UA80135C2 - Pharmaceutical composition containing flibanserin polymorph a - Google Patents
Pharmaceutical composition containing flibanserin polymorph a Download PDFInfo
- Publication number
- UA80135C2 UA80135C2 UA20041210555A UA20041210555A UA80135C2 UA 80135 C2 UA80135 C2 UA 80135C2 UA 20041210555 A UA20041210555 A UA 20041210555A UA 20041210555 A UA20041210555 A UA 20041210555A UA 80135 C2 UA80135 C2 UA 80135C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- core
- pharmaceutical composition
- flibanserin
- composition according
- polymorphic modification
- Prior art date
Links
- 229960002053 flibanserin Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- PPRRDFIXUUSXRA-UHFFFAOYSA-N flibanserin Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCN3C(NC4=CC=CC=C43)=O)CC2)=C1 PPRRDFIXUUSXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 41
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 41
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 23
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 18
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 18
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 14
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 14
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 13
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 3
- -1 spray-dried lactose Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 38
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 16
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 7
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 206010024870 Loss of libido Diseases 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 3
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000021663 Female sexual arousal disease Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 208000030663 Libido disease Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 2
- 208000030047 Sexual desire disease Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005528 Arctium lappa Species 0.000 description 1
- 235000003130 Arctium lappa Nutrition 0.000 description 1
- 235000008078 Arctium minus Nutrition 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 241001282135 Poromitra oscitans Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000838698 Togo Species 0.000 description 1
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій для перорального застосування, що містять 2 флібансерин, способів їх одержання та їх застосування як лікарський засіб.
Сполука 1-(2-(4-(3-трифторметилфеніл)піперазин-1-іл)етилІ|-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-2-он (флібансерин) описана у формі її гідрохлориду в заявці ЕР-А 526434 і має наступну хімічну структуру: «, 1 Не зали. 7 ши Ще тв ле К. Бее ДЕС
НЯ. рень ря 2 і. зи Я т
Я ! | ши Се - т й х Н В, : -щ- с Ж й
Ж Ах п й га де ДЕН і ве кв
Флібансерин проявляє спорідненість (афінність) до 5-НТ 4д- та 5-НТо-рецепторів. З врахуванням цього така оо бполука є перспективним терапевтичним агентом, який може використовуватися для лікування різних захворювань, наприклад депресії, шизофренії, хвороби Паркінсона, станів тривоги, порушення сну, сексуальних та психічних розладів, а також вікових порушень пам'яті.
Очевидно, що основною попередньою умовою, дотримання якої служить необхідною передумовою для початку комерційного виробництва фармацевтичної діючої речовини та її надходження в продаж як сч апробованого лікарського засобу, є точне визначення її фармацевтичної активності. Однак до фармацевтичної діючої речовини пред'являється і цілий ряд різних інших вимог. Подібні вимоги, яким повинна задовольняти о фармацевтична діюча речовина, засновані на різних параметрах, пов'язаних із природою самої діючої речовини.
Як приклад таких параметрів можна назвати, але не обмежуючись тільки ними, стабільність діючої речовини в різних навколишніх умовах, її стабільність у процесі приготування лікарського засобу, а також її стабільність ю зо У складі кінцевих лікарських препаратів. Фармацевтична діюча речовина, що використовується для одержання фармацевтичних препаратів або композицій, повинна мати максимально можливу ступінь чистоти, а також «о повинна залишатися стабільною при її тривалому зберіганні в різних навколишніх умовах. Обов'язкове «- дотримання цієї вимоги обумовлено необхідністю виключити застосування лікарських препаратів, у яких поряд із власно діючою речовиною присутні, наприклад, продукти її розкладу. У цих випадках лікарський препарат може (Ф містити діючу речовину в меншій кількості, ніж зазначена виробником. со
Важливе значення має далі рівномірний розподіл діючої речовини в лікарській композиції та, зокрема, при необхідності введення лікарського засобу в низькому дозуванні. Забезпечити рівномірний розподіл діючої речовини в лікарській композиції можна за рахунок зменшення розміру її часток до прийнятного рівня, наприклад подрібнюванням. Оскільки при приготуванні лікарського засобу потрібно по можливості практично повністю « 70 Виключити прояв таких ефектів, що супутні подрібнюванню (або мікронізації) фармацевтичної діючої речовини, -о як її розкладання і/або перехід в аморфний стан, обов'язковою вимогою, якій повинна задовольняти діюча с речовина, є її висока стабільність у процесі подрібнювання незважаючи на наявність жорстких умов, необхідних :з» для проведення цього процесу. Одержання гомогенної фармацевтичної композиції з постійно відтвореним заданим вмістом у ній діючої речовини можливо тільки при досить високій її стабільності в процесі її подрібнювання. о Крім цього від властивостей фармацевтичної композиції як такої прямо залежить біодоступність діючої речовини, що входить в її склад, й тим самим ефективність лікарського засобу при її передбаченому медичному («в») застосуванні. - Виходячи з вищесказаного, в основу даного винаходу було покладено завдання запропонувати нову, що містить флібансерин композицію для перорального застосування, яка задовольняла б зазначеним вище строгим о вимогам, що пред'являються до фармацевтичних композицій. сл Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що флібансерин у вигляді вільної основи в певній поліморфній модифікації повною мірою відповідає тим вимогам, які він повинен задовольняти в складі пропонованої у винаході фармацевтичної композиції. Флібансерин у подібній певній поліморфній модифікації (поліморфної модифікації А) можна одержувати за рахунок вибору особливих умов проведення реакції, які більш докладно описані нижче. Поряд з іншими особливостями для флібансерину в такій його поліморфній модифікації (Ф) характерна наявність ендотермічного максимуму, що за даними термічного аналізу диференціальною г сканувальною калориметрією (ДСК) припадає на температуру 16126.
Пропонована у винаході фармацевтична композиція являє собою таблетку для перорального застосування, бо яка складається із серцевини, що містить флібансерин у поліморфній модифікації А, ендотермічний максимум якої за даними ДСК-аналізу припадає на температуру 1612С, у суміші щонайменше з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, і плівкового покриття, у яке поміщена ця серцевина.
