MX2007012167A - Producto de combinacion de o-desmetilvenlafaxina y bazedoxifeno, y usos del mismo. - Google Patents

Producto de combinacion de o-desmetilvenlafaxina y bazedoxifeno, y usos del mismo.

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MX2007012167A
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Christopher Richard Diorio
Syed M Shah
Mahdi B Fawzi
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Abstract

Se describe un producto de combinacion que contiene por lo menos dos compuestos activos, O-desmetilvenlafaxina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y bazedoxifeno o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; se describen tambien metodos para obtener y usar este producto de combinacion para tratar una variedad de condiciones asociadas con bajos niveles de estrogeno en la circulacion o baja actividad de los receptores de estrogeno.

Description

PRODUCTO DE COMBINACIÓN DE O-DESMETILVENLAFAXINA Y BAZEDOXIFENO, Y USOS DEL MISMO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere en general al campo de moduladores de los receptores de estrógeno, y al tratamiento de condiciones asociadas con baja expresión de estrógeno y/o baja expresión de los receptores de estrógeno. La O-desmetilvenlafaxina (ODV), el metabolito principal de la venlafaxina, bloquea selectivamente la recaptación de serotonina y norepinefrina. Klamerus, K. J. er a/., "Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite", J. Clin. Pharmacol. 32: 716-724 (1992). La O-desmetilvenlafaxina, nombrada químicamente como 1-[2-(dimetilamino)-1-(4-fenol)etil]-ciclohexanol, fue ejemplificada como una sal de fumarato en la patente de E.U.A. No. 4,535,186. Sin embargo, la sal de fumarato de O-desmetilvenlafaxina tiene características fisicoquímicas y de permeabilidad inconvenientes. La O-desmetilvenlafaxina es ejemplificada también como una base libre en la solicitud de patente internacional No. WO 00/32555. Se ha descrito la forma de succinato de ODV [patente de E.U.A. No. 6,673,838]. La forma de monohidrato de succinato de ODV se ha incorporado en una tableta de hidrogel de liberación extendida, que reduce efectos adversos tales como náusea, vómito, diarrea y dolor abdominal. Se han descrito formulaciones que describen el uso de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como la matriz de hidrogel (publicación de patente internacional No. WO 02/064543 A2]. El acetato de bazedoxifeno (ácido 1-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-bencil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1 H-indol-5-ol acético), que tiene la fórmula química mostrada a continuación: pertenece a la clase de fármacos referidos típicamente como moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERMs). Consistente con su clasificación, el bazedoxifeno demuestra afinidad por los receptores de estrógeno (ER), pero muestra efectos estrogénicos selectivos de los tejidos. Por ejemplo, el acetato de bazedoxifeno demuestra poca o ninguna estimulación de respuesta uterina en modelos preclínicos de estimulación uterina. A la inversa, el acetato de bazedoxifeno demuestra un efecto tipo agonista de estrógeno que previene la pérdida de hueso y reduce el colesterol en un modelo de osteopenia en ratas ovariectomizadas. En una línea de células MCF-7 (línea de células de cáncer de mama humano), el acetato de bazedoxifeno se comporta como un antagonista de estrógeno. Los datos demuestran que el acetato de bazedoxífeno es estrogénico sobre los parámetros de lípidos cardiovasculares y del hueso, y antiestrogénico sobre el tejido uterino y mamario, y de esta manera tiene el potencial para tratar muchos diferentes estados de enfermedad o estados tipo enfermedad, en donde el receptor de estrógeno está implicado. Las patentes de E.U.A. Nos. 5,998,402 y 6,479,535 reportan la preparación de acetato de bazedoxifeno. La preparación sintética de acetato de bazedoxifeno ha aparecido también en la literatura general. Véase, por ejemplo, Míller, et al., J. Med. Chem., 2001 , 44, 1654-1657. Otra descripción de la actividad biológica del fármaco ha aparecido también en la literatura general (véase, por ejemplo, Miller, et al., Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121). Formulaciones de acetato de bazedoxifeno se reportan también en la publicación de la solicitud de patente de E.U.A. No. 2002/0031548 A1. Lo que se necesita son métodos mejorados para tratar condiciones asociadas con la baja expresión de estrógeno y/o la baja expresión de los receptores de estrógeno.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENC8ON En un aspecto, la invención provee un producto de combinación que contiene, como compuestos activos, O-desmetilvenlafaxina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la invención provee una cápsula o tableta de capas múltiples en la cual cada compuesto activo se encuentra en una capa separada. En una modalidad, una capa o ambas capas son una granulación comprimida. En otra modalidad, una de las capas es una mezcla de dispersión sólida. En otra modalidad, la invención provee una cápsula que contiene una materia en partículas múltiple y una granulación. En otra modalidad, el núcleo está compuesto de un compuesto activo, y otro compuesto activo se provee en una capa de recubrimiento. En otro aspecto, la invención provee un método para tratar a un sujeto administrando una composición de la invención. Otros aspectos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee productos de combinación útiles para tratar estados o síndromes de enfermedad asociados con una deficiencia de estrógeno o un exceso de estrógeno, así como en la preparación de medicamentos útiles para lo mismo. Las composiciones de la invención son también útiles en métodos de tratamiento para enfermedades o trastornos que resultan de proliferación o desarrollo anormal, acciones o crecimiento de tejido endometrial o tejido tipo endometrial, así como en la preparación de medicamentos útiles para lo mismo. La combinación de la invención usa como ingredientes activos, a un mínimo, O-desmetilvenlafaxina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, los ingredientes activos se formulan en un producto de combinación de dosis unitaria individual, por ejemplo, una tableta, cápsula o capleta. Como se usa en la presente, la O-desmetilvenlafaxina u ODV se refiere a 1-[2-(dimetilamino)-1-(4-fenol)etil]-ciclohexanol. Varias sales farmacéuticamente aceptables de la misma se han descrito incluyendo, por ejemplo, la sal de fumarato de la misma [patente de E.U.A. No. 4,535,186], la forma de sal de succinato de ODV [patente de E.U.A. No. 6,673,838], entre otras. La ODV es ejemplificada también como una base libre en la publicación de patente internacional No. WO 00/32555. En una modalidad, el experto en la técnica puede sustituir la venlafaxina, derivados y sales de la misma, por la ODV descrita en los ejemplos en la presente. La sal de succinato de ODV (DVS o succinato de desvenlafaxína), puede prepararse como se describe en la patente de E.U.A.
No. 6,673,838. La sal de formiato de ODV (DVF), descrita en la publicación de la solicitud de patente de E.U.A. No. US 2003/0236309, puede prepararse usando técnicas similares por sustitución de la sal apropiada. Otras sales de ODV adecuadas, y métodos para preparar las mismas, pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica. Como se usa en la presente, el acetato de bazedoxifeno se refiere a ácido 1-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-bencíl]-2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1 H-indol-5-ol acético. Las patentes de E.U.A. Nos. 5,998,402 y 6,479,535, reportan la preparación de bazedoxifeno y sales del mismo. La preparación sintética de acetato de bazedoxifeno (BZA) ha aparecido también en la literatura general. Véase, por ejemplo, Miller, er al., J. Med. Chem., 2001 , 44, 1654-1657. En forma alternativa, el experto en la técnica puede sustituir otras sales de bazedoxifeno por el BZA descrito en los ejemplos en la presente. Otras sales farmacéuticamente aceptables de ODV y/o bazedoxifeno pueden usarse en la combinación de la invención. Los términos "sales farmacéuticamente aceptables" y "sal farmacéuticamente aceptable", se refieren a sales derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glícólico, pirúvico, metansulfónico, etansulfónico, toluensulfónico, salicílico, benzoico, y ácidos aceptables similarmente conocidos.
