PL211062B1 - Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnegozawierająca flibanserynę oraz zastosowanie kompozycji - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnegozawierająca flibanserynę oraz zastosowanie kompozycjiInfo
- Publication number
- PL211062B1 PL211062B1 PL372457A PL37245703A PL211062B1 PL 211062 B1 PL211062 B1 PL 211062B1 PL 372457 A PL372457 A PL 372457A PL 37245703 A PL37245703 A PL 37245703A PL 211062 B1 PL211062 B1 PL 211062B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- core
- weight
- cellulose
- Prior art date
Links
- PPRRDFIXUUSXRA-UHFFFAOYSA-N flibanserin Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCN3C(NC4=CC=CC=C43)=O)CC2)=C1 PPRRDFIXUUSXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 229960002053 flibanserin Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 32
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 32
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 32
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 18
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 18
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 17
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 16
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 16
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 15
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 9
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 9
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 claims description 4
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000120 polyethyl acrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 54
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 16
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 2
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 208000021663 Female sexual arousal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000030663 Libido disease Diseases 0.000 description 1
- 206010024870 Loss of libido Diseases 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
(21) Numer zgłoszenia: 372457 (22) Data zgłoszenia: 19.05.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
19.05.2003, PCT/EP03/005226 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
27.11.2003, WO03/97058 (11) 211062 (13) B1 (51) Int.Cl.
A61K 31/496 (2006.01) A61P 25/16 (2006.01) A61P 15/00 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01)
Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca flibanserynę oraz zastosowanie kompozycji (30) Pierwszeństwo:
22.05.2002, EP, 02011224.9 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
25.07.2005 BUP 15/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2012 WUP 04/12 (73) Uprawniony z patentu:
BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GmbH & Co. KG, Ingelheim am Rhein, DE (72) Twórca(y) wynalazku:
THOMAS FRIEDL, Ochsenhausen, DE GUIDO BERNHARD EDMUND RADTKE, Gau-Algesheim, DE (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Jan Surmiak
PL 211 062 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca flibanserynę, oraz zastosowanie takiej kompozycji.
Flibanseryna jako związek 1-[2-(4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo)etylo]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on, została ujawniona w formie jej chlorowodorku w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A-526434 i ma ona następującą budowę chemiczną:
Flibanseryna wykazuje powinowactwo do receptorów 5-HT1A i 5-HT2. Stanowi więc obiecujący środek terapeutyczny do leczenia różnych chorób, na przykład depresji, schizofrenii, choroby Parkinson'a, stanów lękowych, zaburzeń snu, zaburzeń seksualnych i psychicznych oraz zaburzeń pamięci związanych z wiekiem.
Pewna farmaceutyczna aktywność jest oczywiście zasadniczym warunkiem dopuszczenia do obrotu farmaceutycznie aktywnego środka. Jednakże, musi on spełniać także różne, dodatkowe wymagania. Wymagania te dotyczą różnych parametrów związanych z własnościami substancji aktywnej. Ogólnie, są to przykładowo takie parametry jak trwałość środka aktywnego w różnych warunkach otoczenia, jego trwałość podczas produkcji preparatu farmaceutycznego i trwałość środka aktywnego w koń cowych kompozycjach leku. Farmaceutycznie aktywna substancja uż yta do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych powinna być możliwie najbardziej czysta i jej trwałość w długoterminowym przechowywaniu musi być potwierdzona w różnych warunkach otoczenia. Jest bardzo istotne, aby zapobiegać stosowaniu kompozycji farmaceutycznych, które zawierają, oprócz właściwej substancji aktywnej, np. jej produkty rozkładu. W takich przypadkach zawartość substancji aktywnej w lekach może być niższa zawartości określonej.
Decydującym czynnikiem jest jednorodny rozkład substancji aktywnej w preparacie, szczególnie gdy lek należy podać w małych dawkach. W celu zapewnienia jednorodnego rozkładu, wymiar cząstek substancji aktywnej można zmniejszyć do odpowiedniej wielkości, np. przez zmielenie. Ponieważ rozkładowi i/lub amorfizacji farmaceutycznie aktywnej substancji, jako efektu ubocznego mielenia (lub mikronizacji), należy unikać na ile to możliwe, pomimo ostrych warunków wymaganych podczas wytwarzania, bardzo istotne jest, aby aktywna substancja była bardzo trwała w trakcie mielenia. Wytworzenie homogenicznego preparatu farmaceutycznego, który zawsze będzie zawierał określoną ilość substancji aktywnej i w powtarzalny sposób, możliwe jest tylko jeśli aktywna substancja jest dostatecznie trwała podczas mielenia.
Z opisu patentowego PL 302163 (WO 93/03016) znana jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca flibanserynę, występująca w postaci tabletek które ewentualnie mogą być powlekane. Jednakże w opisie nie sprecyzowano, ani nawet nie zasugerowano jakiego rodzaju powłokę należy stosować ani jakim ma ona odpowiadać właściwościom. W zasadzie stosowanie filmu powlekającego tabletki zasadniczo nie jest konieczne. Jeśli jednak stosuje się jakikolwiek film powlekający, to zazwyczaj po to, aby poprawić właściwości smakowe tabletki czy polepszyć komfort jej połykania. We wspomnianym dokumencie nie wspomina się natomiast nic o stosowaniu filmu powlekającego tabletkę w celach poprawy fizykochemicznych właściwości kompozycji czy substancji czynnej.
Ostatecznie, właściwości kompozycji farmaceutycznej jako takie zdecydowanie wpływają na biodostępność środka aktywnego i zatem na efektywność leku w zamierzonym zastosowaniu leczniczym.
Celem według wynalazku jest zatem wytworzenie nowego preparatu do podawania doustnego zawierającego flibanserynę, który odpowiada surowym wymaganiom stawianym kompozycjom farmaceutycznym, jak wspomniano powyżej.
Stwierdzono nieoczekiwanie, że w zakresie formulacji według wynalazku najlepiej spełnia wymagania wolna zasada flibanseryny w specyficznej formie polimorficznej. Tę specyficzną formę polimorficzną (polimorf A), można otrzymać w określonych warunkach reakcji, który opisano bardziej
PL 211 062 B1 szczegółowo poniżej. Ta forma polimorficzna charakteryzuje się między innymi maksimum endotermiczne przy temperaturze 161°C, które występuje podczas analizy termicznej z zastosowaniem DSC (różnicowa kalorymetria skaningowa).
Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca flibanserynę, według wynalazku charakteryzuje się tym, że obejmuje rdzeń tabletki, zawierający polimorf A flibanseryny, wykazujący maksimum endotermiczne przy temperaturze 161°C oznaczone metodą DSC, w mieszaninie z co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą, i ponadto obejmuje film powlekający rdzeń tabletki, zawierający ditlenek tytanu i/lub talk. Korzystnie, ditlenek tytanu zawarty jest w ilości 5-55% wagowych, korzystniej w ilości 5-50% wagowych, w przeliczeniu na całkowitą masę filmu powlekającego tabletkę.