Вміст поліморфної модифікації А флібансерину в серцевині пропонованих у винаході таблеток із плівковим покриттям (фільмтаблеток) складає від 1 до 50 мас.9о5, краще від 5 до 45 мас.9о, найкраще приблизно від 10 до 65 40 мас.бою, у перерахунку на загальну масу серцевини. В особливо кращому варіанті вміст поліморфної модифікації А флібансерину складає від 15 до 35 мас.9о5, найкраще від 17 до 32 мас.9о, у перерахунку на загальну масу серцевини.
Серцевина таблетки, у вигляді якої представлена пропонована у винаході фармацевтична композиція, крім флібансерину в поліморфній модифікації А містить щонайменше одну допоміжну речовину як наповнювач/сухе зв'язуюче.
Як приклад типових наповнювачів, які можуть використовуватися в пропонованій у винаході фармацевтичній композиції, можна назвати моногідрат лактози як у вигляді тонкоподрібненого матеріалу або модифікованої лактози, такої як лактоза розпилювального сушіння, так і у вигляді агломерованої лактози (таблетози), безводну лактозу, мікрокристалічну целюлозу, двохосновний фосфат кальцію, кукурудзяний крохмаль, 7/0 Чукроспирти, такі як маніт і сорбіт, та їх суміші. Наповнювач, що входить до складу пропонованої у винаході фармацевтичної композиції, краще вибирати із групи, яка включає лактозу різних типів, мікрокристалічну целюлозу, кукурудзяний крохмаль, цукроспирти та їх суміші. Найкраще вибирати наповнювач, що використовується у пропонованій у винаході фармацевтичній композиції із групи, яка включає лактозу різних типів, мікрокристалічну целюлозу та їх суміші. При використанні лактози як наповнювача її краще застосовувати 7/5 У формі її моногідрату у вигляді тонкоподрібненого матеріалу (що проходить, наприклад, через сито 200 меш).
Серцевина пропонованої у винаході таблетки із плівковим покриттям може також містити зв'язуючі, що забезпечують зв'язування інгредієнтів у сухому стані і/або зв'язуючі, що забезпечують зв'язування інгредієнтів у вологому стані, такі як повідон (наприклад колідон К 25), коповідон (наприклад колідон МА 64), гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, кукурудзяний крохмаль та їх суміші. У кращому варіанті 2о Зв'язуючі вибирають із групи, яка включає повідон, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу та їх суміші. Найкраще використовувати як зв'язуюче гідроксипропілметилцелюлозу.
При використанні гідроксипропілметилцелюлози (ГГГМЦ) особливий інтерес являє застосування
ГІПМЦ-полімерів ОБР2910 та ОБР2208, таких, наприклад, як метоцел Е5, Е4М, Е15М (КІ5М та КІООМ), що випускаються, зокрема, компанією Юом/ Спетіса! Сотрапу. У наведених вище абревіатурах позначення "Е" сч відповідає О5БР2910, а позначення "К" відповідає ОЗР2208. Числа, що позначають відповідний матеріал вказують на його в'язкість в 290о-ному водному розчині (наприклад "5" відповідає в'язкості, що дорівнює 5 СП, а і) "15М" відповідає в'язкості, що дорівнює 15000 сП).
Вміст наповнювача в серцевині пропонованих у винаході таблеток із плівковим покриттям краще складає від 50 до 99 мас.95, більш краще від 55 до 95 мас.95, найкраще від 60 до 90 мас.95, у перерахунку на загальну масу ю зо берцевини в особливо кращому варіанті сумарний вміст наповнювача складає від 65 до 85 мас.9о5, більш краще від 68 до 80 мас.бо, у перерахунку на загальну масу серцевини. о
У кращому варіанті серцевина таблетки пропонованого у винаході складу містить флібансерин у поліморфній (с де модифікації А у суміші з моногідратом лактози як фармацевтично прийнятна допоміжна речовина.
У найкращому варіанті серцевина таблетки пропонованого у винаході складу містить флібансерин у о поліморфній модифікації А у суміші з моногідратом лактози та мікрокристалічною целюлозою як фармацевтично со прийнятні допоміжні речовини. У таблетках пропонованого у винаході складу, що містять суміш моногідрату лактози та мікрокристалічної целюлози як наповнювачі (або фармацевтично прийнятні допоміжні речовини), співвідношення між моногідратом лактози та мікрокристалічною целюлозою складає, наприклад, від приблизно 15:11 до приблизно 1:5, краще від приблизно 10:1 до приблизно 1:3, найкраще від приблизно 6:1 до приблизно « 40.1. з с В іншому кращому варіанті здійснення винаходу таблетка пропонованого в ньому складу містить . флібансерин у поліморфній модифікації А у суміші з моногідратом лактози, мікрокристалічною целюлозою та и?» ГІПМЦ як фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. У найбільш кращих пропонованих у винаході композиціях, що містять суміш моногідрату лактози, мікрокристалічної целюлози та ГПМЦ як Наповнювачі/зв'язуючі (або фармацевтично прийнятні допоміжні речовини), кількість моногідрату лактози
Го) складає, наприклад, від 50 до 95 мас.95, краще від 60 до 90 мас.95, найкраще приблизно від 65 до 85 мас.бо, у перерахунку на загальну масу наповнювача/зв'язуючого, що використовуються для одержання серцевини. В о особливо кращому варіанті таблетки подібного складу містять моногідрат лактози в кількості приблизно від 70 - до 80 мас.бо у перерахунку на загальну масу наповнювача/зв'язуючого, що використовуються для одержання 5р берцевини. У найбільш кращих пропонованих у винаході композиціях, що містять суміш моногідрату лактози, о мікрокристалічної целюлози та ГПМЦ як наповнювачі/зв'язуючі (або фармацевтично прийнятні допоміжні сп речовини), кількість мікрокристалічної целюлози складає, наприклад, від 5 до 45 мас.9о, краще від 15 до 35 мас.бо, найкраще приблизно від 20 до 30 мас.9о, у перерахунку на загальну масу наповнювача/зв'язуючого, що використовуються для одержання серцевини. В особливо кращому варіанті таблетки подібного складу містять ов Мікрокристалічну целюлозу в кількості приблизно від 22 до 28 мас.бо у перерахунку на загальну масу наповнювача/зв'язуючого, що використовуються для одержання серцевини. У найбільш кращих пропонованих у
Ф) винаході композиціях, що містять суміш моногідрату лактози, мікрокристалічної целюлози та ГІПМЦ як ка наповнювачі/зв'язуючі (або фармацевтично прийнятні допоміжні речовини), кількість ГПМЦ складає, наприклад, від 0,5 до 5 мас.9о, краще від 1,0 до 4,5 мас.9о, у перерахунку на загальну масу наповнювача/зв'язуючого, що бо Використовуються для одержання серцевини. В особливо кращому варіанті таблетки подібного складу містять
ГПМЦ у кількості приблизно від 1 до З мас.9о у перерахунку на загальну масу наповнювача/зв'язуючого, що використовуються для одержання серцевини.
