JP2011140508A - 安定なイマチニブ組成物 - Google Patents
安定なイマチニブ組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011140508A JP2011140508A JP2011055998A JP2011055998A JP2011140508A JP 2011140508 A JP2011140508 A JP 2011140508A JP 2011055998 A JP2011055998 A JP 2011055998A JP 2011055998 A JP2011055998 A JP 2011055998A JP 2011140508 A JP2011140508 A JP 2011140508A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- imatinib mesylate
- pharmaceutical composition
- weight
- imatinib
- tablet
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 27
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 6
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 claims description 4
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 claims description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 10
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004922 13C solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 4-methylpiperazin-1-ylmethyl Chemical group 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 2
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical group CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N Argininic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](O)C(O)=O BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000540 polacrilin potassium Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M potassium;1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
【課題】高い多形安定性を有するイマチニブを含む製剤を提供すること。
【解決手段】高い多形安定性を有するイマチニブ、好ましくはメシル酸イマチニブ、及びその調製のための製造方法を開示する。
【選択図】なし
【解決手段】高い多形安定性を有するイマチニブ、好ましくはメシル酸イマチニブ、及びその調製のための製造方法を開示する。
【選択図】なし
Description
本発明は高い多形安定性を有するイマチニブを含む製剤に関する。
関連出願の相互参照
本発明は、２００７年９月２５日に提出された米国仮出願第60/995,321号；及び２００７年９月２６日に提出された同60/995,651号の利益を請求する。これらの出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、２００７年９月２５日に提出された米国仮出願第60/995,321号；及び２００７年９月２６日に提出された同60/995,651号の利益を請求する。これらの出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
メシル酸イマチニブ、すなわちメシル酸４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−［（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］ベンザミドは、以下の化学構造を有する化合物である。
イマチニブは、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤である。これは、様々な癌の種類の治療に特に有用であり、そしてアテローム硬化症、血栓症、再狭窄、及び線維症の治療のために使用することもできる。すなわちイマチニブは、非悪性疾患の治療にも使用することができる。通常イマチニブは、好適な塩状態、例えばメシル酸イマチニブの状態で、経口投与される。
国際公開第99/03854号、国際公開第2005/077933号、国際公開第2005/095379号、国際公開第2004/106326号、国際公開第2006/054314号、国際公開第2006/024863号、国際公開第2006/048890号、米国特許出願第2006/0030568号、及び国際公開第2007/023182号、及び米国特許第6,894,051号は、主に非結晶イマチニブ、及びＨ１、α、α２、β、δ、ε、Ｉ及びII形と呼ばれる結晶形メシル酸イマチニブについて記載している。
国際公開第99/03854号、米国特許出願第2006/0030568号、及び米国特許第6,894,051号は、主にメシル酸イマチニブα及びβ形を開示している。その中でα形は、4.9、10.5、14.9、16.5、17.7、18.1、18.6、19.1、21.3、21.6、22.7、23.2、23.8、24.9、27.4、28.0、及び28.6 ± 0.2°2θのピークを有する粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンにより特徴づけられる。β形はその中で、9.7、13.9、14.7、17.5、18.2、20.0、20.6、21.1、22.1、22.7、23.8、29.8、及び30.8 ± 0.2°2θのピークを有するＰＸＲＤパターンにより特徴づけられる。
国際公開第2005/077933号は、主にメシルイマチニブ結晶α２形を開示しており、その中で、4.8、10.4、11.2、11.9、12.9、13.8、14.9、16.4、17.0、17.6、18.1、18.6、19.0、19.8、21.2、21.6、22.6、23.1、23.7、24.9、26.3、27.3、28.5、31.9、32.5、及び43.4 ± 0.2°2θのピークを有するＰＸＲＤパターンにより規定される。
国際公開第2004/106326号は、主にメシル酸イマチニブ結晶Ｈ１形を開示しており、その中で9.9、11.1、16.3、17.3、18.1、19.1、19.6、20.3、21.1、21.9、23.2、23.6、24.2、24.9、25.6、26.0、27.3、27.9、28.9、29.4、30.4、及び30.5 ± 0.2°2θのピークを有するＰＸＲＤパターンにより規定される。国際公開第2004/106326号はまた、含水量が2.0〜3.2％である非結晶メシル酸イマチニブ水和物を開示する。