Dla kompozycji według wynalazku korzystne jest, gdy farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą jest substancja wypełniająca wybrana z grupy obejmującej monohydrat laktozy, oraz zarówno drobno zmieloną substancję jak i zmodyfikowaną laktozę, jak np. laktozę suszoną rozpryskowo i laktozę zaglomerowaną (Tablettose), bezwodną laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, dwuzasadowy fosforan wapnia, skrobię kukurydzianą, alkohole cukrowe, i ich mieszaniny.
W kompozycji farmaceutycznej według wynalazku polimorf A flibanseryny występuje w ilościach od 1 do 50% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia. Korzystnie, gdy rdzeń zawiera substancję wypełniającą w ilości 50 do 99% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia. Korzystnie jest też, gdy rdzeń ponadto zawiera środek wiążący wybrany z grupy obejmującej powidon, kopowidon, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, skrobię kukurydzianą, i ich mieszaniny, oraz korzystnie gdy rdzeń ponadto zawiera substancję dezintegrującą wybraną spośród takich jak sodowy glikolan skrobi, krospowidon, kroskarmeloza sodu, karboksymetyloceluloza sodu, osuszona skrobia kukurydziana, i ich mieszaniny. Rdzeń ponadto korzystnie może zawierać substancje antystatyczne, środki poślizgowe i modulujące uwalnianie, lub środki antyadhezyjne wybrane z grupy obejmują cej ditlenek krzemu, talk, stearynian magnezu, i ich mieszaniny.
W kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, film powlekający rdzeń korzystnie zawiera co najmniej jeden środek błonotwórczy wybrany spośród takich jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, i poliakrylan etylu/metakrylan metylu.
Zastosowanie kompozycji określonej tak jak w wynalazku, charakteryzuje się tym, że stosuje się ją do wytwarzania leku do leczenia chorób wybranych z grupy obejmującej depresję, schizofrenię, chorobę Parkinson'a, stany lękowe, zaburzenia snu, zaburzenia seksualne i psychiczne, oraz zaburzenia pamięci związane z wiekiem. Najkorzystniej, gdy stosuje się ją do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia obniżonego popędu seksualnego.
Jeśli w kompozycji jako substancję wypełniającą stosuje się laktozę w formie monohydratu laktozy, to jest ona w postaci drobnozmielonej substancji (np. 200 mesh).
Jeśli jako środek wiążący stosuje się hydroksypropylometylocelulozę (HPMC), to szczególnie korzystne są polimery HPMC USP2910 (Farmakopea Stanów Zjednoczonych) i USP2208 jak na przykład Methocel E5, E4M, E15M, (K15M, i K100M) dostarczone na przykład przez Dow Chemical Company. We wcześniej wymienionych oznaczeniach skrótowych E odnosi się do USP2910, podczas gdy K odnosi się do USP2208. Oznaczenie numeryczne odnosi się do lepkości w 2% roztworze wodnym (np. 5 oznacza lepkość 5 cps; 15 M oznacza lepkość 15000 cps).
W przeliczeniu na cał kowitą mas ę rdzenia tabletek powlekanych wedł ug wynalazku substancja wypełniająca korzystnie występuje w ilościach 50 do 99% masowych, korzystnie 55 do 95% masowych, szczególnie korzystnie około 60 do 90% masowych. Szczególnie korzystnie, proporcja całkowitej ilości substancji wypełniającej wynosi pomiędzy 65 i 85% masowych, korzystniej pomiędzy 68 i 80% masowych w przeliczeniu na cał kowitą masę rdzenia.
W preparatach według wynalazku zawierają cych mieszaninę monohydratu laktozy i celulozy mikrokrystalicznej jako substancje wypełniające (lub farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze), proporcja monohydratu laktozy do celulozy mikrokrystalicznej mieści się np. w zakresie około 15:1 do około 1:5, korzystnie w zakresie około 10:1 do około 1:3, korzystniej około 6:1 do około 1:1.
Jeśli preparaty według wynalazku zawierają mieszaninę monohydratu laktozy, celulozy mikrokrystalicznej i HPMC jako substancje wypełniające/wiążące (lub farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze), to ilość monohydratu laktozy mieści się np. w zakresie 50 do 95% masowych, korzystnie 60 do 90% masowych, korzystniej około 65 do 85% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę substancji wypełniającej/wiążącej użytej do otrzymywania rdzenia. W szczególnym rozwiązaniu
PL 211 062 B1 te preparaty w postaci tabletek zawierają monohydrat laktozy w ilości około 70 do 80% masowych w przeliczeniu na cał kowitą masę substancji wypeł niają cej/wiążącej uż ytej do otrzymywania rdzenia. W szczególnych preparatach według wynalazku, zawierających mieszaninę monohydratu laktozy, celulozy mikrokrystalicznej i HPMC jako substancje wypełniające/wiążące (lub farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze), ilość celulozy mikrokrystalicznej mieści się np. w zakresie 5 do 45% masowych, korzystnie 15 do 35% masowych, korzystniej około 20 do 30% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę substancji wypełniającej/wiążącej użytej do otrzymywania rdzenia. W szczególnym rozwią zaniu te preparaty w postaci tabletek zawierają celulozę mikrokrystaliczną w ilości około 22 do 28% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę substancji wypełniającej/wiążącej użytej do otrzymywania rdzenia. W szczególnych preparatach według wynalazku, zawierających mieszaninę monohydratu laktozy, celulozy mikrokrystalicznej i HPMC jako substancje wypełniające/wiążące (lub farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze), ilość HPMC mieści się np. w zakresie 0,5 do 5% masowych, korzystnie 1,0 do 4,5% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę substancji wypełniającej/wiążącej użytej do otrzymywania rdzenia. W szczególnym rozwiązaniu te preparaty w postaci tabletek zawierają HPMC w ilości około 1 do 3% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę substancji wypełniającej/wiążącej użytej do otrzymywania rdzenia.
Jeśli w kompozycji według wynalazku stosuje się substancje rozsadzające, to użyta ilość wagowo w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia tabletek powlekanych wynosi np. od około 0,1-10% masowych, korzystnie około 0,5-5% masowych, korzystniej około 1-3% masowych.
Rdzeń tabletek powlekanych według wynalazku może także zawierać substancje antystatyczne jako dodatkowe składniki. Substancje antystatyczne w zakresie wynalazku obejmują, np. ditlenek krzemu, talk, stearynian magnezu i ich mieszaniny. Według wynalazku ditlenek krzemu stosuje się korzystnie, szczególnie korzystnie w koloidalnej, silnie rozproszonej postaci. Jeśli stosuje się powyżej wymienione substancje antystatyczne, ich ilość wagowo w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia tabletek powlekanych według wynalazku wynosi korzystnie od około 0,1-5% masowych, korzystnie około 0,3-2% masowych, szczególnie korzystnie pomiędzy 0,4 i 1,5% masowych.