Серцевина пропонованої у винаході таблетки із плівковим покриттям на додаток до згаданих вище інгредієнтам може містити також розпушувачі. У контексті даного винаходу подібні розпушувачі за певних умов б5 Можуть бути також відомі як агенти, що сприяють розпаду таблеток. Такі речовини відповідно до винаходу переважно вибирають із групи, яка включає натрійкрохмальгліколят, кросповідон, натрієву сіль кроскармелози,
натрійкарбоксиметилцелюлозу, висушений кукурудзяний крохмаль та їх суміші. Найбільш краще відповідно до винаходу використовувати натрійкрохмальгліколят, кросповідон, натрійкарбоксиметилцелюлозу та натрієву сіль кроскармелози, краще натрієву сіль кроскармелози. При використанні вищезазначених розпушувачів їх масова кількість у перерахунку на загальну масу серцевини пропонованої у винаході таблетки із плівковим покриттям складає, наприклад, приблизно від 0,1 до 10 мас.95, краще приблизно від 0,5 до 5 мас.95, найкраще приблизно від 1 до З мас.9б5.
Серцевина пропонованої у винаході таблетки із плівковим покриттям може також містити як додаткові інгредієнти регулятори плинності. Як приклад таких регуляторів плинності, які можуть використовуватися 70 відповідно до винаходу, можна назвати діоксид кремнію, тальк, стеарат магнію та їх суміші. Відповідно до винаходу краще використовувати діоксид кремнію, найбільш краще в колоїдній, високодисперсній формі. При використанні вищевказаних регуляторів плинності їх масова кількість у перерахунку на загальну масу серцевини пропонованої у винаході таблетки із плівковим покриттям краще складає приблизно від 0,1 до 5 мас.95, більш краще приблизно від 0,3 до 2 мас.9о, найкраще від 0,4 до 1,5 мас.9б.
Серцевина пропонованої у винаході таблетки із плівковим покриттям може також містити як додаткові інгредієнти добавки, що підвищують плинність, мастильні речовини та мастило для відокремлення від форми або антиадгезиви. Як приклад таких матеріалів, які можуть використовуватися відповідно до винаходу, можна назвати, стеаринову кислоту, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарилфумарат натрію, трибегенат гліцерину, тальк та їх суміші. Відповідно до винаходу краще використовувати стеаринову кислоту та стеарат магнію. При
Використанні одного або декількох вищевказаних інгредієнтів його(їх) масова кількість краще складає приблизно від 0,01 до 5 мас.9о5, більш краще приблизно від 0,05 до З мас.9о, найкраще приблизно від 0,1 до 2 мас.95, у перерахунку на загальну масу серцевини пропонованої у винаході таблетки із плівковим покриттям. При використанні насамперед стеарату магнію його кількість переважно складає приблизно від 0,2 до 1,5 мас.95 у перерахунку на загальну масу серцевини таблетки із плівковим покриттям. с
Плівкове покриття, у яке поміщена серцевина пропонованих у винаході таблеток, містить щонайменше один плівкоутворювач, що вибраний із групи речовин, яка включає гідроксипропілметилцелюлозу, і) гідроксипропілцделюлозу, метилцелюлозу, гідроксиметилцелюлозу, гідроксетилцелюлозу та співполімер етилакрилату та метилметакрилату, причому як такий може використовуватися, наприклад, еудрагіт МЕ 30 0. В іншому варіанті можна використовувати, наприклад, еудрагіт КІ 30 О або еудрагіт Е 12.5. Зазначені вище ю
Зо Інгредієнти в деяких випадках можна також використовувати у вигляді їх сумішей. До кращих плівкоутворювачів відносяться гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілделюлоза, гідроксиметилцелюлоза "та і, гідроксіегилцелюлоза, серед яких у пропонованих у винаході таблетках найбільш краще використовувати як «- плівкоутворювачі гідроксипропілметилцелюлозу та гідроксипропілделюлозу. Вищевказані плівкоутворювачі можна використовувати окремо або у вигляді їх сумішей. При використанні тільки одного з перерахованих вище о з5 Пплівкоутворювачів як такого особливо краще відповідно до винаходу застосовувати со гідроксипропілметилцелюлозу. Масова кількість плівкоутворювачів у перерахунку на загальну масу плівкового покриття пропонованої у винаході таблетки краще складає приблизно від 20 до 95 мас.95, найкраще від 30 до 90 мас.бо.
Плівкове покриття, у яке поміщена серцевина таблетки, може також містити емульгатори і/або « пластифікатори, такі, наприклад, як поліетиленгліколь, гліцерин та пропіленгліколь, необов'язково у вигляді з с їх сумішей. Як пластифікатори краще використовувати поліетиленгліколі. Прикладами найбільш кращих поліетиленгліколей, що не обмежують об'єм винаходу, служать поліетиленгліколь 400 та поліетиленгліколь 6000. ;» У контексті даного винаходу термін "макрогол" повинен розглядатися як еквівалентний терміну "поліетиленгліколь". Зазначені вище числа 400 та 6000 відповідають середній молекулярній масі Поліетиленгліколю, що використовується. Масова кількість пластифікатора в перерахунку на загальну масу
Го! плівкового покриття пропонованої у винаході таблетки краще складає приблизно від 1 до 50 мас.9о, більш краще від 5 до 40 мас.9о, найкраще від 10 до ЗО мас.95. У кращому варіанті кількість пластифікатора складає приблизно о від 10 до 25 мас.95, більш краще приблизно від 12 до 18 мас.9о, у перерахунку на загальну масу плівкового - покриття таблетки.