En un aspecto, la invención provee un producto que contiene los dos ingredientes activos. En una modalidad, el producto está diseñado para contener bazedoxifeno en una formulación de liberación inmediata, y O-desmetilvenlafaxina en una formulación de liberación lenta. Sin embargo, la invención es limitada de esta manera. Estos dos ingredientes activos pueden formularse por separado, pero en la misma forma, por ejemplo, cada uno puede estar en una granulación. En forma alternativa, el producto puede contener los compuestos activos en diferentes formas, por ejemplo, una granulación y una materia en partículas múltiple, una granulación y una mezcla de dispersión sólida, una materia en partículas múltiple y una mezcla de dispersión sólida, o en otras formas, como pueda desearse. En una modalidad, la tableta es una tableta de capas múltiples, en la cual los componentes activos están contenidos en capas separadas. En una modalidad, la tableta contiene dos capas con compuestos activos. En otro aspecto, la invención provee una cápsula. Dicha cápsula puede llenarse con una tableta como se describe en la presente, o puede contener los dos ingredientes activos en formulaciones diferentes. En una modalidad, una cápsula de conformidad con la invención contiene materia en partículas múltiple de succinato de desvenlafaxina y bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, el bazedoxifeno o sal farmacéutica del mismo está en la forma de una dispersión sólida. En otra modalidad, el bazedoxifeno o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en la forma de una granulación. En otra modalidad, el bazedoxifeno es un recubrimiento aplicado a la materia en partículas múltiple. En otra modalidad, se usa una sal farmacéuticamente aceptable de bazedoxifeno. En otra modalidad, una materia en partículas múltiple contiene succinato de desvenlafaxina y celulosa microcrístalina. En otra modalidad, el bazedoxifeno se provee como un recubrimiento sobre una capa de DVS, tableta de DVS, o núcleo de materia en partículas múltiple de DVS. En los ejemplos más adelante, se ilustra un recubrimiento de película de bazedoxifeno sobre el núcleo de una tableta de DVS y un recubrimiento de bazedoxifeno basado en azúcar sobre el núcleo de una tableta de DVS. En una modalidad, se prepara una tableta de conformidad con la invención que tiene una primera capa que contiene succinato de desvenlafaxina, hipomelosa, celulosa microcristalina, talco y estearato de magnesio, y una segunda capa que contiene bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la formulación de ODV de la primera capa contiene hipomelosa, celulosa microcristalina y talco. En otra modalidad, la capa de ODV está compuesta de: succinato de desvenlafaxina 45-55% en peso hipomelosa 35-45% en peso celulosa microcristalina 3-4% en peso talco 4-5% en peso estearato de magnesio 1-2% en peso.
En una modalidad, el DVS es aproximadamente 50% en peso, y la hipomelosa es aproximadamente 40% en peso de esa capa. En forma conveniente, esta mezcla puede prepararse en la forma de una granulación u otra forma adecuada. En otra modalidad, la segunda capa contiene acetato de bazedoxifeno, lactosa, celulosa microcristalina y almidón. Otras formulaciones de BZA se describen más adelante. Sin considerar la forma del producto de combinación, el producto contiene deseablemente como una dosis unitaria, aproximadamente 10 mg a 500 mg de O-desmetílvenlafaxina (ODV) o una sal de la misma, en donde la cantidad de dosis se calcula con base en la cantidad de base libre de O-demetilvenlafaxina, y aproximadamente 5 mg a 100 mg de bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculada con base en la cantidad de bazedoxifeno. En una modalidad, el producto contiene una sal de succinato, es decir, denominado en la presente succinato de desvenlafaxína (DVS). En otra modalidad, el producto contiene acetato de bazedoxifeno (BZA). En otra modalidad, la sal de ODV es DVS, y el bazedoxifeno es BZA. Sin embargo, la invención no es limitada de esta manera. En otras modalidades, la dosis unitaria está en la escala de 25 mg a 250 mg de ODV, o 50 mg a 200 mg de ODV, o aproximadamente 150 mg de ODV, calculada con base en la cantidad de base libre de O-desmetilvenlafaxina. En estas y otras modalidades, la dosis unitaria de bazedoxifeno está en la escala de 10 mg a 75 mg de bazedoxifeno, 20 mg a 50 mg de bazedoxifeno, aproximadamente 25 mg a aproximadamente 40 mg de bazedoxifeno, o aproximadamente 20 mg de bazedoxifeno, calculada sobre la base de bazedoxifeno libre. En forma conveniente, la sal de ODV se mezcla con uno o más componentes seleccionados del grupo que incluye diluyentes, aglutinantes, llenadores, agentes de deslizamiento, antiadherentes y adyuvantes. El aglutinante puede seleccionarse de entre aglutinantes conocidos que incluyen, por ejemplo, celulosa y povidona, entre otros. En una modalidad, el aglutinante se selecciona de entre celulosa microcristalina, crospovidona, y mezclas de las mismas. Ajustadores de pH adecuados incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de litio, entre otros. Otros componentes adecuados serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. En una modalidad, la ODV o sal de la misma está en una formulación que contiene componentes que controlan la proporción. Típicamente, dichos componentes que controlan la proporción son polímeros que controlan la proporción seleccionados de entre polímeros hidrofílicos y polímeros plastificados inertes. Polímeros hidrofílicos adecuados que controlan la proporción incluyen, sin limitación, alcohol polivinílico (PVA), hipomelosa, y mezclas de los mismos. Ejemplos de polímeros "plásticos" insolubles o inertes adecuados incluyen, sin limitación, uno o más polimetacrilatos (es decir, polímero Eudragit®). Otros materiales de polímero adecuados que controlan la proporción incluyen, por ejemplo, hidroxialquilcelulosas, óxidos de poli(etíleno), alquilcelulosas, carboximetilcelulosas, derivados de celulosa hidrofílicos, y polietilenglicol. En una modalidad, puede prepararse una materia en partículas múltiple de ODV. Véase, por ejemplo, la publicación de la solicitud de patente de E.U.A. No. US 2005/0175698 A1 (publicada en agosto 11 de 2005), titulada "Multiparticulate O-Desmethylvenlafaxine Salts and Uses Thereof". En otra modalidad, cuando la materia en partículas múltiple de ODV es un esferoide, perla o pella, la materia en partículas múltiple está en la escala de aproximadamente 0.6 mm a aproximadamente 1 mm en tamaño. Sin embargo, la materia en partículas múltiple puede variar en tamaño, sin que se aparte de la presente invención. La materia en partículas múltiple de ODV de la invención está compuesta, a un mínimo, de un núcleo compuesto de DVS, DVF, o una combinación de los mismos, y uno o más diluyentes, aglutinantes, llenadores, agentes de deslizamiento, antiadherentes, un ajustador de pH y/o un adyuvante. En forma conveniente, la cantidad total de diluyente, aglutinantes, llenadores, agentes de deslizamiento, antiadherentes y adyuvantes presente en el núcleo, es una cantidad de aproximadamente 30% en p/p a aproximadamente 97% en p/p del núcleo de la materia en partículas múltiple. Por ejemplo, cuando está presente, cada uno de un aglutinante, diluyente y/o llenador puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 15% en p/p a aproximadamente 80% en p/p, o aproximadamente 20% en p/p a aproximadamente 70% en p/p, o aproximadamente 25% en p/p a aproximadamente 