Rdzeń tabletek powlekanych według wynalazku może także zawierać środki antystatyczne, środki poślizgowe i modulujące uwalnianie lub środki antyadhezyjne jako pozostałe składniki. Te obejmują w zakresie wynalazku, np. kwas stearynowy, stearynian magnezu, stearynian wapnia, stearylofumaran sodu, tribehenian glicerolu, talk i ich mieszaniny. Według wynalazku korzystnie stosuje się kwas stearynowy i stearynian magnezu. Jeśli stosuje się jeden lub kilka wcześniej wymienionych składników, ich ilość wagowo korzystnie wynosi od około 0,01-5% masowych, korzystnie około 0,05-3% masowych, szczególnie korzystnie około 0,1-2% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia tabletek powlekanych. Korzystnie, szczególnie w przypadku stearynianu magnezu, jego ilość wynosi około 0,2-1,5% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia tabletek powlekanych.
Film powlekający rdzeń tabletek powlekanych według wynalazku zawiera co najmniej jeden lub więcej środków błonotwórczych wybranych spośród takich jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza i poli(akrylan etylu)/metakrylan metylu, ostatni w postaci np. Eudragitu NE 30 D. Alternatywnie, można stosować na przykład Eudragit RL 30 D lub Eudragit E 12,5. Powyższe składniki można ewentualnie także stosować w postaci ich mieszanin. Korzystne środki błonotwórcze stanowią hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksymetyloceluloza i hydroksyetyloceluloza, z których hydroksypropylometyloceluloza i hydroksypropyloceluloza są szczególnie korzystne jako środki błonotwórcze według wynalazku. Wyżej wymienione środki błonotwórcze można stosować jako takie lub w postaci ich mieszanin. W tym kontekście, według wynalazku, jeśli stosuje się tylko jeden spośród wyżej wymienionych środków błonotwórczych, szczególne znaczenie ma hydroksypropylometyloceluloza. Ilość wagowo środków błonotwórczych w przeliczeniu na całkowitą masę filmu tabletek powlekanych według wynalazku wynosi korzystnie od około 20-95% masowych, korzystnie 30-90% masowych.
Film powlekający rdzeń może zawierać emulgatory i/lub plastyfikatory takie jak np. glikol polietylenowy, glicerol i glikol propylenowy, ewentualnie w postaci ich mieszanin. Korzystnie, glikole polietylenowe stosuje się jako plastyfikatory. Bez ograniczania zakresu wynalazku, glikol polietylenowy 400 i glikol polietylenowy 6000 stanowią przykł ady szczególnie korzystnych glikoli polietylenowych. W opisie wynalazku, odsyłacze literaturowe do terminu Makrogol rozumiane są jako odwołanie się do terminu glikol polietylenowy. Wymienione uprzednio tu wartości 400 i 6000 oznaczają średnią masę cząsteczkową stosowanych glikoli polietylenowych. Ilość plastyfikatora wagowo w przeliczeniu na całkowitą masę filmu tabletek powlekanych według wynalazku wynosi korzystnie od około 1-50% maPL 211 062 B1 sowych, korzystnie 5-40% masowych, szczególnie korzystnie 10-30% masowych. Korzystnie, ilość plastyfikatora wynosi około 10-25% masowych, korzystniej około 12-18% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę filmu tabletek powlekanych.
Film powlekający tabletki powlekane według wynalazku może także zawierać substancje z dodatkiem barwników i substancje barwiące. Można wymienić na przykład tlenek żelaza, ditlenek tytanu, talk i ich mieszaniny. W przypadku gdy stosuje się talk, jego ilość wynosi np. od około 5-50% masowych, korzystnie 10-40% masowych, szczególnie korzystnie 15-30% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę filmu tabletek powlekanych. Korzystnie ilość talku wynosi około 15-20% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę filmu tabletek powlekanych. W przypadku, gdy stosuje się ditlenek tytanu, jego ilość wynosi np. od około 5-55% masowych, korzystnie 10-40% masowych, szczególnie korzystnie 15-35% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę filmu tabletek powlekanych. Korzystnie ilość ditlenku tytanu wynosi około 20-30% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę filmu tabletek powlekanych. W przypadku, gdy stosuje się tlenek żelaza, jego ilość wynosi np. od około 0,1-5% masowych, korzystnie około 0,25-3% masowych, korzystniej około 0,5-1,5% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę filmu tabletek powlekanych.
W szczególnie korzystnym rozwiązaniu film pokrywający rdzeń tabletki według wynalazku zawiera hydroksypropylometylocelulozę, glikol polietylenowy i ditlenek tytanu. W innym rozwiązaniu według wynalazku film pokrywający rdzeń tabletki według wynalazku zawiera hydroksypropylometylocelulozę, glikol polietylenowy, ditlenek tytanu i talk. W jeszcze innym rozwiązaniu według wynalazku film pokrywający rdzeń tabletki zawiera hydroksypropylometylocelulozę, glikol polietylenowy, ditlenek tytanu, talk i tlenki żelaza, korzystnie czerwony tlenek żelaza.
Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można wytworzyć według procedury przedstawionej szczegółowo w części doświadczalnej tego zgłoszenia patentowego.
W ś wietle farmaceutycznej skutecznoś ci flibanseryny, wynalazek ponadto dotyczy zastosowania preparatów zawierających polimorf A flibanseryny według wynalazku jako leki.
Szczególnie dotyczy to zastosowania preparatów zawierających polimorf A flibanseryny jako leków do leczenia chorób, w których zastosowanie związków wykazujących powinowactwo do receptorów 5-HT1A i 5-HT2 może być terapeutycznie korzystne.
W szczególności, przedmiotem zastosowania preparatów zawierających polimorf A flibanseryny są leki do leczenia zaburzeń popędu seksualnego.
W szczególności, zastosowanie preparatów zawierających polimorf A flibanseryny według wynalazku obejmuje leki do leczenia zaburzeń wybranych z grupy obejmującej zaburzenia obniżonego popędu seksualnego, utrata popędu seksualnego, brak popędu seksualnego, obniżony popęd seksualny, zahamowany popęd seksualny, utrata libido, zaburzenia libido i oziębłość.
Szczególne zastosowanie preparatów zawierających polimorf A flibanseryny według wynalazku obejmuje leki do leczenia zaburzeń, wybranych spośród grupy obejmującej zaburzenia obniżonego popędu seksualnego, utratę popędu seksualnego, brak popędu seksualnego, obniżony popęd seksualny, zahamowany popęd seksualny, a w szczególności leki do leczenia zaburzeń obniżonego popędu seksualnego i utratę popędu seksualnego.
