MX2008002541A - Formas de cristal delta y epsilon de mesilato de imatinib. - Google Patents
Formas de cristal delta y epsilon de mesilato de imatinib.Info
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Abstract
La invencion se refiere a la forma de cristal delta y epsilon de la sal de adicion de acido metan-sulfonico de la 4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-N-[4-metil-3-(4-(piridin-3-il)-p irimidin-2-il-amino)-fenil]-benzamida (el compuesto de la formula 1, vease mas adelante), a ciertos procesos para su preparacion, a composiciones farmaceuticas que contienen estas formas de cristal, y a su uso en metodos de diagnostico o para el tratamiento terapeutico de animales de sangre caliente, y a su uso como un intermediario o para la preparacion de las preparaciones farmaceuticas para utilizarse en metodos de diagnostico o para el tratamiento terapeutico de animales de sangre caliente, en especial seres humanos.
Description
FORMAS DE CRISTAL DELTA Y EPSILON DE MESILATO DE IMATINIB
La invención se refiere a formas de cristal particulares de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de la 4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-N-[4-metil-3-(4-(piridin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-fenil]-benzamida (el compuesto de la fórmula I, véase más adelante), a ciertos, procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen estas formas de cristal, y a su uso en métodos de diagnóstico o, de preferencia, para el tratamiento terapéutico de animales de sangre caliente, en especial seres humanos, y a su uso como un intermediario o para la preparación de las preparaciones farmacéuticas para utilizarse en métodos de diagnóstico o, de preferencia, para el tratamiento terapéutico de animales de sangre caliente, en especial seres humanos. Antecedentes a la Invención La preparación de la 4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-N-[4-metil-3-(4-(piridin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-fenil]-benzamida, también conocida como Imatinib, y su uso, en especial como un agente antitumoral, se describen en la Patente Europea Número EP-A-0,564,409, que se publicó el 6 de octubre de 1993, y en las solicitudes equivalentes en otros numerosos países. El compuesto se ejemplifica en estas publicaciones solamente en forma libre (no como una sal). El mesilato de 4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-N-[4-metil-3-(4- (piridin-3-il)-pirimidin-2-i l-am ino)-fenil]-benzam ida, también conocido como mesilato de Imatinib o STI571, la forma de cristal alfa y la forma de cristal beta del mismo, así como su uso farmacéutico, se describen en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,894,051. El mesilato de Imatinib es el ingrediente activo del fármaco Gleevec® (Glivec®), el cual es un medicamento aprobado para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML) y tumores estromales gastrointestinales (GIST). Otro polimorfo del mesilato de Imatinib, el denominado como la forma-H1, se describe en la Publicación Internacional Número WO2004/106326. Ahora se ha encontrado, de una manera sorprendente, que, bajo ciertas condiciones, se pueden encontrar nuevas formas de cristal de la sal de metan-sulfonato, las cuales se describen posteriormente en la presente como la forma de cristal-d y la forma de cristal-e, y las cuales tienen utilidades y propiedades convenientes. Descripción Detallada de la Invención La invención se describe con mayor detalle en lo siguiente con la ayuda de los dibujos y otros auxiliares. La invención se refiere en especial a las formas de cristal esencialmente puras, de preferencia aquéllas que son referidas posteriormente en la presente como la forma de cristal-d y la forma de cristal-e, de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de Imatinib de la fórmula I:
Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra el diagrama de difracción de rayos-X de la forma de cristal-d de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I. En el diagrama de rayos-X, el ángulo de refracción 2Teta se gráfica sobre el eje horizontal (eje-x) y la intensidad de línea relativa (intensidad pico corregida por el fondo) sobre el vertical (eje-y). Los patrones de difracción en polvo de rayos-X se miden en un Bruker D8 con una fuente de radiación de Cu Ka (radiación Ka1, longitud de onda ? = 1.54060 Angstróm). La densidad óptica de las líneas sobre la película es proporcional a la intensidad de la luz. La película se escanea utilizando un escáner de líneas. La línea más fuerte en el diagrama de difracción de rayos-X se observa en un ángulo de refracción 2Teta de 19.8° que tiene una intensidad de línea relativa del 100 por ciento. Más ampliamente, la forma de cristal-d se caracteriza por refracciones en ángulos de refracción 2Teta de 19.2° (70), 19.4° (51), 19.8° (100), 20.3° (60), 20.7° (52), 20.9° (65) y 21.1° (69). En el material esencialmente puro de la forma de cristal-d de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I, se pueden observar líneas en ángulos de refracción 2Teta de 16.5° (44), 16.8° (44), 19.2° (70), 19.4° (51), 19.8° (100), 20.3° (60), 20.7° (52), 20.9° (65), 21.1° (69) y 22.7° (41). Dependiendo de los instrumentos utilizados para el análisis de difracción de rayos-X y de la pureza del material analizado que contiene la forma de cristal-d de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I, debe ser posible observar líneas que tienen una intensidad de línea relativa del 30 por ciento o más en los siguientes ángulos de refracción 2Teta (las intensidades de línea relativas se dan entre paréntesis): 2.2° (35), 13.0° (39), 14.4° (36), 16.0° (34), 16.5° (44), 16.8° (44), 19.2° (70), 19.4° (51), 19.8° (100), 20.3° (60), 20.7° (52), 20.9° (65), 21.1° (69), 21.5° (36), 22.7° (41), 23.7° (33), 24.4° (37), 24.7° (33), 25.3° (31), 25.6° (34), 26.3° (39) y 28.1° (34). La forma de cristal-d de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I también se caracteriza por líneas en el diagrama de difracción de rayos-X observadas en un ángulo de refracción 2Teta de 7.8°, 8.3° y 9.0°. La Figura 2 muestra el diagrama de difracción de rayos-X de la forma de cristal-e de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I. En el diagrama de rayos-X, el ángulo de refracción 2Teta se gráfica sobre el eje horizontal (eje-x) y la intensidad de línea relativa (intensidad pico corregida por el fondo) sobre el vertical (eje-y). Los patrones de difracción en polvo de rayos-X se miden en un Bruker D8 con una fuente de radiación de Cu Ka (radiación Ka1, longitud de onda ? = 1.54060 Angstróm). La densidad óptica de las líneas sobre la película es proporcional a la intensidad de la luz. La película se escanea utilizando un escáner de líneas. La línea más fuerte en el diagrama de difracción de rayos-X se observa en un ángulo de refracción 2Teta de 20.7° que tiene una intensidad de línea relativa del 100 por ciento. La forma de cristal-e se caracteriza por refracciones en ángulos de refracción 2Teta de (a) 17.0°, teniendo este pico una intensidad de línea relativa de 99, (b) 18.5°, teniendo este pico una intensidad de línea relativa de 80, (c) 19.6°, teniendo este pico una intensidad de línea relativa de 78 y (d) 20.7°, teniendo este pico una intensidad de línea relativa de 100. Más ampliamente, la forma de cristal-e se caracteriza por refracciones en ángulos de refracción 2Teta de 13.9° (58), 17.0° (99), 17.9° (59), 18.5° (80), 19.6° (78), 20.7° (100) y 24.1° (62). En el material esencialmente puro de la forma de cristal-e de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I, se pueden observar líneas en ángulos de refracción 2Teta de 12.7° (48), 13.9° (58), 17.0° (99), 17.9° (59), 18.5° (80), 19.6° (78), 20.7° (100), 21.4° (40), 23.6° (49), 24.1° (62) y 28.2° (45). Dependiendo de los instrumentos utilizados para el análisis de difracción de rayos-X y de la pureza del material analizado que contiene la forma de cristal-e de la sal de adición de ácido metansulfónico de un compuesto de la fórmula I, debe ser posible observar líneas que tienen una intensidad de línea relativa del 30 por ciento o más en los siguientes ángulos de refracción 2Teta (las intensidades de línea relativas se dan entre paréntesis): 9.4° (35), 11.9° (36), 12.7° (48), 13.3° (35), 13.9° (58), 15.0° (37), 15.3° (32), 17.0° (99), 17.9° (59), 18.5° (80), 19.0° (34), 19.6° (78), 20.7° (100), 21.4° (40), 23.6° (49), 24.1° (62) y 28.2° (45). La forma de cristal-e de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I también se caracteriza por una línea en el diagrama de difracción de rayos-X observada en un ángulo de refracción 2Teta de 9.4°. El término "esencialmente puro" se entiende en el contexto de la presente invención para significar en especial que cuando menos el 90, de preferencia cuando menos el 95, y de una manera muy preferible cuando menos el 99 por