国際公開第2006/054314号は、主にメシル酸イマチニブ結晶Ｉ及びII形について開示しており、それぞれ、9.7、10.0、10.8、12.5、13.0、14.0、15.2、16.0、17.1、17.9、18.9、19.3、20.0、20.9、21.7、22.4、23.0、24.7、25.2、25.8、27.1、28.0、28.7、29.2、30.2、30.9、31.4、33.3、36.4、及び38.3 ± 0.2 °2θのピーク、並びに2.4、2.8、4.4、4.9、5.5、7.9、8.4、8.9、9.6、11.1、11.5、12.1、12.7、14.1、14.7、15.3、16.1、17.0、17.6、18.6、19.4、19.6、20.3、20.7、21.4、22.0、22.7、23.5、24.0、24.6、25.2、25.7、26.9、27.7、28.2、28.6、29.1、28.5、30.130.6、21.8、33.5、34.4、34.9、35.7、35.9、37.1、37.5、37.9、37.2、39.7、40.6、41.3、43.4、43.8、44.6、45.2、45.7、46.5、47.1、及び48.0 ± 0.2 °2θのピークを有するＰＸＲＤパターンにより規定される。
国際公開第2007/023182号は、主にメシル酸イマチニブ結晶δ及びε形を開示する。δ形はその中で、19.2、19.4、19.8、20.3、20.7、20.9、及び21.1 ± 0.2 °2θのピークを有するＰＸＲＤパターンにより規定され、ε形はその中で、13.9、17.0、17.9、18.5、19.6、20.7、及び24.1 ± 0.2 °2θを有するＰＸＲＤパターンにより規定される。国際公開第2007/136510号は、Ｖ及びＸ形を含むメシル酸イマチニブのさらなる結晶形を開示しており、これについては以下でさらに詳細に記載する。
国際公開第2003/090720号は、約30〜80％（重量／重量）のイマチニブを含有する錠剤に関する。さらに、国際公開第01/47507号には、約22％（重量／重量）のメシル酸イマチニブを含有する医薬組成物／錠剤についての記載がある。米国特許出願第2006/0275372号及び国際公開第2007/119601号の両出願には、メシル酸イマチニブの微粒子組成物についての記載がある。
ある実施態様によれば、本発明は、イマチニブ、好ましくはメシル酸イマチニブを含有する医薬組成物、好ましくは錠剤を提供し、ここで当該医薬組成物は高い多形安定性を示す。
別の実施態様によれば、本発明は、イマチニブ、好ましくはメシル酸イマチニブを含有する医薬組成物、好ましくは錠剤の製造方法であって、ここで当該医薬組成物は高い多形安定性を示し、当該方法は、結晶イマチニブを含む医薬組成物、好ましくは錠剤を、被覆溶液、好ましくは錠剤被覆溶液であって、約20％（重量／容量）未満、好ましくは10％（重量／容量）未満、より好ましくは５％（重量／容量）未満の水を含む有機溶媒を含有する被覆溶液で被覆すること、を含んでなる製造方法を提供する。
本発明は、イマチニブ、好ましくはメシル酸イマチニブを含有する、医薬組成物、好ましくは錠剤を有利に提供し、当該医薬組成物、好ましくは錠剤は、多形安定性を提供する。好ましくは、本発明はメシル酸イマチニブを含んでなる錠剤を提供し、ここで当該錠剤はメシル酸イマチニブについて高い多形安定性を提供する。本明細書で使用される、「高い安定性」なる用語は、多形体アルファ又はベータ形、好ましくはベータ形への変換が、10％以下、より好ましくは５％以下、より好ましくは３％以下であることを言う。
本明細書で使用される「初期の多形体」なる用語は、イマチニブ、好ましくは医薬組成物の保存前の医薬組成物中に製剤化されるイマチニブの多形体のことを言う。初期の多形体の割合は、約100％である。
本明細書で使用される「多形安定性」なる用語は、例えば保存中、経時によって多形変換が進行することなく基の多形体に留まるイマチニブの安定性のことを言う。
本明細書で使用される「保存」なる用語は、少なくとも約１ヶ月の期間のことを言う。好ましくは、保存は40℃75％ＲＨ（相対湿度）で行われる。
本明細書で使用される「多形変換」なる用語は、多形体からメシル酸イマチニブの任意の他の多形体への変換のことを言い、例えば、任意のＨ１、α、α２、β、δ、ε、Ｉ及びII形、又は非結晶への変換等がある。本発明の実施態様によれば、「多形変換」なる用語は、多形Ｖ形又はＸ形から、メシル酸イマチニブのα形又はβ形、好ましくはβ形への変換のことを言う。
多形変換は、当業界で既知の技術により測定される。特に、イマチニブの各々既知の多形体、例えばＨ１、α、α２、β、δ、ε、Ｉ及びII形、及び非結晶形は、ＰＸＲＤ又は赤外線（「ＩＲ」）ピークの特有セットにより特徴づけを行ってもよい。多形の混合物における各々の多形の量は、既知の技術を用い、各々の多形特有の特徴ピークの相対強度を参照して計算することができる。好ましくは、ＸＲＰＤ、13Ｃ固体ＮＭＲ又は赤外線（「ＩＲ」）ピークから、多形変換の割合を測定する。ＰＸＲＤによる測定の場合、α形の含量は、以下に示すピーク、5.0、10.5、12.0、15.0、18.7、19.1、21.4及び28.6 ± 0.2°2θから選択される１又は複数のピークを用いることにより決定でき、ベータ形の含量は、以下の示すピーク、9.7、13.9、14.7、17.5、18.2、21.1、22.1、22.7、29.8及び30.8 ± 0.2°2θから選択される１又は複数のピークを用いることにより決定できる。決定に使用されるＸＲＰＤピークの選択は、製剤のために使用される賦形剤に依存する可能性がある。Ｃ-13固体ＮＭＲによる測定の場合には、アルファ形の含量は、以下に示すピーク、112.2、117.3、122.3、126.2、129.7、130.1、134.7、135.7、137.9、142.0、148.3、151.5、158.0、163.9、164.7及び165.9 ± 0.2 ppmから選択される、100〜180 ppmの範囲内の１又は複数のピークを用いることにより決定され、ベータ形の含量は、以下に示すピーク、104.8、121.5、123.2、124.8、125.9、128.6、131.0、134.9、136.4、139.0、141.7、146.5、150.9、158.9及び168.6 ± 0.2 ppmから選択される、100〜180 ppmの範囲内の１又は複数のピークを用いることにより決定される。決定に使用される13Ｃ固体ＮＭＲシフトの選択は、製剤のために使用される賦形剤から影響を受ける可能性がある。
欧州薬局方5.08第2.9.33章の「ＸＲＰＤによる結晶固体の特徴付け」の一般章に従ってもよい。ＸＲＰＤで測定する場合、好適な検出／定量限界、又は他の既知の操作のために、低速スキャンデータ収集が使用できる。Ｃ-13固体ＮＭＲで測定する場合、長いデータ収集時間又は既知の記述により、バックグラウンドを最小にすることができる。
好ましい実施態様によれば、イマチニブはそのメシル酸塩の状態である。より好ましくは、メシル酸イマチニブは、多形Ｖ形又はＸ形の状態である。Ｖ形及びＸ形は、米国特許公開第2008-0090833号（又は国際公開第2007/136510号）として公開された同時係属の米国特許第出願第11/796,573号（参照により本明細書に組み込まれる）に詳細な記載がある。Ｖ形は、約9.9、11.7、13.3、16.6、及び22.1 ± 0.2 °2θでピークを有するＰＸＲＤパターン；約9.9、11.7、13.3、及び16.6± 0.2 °2θでピークを有するＰＸＲＤパターン；約5.6、9.9、11.7、13.3、16.6、及び18.5± 0.2 °2θでピークを有するＰＸＲＤパターン；約5.6、9.9、11.7、13.3、16.6、18.5、22.1、24.0、26.2、26.9 ± 0.2 °2θでのピークからなるリストから選択される少なくとも５つのピークを有するＰＸＲＤパターン；図１に示すＰＸＲＤパターン；約162.8、161.5、及び158.5 ± 0.2 ppmのシグナルを有する固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル；100〜180 ppmのケミカルシフト範囲における最低のケミカルシフトを示すシグナルと、別のシグナルとの間で約53.9、52.6、及び49.6 ± 0.1 ppmのケミカルシフト差を有する固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル；図２に示す固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル；及び図３に示す固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル、からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる。