Wcześniej wymienione efekty terapeutyczne preparatów zawierających polimorf A flibanseryny według wynalazku można uzyskać w przypadku mężczyzn i kobiet. Jednakże korzystniejsze jest zastosowanie preparatów zawierających polimorf A flibanseryny według wynalazku do leczenia zaburzeń czynności seksualnej u płci żeńskiej.
Korzystne efekty terapeutyczne preparatów zawierających polimorf A flibanseryny według wynalazku można obserwować bez względu na to czy zaburzenie występowało przez całe życie lub zostało nabyte, i niezależnie od jego przyczyny (organiczne-zarówno fizyczne i wywołane przez leki, psychogenne, oraz kombinacja przyczyn organicznych-zarówno fizycznych jak też wywołanych lekami, i przyczyn psychogennych, lub nieznanych).
Wynalazek opisują następujące przykłady. Przykłady te ujawniają pewne korzystne rozwiązania według wynalazku. Zakres wynalazku nie jest jednak ograniczony do następujących ujawnionych przykładów.
Synteza polimorfu A flibanseryny:
375 kg 1-[(3-trifluorometylo)fenylo]-4-(2-chloroetylo)piperazyny umieszczono w reaktorze z 2500 kg wody i 200 kg 45% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. W trakcie mieszania dodano 169,2 kg 1-(2-propenylo)-1,3-dihydrobenzimidazol-2H-onu, 780 kg izopropanolu, 2000 kg wody i 220 kg 45% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 75-85°C i do6
PL 211 062 B1 dano 160 kg stężonego kwasu chlorowodorowego i 200 kg wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano w stałej temperaturze przez około 45 minut. Po destylacji mieszaniny wody i izopropanolu (około 3000 kg), pozostałość ochłodzono do temperatury około 65-75°C i pH uregulowano do 6,5-7,5, dodając 125 kg 45% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po oziębieniu do temperatury 45-50°C, wartość pH uregulowano do 8-9, dodając około 4 kg 45% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Później mieszaninę ochłodzono do temperatury 30-35°C i odwirowano. Tak otrzymaną pozostałość przemyto 340 l wody i 126 l izopropanolu, a następnie wodą aż do eliminacji chlorków. Wilgotny produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 45-55°C, otrzymując 358 kg surowego polimorfu A flibanseryny. Tak otrzymany surowy produkt wprowadzono do reaktora z 1750 kg acetonu i uzyskaną mieszaninę ogrzewano mieszając aż do temperatury refluksu. Otrzymany roztwór przesączono i przesącz zatężono przez oddestylowanie. Temperaturę 0-5°C utrzymywano przez około 1 godzinę, następnie osad oddzielono przez filtrację i suszono w temperaturze 55°C przez co najmniej 12 godzin. Wydajność końcowa wynosi 280 kg czystego polimorfu A flibanseryny.
Analiza polimorfu A flibanseryny:
Polimorf A flibanseryny zbadano metodą DSC (różnicowa kalorymetria skaningowa). Temperatura piku określona dla polimorfu A wynosi około 161°C. Do badania DSC stosowano System Mettler'a TA 3000 zaopatrzony w procesor TC 10-A i komórkę DSC 20. Szybkość ogrzewania wynosiła 10 K/minutę.
Polimorf A flibanseryny zbadano ponadto metodą proszek dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego. Rentgenogram proszkowy dla polimorfu A otrzymano w następujących warunkach:
Aparatura: dyfraktometr Philips PW 1800/10 zaopatrzony w cyfrowy mikrovax 2000.
Ustawione parametry: Promieniowanie rentgenowskie
Typ rury: Cu (dł uga ogniskowa)
Długości fali (1): Κα1 = 1,54060 A ka2 = 1,54439 A
| Stosunek intensywności (α2/α1): | 0,500 |
| Kąt początkowy [°2Θ]: | 2,000 |
| Kąt końcowy [°2Θ]: | 60,000 |
| Skok [°2Θ]: | 0,020 |
| Maksymalna intensywność [s]: | 7310,250 |
| Typ skanu: | ciągły |
| Minimalna szerokość przy końcu piku | 0,00 |
| Maksymalna szerokość przy końcu piku | 1,00 |
| szerokość piku przy podstawie: | 2,00 |
| Minimalna istotność: | 0,75 |
| Liczba pików: | 69 |
| Generator: wysokie napięcie: | 50 kV |
| natężenie prądu w rurze: | 30 mA |
Rentgenogram proszkowy otrzymany dla polimorfu A ilustruje Fig. 1. Odpowiednie wartości zebrano w tablicy 1.
T a b l i c a 1:
| Kąt [°2Θ] | wartość d α1 [A] | wartość d α2 [A] | Szerokość piku [°2Θ] | Int. piku [zliczenia] | Int. wst. [zliczenia] | Wzgl. int. [%] | Istotność. |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 5,195 | 16,9967 | 17,0390 | 0,960 | 8 | 69 | 0,1 | 1,05 |
| 9,045 | 9,7689 | 9,7931 | 0,100 | 92 | 96 | 1,3 | 0,97 |
| 9,335 | 9,4660 | 9,4896 | 0,080 | 114 | 98 | 1,6 | 0,88 |
| 10,025 | 8,8160 | 8,8379 | 0,140 | 400 | 100 | 5,5 | 7,18 |
| 10,595 | 8,3430 | 8,3637 | 0,140 | 204 | 102 | 2,8 | 3,46 |
| 11,290 | 7,8309 | 7,8503 | 0,140 | 467 | 104 | 6,4 | 6,91 |
| 13,225 | 6,6891 | 6,7058 | 0,180 | 548 | 112 | 7,5 | 13,10 |
| 14,595 | 6,0642 | 6,0793 | 0,180 | 404 | 121 | 5,5 | 9,17 |
PL 211 062 B1 cd. tablicy 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 15,460 | 5,7268 | 5,7410 | 0,140 | 4186 | 125 | 57,3 | 23,20 |
| 16,655 | 5,3185 | 5,3317 | 0,200 | 515 | 130 | 7,0 | 12,38 |
| 17,085 | 5,1856 | 5,1985 | 0,100 | 1347 | 132 | 18,4 | 2,78 |
| 17,285 | 5,1260 | 5,1388 | 0,060 | 1399 | 135 | 19,1 | 2,26 |