ciento en peso de los cristales de una sal de adición de ácido de la fórmula I están presentes en la forma del cristal especificada de acuerdo con la invención, en especial la forma de cristal-d o la forma de cristal-e. En el contexto con la declaración de que la forma de cristal-d de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I exhibe un diagrama de difracción de rayos-X esencialmente como en la Figura 1, el término "esencialmente" significa que tienen que estar presentes cuando menos las líneas mayores del diagrama ilustrado en la Figura 1, es decir, las que tienen una intensidad de línea relativa de más del 20 por ciento, en especial más del 30 por ciento, comparándose con la línea más intensa en el diagrama. En el contexto con la declaración de que la forma de cristal-e de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I exhibe un diagrama de difracción de rayos-X esencialmente como en la Figura 2, el término "esencialmente" significa que tienen que estar presentes cuando menos las líneas mayores del diagrama ilustrado en la Figura 2, es decir, las que tienen una intensidad de línea relativa de más del 20 por ciento, en especial más del 30 por ciento, comparándose con la línea más intensa en el diagrama. La invención se refiere expresamente también a las formas de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I, en donde los cristales de la forma de cristal-d y/o la forma de cristal-e de acuerdo con la invención están presentes en una forma esencialmente pura junto con otras formas de cristal, en particular la forma de cristal-a, la forma de cristal-ß, la forma de cristal-H1 y/o la forma amorfa del mesilato de Imatinib. Sin embargo, se prefieren la forma de cristal-d y la forma de cristal-e en una forma esencialmente pura, respectivamente. En una modalidad preferida, la sal de adición de ácido metansulfónico esencialmente pura de un compuesto de la fórmula I en la forma de cristal-d muestra el diagrama de difracción de rayos-X indicado en la Figura 1. También se da una alta preferencia a la forma de cristal-d de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I que muestra un diagrama de difracción de rayos-X del tipo mostrado en la Figura 1, en donde las intensidades pico relativas de cada pico no se desvían por más del 10 por ciento de las intensidades pico relativas en el diagrama mostrado en la Figura 1, en especial un diagrama de difracción de rayos-X idéntico al mostrado en la Figura 1. En otra modalidad preferida, la sal de adición de ácido metansulfónico esencialmente pura de un compuesto de la fórmula I en la forma de cristal-e muestra el diagrama de difracción de rayos-X indicado en la Figura 2. Adicionalmente, se da una alta preferencia a la forma de cristal-e de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I que muestra un diagrama de difracción de rayos-X del tipo mostrado en la Figura 2, en donde las intensidades pico relativas de cada pico no se desvían por más del 10 por ciento de las intensidades pico relativas en el diagrama mostrado en la Figura 2, en especial un diagrama de difracción de rayos-X idéntico al mostrado en la Figura 2. Son de una preferencia particularmente alta la forma de cristal-d y la forma de cristal-e de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I que se pueden obtener como se describe en los Ejemplos. Una utilidad de la forma de cristal-d y la forma de cristal-e de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I es el uso como un intermediario para la preparación de una forma de cristal distinta de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I, en especial la forma de cristal-ß. La forma de cristal-ß (de preferencia esencialmente pura) se puede obtener mediante: a) digerir la forma de cristal-d de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I con un solvente polar adecuado, en especial un alcohol, más especialmente metanol, o también una cetona (en especial en una mezcla con agua, por ejemplo agua/acetona), típicamente acetona, una N,N-di-alquilo inferior-alcano inferior-carboxamida, típicamente N , N-dimetil-formamida o -acetamida, o un éter hidrofílico, típicamente dioxano, de preferencia en la presencia de algo de agua, o mezclas de los mismos, en suspensión a una temperatura adecuada, de preferencia a una temperatura de entre 20°C y 50°C, por ejemplo a aproximadamente 25°C, o b) disolver la forma de cristal-d de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I