Ｘ形は、約6.0、8.6、11.4、14.2、18.3± 0.2 °2θでピークを有するＰＸＲＤパターン；約6.0、8.6、10.2、11.4、14.2、± 0.2 °2θでピークを有するＰＸＲＤパターン；約6.0、8.6、10.2、11.4、14.2、17.8、18.3、21.6、22.4、23.6、及び24.8 ± 0.2 °2θでのピークからなるリストから選択される少なくとも５つのピークを有するＰＸＲＤパターン；図４に示すＰＸＲＤパターン；約159.9, 158.2、及び153.4 ± 0.2 ppmのシグナルを有する固体13Ｃ ＮＭＲ；100〜180 ppmのケミカルシフト範囲において最低のケミカルシフトを示すシグナルと、別のシグナルとの間で約51.5、49.8、及び45.0 ± 0.1 ppmの差を有する固体13Ｃ ＮＭＲ；図５に示す固体13Ｃ ＮＭＲ；及び図６に示す固体13Ｃ ＮＭＲ、からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる。
ある実施態様によれば、本発明は、メシル酸イマチニブＶ形又はＸ形を含有する、医薬組成物、好ましくは錠剤を包含し、ここで当該医薬組成物、好ましくは錠剤は、多形安定性を提供する。好ましくは、結晶メシル酸イマチニブＶ形又はＸ形は、医薬組成物の調製時又は保存時に、任意のメシル酸イマチニブα形又はβ形への多形変換を受けない。より好ましくは、結晶メシルイマチニブは、β形への多形変換を受けない。さらに、本発明の医薬組成物における、結晶メシルイマチニブＶ形又はＸ形の、任意の他の多形、好ましくはα又はベータ、より好ましくはβ形への変換は、好ましくは10重量％未満、より好ましくは５重量％未満、及び最も好ましくは３重量％未満である。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、イマチニブ、好ましくはメシル酸イマチニブを、約50 mg〜約500 mg、より好ましくは約100 mg〜約400 mg、さらにより好ましくは100 mg〜400 mg含有する剤型を含んでなる。
医薬組成物、好ましくは錠剤における、イマチニブ、好ましくはメシル酸イマチニブの多形安定性の原因が、被覆によるものであってもよい。結晶メシル酸イマチニブを含んでなる医薬組成物、好ましくは錠剤へ適用する被覆溶液は、水含量（重量／容量）が約20％未満、好ましくは10％未満、より好ましくは５％未満の有機溶媒を含有する。好ましくは、溶媒は、Ｃ1-4アルコール、より好ましくはエタノール又はイソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）である。
好ましくは、本発明の未被覆の医薬組成物、例えば錠剤を、乾式造粒又は直接圧縮により調製する。乾式造粒は、活性成分イマチニブ、好ましくは結晶メシル酸イマチニブ、及び１又は複数の賦形剤を含む組成物を混合すること；スラグ（slug）又はシート中にその混合物を圧密化すること；スラグ又はシートを粉砕して圧密顆粒にすること；及び圧密顆粒を圧縮して錠剤にすること、を含んでもよい。
直接圧縮には、活性成分イマチニブ、好ましくは結晶メシル酸イマチニブ、及び１又は複数の賦形剤を含有する組成物を混合すること、及び錠剤に直接圧縮することが含まれてもよい。当該圧縮は、直接圧縮技術を用いて、圧密化剤型に直接組み込まれる。直接圧縮は、簡便で、単純、及び工業スケールへの応用可能性がある。直接圧縮錠剤化に特に良く適する賦形剤には、微結晶セルロース、噴霧乾燥乳糖、スタルラック（Starlac）（乳糖一水和物82〜88％と、トウモロコシデンプン12〜18％）、リン酸二カルシウム二水和物、及び／又はコロイドシリカがある。直接圧縮錠剤化における、当該物及び他の賦形剤の適切な使用は、直接圧縮錠剤化の特定の製剤課題における経験の技能を有する当業者に既知である。
本発明はまた、イマチニブ、好ましくはメシル酸イマチニブを含有する、多形安定である医薬組成物、好ましくは錠剤の製造方法を提供し、当該製造方法は、イマチニブ、好ましくはメシル酸イマチニブを含有する医薬組成物、好ましくは錠剤（上記の方法に従って調製してもよい）を用意し、及び含水率（重量／容量）が20％未満、好ましくは10％未満、より好ましくは５％未満の水を含む有機溶媒を含む被覆溶液で、当該医薬組成物を被覆すること、を含んでなる。好ましくは、当該溶媒はＣ1-4アルコール、より好ましくはエタノール又はイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）である。好ましくは、当該被覆医薬組成物はその後乾燥される。
希釈剤は、固体医薬組成物の容積を増加させることができるとともに、患者及び介護者がより扱い易い組成物を含有する医薬剤型とすることができる。固体組成物のための希釈剤には、例えば、微結晶セルロース（例えばアビセル（登録商標））、超微粒セルロース、乳糖、デンプン、α化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート（dextrate）、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、オイドラギット（EUDRAGIT（登録商標）））、塩化カリウム、粉化セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクがある。最も好ましくは、希釈剤が乳糖である。
錠剤様の剤型に圧密化される固形医薬組成物に、圧縮後の活性成分と他の賦形剤との結合を補助する等の機能を持つ賦形剤を入れることができる。固体医薬組成物用の結合剤には、少なくとも１つの、アカシア、アルギニン酸、カルボマー（例えば、カルボポール（carbopol））、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、ガーガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、クルーセル（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、メトセル（METHOCEL（登録商標）））、液体グルコース、ケイ酸アルミニウム・マグネウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、コリドン（KOLLIDON（登録商標））、プラスドン（PLASDONE（登録商標）））、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、又はデンプンがある。