| 17,420 | 5,0866 | 5,0992 | 0,100 | 1204 | 135 | 16,5 | 4,71 |
| 18,140 | 4,8863 | 4,8984 | 0,180 | 1043 | 139 | 14,3 | 13,14 |
| 18,650 | 4,7538 | 4,7656 | 0,120 | 1063 | 142 | 14,5 | 0,91 |
| 19,140 | 4,6332 | 4,6447 | 0,140 | 7310 | 144 | 100,0 | 32,77 |
| 19,820 | 4,4757 | 4,4869 | 0,160 | 3624 | 146 | 49,6 | 9,02 |
| 20,080 | 4,4184 | 4,4294 | 0,140 | 5402 | 149 | 73,9 | 21,06 |
| 20,385 | 4,3530 | 4,3638 | 0,160 | 2652 | 149 | 36,3 | 23,25 |
| 21,215 | 4,1845 | 4,1949 | 0,160 | 369 | 154 | 5,0 | 5,78 |
| 21,890 | 4,0570 | 4,0670 | 0,200 | 773 | 156 | 10,6 | 3,09 |
| 22,630 | 3,9259 | 3,9357 | 0,280 | 4277 | 161 | 58,5 | 74,66 |
| 23,210 | 3,8291 | 3,8386 | 0,120 | 484 | 164 | 6,6 | 3,33 |
| 24,355 | 3,6516 | 3,6607 | 0,060 | 27,25 | 169 | 37,3 | 1,16 |
| 24,610 | 3,6144 | 3,6234 | 0,140 | 3540 | 172 | 48,4 | 17,08 |
| 24,995 | 3,5596 | 3,5684 | 0,100 | 529 | 174 | 7,2 | 1,01 |
| 25,260 | 3,5228 | 3,5316 | 0,120 | 557 | 174 | 7,6 | 3,02 |
| 26,575 | 3,3514 | 3,3597 | 0,240 | 2421 | 182 | 33,1 | 42,58 |
| 27,155 | 3,2811 | 3,2893 | 0,140 | 676 | 185 | 9,2 | 1,32 |
| 27,310 | 3,2629 | 3,2710 | 0,100 | 767 | 185 | 10,5 | 2,75 |
| 27,865 | 3,1991 | 3,2071 | 0,120 | 420 | 188 | 5,7 | 1,08 |
| 28,210 | 3,1608 | 3,1686 | 0,100 | 1467 | 190 | 20,1 | 0,79 |
| 28,325 | 3,1482 | 3,1560 | 0,140 | 1789 | 190 | 24,5 | 4,41 |
| 28,650 | 3,1132 | 3,1210 | 0,180 | 1204 | 190 | 16,5 | 11,65 |
| 29,520 | 3,0234 | 3,0309 | 0,220 | 1011 | 196 | 13,8 | 15,74 |
| 30,250 | 2,9521 | 2,9594 | 0,120 | 159 | 199 | 2,2 | 1,22 |
| 31,105 | 2,8729 | 2,8800 | 0,360 | 282 | 204 | 3,9 | 8,14 |
| 31,905 | 2,8026 | 2,8096 | 0,100 | 339 | 207 | 4,6 | 0,96 |
| 32,350 | 2,7651 | 2,7720 | 0,120 | 237 | 210 | 3,2 | 3,01 |
| 33,300 | 2,6884 | 2,6950 | 0,180 | 1347 | 216 | 18,4 | 14,06 |
| 33,640 | 2,6620 | 2,6686 | 0,100 | 404 | 216 | 5,5 | 1,45 |
| 34,880 | 2,5701 | 2,5765 | 0,200 | 202 | 222 | 2,8 | 1,04 |
| 35,275 | 2,5422 | 2,5486 | 0,240 | 299 | 225 | 4,1 | 4,84 |
| 36,055 | 2,4890 | 2,4952 | 0,280 | 202 | 228 | 2,8 | 3,78 |
| 36,910 | 2,4333 | 2,4393 | 0,320 | 169 | 234 | 2,3 | 0,90 |
| 37,160 | 2,4175 | 2,4235 | 0,120 | 216 | 234 | 3,0 | 2,14 |
PL 211 062 B1 cd. tablicy 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 37,680 | 2,3853 | 2,3912 | 0,240 | 240 | 237 | 3,3 | 1,58 |
| 39,435 | 2,2831 | 2,2888 | 0,280 | 449 | 246 | 6,1 | 2,67 |
| 39,675 | 2,2698 | 2,2755 | 0,080 | 396 | 246 | 5,4 | 0,82 |
| 40,325 | 2,2347 | 2,2403 | 0,160 | 520 | 250 | 7,1 | 0,95 |
| 40,930 | 2,2031 | 2,2086 | 0,120 | 480 | 253 | 6,6 | 2,66 |
| 41,445 | 2,1769 | 2,1823 | 0,240 | 372 | 256 | 5,1 | 2,65 |
| 41,990 | 2,1499 | 2,1552 | 0,120 | 538 | 259 | 7,4 | 1,31 |
| 42,670 | 2,1172 | 2,1225 | 0,160 | 428 | 262 | 5,9 | 1,45 |
| 43,145 | 2,0950 | 2,1002 | 0,120 | 433 | 266 | 5,9 | 1,50 |
| 44,190 | 2,0478 | 2,0529 | 0,160 | 376 | 269 | 5,1 | 0,89 |
| 46,095 | 1,9675 | 1,9724 | 0,160 | 279 | 279 | 3,8 | 0,86 |
| 46,510 | 1,9509 | 1,9558 | 0,240 | 310 | 282 | 4,2 | 0,87 |
| 48,305 | 1,8826 | 1,8872 | 0,200 | 506 | 292 | 6,9 | 2,06 |
| 48,900 | 1,8610 | 1,8657 | 0,240 | 615 | 296 | 8,4 | 1,67 |
| 50,330 | 1,8115 | 1,8160 | 0,160 | 437 | 303 | 6,0 | 1,73 |
| 51,035 | 1,7881 | 1,7925 | 0,080 | 416 | 306 | 5,7 | 0,93 |
| 53,550 | 1,7099 | 1,7141 | 0,480 | 177 | 317 | 2,4 | 2,84 |
| 54,500 | 1,6823 | 1,6865 | 0,400 | 130 | 324 | 1,8 | 1,37 |
| 55,420 | 1,6565 | 1,6606 | 0,320 | 130 | 328 | 1,8 | 1,72 |
| 56,220 | 1,6348 | 1,6389 | 0,320 | 121 | 331 | 1,7 | 0,87 |
| 56,770 | 1,6203 | 1,6243 | 0,240 | 142 | 335 | 1,9 | 1,59 |
| 57,405 | 1,6039 | 1,6079 | 0,240 | 112 | 339 | 1,5 | 1,19 |
| 58,500 | 1,5764 | 1,5804 | 0,240 | 67 | 342 | 0,9 | 1,57 |
Wytwarzanie powlekanych tabletek zawierających flibanserynę:
A) Stosowane urządzenia:
Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku stosowano następujące urządzenia: naczynie do mieszania z mieszadłem Ekato i Ultra Turrax do płynu do granulacji i zawiesiny filmu; mieszalnik szybkoobrotowy/granulator (np. Diosna P 400);
urządzenie do przesiewania na mokro (np. Alexanderwerk);
suszarka fluidyzacyjna (np. Glatt WSG 15);
urządzenie do przesiewania na sucho (np. Quadro Comil AS197);
mieszalnik (typu free fall, np. Servolift 120 l lub mieszalnik zbiornikowy);
tabletkarka obrotowa (np. Fette P 1200);
urządzenie do powlekania (np. Glatt GC 1250);
B) Opis procesu:
W pierwszym etapie wytworzono pł yn do granulacji stosowany przy granulacji na mokro. Oczyszczoną wodę wprowadzono do odpowiedniego naczynia do mieszania i ogrzano do temperatury około 80°C. Następnie dodano hypromelozę (Methocel E5 Prem) i/lub dodatkowe zwilżające składniki wiążące, i dyspersję ochłodzono do temperatury pokojowej. Jeśli to konieczne, ciecz pozostawiono do odstania przez noc (zakończenie tworzenia roztworu/zmniejszenie pienienia) i zmieszano przed użyciem. Jeśli to konieczne, każde zmniejszenie masy kompensowano dodając oczyszczoną wodę. Sucha masa (zawartość substancji stałych) tego płynu do granulacji mieści się korzystnie w zakresie 4-6%.