Плівкове покриття пропонованої у винаході таблетки може також містити барвники та допоміжні речовини, що о забарвлюють. Як приклад при цьому можна назвати оксид заліза, діоксид титану, тальк та їх суміші. При сп використанні тальку його кількість складає, зокрема, приблизно від 5 до 50 мас.95, краще від 10 до 40 мас.9б5, найбільш краще від 15 до 30 мас.9о, у перерахунку на загальну масу плівкового покриття таблетки. У кращому варіанті кількість тальку складає приблизно від 15 до 20 мас.9о у перерахунку на загальну масу плівкового в покриття таблетки. При використанні діоксиду титану його кількість складає, зокрема, приблизно від 5 до 55 мас.оо, краще від 10 до 40 мас.9о, найбільш краще від 15 до 35 мас.9о, у перерахунку на загальну масу плівкового
Ф) покриття таблетки. У кращому варіанті кількість діоксиду титану складає приблизно від 20 до ЗО мас.бо у ка перерахунку на загальну масу плівкового покриття таблетки. При використанні оксиду заліза його кількість складає, зокрема, приблизно від 0,1 до 5 мас.95, краще приблизно від 0,25 до З мас.95, більш краще приблизно 6о Від 0,5 до 1,5 мас.бо, у перерахунку на загальну масу плівкового покриття таблетки.
В особливо кращому варіанті плівкове покриття, в яке поміщена серцевина пропонованої у винаході таблетки, містить гідроксипропілметилцелюлозу, поліетиленгліколь та діоксид титану. В іншому варіанті здійснення винаходу плівкове покриття, в яке поміщена серцевина пропонованої у винаході таблетки, містить гідроксипропілметилцелюлозу, поліетиленгліколь, діоксид титану та тальк. У наступному варіанті здійснення 65 Винаходу плівкове покриття, в яке поміщена серцевина пропонованої у винаході таблетки, містить гідроксипропілметилцелюлозу, поліетиленгліколь, діоксид титану, тальк та оксиди заліза, переважно червоний оксид заліза.
Пропоновану у винаході фармацевтичну композицію можна одержувати способом, який докладно розглянутий у наступному описі в розділі, присвяченому експериментальній частині.
З урахуванням фармацевтичної ефективності флібансерину ще одним об'єктом даного винаходу є застосування пропонованих у ньому композицій, що містять флібансерин у поліморфній модифікації А, як лікарський засіб.
Наступним об'єктом даного винаходу є застосування пропонованих у ньому композицій, що містять флібансерин у поліморфній модифікації А, для лікування захворювань, при яких застосування сполук, що 7/0 Володіють спорідненістю до 5-НТ|д- та 5-Н Го-рецепторів, може виявляти ефективну терапевтичну дію.
Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування пропонованих у ньому композицій, що містять флібансерин у поліморфній модифікації А, для лікування захворювання, вибраного із групи, що включає депресію, шизофренію, хворобу Паркінсона, стани тривоги, порушення сну, сексуальні та психічні розлади та вікові порушення пам'яті.
Даний винахід відноситься, зокрема, до застосування пропонованих у ньому композицій, що містять флібансерин у поліморфній модифікації А, для лікування розладів статевого потягу.
У кращому варіанті даний винахід відноситься до застосування пропонованих у ньому композицій, що містять флібансерин у поліморфній модифікації А, для лікування порушень і розладів, що вибрані із групи, яка включає гіпоактивний статевий потяг, втрату статевого потягу, відсутність статевого потягу, зниження статевого потягу, придушення статевого потягу, втрату лібідо, порушення лібідо та фригідність.
Найбільш кращим є відповідно до винаходу застосування пропонованих у ньому композицій, що містять флібансерин у поліморфній модифікації А, для лікування порушень і розладів, що вибрані із групи, яка включає гіпоактивний статевий потяг, втрату статевого потягу, відсутність статевого потягу, зниження статевого потягу та придушення статевого потягу. В особливо кращому варіанті винахід відноситься до застосування с ов пропонованих у ньому композицій, що містять флібансерин у поліморфній модифікації А, для лікування порушень і розладів, що вибрані із групи, яка включає гіпоактивний статевий потяг і втрату статевого потягу. і)
Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб лікування захворювань, при яких застосування сполук, що володіють спорідненістю до 5-НТ.д- і 5-НТо-рецепторів, може виявляти ефективну терапевтичну дію, що полягає у введенні в організм пропонованих у винаході композицій, що містять флібансерин у поліморфній модифікації А. ю зо Наступним об'єктом даного винаходу є спосіб лікування захворювання, що вибраний із групи, яка включає депресію, шизофренію, хворобу Паркінсона, стан тривоги, порушення сну, сексуальні та психічні розлади та о вікові порушення пам'яті, який полягає у введенні в організм пропонованих у винаході композицій, що містять «- флібансерин у поліморфній модифікації А.
У даному винаході пропонується, зокрема, спосіб лікування розладів статевого потягу, який полягає у о введенні в організм пропонованих у винаході композицій, що містять флібансерин у поліморфній модифікації А. со
У кращому варіанті у винаході пропонується спосіб лікування порушень і розладів, що вибрані із групи, яка включає гіпоактивний статевий потяг, втрату статевого потягу, відсутність статевого потягу, зниження статевого потягу, придушення статевого потяга, втрату лібідо, порушення лібідо та фригідність, що полягає у введенні в організм пропонованих у винаході композицій, що містять флібансерин у поліморфній модифікації А. «
У найбільш кращому варіанті здійснення винаходу в ньому пропонується спосіб лікування порушень і з с розладів, що вибрані із групи, яка включає гіпоактивний статевий потяг, втрату статевого потягу, відсутність
Й статевого потягу, зниження статевого потягу та придушення статевого потягу, який полягає у введенні в и?» організм пропонованих у винаході композицій, що містять флібансерин у поліморфній модифікації А.
