 9, polymorf A, přičemž tato sůl je charakterizována v diferenční skenovací kalorimetrii DSC s maximem pří 216 °C.
17. Sůl l-[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)bcnzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou fumarovou podle nároku 9, polymorf B, přičemž tato sůl je charakterizována reflexemi v RTG difraktogramu 5,32; 11,93; 12,85; 14,58; 15,87; 18,40; 19,34; 19,73; 20,47; 21,18; 23,63; 24,50.
18. Sůl l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-mdol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou fumarovou podle nároku 9, polymorf B, přičemž tato sůl je charakterizována bodem tání v teplotním intervalu 216-218 °C.
19. Sůl l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou fumarovou podle nároku 9, polymorf B, přičemž tato sůl je charakterizována v diferenční skenovací kalorimetrii DSC s maximem při 211,4 °C (polymorf B).
20. Sůl podle kteréhokoliv nároku 10 až 12 ve směsi se solí podle kteréhokoliv nároku 13 až 15 v libovolných poměrech.
21. Sůl 1 -[4-(2-azepan-1 -yl-cthoxy)bcnzy 1]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-1 H-índol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou jantarovou (bazedoxifen sukcinát).
22. Sůl 1 -[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-IIl-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou šťavelovou (bazedoxifen oxalát).
23. Sůl l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyI)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou citrónovou (bazedoxifen citrát).
24. Sůl l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou vinnou (bazedoxifen tartarát).
25. Sůl l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou mravenčí (bazedoxifen formiát).
26. Sůl l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou octovou (bazedoxifen acetát) přičemž tato sůl je charakterizována reflexemi v RTG difraktogramu: 13,17; 15,97; 17,95; 19,62; 20,54; 22,08; 25,27.
27. Způsob čištění l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lHindol-5-olu, vyznačující sc tím, žc zahrnuje přípravu soli 1 -[4-(2-azepan-l-ylcthoxy)bcnzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s polykarboxylovou kyselinou.
28. Způsob čištění l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lHindol-5-olu, vyznačující se tím, žc zahrnuje přípravu soli l-[4-(2-azepan-l-ylethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s dikarboxylovou kyselinou.

• · » · • · « ···

........* · ··
29. Způsob čištění l-[4-(2-azcpan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lHindol-5-olu, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu soli l-[4-(2-azepan-l-ylethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s trikarboxylovou kyselinou.
30. Způsob čištění l-[4-(2-azepan-l-yl-cthoxy)bcnzyl]-2-(4-hydroxyfcnyl)-3-methyl-lIIindol-5-olu, vyznačující sc tím, že zahrnuje přípravu soli l-[4-(2-azepan-l-yl· ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s polykarboxylovou kyselinou v pomčru 2:1.
31. Způsob čištění l-[4-(2-azepan-l-yI-ethoxy)bcnzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-IHindol-5-olu, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu soli l-[4-(2-azepan-l-ylethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfcnyl)-3-methyMH“indoh5-olu volné báze vzorce 1 s dikarboxylovou kyselinou v poměru 2:1.
32. Způsob čištění l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lHíndol-5-olu, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu l-[4-(2-az.epan-l-ylethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s trikarboxylovou kyselinou v poměru 2:1.
33. Způsob čištěni l-[4-(2-azepan-l-yl-elhoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lHindol-5-olu, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu soli l-[4-(2-azcpan-l-ylethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyícnyl)-3-nicthy]-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 podle libovolného z nároků 7 až 10,
34. Způsob čištění l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lHíndol-5-olu, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu soli l-[4-(2-azcpan-l-yU ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou fumarovou, šťavelovou, jantarovou, citrónovou, vinnou, maleinovou nebo malonovou.
35. Způsob čištění l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2’(4’hydroxyfenyl)-3-methyl-lHindol-5-olu, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu soli l-[4-(2-azepan-l-ylethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indoÍ-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou fumarovou, šťavelovou, jantarovou, citrónovou, vinnou, maleinovou nebo malonovou v pomčru 2:1.
36. Způsob čištění 1-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lHindol-5-olu, vyznačující se tím, žc zahrnuje přípravu soli l-[4-(2-azcpan-l-yl15 ethoxy)benzyip2-(4’hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou fumarovou, šťavelovou, jantarovou, cítronovou.
37. Způsob čištění l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lHindol-5-oIu, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu soli 1 -[4-(2-azepan-1 -ylethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou fumarovou, šťavelovou, jantarovou, citrónovou v poměru složek 2:1.
38. Způsob čištění 1 -[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lHindol-5-olu, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu soli l-[4-(2-azepan-l-ylethoxy)benzyl]-2-(4'hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou fumarovou.
39. Způsob čištění l-(4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lHindol-5-olu, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu soli l-[4'(2-azepan'l-yl· ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-mcthyl-lH-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou fumarovou v poměru složek 2:1.
40. Způsob čištění 1-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)bcnzyl]-2-(4-hydroxyfcnyl)-3-methyl-lHindol-5-olu, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu soli l-[4-(2-azepan-l-ylcthoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-1 H-indol-5-olu volné báze vzorce 1 s kyselinou mravenčí.
41. Způsob přípravy soli bazedoxifenu s kyselinou vzorce R(COOII)_n, kde R představuje buď kovalentní vazbu mezi karboxylovými skupinami nebo řetězec Cl až Cl8 tvořený alifatickými nebo cyklickými uhlovodíky, které mohou být dále substituovány skupinami NR'R²R³, kde R¹, R² a R³ jsou nezávisle buď vodík nebo uhlovodíkový řetězec Cl až C5, O, OR¹, S, SR¹ nebo SO_mR', kde m nabývá hodnoty od 1 do 3, nebo halogenem, a n nabývá hodnot od 2 do 5, vyznačující se tím, že se sloučenina l-[4-(2azepan-l-yl-ethoxy)bcnzyl]-2-(4-benzyloxyfenyl)-5-benzyloxy-3-mcthyUH-indol (benzylovaný bazedoxifen) podrobí reakci s kyselinou vzorce R(COOH)n v přítomnosti zdroje vodíku a hydrogenačníbo katalyzátoru v rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující alkoholy C1-C5, estery, ethery, ketony a acctonitril a jejich směsi.
42. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že R představuje buď kovalentní vazbu mezi karboxylovými skupinami nebo řetězec Cl až C18 tvořený alifatickými nebo cyklickými uhlovodíky, které mohou být dále substituovány 011 skupinami.

• » • ·**
43. Způsob podle kteréhokoli z nároků 41 až 42, vyznačující se tím, že reakce se provádí ve směsném rozpouštědle obsahující Cl až C5 alkoholy a Cl až C5 estery nebo étery.
44. Použití soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26 pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic.

fcfcfc • v • · fcfc • · fc • fc ·