Do procesu granulacji drobno zmielono i przesiano monohydrat laktozy, dodano wymaganą ilość polimorfu A flibanseryny (zależnie od mocy dawki, odpowiednio zmikronizowanej) i celulozy mikrokrystalicznej (Avicel PH 101), w podanej kolejności, po czym mieszano do osiągnięcia homogePL 211 062 B1 niczności przez około 4 minuty, stosując mieszadło śmigłowe z napędem. Następnie, płyn do granulacji dodano ręcznie lub z zastosowaniem dysz natryskowych i wilgotną masę granulowano przez około 2-3 minut, ponownie stosując mieszadło śmigłowe z napędem. Po opróżnieniu mieszalnika szybkoobrotowego/granulatora, wilgotne granulki przesiano na mokro przez sito o wymiarze oczek 3,0 mm, aby pozbyć się dużych aglomeratów. Materiał przesiany na mokro przeniesiono do typowej suszarki fluidyzacyjnej (lub alternatywnie do suszarki półkowej) i osuszono przy temperaturze powietrza wlotowego w przybliżeniu 100°C do osiągnięcia temperatury powietrza wylotowego (lub alternatywnie temperatury produktu) w przybliżeniu 50°C (45-55°C). Pozostała wilgotność granulatu, biorąc pod uwagę stratę na suszenie, powinna wynosić 0,5-1,5%. Osuszone granulki przesiano następnie na sucho za pomocą przesiewacza z przecieraniem Comil z sitem 2 mm. Na koniec, przesiany granulat wprowadzono do odpowiedniego mieszalnika (typu free-fall), np. mieszalnika zbiornikowego, dodano usieciowaną karboksymetylocelulozę sodu (kroskarmeloza sodu, nazwa handlowa: Ac-di-Sol) i stearynian magnezu, a składniki mieszano przez 10-20 minut, korzystnie przez 15 minut, przy szybkości mieszania 10 obrotów na minutę, aż do uzyskania homogenicznej mieszaniny.
Końcową mieszaninę do tabletkowania prasowano na odpowiedniej tabletkarce (np. tabletkarce obrotowej), otrzymując odpowiednią masę docelową tabletek o wymaganej mocy dawki flibanseryny z zastosowaniem odpowiednich narzę dzi (np. w przypadku tabletek 50 mg: 9 mm okrą g ł ych, obustronnie wypukłych, o skośnych brzegach; lub w przypadku tabletek 100 mg: 14 x 6,8 mm o podłużnym kształcie). W celu osiągnięcia zamierzonego profilu uwalniania leku i właściwości produktu muszą być spełnione wstępnie określone wymagania techniczne co do twardości różnych narzędzi.
Ponieważ substancja lecznicza, flibanseryna ma gorzki smak i jest nieznacznie wrażliwa na światło, należy stosować ochronną powłoczkę rdzeni tabletek w celu otrzymania trwałego i odpowiadającego konsumentom produktu. Na koniec wytworzono zawiesinę powlekającą przez napełnienie oczyszczoną wodą odpowiedniego naczynia mieszającego i rozpuszczenie glikolu polietylenowego 6000, a następnie hydroksypropylometylocelulozy za pomocą mieszadła wysokoobrotowego. W następnym etapie wlano rzadką wodną zawiesinę ditlenku tytanu, talku i czerwonego tlenku żelaza (w przypadku barwnych tabletek powlekanych) i mieszano w roztworze polimeru błonotwórczego.
Sucha masa tej zawiesiny powlekającej wynosiła 10-15%, korzystnie około 12-13%.
Tak wytworzone rdzenie tabletek wprowadzono do odpowiedniego urządzenia do powlekania (np. Accela Cota z odbieralnikiem 36'' lub urządzenia do powlekania Glatt GC 1250 z perforowanym odbieralnikiem i systemem górnego natryskiwania), oraz wstępnie ogrzano do temperatury w przybliżeniu 50°C. Po osiągnięciu przez produkt tej temperatury, zawiesinę powlekającą natryskuje się na rdzenie za pomocą jednej lub więcej dysz natryskowych przy ciśnieniu około 2 bary, szybkości natrysku około 4 kg/godzinę (w przypadku Accela Cota), temperaturze powietrza wlotowego około 60-85°C. Istotne jest, aby kontrolować i utrzymać temperaturę produktu podczas natryskiwania pomiędzy 48-52°C, co zapewni pokrycie filmem o wysokiej jakości. Po zakończeniu natrysku, powleczone tabletki ochłodzono do około 30°C i wyjęto z urządzenia. Całkowity czas trwania procesu powlekania wynosi 2-3 godzin.
Po przeprowadzeniu kontroli międzyprocesowych i kontroli jakości, tabletki pokryte filmem były gotowe do wstępnego pakowania do odpowiednich opakowań handlowych (np. blistry PVC/PVDC lub butelki HDPE).
Następujące tabletki powlekane wytworzono sposobem analogicznym do uprzednio opisanego.