組成物に崩壊剤を添加することにより、患者の胃内での圧密化固体医薬組成物の崩壊速度を増加させることができる。崩壊剤には、限定するものではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ＠プリメロース（PRIMELLOSE（登録商標）））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、コリドン（登録商標）、ポリプラスドン（POLYPLASDONE（登録商標）））、ガーガム、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリン（polacrilin）カリウム、粉化セルロース、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム（例えば、EXPLOT AB（登録商標））又はデンプンがある。最も好ましくは、崩壊剤は、クロスポビドン、微結晶セルロース及びその混合物からなる群から選択される。
流動促進剤の添加により、非圧密化固体組成物の流動特性の向上、及び投薬の精度の向上が可能になる。流動促進剤として機能する賦形剤には、コロイド状二酸化シリカ、三ケイ酸マグネシウム、粉化セルロース、デンプン、タルク、及び／又は第三リン酸カルシウムがある。最も好ましくは、流動促進剤はコロイド状二酸化シリカである。
錠剤等の剤型が、粉末組成物の圧密化により作製される場合、当該組成物に、穿抗機及び着色機（punch and dye）の圧力をかける。賦形剤及び活性成分には、穿抗機及び着色機の表面に付着する傾向を有するものもあり、これが穴あき製品及び他の表面を凹凸にする原因となる可能性がある。滑剤は、付着の低減及び着色機からの製品の放出を容易にさせるために添加することができる。限定するものではないが、滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及び／又はステアリン酸亜鉛がある。最も好ましい滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
香味剤及び香味促進剤は、患者にとって美味な剤型を作製する。本発明の組成物が含むことができる、一般的な香味剤及び香味促進剤には、限定するものではないが、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、又は酒石酸がある。固形組成物は、その外見の改善のため、及び／又は患者が製品及び単位投薬レベルを識別し易いように、任意の医薬的に許容される着色剤を用いて、着色することもできる。
賦形剤及びその使用のための量の選択は、当分野における経験、及び標準的な手法及び参考文献の考慮に基づいて、製剤科学者により容易に決定することができる。
好ましい実施態様によれば、本発明による錠剤は、メシル酸イマチニブを約20〜約80％（重量／重量）；希釈剤、充填剤又は増量剤、好ましくは乳糖、より好ましくはスタルラック（乳糖一水和物82〜88％と、トウモロコシデンプン12〜18％）を、約10〜約60％（重量／重量）、より好ましくは約25％〜約60％（重量／重量）；崩壊剤、より好ましくはクロスポビドンを、約４〜約30％（重量／重量）、より好ましくは約10％〜25％（重量／重量）；別の崩壊剤、好ましくは微結晶セルロースを、約０〜約10％（重量／重量）、より好ましくは約1.5〜９％（重量／重量）；別の結合剤、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース（クルーセル（登録商標））を、約０〜約５％（重量／重量）、好ましくは約１〜約５％（重量／重量）；流動促進剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素、マンニトール又はアエロジル、又はそれらの組み合わせを、約0.2〜約５％（重量／重量）；及び滑剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムを、約0.1〜約４％（重量／重量）、より好ましくは0.5％〜約２％（重量／重量）含んでなる。
より好ましくは、各々の錠剤が、
119.5mgのメシル酸イマチニブ；
117.3mgの乳糖；
0〜18.0mgのクロスポビドン；
48.0mgの微結晶セルロース；
18.0mgのクルーセル；
68.0mgのマンニトール；
2.5 mgのアエロジル；
12.7mgのステアリルフマル酸ナトリウム；及び
9.0 mgのオパドライ（被覆剤）、
を含む。
119.5mgのメシル酸イマチニブ；
117.3mgの乳糖；
0〜18.0mgのクロスポビドン；
48.0mgの微結晶セルロース；
18.0mgのクルーセル；
68.0mgのマンニトール；
2.5 mgのアエロジル；
12.7mgのステアリルフマル酸ナトリウム；及び
9.0 mgのオパドライ（被覆剤）、
を含む。
特定の好ましい実施態様について言及する発明を記載することにより、当業者にとっては、本明細書を考慮して他の実施態様が明らかになるだろう。本発明は、本発明の組成物の調製及び使用方法を、以下の実施例の参照によりさらに詳細に規定する。当業者は、原料及び方法に対する多くの修正を、本発明の範囲を逸脱することなく実施できることがわかるであろう。
以下の実施例は、本発明を説明する目的のために提供され、本発明の範囲又は精神を制限するものと解されるべきではない。
実施例
装置
粉末Ｘ線回折
ＸＲＤ回折は、Ｘ線粉末回折装置：PanAlytical X'pert Pro粉末回折装置、Ｃｕ管、スキャンパラメータ：ＣｕＫα照射、λ＝1.5418Å、を用いて行った。連続スキャン速度：0.02°２シータ／0.3秒。
装置
粉末Ｘ線回折
ＸＲＤ回折は、Ｘ線粉末回折装置：PanAlytical X'pert Pro粉末回折装置、Ｃｕ管、スキャンパラメータ：ＣｕＫα照射、λ＝1.5418Å、を用いて行った。連続スキャン速度：0.02°２シータ／0.3秒。
13Ｃ ＮＭＲ
ＣＰ／ＭＡＳ １３Ｃ ＮＭＲ測定値は、4 mmのＺｒＯ2ローター中、Bruker Avance 500 ＮＭＲ ＵＳ／ＷＢから得た。マジックアングルスピニング（Magic angle spinning）（ＭＡＳ）スピードを10 kHzとした。本明細書で使用される、「13Ｃ ＮＭＲケミカルシフト」なる用語は、上記の特定条件下で測定されたシフトのことを言うが、これらのシフトは装置毎にわずかに異なる可能性があり、装置設定及び使用されるキャリブレーションの違いにより、高磁場又は低磁場にシフトする可能性がある。それでも個々のピークの配列は同じままである。
ＣＰ／ＭＡＳ １３Ｃ ＮＭＲ測定値は、4 mmのＺｒＯ2ローター中、Bruker Avance 500 ＮＭＲ ＵＳ／ＷＢから得た。マジックアングルスピニング（Magic angle spinning）（ＭＡＳ）スピードを10 kHzとした。本明細書で使用される、「13Ｃ ＮＭＲケミカルシフト」なる用語は、上記の特定条件下で測定されたシフトのことを言うが、これらのシフトは装置毎にわずかに異なる可能性があり、装置設定及び使用されるキャリブレーションの違いにより、高磁場又は低磁場にシフトする可能性がある。それでも個々のピークの配列は同じままである。
実施例１：エタノール被覆錠剤
メシル酸イマチニブ100 mg錠剤：
メシル酸イマチニブ100 mg錠剤：
上記製剤の被覆：
実施例２：Ｈ2Ｏ被覆錠剤（比較例）
メシル酸イマチニブ100 mg錠剤：
メシル酸イマチニブ100 mg錠剤：
上記製剤の水性被覆
実施例３：40℃及び75％相対湿度（ＲＨ）で保存後の多形安定性の比較
上記の製剤で調製及び被覆した錠剤を、40℃及び75％ＲＨの条件下、様々な量で保存した。以下の表に示す通り、ある錠剤は95％エタノールを用いる被覆剤で被覆し、他のものは上記実施例２の通り水を用いて被覆した。使用したイマチニブは、結晶メシル酸イマチニブＸ形であった。結果は、エタノールを用いる錠剤被覆剤で被覆した錠剤において、イマチニブの多形体は長期間保持されるが、錠剤被覆剤において水を使用した場合、イマチニブのＸ形は、製剤中でイマチニブのベータ形に変換することを示している。