В особливо кращому варіанті здійснення винаходу в ньому пропонується спосіб лікування порушень і розпадів, що вибрані із групи, яка включає гіпоактивний статевий потяг і втрату статевого потягу, який
Го! полягає у введенні в організм пропонованих у винаході композицій, що містять флібансерин у поліморфній модифікації А. о Згаданий вище терапевтичний ефект від застосування пропонованих у винаході композицій, що містять - флібансерин у поліморфній модифікації А, може однаковою мірою проявлятися й при лікуванні чоловіків, і при 5ор Лікуванні жінок. о Однак у відповідності ще з одним об'єктом даного винаходу кращим є застосування пропонованих у ньому сп композицій, що містять флібансерин у поліморфній модифікації А, для лікування сексуальної дисфункції у жінок.
Позитивний ефект від застосування пропонованих у винаході композицій, що містять флібансерин у поліморфній модифікації А, можна спостерігати поза залежності від того, чи є той або інший розлад або в порушення природженим або ж набутим, а також поза залежністю від його етіології (чи обумовлено воно органічними факторами, до яких відносяться і фізичні, і індуковані ліками фактори, психогенними факторами,
Ф) сполученням органічних факторів, до яких відносяться і фізичні, і індуковані ліками фактори, і психогенних ка факторів або ж невстановленими факторами).
Нижче винахід проілюстровано на прикладах. У цих прикладах розглянуті деякі кращі варіанти здійснення бо Винаходу. Очевидно, однак, що об'єм даного винаходу необмежений розглянутими в наведених нижче прикладах конкретними варіантами його здійснення.
Синтез флібансерину в поліморфній модифікації А
У реактор, що містить 2500кг води та 20Окг 4595-вого водного гідроксиду натрію, загружають З75кКг 1-КЗ-трифторметил)феніл)-4-(2-хлоретил)піперазину. Потім при перемішуванні додають 169,2кг 65 1-(2-пропеніл)-1,3-дигідробензімідазол-2Н-ону, 78Окг ізопропанолу, 200Окг води та 220Окг 4595-вого водного гідроксиду натрію. Реакційну суміш нагрівають до 75-852С і додають 160 кг концентрованої соляної кислоти та
200кг води. Реакційну суміш перемішують при постійній температурі протягом приблизно 45хв. Осад, одержаний після відгону суміші води та ізопропанолу (близько З000Окг), охолоджують до температури приблизно 65-75 і його значення рН установлюють на 6,5-7,5 додаванням 125кг 4595-вого водного гідроксиду натрію. Після охолодження залишку до температури приблизно 45-502С його значення рН установлюють на 8-9 додаванням приблизно 4кг 4590-вого водного гідроксиду натрію. Потім реакційну суміш охолоджують до 30-359С та центрифугують. Одержаний у результаті залишок промивають 340л води та 126бл ізопропанолу, а потім водою до повного видалення хлоридів. Вологий продукт сушать у вакуумі при температурі близько 45-552С, одержуючи 358 кг сирого флібансерину у вигляді його поліморфної модифікації А. Одержаний таким шляхом сирий продукт 70 загружають у реактор, що містить 1750кг ацетону, і одержану суміш при перемішуванні нагрівають зі зворотним холодильником. Потім одержаний розчин фільтрують і фільтрат концентрують перегонкою. Далі протягом приблизно 1 год температуру підтримують на рівні 0-592С, після чого тверду речовину, що випала в осад, відокремлюють фільтрацією та сушать при 559 протягом щонайменше 12 год. Остаточний вихід чистого флібансерину в поліморфній модифікації А складає 280Ккг.
Визначення характеристик флібансерину в поліморфній модифікації А
Характеристики поліморфної модифікації А флібансерину визначали за допомогою ДСК (диференціальна сканувальна калориметрія). За даними ДСК-аналізу ендотермічний максимум для флібансерину в поліморфній модифікації А припадає на температуру близько 16123. Для визначення характеристик поліморфної модифікації
А флібансерину за допомогою ДСК використовували систему Мейшег ТА 3000, оснащену процесором ТС 10-А та коміркою О5С 20. Дані одержували при швидкості нагрівання 10К/хв.
Характеристики поліморфної модифікації А флібансерину визначали також рентгенівською порошковою дифрактометрією. Порошкову рентгенограму поліморфної модифікації А одержували з використанням наступних умов.
Обладнання: дифрактометр РПїйїрз РУУ 1800/10, оснащений цифровим комп'ютером МісгтомМах 2000. с
Установочні параметри при рентгеноструктурному аналізі: Ге) тип трубки: Си (довге гостре фокусування) довжини хвиль (9): Коч - 1,54060А
Коо- 1,54439А ю співвідношення інтенсивностей ( с2/о1): 0,500 со початковий кут (2261: 2,000 кінцевий кут Іг261: 60000 -- крок сканування (22681: 0,020 ав) максимальна інтенсивність |сі: того со режим сканування: безперервний мінімальна ширина піка у вершини: 0,00 максимальна ширина піка у вершини: 1,00 базова ширина піка: 2,00 « мінімальна значимість: 0,75 з с кількість піків: ва :з» Генератор: висока напруга: 50КкВ сила струму на трубці: ЗОмМА бо 15 Порошкова рентгенограма, одержана для поліморфної модифікації А, представлена на прикладеній до опису діаграмі. Значення, що відповідають цій рентгенограмі, наведені нижче в таблиці 1. («в) я с 50 Іг2в1 ЦАЇ ІВЇ Іг2е1 імпульсів) імпульсів) інтенс-ть (901 лев совет тою ою 0000800000100008590000010100105 ся зов вт 0оетзи 0 0лю 1110095000100000960000011800 9 аа вявво | ває | ооо 1 1777771ев 11618 о ю о р. 18,650| 47538 4,1656 0,120 1063 142 14,5 0,91 зало зяжі 00озвае о 0бию |000я440001000006000660злв о і 20
Зіяюю звою 0000 0лю01000003900000100000270001460000 095 см 25 о й зо с
Звяю заз заз 00 03ю10000л69000010000024000012800 0 - о 35 г) без отозі | лдове |олю11яво171ов3 1 6б61овв « ю нов) с
І» со авлово зявж 00лвва 0 б2ю 0000550000010000005е00000690002ов
Ф волю зяб 00лво0блво000040001000003800001в00в - я.