45% en p/p, o aproximadamente 30% en p/p a aproximadamente 42% en p/p de la forma de dosificación no recubierta. La cantidad total de un ajustador de pH en la formulación puede variar de aproximadamente 0.1% en p/p a aproximadamente 10% en p/p del núcleo, o aproximadamente 1% en p/p a aproximadamente 8% en p/p, o aproximadamente 3% en p/p a aproximadamente 7% en p/p. Sin embargo, estos porcentajes pueden ser ajustados como lo necesiten o deseen los expertos en la técnica. El aglutinante puede seleccionarse de entre aglutinantes conocidos que incluyen, por ejemplo, celulosa y povidona, entre otros. En una modalidad, el aglutinante se selecciona de entre celulosa microcristalina, crospovidona, y mezclas de las mismas. Ajustadores de pH adecuados incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de litio, entre otros. Otros componentes adecuados serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. En una modalidad, el DVS y/o DVF está en una formulación de liberación sostenida que contiene componentes que controlan la proporción. En otra modalidad, dichos componentes que controlan la proporción son polímeros que controlan la proporción seleccionados de entre polímeros hidrofílicos y polímeros plastificados inertes. Polímeros hidrofílícos adecuados que controlan la proporción incluyen, sin limitación, alcohol polivinílico (PVA), hipomelosa, y mezclas de los mismos. Ejemplos de polímeros "plásticos" insolubles o inertes adecuados incluyen, sin limitación, uno o más polimetacrilatos (es decir, polímero Eudragit®). Otros materiales de polímero adecuados que controlan la proporción incluyen, por ejemplo, hidroxialquilcelulosas, óxidos de poli(etileno), alquilcelulosas, carboximetilcelulosas, derivados de celulosa hidrofílicos, y polietilenglicol. En una modalidad, una materia en partículas múltiple de ODV de la invención contiene aproximadamente 5% en p/p a aproximadamente 75% en p/p de celulosa mícrocristalina (MCC), aproximadamente 10% en p/p a aproximadamente 70% en p/p de MCC, aproximadamente 20% en p/p a aproximadamente 60% en p/p, o aproximadamente 30% en p/p a aproximadamente 50% en p/p, con base en el peso de la materia en partículas múltiple no recubierta. En una modalidad deseable, el núcleo de la materia en partículas múltiple de ODV contiene aproximadamente 70% en peso a aproximadamente 30% en peso con base en la materia en partículas múltiple no recubierta. En una modalidad, el núcleo que contiene DVS o DVF de la materia en partículas múltiple, es no recubierto. La materia en partículas múltiple puede ponerse en una cubierta adecuada de una cápsula, o puede comprimirse en tabletas, usando técnicas conocidas por los expertos en la materia. En forma conveniente, la cubierta de la cápsula o las tabletas comprimidas resultantes, contienen de 10 mg a 400 mg de ODV.
En otras modalidades, la ODV de la materia en partículas múltiple contiene uno o más recubrimientos sobre el núcleo. En otras modalidades, la materia en partículas múltiple consiste del núcleo de una pella y un recubrimiento de sellado no funcional y un segundo recubrimiento funcional. En una modalidad, un recubrimiento de sellado inicial puede aplicarse directamente al núcleo. Aunque los componentes de este recubrimiento de sellado pueden ser modificados por los expertos en la técnica, el recubrimiento de sellado puede seleccionarse de entre polímeros adecuados tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilcelulosa, alcohol polivinílico, y combinaciones de los mismos, opcionalmente conteniendo plastificadores y otros componentes deseables. En otra modalidad, el recubrimiento de sellado contiene HPMC. En una modalidad, un recubrimiento de sellado se aplica como una solución de HPMC a una concentración de aproximadamente 3% en p/p a aproximadamente 25% en p/p, o aproximadamente 5% en p/p a aproximadamente 7.5% en p/p. Después de desecación, bajo condiciones adecuadas, el recubrimiento de sellado inicial está en la escala de aproximadamente 1% en p/p a aproximadamente 3% en p/p, o aproximadamente 2% en p/p, de la materia en partículas múltiple no recubierta. En otra modalidad, se usa un recubrimiento de sellado disponible comercialmente que contenga HPMC, entre otros componentes inertes. Uno de dichos recubrimientos de sellado disponibles comercialmente, es Opadry® Clear (Colorcon, Inc.).
En una modalidad, la materia en partículas múltiple puede contener otra capa de recubrimiento sobre el recubrimiento de sellado inicial, si está presente, o directamente al núcleo de ODV de la materia en partículas múltiple no recubierta, para proveer una formulación de liberación retardada. Estas formulaciones pueden disminuir también la incidencia de efectos secundarios que incluyen náusea, emesis y síndrome de intestino irritable. Sin que se desee que sea limitado por la teoría, se cree que estos efectos secundarios se evitan desviando la liberación en el tracto gastrointestinal (Gl) superior, y proveyendo la liberación en el tracto gastrointestinal inferior. Un recubrimiento entérico (película que controla la proporción) puede aplicarse a la materia en partículas múltiple y puede incluir, pero no está limitado a, polimetacrilatos, hipomelosa, etilcelulosa, o una combinación de los mismos. La formulación de la materia en partículas múltiple de liberación modificada puede contener de aproximadamente 3% en p/p a aproximadamente 70% en p/p de DVS, DVF, o una combinación de los mismos, y de aproximadamente 5% en p/p a aproximadamente 75% en p/p de celulosa microcristalina, con base en el peso de una materia en partículas múltiple no recubierta. En una modalidad, el recubrimiento entérico contiene un producto que es un copolímero de ácido metacrílíco y metacrilatos, tal como el Eudragit® disponible comercialmente L 30 K55 (Rohm GmbH & Co. KG). En otra modalidad, el recubrimiento entérico se aplica de modo que recubra la materia en partículas múltiple en una cantidad de aproximadamente 15 a aproximadamente 45% en p/p, aproximadamente 20% en p/p a aproximadamente 30% en p/p, o aproximadamente 25% en p/p a aproximadamente 30% en p/p, de la materia en partículas múltiple recubierta inicialmente o no recubierta. En una modalidad, el recubrimiento entérico está compuesto de un copolímero Eudragit® L30D-55 (Rohm GbmH & Co. KG), talco, citrato de trietilo y agua. En otra modalidad, el recubrimiento entérico contiene aproximadamente 30% en p/p de una dispersión a 30% en peso del recubrimiento Eudragit® L 30 D55; aproximadamente 15% en p/p de talco, aproximadamente 3% de citrato de trietilo; un ajustador de pH tal como hidróxido de sodio; y agua. En otra modalidad, el recubrimiento entérico contiene un producto basado en etilcelulosa, tal como el producto de dispersión (25% de sólidos) de etilcelulosa acuoso Surelease® disponible comercialmente (Colorcon, Inc.). En una modalidad, una solución de dispersión Surelease® de aproximadamente 3% en p/p a aproximadamente 25% en p/p, o aproximadamente 3% en p/p a aproximadamente 7% en p/p, o aproximadamente 5% en p/p, se aplica a la materia en partículas múltiple. Después de desecación bajo condiciones adecuadas, el recubrimiento entérico está en la escala de aproximadamente 2% a aproximadamente 5%, o aproximadamente 3% a aproximadamente 4% en p/p de la materia en partículas múltiple recubierta inicialmente o no recubierta. Otras formulaciones que contienen una sal de ODV, incluyendo DVS, pueden ser determinadas por los expertos en la técnica.