con un solvente polar adecuado, tal como en especial un alcohol , típicamente metanol o etanol, una cetona (en especial en una mezcla con agua, por ejemplo agua/acetona) típicamente acetona, una N ,N-di-alquilo inferior-alcano inferior-carboxamida, típicamente N ,N-dimetil-formamida o -acetamida, o un éter hidrofílico, típicamente dioxano, o mezclas de los mismos, de preferencia en la presencia de algo de agua, a una temperatura adecuada, en especial después de calentar el solvente, o mientras se calienta durante el proceso de disolución, en ambos casos de preferencia de 25°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción , y entonces se inicia la cristalización mediante la adición de una pequeña cantidad de la forma de cristal-ß como cristal de siembra a una temperatura adecuada, por ejemplo entre 0°C y 70°C, de preferencia entre 20°C y 70°C, o c) digerir la forma de cristal-e de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I con un solvente polar adecuado, en especial un alcohol, más especialmente metanol, o también una cetona (en especial en una mezcla con agua, por ejemplo agua/acetona) , típicamente acetona, una N ,N-di-alquilo inferior-alcano inferior-carboxamida, típicamente N , N-dimetil-formamida o -acetamida, o un éter hidrofílico, típicamente dioxano, de preferencia en la presencia de algo de agua, o mezclas de los mismos, en suspensión a una temperatura adecuada, de preferencia a una temperatura de entre 20°C y 50°C, por ejemplo a aproximadamente 25°C, o d) disolver la forma de cristal-e de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I con un solvente polar adecuado , tal como en especial un alcohol , típicamente metanol o etanol, una cetona (en especial en una mezcla con agua, por ejemplo agua/acetona) típicamente acetona, una N ,N-di-alquilo inferior-alcano inferior-carboxamida, típicamente N ,N-dimetil-formamida o -acetamida, o un éter hidrofílico, típicamente dioxano, o mezclas de los mismos, de preferencia en la presencia de algo de agua, a una temperatura adecuada, en especial después de calentar el solvente, o mientras se calienta durante el proceso de disolución, en ambos casos de preferencia de 25°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción , y entonces se inicia la cristalización mediante la adición de una pequeña cantidad de la forma de cristal-ß como cristal de siembra a una temperatura adecuada, por ejemplo entre 0°C y 70°C, de preferencia entre 20°C y 70°C. Una de las ventajas de tener acceso a diferentes formas de cristal del compuesto de la fórmula I es el hecho de que distintas formas de cristal son susceptibles a incorporar distintas impurezas sobre la cristalización, es decir, una impureza incorporada en la forma del cristal ß no necesariamente se incorpora también en la forma de cristal, d o en la forma de cristal e. En otras palabras, la preparación de formas de cristal consecutivamente distintas del mismo material aumenta la pureza de la sustancia finalmente obtenida. Adicionalmente, distintas formas de cristal exhiben diferentes propiedades físicas, tales como puntos de fusión, higroscopicidades, solubilidades, propiedades de flujo o estabilidades termodinámicas, y, por consiguiente, distintas formas de cristal permiten hacer la elección de la forma más adecuada para cierto uso o aspecto, por ejemplo, el uso como un intermediario en el proceso de fabricación de fármacos o en distintas formas de administración como tabletas, cápsulas, ungüentos o soluciones. La forma de cristal-d y la forma de cristal-e de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I posee valiosas propiedades farmacológicas y, por ejemplo, se puede utilizar como un agente antitumoral o como un agente para tratar restenosis. La presente invención se refiere en especial a la forma de cristal-d de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I en el tratamiento de una de las enfermedades mencionadas en la presente, o en la preparación de un agente farmacológico para el tratamiento de las mismas. Adicionalmente, la presente invención se refiere en especial a la forma de cristal-e de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I, en el tratamiento de una de las enfermedades mencionadas en la presente, o en la preparación de un agente farmacológico para el tratamiento de las mismas. La actividad anti-proliferativa, en especial anti-tumoral, de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I in vivo se describe, por