P r z y k ł a d Nr 1. Skład
Rdzeń
| Składniki | mg/tabletkę |
| Polimorf A flibanseryny | 25,000 |
| Monohydrat laktozy | 71,720 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 23,905 |
| HPMC (Methocel E5) | 1,250 |
| Karboksymetyloceluloza sodu | 2,500 |
| Stearynian magnezu | 0,625 |
PL 211 062 B1
Powłoczka
| Składniki | mg/tabletkę |
| HPMC (Methocel E5) | 1,440 |
| Glikol polietylenowy 6000 | 0,420 |
| Ditlenek tytanu | 0,600 |
| Talk | 0,514 |
| Tlenek żelaza czerwony | 0,026 |
| Całkowita masa tabletki powlekanej | 128,000 |
| P r z y k ł a d Nr 2. Skład | |
| Rdzeń | |
| Składniki | mg/tabletkę |
| Polimorf A flibanseryny | 50,000 |
| Monohydrat laktozy | 143,440 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 47,810 |
| HPMC (np. Pharmacoat 606) | 2,500 |
| Karboksymetyloceluloza sodu | 5,000 |
| Stearynian magnezu | 1,250 |
| Powłoczka | |
| Składniki | mg/tabletkę |
| HPMC (np. Pharmacoat 606) | 2,400 |
| Glikol polietylenowy 6000 | 0,700 |
| Ditlenek tytanu | 1,000 |
| Talk | 0,857 |
| Tlenek żelaza czerwony | 0,043 |
| Całkowita masa tabletki powlekanej | 255,000 |
| P r z y k ł a d Nr 3. Skład | |
| Rdzeń | |
| Składniki | mg/tabletkę |
| Polimorf A flibanseryny | 100,000 |
| Monohydrat laktozy | 171,080 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 57,020 |
| HPMC (np. Methocel E5) | 3,400 |
| Karboksymetyloceluloza sodu | 6,800 |
| Stearynian magnezu | 1,700 |
Powłoczka
| Składniki | mg/tabletkę |
| 1 | 2 |
| HPMC (np. Methocel E5) | 3,360 |
| Glikol polietylenowy 6000 | 0,980 |
| Ditlenek tytanu | 1,400 |
PL 211 062 B1 cd. dalszy
| 1 | 2 |
| Talk | 1,200 |
| Tlenek żelaza czerwony | 0,060 |
| Całkowita masa tabletki powlekanej | 347,000 |
P r z y k ł a d Nr 4. Skład Rdzeń
| Składniki | mg/tabletkę |
| Polimorf A flibanseryny | 2,000 |
| Dwuzasadowy fosforan wapnia, bezwodny | 61,010 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 61,010 |
| HPMC (Methocel E5) | 1,950 |
| Karboksymetyloceluloza sodu | 2,600 |
| Koloidalny ditlenek krzemu | 0,650 |
| Stearynian magnezu | 0,780 |
Powłoczka
| Składniki | mg/tabletkę |
| HPMC (Methocel E5) | 1,440 |
| Glikol polietylenowy 6000 | 0,420 |
| Ditlenek tytanu | 0,600 |
| Talk | 0,514 |
| Tlenek żelaza czerwony | 0,026 |
| Całkowita masa tabletki powlekanej | 133,000 |
P r z y k ł a d Nr 5. Skład Rdzeń
| Składniki | mg/tabletkę |
| Polimorf A flibanseryny | 100,00 |
| Dwuzasadowy fosforan wapnia, bezwodny | 69,750 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 69,750 |
| HPMC (np. Methocel E5) | 2,750 |
| Karboksymetyloceluloza sodu | 5,000 |
| Koloidalny ditlenek krzemu | 1,250 |
| Stearynian magnezu | 1,500 |
Powłoczka
| Składniki | mg/tabletkę |
| HPMC (np. Methocel E5) | 2,400 |
| Glikol polietylenowy 6000 | 0,700 |
| Ditlenek tytanu | 1,043 |
| Talk | 0,857 |
| Całkowita masa tabletki powlekanej | 255,000 |
PL 211 062 B1
P r z y k ł a d Nr 6. Skład Rdzeń
| Składniki | mg/tabletkę |
| Polimorf A flibanseryny | 20,000 |
| Monohydrat laktozy | 130,000 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 43,100 |
| Hydroksypropyloceluloza (np. Klucel LF) | 1,900 |
| Sodowy glikolan skrobi | 4,000 |
| Stearynian magnezu | 1,000 |
Powłoczka
| Składniki | mg/tabletkę |
| HPMC (np. Methocel E5) | 2,400 |
| Glikol polietylenowy 6000 | 0,700 |
| Ditlenek tytanu | 1,043 |
| Talk | 0,857 |
| Całkowita masa tabletki powlekanej | 205,000 |
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, zawierająca flibanserynę, znamienna tym, że obejmuje rdzeń tabletki, zawierający polimorf A flibanseryny, wykazujący maksimum endotermiczne przy temperaturze 161°C oznaczone metodą DSC, w mieszaninie z co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą, i ponadto obejmuje film powlekający rdzeń tabletki, zawierający ditlenek tytanu i/lub talk.
- 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że ditlenek tytanu zawarty jest w ilości 5-55% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę filmu powlekającego tabletkę.
- 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że ditlenek tytanu zawarty jest w ilości 5-50% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę filmu powlekającego tabletkę.
- 4. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1-3, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą stanowi substancja wypełniająca wybrana z grupy obejmującej monohydrat laktozy, oraz zarówno drobno zmieloną substancję jak i zmodyfikowaną laktozę, jak np. laktozę suszoną rozpryskowo i laktozę zaglomerowaną (Tablettose), bezwodną laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, dwuzasadowy fosforan wapnia, skrobię kukurydzianą, alkohole cukrowe, i ich mieszaniny.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1-4, znamienna tym, że polimorf A flibanseryny występuje w ilościach 1 do 50% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1-5, znamienna tym, że rdzeń zawiera substancję wypełniającą w ilości 50 do 99% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1-6, znamienna tym, że rdzeń ponadto zawiera środek wiążący wybrany z grupy obejmującej powidon, kopowidon, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, skrobię kukurydzianą, i ich mieszaniny.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1-7, znamienna tym, że rdzeń ponadto zawiera substancję dezintegrującą wybraną spośród takich jak sodowy glikolan skrobi, krospowidon, kroskarmeloza sodu, karboksymetyloceluloza sodu, osuszona skrobia kukurydziana, i ich mieszaniny.PL 211 062 B1
- 9. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1-8, znamienna tym, że rdzeń ponadto zawiera substancje antystatyczne, środki poślizgowe i modulujące uwalnianie, lub środki antyadhezyjne wybrane z grupy obejmującej ditlenek krzemu, talk, stearynian magnezu, i ich mieszaniny.
- 10. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1-9, znamienna tym, że film powlekający rdzeń zawiera co najmniej jeden środek błonotwórczy wybrany spośród takich jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, i poliakrylan etylu/metakrylan metylu.