Formulaciones de BZA En otro aspecto, la composición de la invención contiene como un ingrediente activo, bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, conteniendo 5 mg a 100 mg de bazedoxifeno. La formulación de bazedoxifeno puede formar una capa separada de la sal de ODV en una tableta, u otro producto de combinación. En una modalidad, la formulación de bazedoxifeno contiene acetato de bazedoxifeno, lactosa, celulosa microcristalina y almidón. En otra modalidad, la formulación de bazedoxifeno contiene: acetato de bazedoxifeno 5-40% en peso lactosa 30-35% en peso celulosa microcristalina 25-30% en peso almidón pregelatinizado 12-18% en peso lauril sulfato de sodio 1-2% en peso almidón glicolato de sodio 5-8% en peso ácido ascórbico 1-2% en peso dióxido de silicio <1 % en peso estearato de magnesio <1 % en peso. En otra modalidad, la formulación de bazedoxifeno contiene: acetato de bazedoxifeno 10% en peso lactosa 30-35% en peso celulosa microcristalina 25-30% en peso almidón pregelatinizado 12-16% en peso lauril sulfato de sodio 1-2% en peso almidón glicolato de sodio 5-8% en peso ácido ascórbico 1-2% en peso dióxido de silicio <1 % en peso estearato de magnesio <1 % en peso. Estas formulaciones son particularmente bien adecuadas para la preparación de una granulación. En una modalidad, el producto contiene una granulación de 40 mg de acetato de bazedoxifeno.
Mezcla de dispersión sólida de BZA En una modalidad, el producto contiene una capa que tiene una mezcla de dispersión sólida que tiene una cantidad de bazedoxífeno o una sal del mismo equivalente a 5 mg a 100 mg, aproximadamente 10 mg a 50 mg, o aproximadamente 25 mg a aproximadamente 40 mg de bazedoxifeno. En otra modalidad, la mezcla de dispersión sólida contiene aproximadamente 20 mg de bazedoxifeno o una sal del mismo. En una modalidad, las composiciones de la invención contienen BZA disperso en un agente de dispersión. En otra modalidad, la relación en peso de BZA a agente de dispersión es de aproximadamente 1 :99 a aproximadamente 99:1. En otra modalidad, la relación en peso de BZA a agente de dispersión es de aproximadamente 1 :99 a aproximadamente 75:25, o aproximadamente 1 :99 a aproximadamente 60:40. En otra modalidad, la relación en peso de BZA a agente de dispersión es de aproximadamente 1 :99 a aproximadamente 15:85; aproximadamente 1 :99 a aproximadamente 10:90; o aproximadamente 1 :99 a aproximadamente 5:95. En otra modalidad, la relación en peso de BZA a agente de dispersión es de aproximadamente 5:95. En otra modalidad, la relación en peso de BZA a agente de dispersión es de aproximadamente 25:75 a aproximadamente 75:25, aproximadamente 40:60 a aproximadamente 60:40, o aproximadamente 1 :1. En otra modalidad, la relación en peso de BZA a agente de dispersión es de aproximadamente 1 :1. El "agente de dispersión", como se usa en la presente, se refiere a cualquier sustancia o mezcla de sustancias que actúa como un medio de suspensión para partículas de acetato de bazedoxifeno sólido. El agente de dispersión está compuesto típicamente de una sustancia farmacéuticamente aceptable que no interfiera sustancialmente con la acción farmacéutica del BZA. La frase "farmacéuticamente aceptable", se usa en la presente para referirse a aquellas sustancias que son, dentro del alcance del juicio médico profundo, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación o respuesta alérgica, u otro problema o complicación, en proporción con una relación de beneficio/riesgo razonable. En algunas modalidades, el agente de dispersión es un sólido a temperatura ambiente (por ejemplo, aproximadamente 22°C). En otras modalidades, el agente de dispersión se funde a una temperatura entre aproximadamente 30°C y 100°C. En otras modalidades, el agente de dispersión es soluble en un solvente orgánico.
Ejemplos no limitativos de agentes de dispersión adecuados, incluyen polímeros tales como celulosas (por ejemplo, carboximetilcelulosas, metilcelulosas, hidroxipropilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas); hialuronatos; alginatos; polisacáridos, heteropolisacáridos (pectinas); poloxámeros; poloxaminas; acetatos de etilenvinilo; polietilenglicoles; dextranos; polivinilpirrolidonas; quítosanes; alcoholes polivinílicos; propilenglicoles; acetatos de polivinilo; fosfatidilcolinas (lecitinas); miglioles; ácido poliláctico; ácido polihidroxibutírico; mezclas de dos o más de los mismos, copolímeros de los mismos, derivados de los mismos, y similares. Otros ejemplos de agentes de dispersión incluyen sistemas de copolímeros tales como políetilenglicol-ácido poliláctico (PEG-PLA), polietilenglicol-ácido polihidroxibutírico (PEG-PHB), polivinilpirrolidona-alcohol polivinílico (PVP-PVA), y copolímeros derivatizados tales como copolímeros de derivados de N-vinil purina (o pirimidina) y N-vinilpirrolidona. En una modalidad, el agente de dispersión contiene polivinilpirrolidona (PVP), o un derivado de la misma. La PVP es una políamida que forma complejos con una amplía variedad de sustancias, y se considera que es químicamente y fisiológicamente inerte. Ejemplos de PVPs adecuadas incluyen polivinilipirrolidonas que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 10,000 a aproximadamente 50,000. En una modalidad, la polivinilpirrolidona tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 10,000 a aproximadamente 20,000. En otra modalidad, la polivinílpirrolidona tiene un peso molecular de aproximadamente 15,000 a aproximadamente 20,000. En otra modalidad, polivinilpirrolidonas múltiples se usan en el agente de dispersión. En otra modalidad, pueden usarse polivinilpirrolidonas de diferentes pesos. Un ejemplo de PVP adecuada es PVP K-17 (povidona PLASDONE, ISP Technologies, Ltd.). En una modalidad, el agente de dispersión consiste esencialmente de PVP, o un derivado de la misma. En una modalidad, el agente de dispersión contiene un copolímero de bloque de etileno y propilenglicol, referido con frecuencia como un poloxámero. Algunos ejemplos de poloxámeros adecuados incluyen poloxámero 188 (LUTROL F 68, BASF), poloxámero 407 (LUTROL F 127, BASF), y similares. En otra modalidad, el agente de dispersión es poloxámero 188. En una modalidad, el agente de dispersión contiene un polietilenglicol (PEG). PEGs adecuados incluyen PEG 200, 300, 400, 600, 1000, 1450, 3350, 4000, 6000, 8000, 10000, 20000, mezclas de los mismos, y similares. En otra modalidad, el agente de dispersión es PEG 1450. Las dispersiones de BZA útiles en la invención pueden obtenerse mediante cualquier método que resulte, por ejemplo, en una dispersión sólida de BZA amorfo. En una modalidad, BZA (en cualquier forma, por ejemplo, cristalina, amorfa, etc.) y el agente de dispersión, se disuelven en un solvente de dispersión (en conjunto, o por separado, y se combinan entonces) a la relación en peso deseada, y entonces el solvente de dispersión se remueve para dar la dispersión sólida deseada. El solvente de dispersión puede ser un solvente acuoso o solvente orgánico. Solventes orgánicos adecuados incluyen alcoholes, éteres, hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, nitrilos, mezclas de los mismos, y similares. En otra modalidad, el solvente orgánico es un solvente volátil tal como metanol, etanol, isopropanol, éter dietílico, pentano, hexano, benceno, diclorometano, acetonitrilo, mezclas de los mismos, y similares. En otra modalidad, el solvente orgánico es un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, mezclas de los mismos, y similares. En algunas modalidades, el solvente orgánico es etanol. En una modalidad, el BZA y el agente de dispersión se combinan a la relación en peso deseada, cuando el BZA y el agente de dispersión, o cualquiera de los mismos, están en forma líquida (por ejemplo, un material fundido), y entonces la mezcla líquida se solidifica para formar la dispersión sólida deseada. En otra modalidad, el BZA y el agente de dispersión se combinan cuando por lo menos uno del BZA y el agente de dispersión es fundido. La mezcla resultante se solidifica entonces mediante enfriamiento a una temperatura suficiente para solidificar la mezcla. En otra modalidad, la mezcla se enfría a aproximadamente 25°C o menos. En otra modalidad, el BZA se combina con el agente de dispersión fundido, y