ejemplo, para el tratamiento de tumores dependientes de abl, en Nature Med.2, 561-6 (1996). La invención se refiere también a un método para el tratamiento de animales de sangre caliente que sufran de dichas enfermedades, en especial leucemia, en donde se administra una cantidad de la forma de cristal-d o de la forma de cristal-e de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I, la cual sea efectiva contra la enfermedad concernida, en especial una cantidad con eficacia anti-proliferativa, a animales de sangre caliente que necesiten dicho tratamiento. La invención se refiere más aún al uso de la forma de cristal-d o de la forma de cristal-e de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I, para la preparación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento del cuerpo humano o animal, en especial para el tratamiento de tumores, tales como gliomas o tumores de próstata. En las modalidades preferidas, la presente invención se refiere al uso de la forma de cristal-d o de la forma de cristal-e de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I, en el tratamiento de uno del trastornos enlistados en seguida: 1. tumor estromal gastrointestinal metastásico inoperable, 2. leucemia mieloide crónica avanzada, 3. leucemia mieloide crónica recién diagnosticada, 4. leucemia mieloide crónica positiva para el cromosoma Filadelfia pediátrica, 5. Leucemia linfocítica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (ALL), 6. glioblastoma multiforme, de preferencia en combinación con hidroxiurea, 7. dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), 8. síndrome híper-eosinofílico (HES), y 9. leucemia mielomonocítica crónica (CMML). Dependiendo de la especie, la edad, la condición individual, el modo de administración, y el cuadro clínico en cuestión, se administran dosis efectivas, por ejemplo dosis diarias de aproximadamente 50 a 2500 miligramos, de preferencia de 100 a 1000 miligramos, en especial de 250 a 800 miligramos, de mesilato de Imatinib que tenga la forma de cristal-d o la forma de cristal-e, a animales de sangre caliente de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos. De preferencia, se administran dosificaciones diarias de 400 miligramos o de 600 miligramos oralmente una vez al día, de preferencia junto con un alimento y un vaso grande de agua (aproximadamente 200 mililitros). de preferencia se administran dosificaciones diarias de 800 miligramos en la forma de dosificaciones de 400 miligramos dos veces al día junto con el alimento. La forma de cristal-d y la forma de cristal-e descritas en la presente, se pueden utilizar para preparar formas de dosificación farmacéutica estables. Por consiguiente, la invención se refiere también a las preparaciones farmacéuticas que contienen una cantidad, en especial una cantidad efectiva para la prevención o el tratamiento de una de las enfermedades mencionadas en la presente, de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I en la forma de cristal-a o en la forma de cristal-e, junto con vehículos farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para administración tópica, enteral, por ejemplo oral o rectal, o parenteral, y pueden ser inorgánicos u orgánicos, y sólidos o líquidos. Para administración oral, se utilizan en especial tabletas o cápsulas de gelatina que contengan la sustancia activa junto con diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicerina, y/o lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, o sales del mismo, típicamente estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol. De la misma manera, las tabletas pueden contener aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, almidones, típicamente almidón de maíz, de trigo, o de arroz, gelatina, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona, y, si así se desea, desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico, o una sal del mismo, típicamente alginato de sodio, y/o mezclas efervescentes , o adsorbentes, agentes colorantes, saborizantes, y agentes edulcorantes. Los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención se pueden utilizar además en la forma de preparaciones para administración parenteral o soluciones para infusión. Estas soluciones son de preferencia soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, preparándose éstas posiblemente antes de usarse, por ejemplo en el caso de las preparaciones liofilizadas que contienen la sustancia