Фо сл о Бввос тлетя ля оо ||| 0 | вт ко Виготовлення таблеток, що містять флібансерин, із плівковим покриттям
А) Використовуване обладнання во Для одержання запропонованої у винаході фармацевтичної композиції використовували наступне обладнання: змішувальний резервуар з мішалкою ЕкКкаїо і гомогенізатор типу га Тигтах для одержання рідини для гранулювання та суспензії для нанесення плівкового покриття відповідно, змішувач із високим зсувним зусиллям/гранулятор (наприклад Оіозпа Р 400), машина, що просіває, для 65 Мокрого просіювання (наприклад АІехапаегмегк), сушарка із псевдозрідженим шаром (наприклад Сіай УУЗО 15), машина, що просіває, для сухого просіювання (наприклад Оцадго Сотії А5 197),
змішувач із вільним падінням матеріалу, що перемішується, (наприклад Зегмоїй 120 1 або контейнерний змішувач), ротаційна таблетувальна машина (наприклад Рейе Р 1200), машина для нанесення покриттів (наприклад Зіай с 1250).
Б) Опис процесу виготовлення таблеток
На першій стадії приготовляють рідину для вологого гранулювання. Із цією метою у відповідний змішувальний резервуар заливають очищену воду та нагрівають її приблизно до 802С. Після цього домішують гіпромелозу (метоцел Е5 Ргет) і/або додаткові зв'язуючі компоненти, що забезпечують зв'язування інгредієнтів 7/0 У вологому стані, і одержану дисперсію охолоджують до кімнатної температури. При необхідності рідину залишають стояти на ніч (для завершення розчинення/зменшення піноутворення) і перемішують перед подальшим використанням. Будь-яке зменшення маси (або об'єму) рідини компенсують додаванням очищеної води. Вміст сухої речовини (частка твердої речовини) у такій рідині для гранулювання переважно складає від 4 до 6905.
Для процесу гранулювання в змішувач послідовно загружають тонкоподрібнений і просіяний моногідрат лактози, необхідну кількість флібансерину в поліморфній модифікації А (що залежить від передбаченого дозування) у мікронізованому вигляді та мікрокристалічну целюлозу (авіцел РН 101) і перемішують до гомогенності протягом приблизно 4 хв. за допомогою лопатевої мішалки та лопат, що подрібнюють. Після цього або вручну, або через сопла, що розприскують, додають рідину для гранулювання та одержану вологу масу гранулюють протягом приблизно 2-3 хв, знову використовуючи лопатеву мішалку та лопаті. Після вивантаження зі змішувача з високим зсувним зусиллям/гранулятора вологі гранули для дроблення великих агломератів просівають у вологому стані через сито з розміром отворів З,Омм. Просіяний у вологому стані матеріал переносять у звичайну сушарку із псевдозріджений шаром (або в іншому варіанті в тарілчасту сушарку) і сушать у потоці повітря з температурою на вході, що дорівнює приблизно 1002С, до зниження температури повітря, що с
Відходить (або в іншому варіанті до підвищення температури продукту) до приблизно 502С (45-5522). Залишкова вологість грануляту після сушіння повинна бути в інтервалі від 0,5 до 1,595. Висушені гранули потім просівають о у сухому стані за допомогою машини, що просіває, Сотії, використовуючи сито терткового типу з розміром отворів 2мм. У завершення просіяний гранулят загружають у відповідний змішувач з вільним падінням компонентів, що перемішуються, наприклад у контейнерний змішувач, додають поперечно-зшиту ІС) натрійкарбоксиметилцелюлозу (натрієву сіль кроскармелози, торговельна назва Ас-Оі-5о0ї) і стеарат магнію та всі ці компоненти перемішують при швидкості 1Ооб/хв протягом 10-20хв., переважно протягом 15хХв., до о утворення гомогенної суміші. --
З одержаної суміші у відповідній таблетувальній машині (наприклад у ротаційній таблетувальній машині) пресують таблетки заданої маси, що залежить від необхідного дозування флібансерину, використовуючи о з5 відповідний пуансон і матрицю (наприклад при виготовленні таблеток з вмістом діючої речовини 5Омг 00 використовують круглі пуансон і матрицю діаметром Умм з увігнутими робочими поверхнями з виступаючими скошеними краями для утворення фасеток у таблетках, що пресуються, або ж при виготовленні таблеток з вмістом діючої речовини 100мг використовують пуансон і матрицю довгастої форми розміром 14хб,8мм). Для « забезпечення необхідного профілю розчинення лікарського засобу та одержання продукту з необхідними властивостями твердість матеріалу, з якого виготовлений пуансон і матриця, повинна відповідати встановленим ще) с для їх різних типорозмірів технічним умовам. а Оскільки лікарська речовина флібансерин має гіркий смак і до деякої міри чутлива до впливу світла, на "» серцевини таблеток для одержання стабільного й такого, що не викликає неприємних відчуттів у кінцевого споживача продукту, доцільно наносити захисне плівкове покриття. Із цією метою спочатку виготовляють суспензію для нанесення покриття, для чого у відповідний змішувальний резервуар заливають очищену воду, у (ее) якій шляхом інтенсивного перемішування за допомогою високошвидкісної мішалки розчиняють поліетиленгліколь о 6000, а потім гідроксипропілметилцелюлозу. На наступній стадії до одержаного розчину плівкоутворювального полімеру додають водну суспензію діоксиду титану, тальку і червоного оксиду заліза (який використовують при - необхідності надати плівковому покриттю таблеток відповідний колір) і всю цю суміш перемішують. Вміст сухої о 50 речовини в такій суспензії для нанесення покриття складає від 10 до 1595, переважно приблизно від 12 до 1395.