la mezcla resultante se enfría a una temperatura abajo del punto de fusión de la mezcla para formar la dispersión sólida. En una modalidad, el agente de dispersión se calienta a una temperatura entre aproximadamente 30 y 200°C, entre aproximadamente 30 y 150°C, o entre aproximadamente 30 y 100°C, que es una temperatura que es igual o está arriba del punto de fusión del agente de dispersión. En otra modalidad, el agente de dispersión se calienta a una temperatura arriba de aproximadamente 30°C, arriba de aproximadamente 40°C, arriba de aproximadamente 50°C, arriba de aproximadamente 60°C, arriba de aproximadamente 70°C, arriba de aproximadamente 80°C, o arriba de aproximadamente 90°C. Estos y otros métodos son técnicas de rutina adecuadas para la preparación de las dispersiones de BZA de la invención. En una modalidad, las dispersiones sólidas útiles en la invención se caracterizan por una solubilidad de equilibrio en ácido acético a 0.0005 M a una temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 26°C, que es mayor que para el acetato de bazedoxifeno cristalino o microcristalino. En otra modalidad, las dispersiones sólidas de la invención se caracterizan por una solubilidad de equilibrio en ácido acético a 0.0005 M a una temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 26°C, que es de por lo menos aproximadamente 8, por lo menos aproximadamente 10, por lo menos aproximadamente 12, por lo menos aproximadamente 14, por lo menos aproximadamente 16, o por lo menos aproximadamente 19 mg/mL. La solubilidad de equilibrio puede medirse mediante métodos de rutina en la técnica. En una modalidad, las dispersiones sólidas útiles en la invención se caracterizan de modo que una forma de dosificación que comprende un total de aproximadamente 10 mg de acetato de bazedoxifeno en una dispersión sólida, se caracteriza por un AUC0-2 mayor de aproximadamente 140, mayor de aproximadamente 150, mayor de aproximadamente 160, mayor de aproximadamente 170, o mayor de aproximadamente 180 ng hr/mL, cuando se administra oralmente a un mamífero. En otra modalidad, las dispersiones sólidas útiles en la invención se caracterizan de modo que una forma de dosificación que comprende un total de aproximadamente 10 mg de acetato de bazedoxifeno en una dispersión sólida, se caracteriza por: a) un AUCo-24 de aproximadamente 140 a aproximadamente 250 ng hr/mL; b) una CmáX de aproximadamente 12 a aproximadamente 30 ng/mL; y c) un tmáX de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 3.5 hr; cuando se administra oralmente a un mamífero. Métodos para medir los parámetros farmacocinéticos AUC0-24 (área bajo la curva por 24 horas), Cmáx y tmáX, son bien conocidos y descritos en la técnica. Detalles adicionales sobre la preparación y caracterizados por la dispersión de BZA sólida útil en la presente invención, se describen en la publicación de la patente de E.U.A. No. US 2005/0227966 A1 , publicada en octubre 13 de 2005. En una modalidad, un producto de la invención contiene una capa de una mezcla de dispersión sólida de BZA que tiene la formulación: dispersión sólida de bazedoxifeno: polivinilpirrolidona aproximadamente 40% en peso celulosa microcristalina aproximadamente 50% en peso croscarmelosa de sodio aproximadamente 10% en peso. En otra modalidad, la formulación contiene aproximadamente 1% en peso de estearato de magnesio, o menos. Pueden usarse otras granulaciones o mezclas de dispersión sólida de bazedoxifeno, u otras formulaciones.
Capas de recubrimiento de BZA En una modalidad, el bazedoxifeno se provee en la forma de un recubrimiento o una capa que se aplica sobre un núcleo de DVS (por ejemplo, una capa, una materia en partículas múltiple, o una tableta). El recubrimiento puede aplicarse directamente sobre el núcleo de DVS, o puede consistir de capas intermedias. En una modalidad, el recubrimiento de bazedoxifeno provee una cantidad de 4 a 6% en peso de acetato de bazedoxifeno, y de preferencia aproximadamente 5% en peso de bazedoxifeno por unidad de dosificación. En otra modalidad, el bazedoxifeno se provee en una capa de recubrimiento en una cantidad de aproximadamente 20 mg por tableta. El bazedoxifeno puede mezclarse en una suspensión de recubrimiento adecuada, y puede aplicarse usando métodos de pulverización convencionales. En una modalidad, el BZA se mezcla en un sistema de recubrimiento claro basado en hipomelosa (por ejemplo, recubrimiento claro Opadry®), a una relación de aproximadamente 1 :2 de BZA a recubrimiento claro Opadry® (basado en peso). En otra modalidad, el BZA se mezcla en un recubrimiento superior basado en azúcar. En otra modalidad, el BZA se mezcla con una suspensión de recubrimiento basada en azúcar que contenga sacarosa, hipomelosa, palmitato de sacarosa y ácido ascórbico.
Otras soluciones de recubrimiento adecuadas serán evidentes para los expertos en la técnica.
I. Método para producir las formulaciones de la invención En un aspecto, la presente invención provee un método para preparar un producto de combinación a partir de ODV formulada por separado o sal de la misma, y un producto de combinación de bazedoxifeno. En una modalidad, los componentes activos se preparan en la forma de una tableta de capas múltiples o tableta en cápsula. Por ejemplo, una O-desmetilvenlafaxina se mezcla con excipientes adecuados para formar una primera granulación, y un bazedoxifeno se mezcla con excipientes adecuados para formar una segunda granulación. En una modalidad, ambas granulaciones, o una de ellas, se forman usando un compactador de rodillos. En otra modalidad, ambas granulaciones, o una de ellas, se forman usando una granuladora de alto esfuerzo cortante. Sin embargo, otros métodos conocidos por los expertos en la técnica incluyendo, por ejemplo, un granulador de bajo esfuerzo cortante, un mezclador, etc., pueden usarse para preparar granulaciones adecuadas. La primera granulación y la segunda granulación son comprimidas entonces usando métodos convencionales para formar una tableta de bicapa. Esta tableta puede proveerse con capas adicionales, opcionalmente, conteniendo capas adicionales con componentes activos, u otras capas, como pueda desearse para recubrimiento entérico, recubrimiento de sellado, separación entre capas, o similares. En una modalidad, el núcleo de la tableta contiene sólo uno de los componentes activos, y el otro componente activo se provee en una capa de recubrimiento. En otra modalidad, un recubrimiento de sellado final se aplica sobre la tableta. En forma conveniente, este recubrimiento de sellado final está compuesto de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y agua, y después de desecación, es menos de aproximadamente 1 % en peso de la tableta recubierta total. En otra modalidad, se usa talco como un paso final antes del llenado de las tabletas de capas múltiples en una unidad de empacado adecuada. En forma alternativa o adicionalmente, la tableta puede cargarse en una cápsula. En otro aspecto, la invención provee una cápsula que contiene los componentes activos formulados por separado en diferentes formas. Por ejemplo, la cápsula puede contener una granulación de un componente activo y una materia en partículas múltiple del otro componente activo; una materia en partículas múltiple de un componente activo y una dispersión sólida del otro componente activo; una granulación de un componente activo y una dispersión sólida del otro componente activo; o un núcleo que contiene un compuesto activo con los otros componentes activos en una capa de recubrimiento. Dichas cápsulas se producen usando técnicas conocidas por los expertos en la materia. Otras formas adecuadas de la combinación de la invención serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica, dada la información provista en la presente. Por ejemplo, además de que provee unidades de dosificación adecuadas para administración oral tales como tabletas, cápsulas y capletas, la invención provee unidades de dosificación adecuadas para administración parenteral, transdérmica o mucosa. Abarcados también por la invención son empaques y equipos farmacéuticos que comprenden un contenedor, tal como un empaque de hoja delgada de metal u otro contenedor adecuado, que tenga una formulación de la invención en forma de dosificación unitaria.