activa ya sea sola o bien junto con un vehículo, por ejemplo manitol. Las sustancias farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden contener excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para la regulación de la presión osmótica, y/o reguladores del pH . Las presentes preparaciones farmacéuticas que, si así se desea, pueden contener sustancias farmacológicamente activas adicionales, se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución, o liofilización, y contienen de aproximadamente el 1 por ciento al 100 por ciento, en especial de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento, de la sustancia o las sustancias activas. En una modalidad preferida, la tableta o cápsula contiene de 50 miligramos a 100 miligramos de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I en la forma de cristal-d, opcionalmente junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, la cápsula es una cápsula de gelatina dura que contiene una mezcla de polvo seco. La cubierta de la cápsula de preferencia contiene gelatina y dióxido de titanio, así como óxido de hierro rojo. La proporción del peso del relleno de la cápsula a la cubierta de la cápsula es de preferencia de entre aproximadamente
100:25 y 100:50, más preferiblemente de entre 100:30 y 100:40. En otra modalidad, se utiliza una tableta recubierta de película que comprende 100 miligramos, 400 miligramos u 800 miligramos de sustancia de fármaco junto con excipientes inactivos seleccionados a partir de sílice coloidal anhidro, polivinil-pirrolidona, estearato de magnesio, y celulosa microcristalina. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitar su alcance. Las temperaturas se dan en grados Celsius (°C). Ejemplos Eiemplo 1 : Preparación de la forma cristalina delta de mesilato de
Imatinib utilizando acetona y metanol Primero se disuelven aproximadamente 500 miligramos de mesilato de Imatinib en aproximadamente 100 mililitros de agua. Se carga un micro-reactor con aproximadamente 50 microlitros de esta solución acuosa de mesilato de Imatinib. La solución se inunda con nitrógeno a temperatura ambiente para secar la solución. El precipitado seco se vuelve a suspender con cantidades de aproximadamente 125 microlitros de cada uno, acetona y metanol. La suspensión se añeja a aproximadamente 45-55°C durante aproximadamente 2 horas. Entonces la solución se deja evaporar de
45°C a 55°C bajo una corriente de nitrógeno. Eiemplo 2: Tabletas con mesilato de Imatinib, forma de cristal-d Usualmente se preparan tabletas que contienen 10 miligramos de la sustancia activa mencionada en el título, con la siguiente composición: Composición Ingrediente activo 100 miligramos Lactosa cristalina 240 miligramos Avicel 80 miligramos PVPPXL 20 miligramos Aerosil 2 miligramos Estearato de magnesio 5 miligramos
447 miligramos Preparación: La sustancia activa se mezcla con los materiales portadores y se comprime en una máquina formadora de tabletas (Korsch EKO, diámetro de la perforadora de 10 milímetros). Avicel es celulosa microcristalina (FMC, Filadelfia, EUA). PVPPXL es polivinil-polipirrolidona, reticulada (BASF, Alemania). Aerosil es dióxido de silicio (Degussa, Alemania). Eiemplo 3: Cápsulas con mesilato de Imatinib. forma de cristal-d Usualmente se preparan cápsulas que contienen 100 miligramos del compuesto mencionado en el título como sustancia activa con la siguiente composición: Composición Ingrediente activo 100 miligramos Avicel 200 miligramos PVPPXL 15 miligramos Aerosil 2 miligramos Estearato de magnesio 1.5 miligramos
318.5 miligramos Las cápsulas se preparan mezclando los componentes y rellenando la mezcla en cápsulas de gelatina dura, tamaño 1. Eiemplo 4: Preparación de la forma cristalina épsilon de mesilato de Imatinib utilizando acetato de etilo y etanol Primero se disuelven aproximadamente 500 miligramos de la sustancia de fármaco de mesilato de Imatinib en aproximadamente 100 mililitros de agua. Se carga un micro-reactor con aproximadamente 50 microlitros de esta solución acuosa de mesilato de Imatinib. La solución se inunda con nitrógeno a temperatura ambiente para secar la solución. El precipitado seco se vuelve a suspender con cantidades de aproximadamente 125 microlitros de cada uno, acetato de etilo y etanol al 95 por ciento. La suspensión se añeja a aproximadamente 45-55°C durante aproximadamente 2 horas. Entonces la solución se deja evaporar de 45°C a 55°C bajo una corriente de nitrógeno.