上記の製剤で調製及び被覆した錠剤を、40℃及び75％ＲＨの条件下、様々な量で保存した。以下の表に示す通り、ある錠剤は95％エタノールを用いる被覆剤で被覆し、他のものは上記実施例２の通り水を用いて被覆した。使用したイマチニブは、結晶メシル酸イマチニブＸ形であった。結果は、エタノールを用いる錠剤被覆剤で被覆した錠剤において、イマチニブの多形体は長期間保持されるが、錠剤被覆剤において水を使用した場合、イマチニブのＸ形は、製剤中でイマチニブのベータ形に変換することを示している。
40℃及び75％相対湿度での安定性
Claims (20)
- メシル酸イマチニブの初期の多形体を含んでなる医薬組成物であって、75％相対湿度40℃で１ヶ月保存後、α形又はβ形に変換するメシル酸イマチニブの多形体が10％未満である、医薬組成物。
- 前記メシル酸イマチニブの初期の多形体のうち変換する多形体が５％未満である、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記イマチニブの初期の多形体のうち変換する多形体が３％未満である、請求項２に記載の医薬組成物。
- 前記メシル酸イマチニブの初期の多形体が、メシル酸イマチニブＶ形又はメシル酸イマチニブＸ形である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- イマチニブが、結晶メシル酸イマチニブＸ形である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- メシル酸イマチニブβ形に変換するメシル酸イマチニブＶ形又はメシル酸イマチニブＸ形が10％未満である、請求項４に記載の医薬組成物。
- 被覆錠剤の形態である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記被覆錠剤が、約10％（重量／容量）未満の水を含む有機溶媒を用いて、錠剤を被覆することにより調製される、請求項７に記載の医薬組成物。
- 前記有機溶媒が、Ｃ1-4アルコールである、請求項８に記載の医薬組成物。
- 前記Ｃ1-4アルコールがエタノール又はイソプロピルアルコールである、請求項９に記載の医薬組成物。
- メシル酸イマチニブを約20〜約80％（重量／重量）；希釈剤を約10〜約60％（重量／重量）；崩壊剤を約４〜約30％（重量／重量）；別の崩壊剤を約０〜約９％（重量／重量）；結合剤を約０〜約５％（重量／重量）；流動促進剤を約0.2〜約５％（重量／重量）；滑剤を約0.1〜約４％（重量／重量）；及び被覆剤を約1.5〜約３％（重量／重量）、含んでなる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記希釈剤が乳糖であり、前記崩壊剤がクロスポビドン又は微結晶セルロースであり、前記結合剤がクルーセル（Klucel）であり、前記流動促進剤がアエロジル（Aerosil）又はコロイド状二酸化ケイ素であり、及び前記滑剤がステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムである、請求項１１に記載の医薬組成物。
- メシル酸イマチニブを119.5 mg；乳糖を117.3 mg；微結晶セルロースを48.0 mg；マンニトールを68.0 mg；クルーセルを18.0 mg；アエロジルを2.5 mg；ステアリルフマル酸ナトリウムを12.7 mg；及びオパドライ（Opadry）を9.0 mg含んでなる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 結晶メシル酸イマチニブを含んでなる錠剤を用意するステップ、及び約10％（重量／容量）未満の水を含む有機溶媒を用いる錠剤被覆剤で錠剤を被覆するステップを含んでなる、高い多形安定性を有するメシル酸イマチニブを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
- 前記メシル酸イマチニブが、結晶メシル酸イマチニブＶ形又はＸ形である、請求項１４に記載の製造方法。
- 前記錠剤が、メシル酸イマチニブを含む混合物の乾式造粒及び直接圧縮から選択される方法を含んでなる錠剤調製法により用意される、請求項１４又は１５に記載の製造方法。
- 前記錠剤が、メシル酸イマチニブ、希釈剤、１又は複数の崩壊剤、及び結合剤を混合するステップ；得られる混合物に流動促進剤を添加するステップ；及び得られる混合物に滑剤を添加し、剤型を形成するための最終混合物を得るステップを含む方法で調製される、請求項１６に記載の製造方法。
- 前記希釈剤が乳糖であり、前記１又は複数の崩壊剤がアビセル（avicel）及びマンニトールであり、前記結合剤がクルーセルであり、前記流動促進剤がアエロジルであり、及び前記滑剤がステアリルフマル酸ナトリウムである、請求項１７に記載の製造方法。
- 前記有機溶媒がＣ1-4アルコールである、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の製造方法。
- 前記Ｃ1-4アルコールが、エタノール又はイソプロピルアルコールである、請求項１９に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US99532107P | 2007-09-25 | 2007-09-25 | |
| US60/995,321 | 2007-09-25 | ||
| US99565107P | 2007-09-26 | 2007-09-26 | |
| US60/995,651 | 2007-09-26 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010526074A Division JP2010540465A (ja) | 2007-09-25 | 2008-09-25 | 安定なイマチニブ組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2011140508A true JP2011140508A (ja) | 2011-07-21 |
Family
ID=40070888
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010526074A Pending JP2010540465A (ja) | 2007-09-25 | 2008-09-25 | 安定なイマチニブ組成物 |
| JP2011055998A Pending JP2011140508A (ja) | 2007-09-25 | 2011-03-14 | 安定なイマチニブ組成物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010526074A Pending JP2010540465A (ja) | 2007-09-25 | 2008-09-25 | 安定なイマチニブ組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8414918B2 (ja) |
| EP (2) | EP2086520A1 (ja) |
| JP (2) | JP2010540465A (ja) |
| KR (1) | KR101041203B1 (ja) |
| BR (1) | BRPI0817946A2 (ja) |
| CA (1) | CA2700844A1 (ja) |
| MX (1) | MX2010003200A (ja) |
| RU (1) | RU2470641C2 (ja) |
| WO (2) | WO2009042803A1 (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2582362A1 (en) * | 2010-06-21 | 2013-04-24 | Zaklady Farmaceutyczne "Polpharma" S.A. | Pharmaceutical compositions comprising imatinib or pharmaceutically acceptable salt thereof and processes for the manufacture thereof |