II. Uso de los productos de combinación de la invención Las composiciones y los métodos de la invención son útiles para tratar, o en la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de, muchas enfermedades que resultan de efectos de estrógeno y exceso o deficiencia de estrógeno (por ejemplo, bajos niveles de estrógeno en la circulación), que incluyen osteoporosis, hipertrofia prostática, calvicie de distribución masculina, atrofia de la piel y vaginal, acné, hemorragia uterina disfuncional, pólipos endometriales, enfermedad benigna de la mama, leiomiomas uterinos, adenomiosis, cáncer ovárico, infertilidad, cáncer de mama, endometriosis, cáncer endometrial, síndrome de poliquistosis ovárica, enfermedad cardiovascular, contracepción, enfermedad de Alzheimer, declinación cognitiva y otros trastornos del SNC, así como ciertos cánceres que incluyen melanoma, cáncer de próstata, cánceres del colon y cánceres del SNC, entre otros. Además, las composiciones y los métodos pueden usarse para contracepción en mujeres pre-menopáusicas, así como en terapia de reemplazo hormonal en mujeres post-menopáusicas (tal como para tratar trastornos vasomotores tales como bochornos), o en otros estados de deficiencia de estrógeno, en donde la complementación de estrógeno sería benéfica. Puede usarse también en estados de enfermedad en donde la amenorrea es ventajosa, tal como leucemia, ablaciones endometriales, enfermedad hepática o renal crónica, o enfermedades o trastornos de la coagulación. Las composiciones y los métodos de la invención pueden usarse también para la inhibición de, o en la preparación de medicamentos útiles en la inhibición de, pérdida de hueso, que puede resultar de un desequilibrio en la formación de nuevos tejidos óseos y la resorción de tejidos más maduros de un sujeto, que lleva a una pérdida neta de hueso. Dicha deplecíón ósea resulta en una gama de individuos, en particular en mujeres post-menopáusicas, mujeres que han sufrido ooforectomía bilateral, aquellas que reciben o que han recibido terapias extendidas con corticosteroides, aquellas que experimentan disgénesis gonadal, y aquellas que sufren de síndrome de Cushing. Necesidades especiales de hueso (incluyendo hueso de la cavidad oral y de los dientes) y reemplazo de hueso, pueden consignarse también usando la presente dispersión sólida en individuos con fracturas óseas, estructuras óseas defectuosas, y aquellos que reciben cirugías relacionadas con el tejido óseo y/o la implantación de prótesis. Además de los problemas descritos anteriormente, las composiciones y los métodos de la invención pueden usarse en tratamientos para, o en la preparación de medicamentos útiles para tratar, osteoartritis, hipocalcemia, hipercalcemia, enfermedad de Paget, osteomalacia, osteohalistéresis, mieloma múltiple y otras formas de cáncer que tienen efectos deletéreos sobre los tejidos óseos. Además, la combinación de la invención es útil para aliviar los síntomas de depresión, fibromialgia, ansiedad, incontinencia urinaria por estrés (S.U.I.), síndrome de intestino irritable (I.B.S.), dolor neuropático, y otros síntomas post-menopáusicos que incluyen, por ejemplo, bochornos, osteoporosis, atrofia vaginal, etc. Se entiende que los métodos para tratar las enfermedades y los síndromes enlistados en la presente, implican la administración a un sujeto que necesita de dicho tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de la dispersión sólida de la invención, o composición que contenga la misma. Como se usa en la presente, el término "tratamiento" con relación a una enfermedad, se refiere a prevenir, inhibir y/o mejorar la enfermedad. Como se usa en la presente, el término "sujeto", "individuo" o "paciente", usado recíprocamente, se refiere a cualquier mamífero, de preferencia ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos o primates, y más preferiblemente humanos. Como se usa en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema o sujeto, que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro médico clínico, y que incluye una o más de las siguientes: prevención de enfermedad, es decir, un sujeto que no experimenta o exhibe aún la patología o sintomatologia suficiente para diagnosticar definitivamente la enfermedad; inhibición de enfermedad, es decir, deteniendo o retardando el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología; y mejora de la enfermedad. En una modalidad, la dosificación de venlafaxina es de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 350 mg/día o aproximadamente 75 mg a aproximadamente 225 mg/día. En otra modalidad, la dosificación de venlafaxina es de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg/día. Cuando se usa una materia en partículas múltiple de DVS, la cantidad de la materia en partículas múltiple de DVS corresponderá a las escalas de dosificación para la base libre de venlafaxina. Estas pueden variar de paciente a paciente, dependiendo de la velocidad de respuesta del paciente, pero en general serán de por lo menos 6:1 sal de ODV a venlafaxina. La venlafaxina u otro agente activo suministrado en un régimen con la materia en partículas múltiple de la invención, puede formularse en conjunto con la materia en partículas múltiple de la invención, o puede suministrarse por separado. Formulaciones que contengan las presentes dispersiones sólidas pueden administrarse en dosis diarias que varían de 0.1 mg a 1000 mg de acetato de bazedoxifeno, a un sujeto que necesita de las mismas. En una modalidad, las escalas de dosis varían de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 600 mg/día, o de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 60 mg/día. La dosificación puede consistir en una dosis individual o dos o más dosis divididas por día. Cualquier vía de administración adecuada puede usarse para proveerle al paciente una cantidad efectiva del producto de combinación de la invención. Por ejemplo, pueden usarse las vías oral, mucosa (por ejemplo, nasal, sublingual, bucal, rectal o vaginal), parenteral (por ejemplo, intravenosa o intramuscular), transdérmica y subcutánea. En una modalidad, la vía de administración es oral, transdérmica o mucosa. Los compuestos activos descritos en la presente se combinan típicamente con un vehículo o excipiente farmacéutico (por ejemplo, vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables), de acuerdo a técnicas de combinación farmacéuticas convencionales, para formar una composición o forma de dosificación farmacéutica. Vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero no están limitados a, los descritos en Remíngton's, The Science and Practíce of Pharmacy (Gennaro, A. R. ed., decimonovena edición, 1995, Mack Pub. Co.). La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aditivos o composiciones que son fisiológicamente tolerables y no producen típicamente una reacción adversa alérgica o similar, tales como malestar gástrico, mareo, y similares, cuando se administran a un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano). Las composiciones farmacéuticas sólidas orales pueden incluir, pero no están limitadas a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes de desintegración.