Після цього одержані раніше серцевини таблеток загружають у відповідну машину для нанесення покриттів сл (наприклад у машину типу Ассеіа Соїа з котлом діаметром 36" або в машину типу Сіай С 1250 Соайег з перфорованим котлом і з верхнім розташуванням системи сопел, що розбризкують) і попередньо нагрівають до температури близько 502. Після підвищення температури продукта до цього рівня на серцевини за допомогою одного або декількох сопел, що розприскують, набризкують суспензію для нанесення покриття при тиску о розпилення приблизно 2 бар, витраті суспензії, що розприскується, приблизно 4кг/год (при використанні машини типу Ассеїа Соїа) і при температурі повітря на вході близько 60-852С. Слід зазначити, що для одержання ко високоякісного плівкового покриття в процесі розбризкування суспензії для нанесення покриття важливе значення має контроль температури продукту та її підтримування в межах від 48 до 5220. По завершенні цього 60 процесу розбризкування таблетки з нанесеним на них плівковим покриттям до їх вивантаження з машини для нанесення покриттів охолоджують до температури близько 30 ес. Загальна тривалість процесу нанесення плівкового покриття на серцевини таблеток складає від 2 до З год.
Після виконання всіх процедур, пов'язаних з перевіркою якості продукції, здійснюваної в тому числі й у ході технологічного процесу, таблетки із плівковим покриттям, що зсипають навалом після їх виготовлення у бо відповідний приймач, готові до первинної розфасовки у відповідні упаковки, у яких вони надходять у продаж
(наприклад у блістерні упаковки з полівінілхлориду/полівініліденхлориду або в пузирі з поліетилену високої щільності).
Аналогічно описаному вище методу виготовляли також таблетки із плівковим покриттям зазначеного нижче складу.
Приклад 1: Склад таблетки
Серцевина: а
Покриття: 2 с зв нн і)
Приклад 2: Склад таблетки
Серцевина: ою
Зо со - о щі со
Покриття: « н- с . що 4 со («в)
Приклад 3: Склад таблетки -й Серцевина:
Фо сл о іме)
Покриття: 60 5 червоний оксид заліза 0,060 пнннн"ш"ШЧІІЕИНВОООВВВНН
Приклад 4: Склад таблетки
Серцевина: 7 ів
Покриття: 2 ннн"ш;ШІааВИ В с що о
Приклад 5: Склад таблетки
Серцевина: юю зо о - о со
Покриття: ч - с . г» со ПП о - Приклад 6: Склад таблетки с 50 Серцевина: с вв о т 60 Покриття: вв тальк 0,857
Claims (10)
1. Фармацевтична композиція для перорального застосування у вигляді таблетки, яка складається із 0 серцевини, що містить флібансерин у поліморфній модифікації А, ендотермічний максимум якої за даними аналізу диференціальною сканувальною калориметрією припадає на температуру 161 С, у суміші щонайменше з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, і плівкового покриття, у яке поміщена ця серцевина.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятна допоміжна 75 речовина являє собою наповнювач, вибраний із групи, що включає моногідрат лактози як у вигляді тонкоподрібненого матеріалу або модифікованої лактози, такої як лактоза розпилювального сушіння, так й у вигляді агломерованої лактози (таблетози), безводну лактозу, мікрокристалічну целюлозу, двохосновний фосфат кальцію, кукурудзяний крохмаль, цукроспирти та їх суміші.
З. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вміст поліморфної модифікації А флібансерину складає від 1 до 50 мас. 95 у перерахунку на загальну масу серцевини.
4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1, 2 та 3, яка відрізняється тим, що вміст наповнювача в серцевині складає від 50 до 99 мас. 95 у перерахунку на загальну її масу.
5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1, 2, З та 4, яка відрізняється тим, що серцевина додатково містить зв'язуюче, вибране із групи, що включає повідон, коповідон, гідроксипропілметилцелюлозу, сч ря гідроксипропілцелюлозу, кукурудзяний крохмаль та їх суміші.
6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що серцевина додатково містить (о) розпушувач, вибраний із групи, що включає натрійкрохмальгліколят, кросповідон, натрієву сіль кроскармелози, натрійкарбоксиметилцелюлозу, висушений кукурудзяний крохмаль та їх суміші.
7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що серцевина додатково містить ою регулятори плинності, мастильні речовини та мастила для відділення від форми або антиадгезиви із групи речовин, що включає діоксид кремнію, тальк, стеарат магнію та їх суміші. со
8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що плівкове покриття, у яке - поміщена серцевина, містить щонайменше один плівкоутворювач із групи речовин, що включає гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, метилцелюлозу, гідроксиметилцелюлозу, (3 гідроксіегилцелюлозу та співполімер етилакрилату й метилметакрилату. со
9. Застосування композиції, що містить флібансерин у поліморфній модифікації А, за будь-яким з пп. 1-8 для лікування захворювань, при яких застосування сполук, що проявляють спорідненість до 5-НТ /4д- та 5-НТо-рецептора, виявляє позитивну терапевтичну дію.