| TWI505828B (zh) | 2010-12-20 | 2015-11-01 | 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 | 新穎醫藥組成物 |
| TR201010618A2 (tr) * | 2010-12-20 | 2012-07-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | İmatinib içeren bir oral dozaj formu ve bu oral dozaj formunun üretimi |
| CN102552268A (zh) * | 2010-12-23 | 2012-07-11 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种含有α晶型甲磺酸伊马替尼的药物制剂 |
| PL394169A1 (pl) | 2011-03-09 | 2012-09-10 | Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Kompozycja farmaceutyczna metanosulfonianu imatinibu do napełniania jednostkowych postaci dawkowania oraz sposób jej wytwarzania |
| EA017781B1 (ru) * | 2011-05-24 | 2013-03-29 | Тева Канада Лимитед | Покрытая пленочной оболочкой таблетка, содержащая иматиниб мезилат, и способ ее получения |
| MX2014006201A (es) | 2011-11-24 | 2014-12-05 | Imuneks Farma Ilaç Sanayi Ve Ticaret A S | Formas de dosificaciones solidas de imatinib reconstituidas justo antes de usarse. |
| SG11201405099UA (en) | 2012-02-21 | 2014-10-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable dosage forms of imatinib mesylate |
| CN102600146B (zh) * | 2012-04-11 | 2014-10-08 | 兆科药业（合肥）有限公司 | 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法 |
| JP5928159B2 (ja) * | 2012-05-28 | 2016-06-01 | ニプロ株式会社 | 医薬組成物 |
| KR101520792B1 (ko) * | 2013-04-10 | 2015-05-15 | 보령제약 주식회사 | 고부하 이매티닙 정제 |
| EP2803353B1 (en) * | 2013-05-14 | 2018-05-23 | Hetero Research Foundation | Compositions of Imatinib |
| EP3019159A4 (en) * | 2013-07-09 | 2017-01-18 | Shilpa Medicare Limited | Oral pharmaceutical compositions comprising imatinib mesylate |
| WO2017078647A1 (en) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Koçak Farma Ilaç Ve Kimya Sanayi Anonim Şirketi | Pharmaceutical compositions of imatinib |
| US11285152B2 (en) * | 2017-07-20 | 2022-03-29 | Kashiv Biosciences, Llc | Stable oral pharmaceutical composition of imatinib |
| US20220175774A1 (en) * | 2020-12-07 | 2022-06-09 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Bioavailable Oral Dosage Form Of Tyrosine-Kinase Inhibitor |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5521184A (en) * | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| JP4086945B2 (ja) * | 1996-12-10 | 2008-05-14 | カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ | 非毒性Ｖ．Ｃｈｏｌｅｒａｅ株の単離法およびその株由来のコレラワクチンの製造法 |
| CO4940418A1 (es) | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
| US6716453B1 (en) * | 1999-05-20 | 2004-04-06 | Verion, Inc. | Method for increasing the active loading of compressible composition forms |
| ITMI992711A1 (it) * | 1999-12-27 | 2001-06-27 | Novartis Ag | Composti organici |
| GB0022438D0 (en) * | 2000-09-13 | 2000-11-01 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| US6720003B2 (en) * | 2001-02-16 | 2004-04-13 | Andrx Corporation | Serotonin reuptake inhibitor formulations |
| GB0201508D0 (en) * | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0202873D0 (en) * | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2003222027A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Elan Pharma International Limited | Fast dissolving dosage forms having reduced friability |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20040092534A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-05-13 | Yam Nyomi V. | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone |
| US20040142864A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-07-22 | Plexxikon, Inc. | Crystal structure of PIM-1 kinase |
| GB2398565A (en) * | 2003-02-18 | 2004-08-25 | Cipla Ltd | Imatinib preparation and salts |
| WO2004108067A2 (en) | 2003-04-03 | 2004-12-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
| AU2003232650A1 (en) * | 2003-05-06 | 2004-11-26 | Il Yang Pharm Co., Ltd. | N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof |
| WO2004106326A1 (en) | 2003-06-02 | 2004-12-09 | Hetero Drugs Limited | Novel polymorphs of imatinib mesylate |
| WO2004108699A1 (en) | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of the anti-cancer drug imatinib and its analogues |
| WO2005051350A2 (en) | 2003-10-28 | 2005-06-09 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Water dispersible tablet |
| CA2552221A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Donepezil formulations |
| AR047530A1 (es) | 2004-02-04 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-(4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)-benzamida |
| HUE028884T2 (en) * | 2004-02-11 | 2017-01-30 | Natco Pharma Ltd | A new polymorphic form of imatinib mesylate and a process for its production |
| UA84462C2 (ru) * | 2004-04-02 | 2008-10-27 | Институт Фармацевтични | Полиморфные модификации кислотно-аддитивных солей иматиниба с метансульфоновой кислотой |
| US20060034927A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-16 | Gemma Casadevall | Means of delivering drugs in an ascending zero order release pattern |
| WO2006021458A2 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Gpc Biotech Ag | Pyrimidine derivatives |
| US8269003B2 (en) * | 2004-09-02 | 2012-09-18 | Cipla Limited | Stable crystal form of imatinib mesylate and process for the preparation thereof |
| WO2006040779A2 (en) * | 2004-10-11 | 2006-04-20 | Natco Pharma Limited | Controlled release gastric floating matrix formulation containing imatinib |
| WO2006048890A1 (en) * | 2004-11-04 | 2006-05-11 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Imatinib mesylate crystal form and process for preparation thereof |
| WO2006054314A1 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Natco Pharma Limited | Polymorphic forms of imatinib mesylate |
| US20060189635A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-24 | Michelle Kramer | Enhanced efficacy benzisoxazole derivative dosage forms and methods |
| MY148074A (en) | 2005-05-10 | 2013-02-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant |
| KR20080017067A (ko) * | 2005-06-03 | 2008-02-25 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 나노입자형 이마티닙 메실레이트 제제 |
| ATE445392T1 (de) * | 2005-08-15 | 2009-10-15 | Siegfried Generics Int Ag | Filmtablette oder granulat enthaltend ein pyridylpyrimidin |
| MX2008002541A (es) * | 2005-08-26 | 2008-03-14 | Novartis Ag | Formas de cristal delta y epsilon de mesilato de imatinib. |
| EP2578580A1 (en) * | 2005-11-25 | 2013-04-10 | Novartis AG | G, I and K crystal forms of imatinib mesylate |
| BRPI0602338A (pt) | 2006-03-24 | 2007-12-11 | Univ Kyushu Nat Univ Corp | compostos orgánicos |
| US7977348B2 (en) * | 2006-04-27 | 2011-07-12 | Sicor Inc. | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α |
| CN101573350B (zh) * | 2006-04-27 | 2015-03-11 | 西科尔公司 | 甲磺酸伊马替尼的多晶型及其制备方法以及无定形和α型的甲磺酸伊马替尼 |
| US20060223817A1 (en) * | 2006-05-15 | 2006-10-05 | Chemagis Ltd. | Crystalline imatinib base and production process therefor |