Los siguientes ejemplos ilustran ejemplos de formas de dosificación de los productos de la invención, y el uso de los mismos. Estos ejemplos no son una limitación de la presente invención.
EJEMPLO 1 Tabletas de bicapa de DVS-233 150 mg/BZA Se preparó una tableta que contenía dos capas con compuestos activos, de acuerdo a los siguientes cuadros: A. Preparación Granulación de 150 mg de succinato de desvenlafaxina La granulación de DVS-233 se preparó mediante granulación en seco usando un compactador de rodillos Alexanderwerks. La granulación de bazedoxifeno se preparó usando una granuladora de alto esfuerzo cortante (Collette Gral), y se secó en un secador de lecho fluido. Se comprimieron tabletas de bicapa usando una prensa Carver con 1.86 cm x 0.82 cm de maquinado en forma de cápsula.
B. Estabilidad Se almacenaron 80 tabletas de bicapa de DVS/bazedoxifeno (150 mg/40 mg, respectivamente) a 25°C/60% de humedad relativa (RH) y 40°C/75% de RH en un contenedor cerrado de polietileno de alta densidad (HDPE) de 50 mL, por 2 semanas, 1 mes y 3 meses. Se monitorearon las concentraciones de cada uno de los constituyentes activos, así como la velocidad de disolución en Tween 80 a 0.2%/ácido acético a 10 mM a 37°C. La concentración (% de recuperación) de BZA y ODV para diferentes tratamientos, se muestra en el cuadro siguiente: Tanto el BZA como la ODV son estables en 25°C/60% de RH y 40°C/75% de RH por 3 meses.
La disolución de estas tabletas de bicapa, mostró también que se lograron liberaciones casi completas en 24 horas para BZA y DVS. El donde el BZA dio un % de liberación de más de 75% en 45 minutos y más de 93% de liberación en 24 horas, la DVS dio una liberación lenta en las primeras dos horas, pero dio una liberación completa en 24 horas. El núcleo de las tabletas se mantuvo intacto en los recipientes de disolución después de 24 horas, y las tabletas que se trataron a 40°C/75% de humedad relativa por 3 meses, se vieron más decoloradas (más pálidas-amarillentas) que las tabletas con tratamientos a 25°C/60% de humedad relativa. Estas tabletas fueron diseñadas como una liberación inmediata para BZA y una liberación lenta para DVS, y el patrón de disolución fue consistente con este diseño.
EJEMPLO 2 Cápsula de combinación de granulación de BZA/materia en partíeyflas múltiple de DVS-233 Se preparó materia en partículas múltiple de DVS-233 como se describió en la publicación de patente de E.U.A. co-reconocida No. US 2005/0175698 A1 , publicada en agosto 11 de 2005, para "Multiparticulate O-Desmethylvenlafaxine Salts and Uses Thereof (Diorio, et al.).
A. Materia en partículas múltiple de succinato de desvenlafaxina La materia en partículas múltiple consiste del núcleo de una pella y recubrimiento de sellado no funcional y un segundo recubrimiento funcional. La fabricación del núcleo de la materia en partículas múltiple, fue como sigue. Se combina succinato de desvenlafaxina (DVS-233) con celulosa microcristalina, y se granula con agua en un mezclador planetario. Entonces, usando el sistema Nica®, la masa húmeda resultante se extruye a través de un tamiz de 1.0 mm. Los materiales eximidos de DVS-233 se transfieren entonces al esferonizador, y se centrifugan a aproximadamente 700 rpm, hasta que se obtengan pellas esféricas (2-3minutos). Las pellas húmedas se secan entonces en un secador de lecho fluido Aeromatic Strea hasta un nivel de humedad de 2 a 5%. Las pellas desecadas se hacen pasar a través de un tamiz malla 18, para remover las pellas más grandes de tamaño exagerado. Las pellas están listas ahora para el procedimiento de recubrimiento.
B. Recubrimiento 1. Recubrimiento de sellado El aparato de lecho fluido Aeromatic Strea se adapta con una columna Wurster y sistema de tobera de pulverización inferior. Aproximadamente 200 gramos del núcleo de las pellas desecadas se cargan en la unidad. El recubrimiento de sellado Opadry® se aplica con una temperatura de entrada de aproximadamente 60°C, un régimen de pulverización de la solución de revestimiento de 5-10 gramos/minuto y presión de atomización de 1 a 2 bars. La temperatura deseada del producto es de 38°C a 43°C. Después de que se logra una ganancia de peso de aproximadamente 2% del recubrimiento de sellado, puede aplicarse el recubrimiento de etilcelulosa. 2. Recubrimiento de etilcelulosa La etilcelulosa se aplica en forma similar como el recubrimiento de sellado, a una ganancia de peso de 3 a 4%. Después de que se aplica el recubrimiento de etilcelulosa, las pellas se secan por otros 5 a 10 minutos. Se remueven y se tamizan a través de un tamiz malla 18, para remover aglomerados y partículas de tamaño exagerado.
C. Cápsulas de materia en partículas múltiple de DVS-233 150 mq/BZA 40 mq Las pellas de DVS-233 recubiertas se encapsulan hasta alcanzar una concentración de 150 mg de desvenlafaxina. La granulación de BZA, como se describió anteriormente, se pone en la misma cubierta de la cápsula de gelatina dura.
EJEMPLO 3 Tabletas de bicapa de dispersión sólida de DVS-233 150 mq/BZA 2© g A. Granulación de 150 mq de succinato de desvenlafaxina B. Mezcla de dispersión sólida de bazedoxifeno A: equivalente a 20 mg de bazedoxifeno Se preparó acetato de BZA, dispersión sólida con polivinilpirrolidona (PVP), a una relación de 1 :1 como se describe en la publicación de la patente de E.U.A. co-reconocida No. US 2005/0227966.A1 (publicada en octubre 13 de 2005), titulada "Bazedoxifene Acétate Formulations" (Shah, et al.). En resumen, a una solución de 3.00519 g de PVP K17 en 15 mL de etanol, se añadieron 3.00671 g de BZA con mezclado. Se añadieron otros 60 mL de etanol, y la mezcla se calentó a 65°C por 5 minutos, hasta obtener una solución clara de color amarillo-pardo. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida a temperatura ambiente hasta sequedad. El sólido de color amarillo-pardo se molió con mortero y mano de mortero, para dar un polvo fino cremoso de color amarillo. La granulación de DVS-233 se preparó mediante granulación en seco usando un compactador de rodillos Alexanderwerks. La mezcla de dispersión sólida de bazedoxifeno se preparó mediante mezclado directo usando un mortero y mano de mortero. Se comprimieron tabletas de bicapa usando una prensa Carver con maquinado en forma de cuadrado de 1.143 cm.
EJEMPLO 4 Cápsula de combinación de materia en partículas múltiple de DVS-233 150 mg/dispersión sólida de BZA 20 mg Las pellas de DVS-233 recubiertas descritas en el ejemplo 2 anterior, se encapsulan hasta alcanzar una concentración de 150 mg de desvenlafaxina. La mezcla de dispersión sólida de BZA como se describió en el ejemplo 3 anterior, se pone en la misma cubierta de la cápsula de gelatina dura.
EJEMPLO 5 DVS-233 con recubrimiento superior de BZA A. Núcleos de la tableta de liberación sostenida de DVS-233 100 mg 1 La potencia de DVS-233 de esta tableta, es equivalente a la base libre de 100 mg de desmetilvenlafaxina.