- 11. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w którymkolwiek z zastrz. 1-10, do wytwarzania leku do leczenia chorób wybranych z grupy obejmującej depresję, schizofrenię, chorobę Parkinson'a, stany lękowe, zaburzenia snu, zaburzenia seksualne i psychiczne, oraz zaburzenia pamięci związane z wiekiem.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że chorobą jest zaburzenie obniżonego popędu seksualnego.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02011224 | 2002-05-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL372457A1 PL372457A1 (pl) | 2005-07-25 |
| PL211062B1 true PL211062B1 (pl) | 2012-04-30 |
Family
ID=29433081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL372457A PL211062B1 (pl) | 2002-05-22 | 2003-05-19 | Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnegozawierająca flibanserynę oraz zastosowanie kompozycji |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1511489B1 (pl) |
| JP (1) | JP3919788B2 (pl) |
| KR (1) | KR101054237B1 (pl) |
| CN (3) | CN101002780A (pl) |
| AT (1) | ATE499939T1 (pl) |
| BR (1) | BRPI0311189B8 (pl) |
| CA (1) | CA2483597C (pl) |
| CY (1) | CY1111470T1 (pl) |
| DE (1) | DE60336225D1 (pl) |
| DK (1) | DK1511489T3 (pl) |
| EA (1) | EA007185B1 (pl) |
| EC (1) | ECSP045493A (pl) |
| ES (1) | ES2361994T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20041092B1 (pl) |
| IL (1) | IL164440A0 (pl) |
| ME (1) | MEP55308A (pl) |
| MX (1) | MXPA04011487A (pl) |
| NO (1) | NO329414B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ537253A (pl) |
| PL (1) | PL211062B1 (pl) |
| RS (1) | RS51718B (pl) |
| SI (1) | SI1511489T1 (pl) |
| UA (1) | UA80135C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003097058A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200408151B (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| US20050239798A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| WO2006096439A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases |
| EP1888070A1 (en) * | 2005-05-19 | 2008-02-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for the treatment of sexual dysfunctions due to medical conditions |
| EP1888071A1 (en) * | 2005-05-19 | 2008-02-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction |
| US8227476B2 (en) | 2005-08-03 | 2012-07-24 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Use of flibanserin in the treatment of obesity |
| JP2009513604A (ja) | 2005-10-29 | 2009-04-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 月経前障害及び他の女性の性的障害治療用のベンゾイミダゾロン誘導体 |
| US20070105869A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Stephane Pollentier | Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders |
| WO2008000760A1 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
| KR20090042967A (ko) | 2006-08-14 | 2009-05-04 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 플리반세린 제형 및 이의 제조방법 |
| CL2007002214A1 (es) | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
| AR062321A1 (es) | 2006-08-25 | 2008-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Sistema de liberacion controlada y metodo para fabricarlo |
| EP2097389B1 (en) | 2006-12-20 | 2011-09-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Sulfated benzimidazolone derivatives having mixed serotonine receptor affinity |
| EP1955699A1 (en) * | 2007-02-08 | 2008-08-13 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Use of flibanserin for the treatment of insomnia |
| PE20091188A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| EP2090297A1 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Formulations of flibanserin |
| DE102008047910A1 (de) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg | Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis |
| US20120010216A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Brown Arthur M | Pharmaceutical compositions containing vanoxerine |
| CN104926734B (zh) * | 2015-07-07 | 2017-04-05 | 苏州立新制药有限公司 | 氟班色林的制备方法 |
| CN108699007A (zh) * | 2016-01-31 | 2018-10-23 | 孟晓明 | 氟班色林的新晶型及其制备方法及其用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1251144B (it) * | 1991-07-30 | 1995-05-04 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati del benzimidazolone |
| PL210224B1 (pl) * | 2001-08-02 | 2011-12-30 | Bidachem Spa | Krystaliczna odmiana polimorficzna flibanseryny, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie, oraz kompozycje farmaceutyczne ją zawierające |
| DE10138273A1 (de) * | 2001-08-10 | 2003-02-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittel mit neuroprotektiver Wirkung |
-
2003
- 2003-05-19 CA CA2483597A patent/CA2483597C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-19 DK DK03730069.6T patent/DK1511489T3/da active
- 2003-05-19 RS YU98704A patent/RS51718B/en unknown
- 2003-05-19 AT AT03730069T patent/ATE499939T1/de active
- 2003-05-19 EA EA200401515A patent/EA007185B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-19 PL PL372457A patent/PL211062B1/pl unknown
- 2003-05-19 DE DE60336225T patent/DE60336225D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-19 CN CNA2007100014771A patent/CN101002780A/zh active Pending
- 2003-05-19 CN CNA038117029A patent/CN1655789A/zh active Pending
- 2003-05-19 KR KR1020047018741A patent/KR101054237B1/ko active IP Right Grant
- 2003-05-19 MX MXPA04011487A patent/MXPA04011487A/es active IP Right Grant
- 2003-05-19 JP JP2004505057A patent/JP3919788B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-19 NZ NZ537253A patent/NZ537253A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-19 ME MEP-553/08A patent/MEP55308A/xx unknown
- 2003-05-19 SI SI200331994T patent/SI1511489T1/sl unknown
- 2003-05-19 CN CN201110122058XA patent/CN102240289A/zh active Pending
- 2003-05-19 BR BRPI0311189A patent/BRPI0311189B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-19 UA UA20041210555A patent/UA80135C2/uk unknown
- 2003-05-19 EP EP03730069A patent/EP1511489B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-19 ES ES03730069T patent/ES2361994T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-19 WO PCT/EP2003/005226 patent/WO2003097058A1/en active Application Filing
-
2004
- 2004-10-05 IL IL16444004A patent/IL164440A0/xx unknown
- 2004-10-08 ZA ZA200408151A patent/ZA200408151B/en unknown
- 2004-10-22 NO NO20044547A patent/NO329414B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-11-19 HR HRP20041092AA patent/HRP20041092B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-12-13 EC EC2004005493A patent/ECSP045493A/es unknown
-
2011
- 2011-05-17 CY CY20111100475T patent/CY1111470T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20070196473A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing flibanserin | |
| PL211062B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnegozawierająca flibanserynę oraz zastosowanie kompozycji | |
| RU2376988C2 (ru) | Фармацевтические композиции замедленного высвобождения, содержащие аплиндор и его производные | |
| EP1863464B1 (en) | O-desmethylvenlafaxine and bazedoxifene combination product and uses thereof | |
| US20140135352A1 (en) | Tablet having improved elution properties | |
| EP2291079B1 (en) | Formulations for cathepsin k inhibitors | |
| IL293096A (en) | A pharmaceutical preparation for oral administration containing a carbamate compound and a method for its preparation | |
| US20120010216A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing vanoxerine | |
| US20090220593A1 (en) | Extended release dosage forms of quetiapine | |
| MXPA04011634A (es) | Regimenes de tratamiento con bazedoxifeno. | |
| US20110217369A1 (en) | Fenofibrate compositions | |
| US11103503B2 (en) | Pharmaceutical compositions of Lurasidone | |
| AU2003240672B2 (en) | New pharmaceutical compositions containing flibanserin polymorph A | |
| EP2363120A1 (en) | Combinations of dimebolin and memantine |