10. Застосування за п. 9, яке відрізняється тим, що захворювання вибране із групи, що включає депресію, « 20 шизофренію, хворобу Паркінсона, стан тривоги або страху, порушення сну, статеві та психічні розлади та вікові з с порушення пам'яті. :з» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 13, 27.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. У й (ее) («в) - (95) сл іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02011224 | 2002-05-22 | ||
| PCT/EP2003/005226 WO2003097058A1 (en) | 2002-05-22 | 2003-05-19 | New pharmaceutical compositions containing flibanserin polymorph a |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80135C2 true UA80135C2 (en) | 2007-08-27 |
Family
ID=29433081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041210555A UA80135C2 (en) | 2002-05-22 | 2003-05-19 | Pharmaceutical composition containing flibanserin polymorph a |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1511489B1 (uk) |
| JP (1) | JP3919788B2 (uk) |
| KR (1) | KR101054237B1 (uk) |
| CN (3) | CN1655789A (uk) |
| AT (1) | ATE499939T1 (uk) |
| BR (1) | BRPI0311189B8 (uk) |
| CA (1) | CA2483597C (uk) |
| CY (1) | CY1111470T1 (uk) |
| DE (1) | DE60336225D1 (uk) |
| DK (1) | DK1511489T3 (uk) |
| EA (1) | EA007185B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP045493A (uk) |
| ES (1) | ES2361994T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20041092B1 (uk) |
| IL (1) | IL164440A0 (uk) |
| ME (1) | MEP55308A (uk) |
| MX (1) | MXPA04011487A (uk) |
| NO (1) | NO329414B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ537253A (uk) |
| PL (1) | PL211062B1 (uk) |
| RS (1) | RS51718B (uk) |
| SI (1) | SI1511489T1 (uk) |
| UA (1) | UA80135C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003097058A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200408151B (uk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| US20050239798A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| WO2006096439A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases |
| EP1888070A1 (en) * | 2005-05-19 | 2008-02-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for the treatment of sexual dysfunctions due to medical conditions |
| US20060264511A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction |
| JP2009503020A (ja) | 2005-08-03 | 2009-01-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用 |
| WO2007048803A1 (en) | 2005-10-29 | 2007-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| US20070105869A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Stephane Pollentier | Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders |
| EP2037927B1 (en) | 2006-06-30 | 2010-01-27 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
| EA200900264A1 (ru) | 2006-08-14 | 2009-08-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Композиции флибансерина и способ их приготовления |
| CL2007002214A1 (es) | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
| EA200900270A1 (ru) | 2006-08-25 | 2009-08-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Системы регулируемого высвобождения и способ их приготовления |
| CA2672957C (en) | 2006-12-20 | 2015-04-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sulfated benzimidazolone derivatives having mixed serotonine receptor affinity |
| EP1955699A1 (en) * | 2007-02-08 | 2008-08-13 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Use of flibanserin for the treatment of insomnia |
| UY31335A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-04-30 | Tratamiento de sintomas vasomotores | |
| EP2090297A1 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Formulations of flibanserin |
| DE102008047910A1 (de) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg | Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis |
| US20120010216A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Brown Arthur M | Pharmaceutical compositions containing vanoxerine |
| CN104926734B (zh) * | 2015-07-07 | 2017-04-05 | 苏州立新制药有限公司 | 氟班色林的制备方法 |
| CN113683570A (zh) * | 2016-01-31 | 2021-11-23 | 孟晓明 | 氟班色林的新晶型及其制备方法及其用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1251144B (it) * | 1991-07-30 | 1995-05-04 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati del benzimidazolone |
| EA006400B1 (ru) * | 2001-08-02 | 2005-12-29 | Бидакем С. П. А. | Стабильная полиморфная модификация флибансерина, способ её промышленного получения и её применение для получения лекарственных средств |
| DE10138273A1 (de) * | 2001-08-10 | 2003-02-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittel mit neuroprotektiver Wirkung |
-
2003
- 2003-05-19 CN CNA038117029A patent/CN1655789A/zh active Pending
- 2003-05-19 RS YU98704A patent/RS51718B/en unknown
- 2003-05-19 KR KR1020047018741A patent/KR101054237B1/ko active IP Right Grant
- 2003-05-19 UA UA20041210555A patent/UA80135C2/uk unknown
- 2003-05-19 PL PL372457A patent/PL211062B1/pl unknown
- 2003-05-19 DK DK03730069.6T patent/DK1511489T3/da active
- 2003-05-19 CN CN201110122058XA patent/CN102240289A/zh active Pending
- 2003-05-19 WO PCT/EP2003/005226 patent/WO2003097058A1/en active Application Filing
- 2003-05-19 ES ES03730069T patent/ES2361994T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-19 AT AT03730069T patent/ATE499939T1/de active
- 2003-05-19 CA CA2483597A patent/CA2483597C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-19 BR BRPI0311189A patent/BRPI0311189B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-19 NZ NZ537253A patent/NZ537253A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-19 MX MXPA04011487A patent/MXPA04011487A/es active IP Right Grant
- 2003-05-19 CN CNA2007100014771A patent/CN101002780A/zh active Pending
- 2003-05-19 SI SI200331994T patent/SI1511489T1/sl unknown
- 2003-05-19 DE DE60336225T patent/DE60336225D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-19 EA EA200401515A patent/EA007185B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-19 JP JP2004505057A patent/JP3919788B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-19 ME MEP-553/08A patent/MEP55308A/xx unknown
- 2003-05-19 EP EP03730069A patent/EP1511489B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-10-05 IL IL16444004A patent/IL164440A0/xx unknown
- 2004-10-08 ZA ZA200408151A patent/ZA200408151B/en unknown
- 2004-10-22 NO NO20044547A patent/NO329414B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-11-19 HR HRP20041092AA patent/HRP20041092B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-12-13 EC EC2004005493A patent/ECSP045493A/es unknown
-
2011
- 2011-05-17 CY CY20111100475T patent/CY1111470T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA80135C2 (en) | Pharmaceutical composition containing flibanserin polymorph a | |
| US20070196473A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing flibanserin | |
| JP2011140508A (ja) | 安定なイマチニブ組成物 | |
| EP2964200B1 (en) | Formulations of organic compounds | |
| CN114867469A (zh) | 包含氨基甲酸酯化合物的口服药物组合物及其制备方法 | |
| CN106456640B (zh) | 色瑞替尼制剂 | |
| JP2022539142A (ja) | ダロルタミドの医薬組成物 | |
| WO2024029599A1 (ja) | １－｛２－［（３ｓ，４ｒ）－１－｛［（３ｒ，４ｒ）－１－シクロペンチル－３－フルオロ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペリジン－４－カルボン酸もしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶を含有する医薬組成物 | |
| JP2020186190A (ja) | イストラデフィリン製剤 | |
| RU2410097C2 (ru) | Лекарственная форма триметазидина модифицированного высвобождения и способ ее получения (варианты) | |
| US20100178342A1 (en) | Solid Pharmaceutical Preparation | |
| WO2012172413A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a combination of eperisone and diclofenac and process for preparing thereof |