B. Procedimiento de recubrimiento superior del recubrimiento de película de bazedoxifeno El sistema de recubrimiento Opadry Clear contiene hípomelosa, y se prepara a una concentración de 10% en p/p. La suspensión de recubrimiento se prepara disolviendo el recubrimiento Opadry Clear en polvo en la cantidad adecuada de agua, para obtener una solución que contenga aproximadamente 10% de sólidos disueltos. La solución se mezcla hasta que se obtenga una solución clara. Se añade acetato de bazedoxifeno micronizado lentamente a la solución de Opadry bajo mezclado vigoroso, hasta que se obtenga una suspensión homogénea. La suspensión de Opadry/bazedoxifeno se pulveriza sobre los núcleos de las tabletas de DVS-233 bajo las siguientes condiciones, usando una artesa Thomas LDCS 1.31. Temperatura del aire de entrada 60-80°C Temperatura del aire de descarga 38-42°C Temperatura del producto 42-48°C Régimen de pulverización total 6-10 g/min Artesa 12-16 RPM Aire de atomización 1.05-1.75 kg/cm2 C. Procedimiento de recubrimiento superior de bazedoxifeno, basado en azúcar Se prepara una suspensión de recubrimiento disolviendo la sacarosa, palmitato de sacarosa, hipomelosa y ácido ascórbico en agua. Se añade acetato de bazedoxifeno micronizado a la solución de sacarosa lentamente bajo mezclado vigoroso, hasta que se obtenga una suspensión homogénea. La suspensión de sacarosa/bazedoxifeno se pulveriza sobre los núcleos de las tabletas de DVS-233 bajo las siguientes condiciones, usando una artesa Thomas LDCS 1.31. Temperatura del aire de entrada 50-70°C Temperatura del aire de descarga 35-45°C Temperatura del producto 42-48°C Régimen de pulverización total 6-10 g/min Artesa 12-16 RPM Aire de atomización 1.05-1.75 kg/cm2 Puede aplicarse un recubrimiento de brillo claro y/o color, después de que se haya aplicado la suspensión de sacarosa/bazedoxifeno. La presente invención no será limitada en alcance por las modalidades específicas descritas en la presente. Varias modificaciones a estas modalidades serán obvias para los expertos en la técnica a partir de la descripción. Dichas modificaciones están dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Patentes, solicitudes de patente, publicaciones, procedimientos, y similares, se enlistan a lo largo de la solicitud. Estos documentos se incorporan en la presente como referencia.

Claims (24)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un producto de combinación que comprende como compuestos activos O-desmetilvenlafaxina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.- El producto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el producto comprende succinato de O-desmetilvenlafaxina.
3.- El producto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque el producto comprende acetato de bazedoxifeno.
4.- El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque comprende una tableta.
5.- El producto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la tableta es una tableta de capas múltiples, en donde los compuestos activos se localizan en capas separadas.
6.- El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque el bazedoxifeno se provee en una capa de recubrimiento sobre un núcleo de O-desmetilvenlafaxina.
7.- El producto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el bazedoxifeno comprende aproximadamente 20 mg del producto.
8.- El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque comprende una cápsula.
9.- El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además comprende de 10 mg a 500 mg de succinato de O-desmetilvenlafaxina, con base en la cantidad de base libre de O-desmetilvenlafaxina.
10.- El producto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque comprende 150 mg de succinato de O-desmetilvenlafaxina, con base en la cantidad de base libre de O-desmetilvenlafaxina.
11.- El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además comprende bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de 5 mg a 100 mg.
12.- Una tableta que comprende una primera capa que comprende succinato de desvenlafaxina, hipomelosa, celulosa microcristalina, talco y estearato de magnesio, y una segunda capa que comprende bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13.- La tableta de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la segunda capa comprende acetato de bazedoxifeno, lactosa, celulosa microcristalina y almidón.
14.- La tableta de conformidad con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, caracterizada además porque la primera capa comprende una granulación de 10 mg a 500 mg de succinato de desvenlafaxina, que comprende: 45 a 55% en peso de succinato de desvenlafaxina; 35 a 45% en peso de hipomelosa; 3 a 4% en peso de celulosa microcristalina; 4 a 5% en peso de talco; y 1 a 2% en peso de estearato de magnesio.
15.- La tableta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizada además porque el succinato de desvenlafaxina es aproximadamente 50%, y la hípomelosa es aproximadamente 40% en peso.
16.- La tableta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizada además porque la segunda capa comprende una granulación de 5 mg a 100 mg de acetato de bazedoxifeno, que comprende: 10% en peso de acetato de bazedoxifeno; 30 a 35% en peso de lactosa; 25 a 30% en peso de celulosa microcristalina; 12 a 16% en peso de almidón pregelatinizado; 1 a 2% en peso de lauril sulfato de sodio; 5 a 8% en peso de almidón glicolato de sodio; 1 a 2% en peso de ácido ascórbíco; menos de 1% en peso de dióxido de silicio; y menos de 1% en peso de estearato de magnesio.
17.- La tableta de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque la segunda capa comprende una granulación de 40 mg de acetato de bazedoxifeno.
18.- La tableta de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la segunda capa comprende una mezcla de dispersión sólida que tiene una cantidad de bazedoxifeno o una sal del mismo, equivalente a 5 mg a 100 mg de bazedoxifeno.
19.- La tableta de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el bazedoxifeno o sal del mismo es una mezcla de dispersión sólida de 20 mg.
20.- La tableta de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque la mezcla de dispersión sólida comprende: aproximadamente 40% en peso de dispersión sólida de bazedoxifeno: polivinilpirrolidona; aproximadamente 50% en peso de celulosa microcristalína; aproximadamente 10% en peso de croscarmelosa de sodio; y aproximadamente 1 % en peso de estearato de magnesio.
21.- La tableta de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el bazedoxifeno se provee en una capa de recubrimiento en una cantidad de aproximadamente 20 mg por tableta.
22.- La tableta de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque la capa de recubrimiento comprende acetato de bazedoxifeno e hipomelosa.
23.- Una cápsula que comprende materia en partículas múltiple de succinato de desvenlafaxina, y bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24.- La cápsula de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque el bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en la forma de una dispersión sólida. 25 - La cápsula de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque el bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en la forma de una granulación. 26.- La cápsula de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque el bazedoxifeno es un recubrimiento aplicado a la materia en partículas múltiple. 27.- La cápsula de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque la materia en partículas múltiple comprende succinato de desvenlafaxina y celulosa microcristalina. 28.- El uso de un producto de combinación como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de bochornos, osteoporosis y/o atrofia vaginal. 29.- El uso de un producto de combinación como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de trastornos determinados por bajos niveles de estrógeno en la circulación. 30.- El uso de un producto de combinación como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de depresión, fibromialgia, ansiedad, incontinencia urinaria por estrés y/o síndrome de intestino irritable. 31 - El uso de O-desmetílvenlafaxina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de bochornos, osteoporosis y/o atrofia vaginal; o trastornos determinados por bajos niveles de estrógeno en la circulación; o depresión, fibromialgia, ansiedad, incontinencia urinaria por estrés y/o síndrome de intestino irritable. 32.- El uso de O-desmetilvenlafaxina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de bochornos, osteoporosis y/o atrofia vaginal; o trastornos determinados por bajos niveles de estrógeno en la circulación; o depresión, fibromialgia, ansiedad, incontinencia urinaria por estrés y/o síndrome de intestino irritable, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 33.- El uso de bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de bochornos, osteoporosis y/o atrofia vaginal; o trastornos determinados por bajos niveles de estrógeno en la circulación; o depresión, fibromialgia, ansiedad, incontinencia urinaria por estrés y/o síndrome de intestino irritable, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con O-desmetilvenlafaxina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
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