| WO2008057291A2 (en) * | 2006-10-26 | 2008-05-15 | Sicor Inc. | Crystalline and amorphous imatinib base, imatinib mesylate- and processes for preparation thereof |
| US7550591B2 (en) * | 2007-05-02 | 2009-06-23 | Chemagis Ltd. | Imatinib production process |
| PL2305263T3 (pl) * | 2007-06-07 | 2012-12-31 | Novartis Ag | Stabilizowane amorficzne formy mesylanu imatinibu |
-
2008
- 2008-09-25 JP JP2010526074A patent/JP2010540465A/ja active Pending
- 2008-09-25 MX MX2010003200A patent/MX2010003200A/es unknown
- 2008-09-25 BR BRPI0817946 patent/BRPI0817946A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-09-25 WO PCT/US2008/077743 patent/WO2009042803A1/en active Application Filing
- 2008-09-25 CA CA2700844A patent/CA2700844A1/en not_active Abandoned
- 2008-09-25 WO PCT/US2008/077750 patent/WO2009042809A1/en active Application Filing
- 2008-09-25 US US12/238,328 patent/US8414918B2/en active Active
- 2008-09-25 EP EP08834185A patent/EP2086520A1/en not_active Withdrawn
- 2008-09-25 US US12/238,314 patent/US20090087489A1/en not_active Abandoned
- 2008-09-25 EP EP08834562A patent/EP2081556A1/en not_active Withdrawn
- 2008-09-25 RU RU2010110982/15A patent/RU2470641C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-09-25 KR KR1020107006512A patent/KR101041203B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-03-14 JP JP2011055998A patent/JP2011140508A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20090087489A1 (en) | 2009-04-02 |
| WO2009042809A8 (en) | 2009-07-02 |
| JP2010540465A (ja) | 2010-12-24 |
| WO2009042803A1 (en) | 2009-04-02 |
| RU2470641C2 (ru) | 2012-12-27 |
| WO2009042809A1 (en) | 2009-04-02 |
| RU2010110982A (ru) | 2011-09-27 |
| US20090092669A1 (en) | 2009-04-09 |
| CA2700844A1 (en) | 2009-04-02 |
| MX2010003200A (es) | 2010-04-30 |
| EP2086520A1 (en) | 2009-08-12 |
| KR101041203B1 (ko) | 2011-06-13 |
| BRPI0817946A2 (pt) | 2015-05-05 |
| KR20100054843A (ko) | 2010-05-25 |
| EP2081556A1 (en) | 2009-07-29 |
| US8414918B2 (en) | 2013-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2011140508A (ja) | 安定なイマチニブ組成物 | |
| AU2020203497B2 (en) | Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide | |
| US7943172B2 (en) | Film-coated tablet or granules containing as active ingredient a pyridylpyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt of this compound | |
| JP5934204B2 (ja) | Ｃ−ｍｅｔ調節剤の薬学的組成物 | |
| JP4084309B2 (ja) | 単一の結晶形を含有する固形製剤 | |
| JP6875407B2 (ja) | Ｊａｋキナーゼ阻害剤またはその薬剤的に許容される塩を含有する医薬組成物 | |
| US11883403B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising Afatinib | |
| UA80135C2 (en) | Pharmaceutical composition containing flibanserin polymorph a | |
| EP1844017A1 (en) | An amorphous and three crystalline forms of rimonabant hydrochloride | |
| TW202110823A (zh) | N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3r)-3-羥基吡咯啶-1-基]-5-(1h-吡唑-5-基)吡啶-3-甲醯胺之結晶形狀 | |
| JP2003527424A (ja) | オキサゾリジノン錠剤製剤 | |
| KR101524264B1 (ko) | 발사르탄 함유 경구용 약학 조성물 | |
| CN102666528A (zh) | 晶体cdc7 抑制剂盐 | |
| RU2574405C2 (ru) | Твердые пероральные составы и кристаллические формы ингибитора белка апоптоза | |
| WO2024115680A1 (en) | Ribociclib salts and formulations thereof | |
| WO2022115057A1 (en) | Improved manufacturing method for the formulations comprising vortioxetine hbr butanol solvate form h | |
| JP2024521491A (ja) | ダプロデュスタットおよびその前駆体の新規な製造方法 | |
| CN103304602A (zh) | 达比加群酯葡萄糖醛酸盐及其制备方法和应用 | |
| JP2015212244A (ja) | ロピニロール塩酸塩を含有する口腔内崩壊錠 |