Eiemplo 5: Tabletas con mesilato de Imatinib. forma de cristal-e Usualmente se preparan tabletas que contienen 10 miligramos de la sustancia activa mencionada en el título, con la siguiente composición: Composición Ingrediente activo 100 miligramos Lactosa cristalina 240 miligramos Avicel 80 miligramos PVPPXL 20 miligramos Aerosil 2 miligramos Estearato de magnesio 5 miligramos
447 miligramos Preparación: La sustancia activa se mezcla con los materiales portadores y se comprime en una máquina formadora de tabletas (Korsch EKO, diámetro de la perforadora de 10 milímetros). Avicel es celulosa microcristalina (FMC, Filadelfia, EUA). PVPPXL es polivinil-polipirrolidona, reticulada (BASF, Alemania). Aerosil es dióxido de silicio (Degussa, Alemania).
Eiemplo 6: Cápsulas con mesilato de Imatinib. forma de cristal-e Usualmente se preparan cápsulas que contienen 100 miligramos del compuesto mencionado en el título como sustancia activa con la siguiente composición:
Composición Ingrediente activo 1 00 miligramos Avicel 200 miligramos PVPPXL 1 5 miligramos Aerosil 2 miligramos Estearato de magnesio 1 .5 miligramos
318.5 miligramos Las cápsulas se preparan mezclando los componentes y rellenando la mezcla en cápsulas de gelatina dura, tamaño 1 .
Claims (35)
1. La forma cristalina delta de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I:
2. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, la cual muestra, en la difracción de rayos-X, picos en un ángulo de refracción 2Teta de (a) 7.8°, (b) 8.3° y (c) 9.0°.
3. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, la cual muestra, en la difracción de rayos-X, picos en un ángulo de refracción 2Teta de (a) 19.2° y (b) 19.8°.
4. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, la cual muestra, en la difracción de rayos-X, picos en un ángulo de refracción 2Teta de (a) 19.2°, teniendo este pico una intensidad de línea relativa de 70, (b) 19.8°, teniendo este pico una intensidad de línea relativa de 100 y (c) 21.1°, teniendo este pico una intensidad de línea relativa de 69.
5. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, que muestra, en un diagrama de difracción de rayos-X, líneas que tienen una intensidad de línea relativa de 50 o más en los siguientes ángulos de refracción 2Teta (las intensidades de línea relativas se dan entre paréntesis): 19.2° (70), 19.4° (51), 19.8° (100), 20.3° (60), 20.7° (52), 20.9° (65) y 21.1° (69).
6. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, que muestra, en un diagrama de difracción de rayos-X, líneas que tienen una intensidad de línea relativa de 40 o más en los siguientes ángulos de refracción 2Teta (las intensidades de línea relativas se dan entre paréntesis): 16.5° (44), 16.8° (44), 19.2° (70), 19.4° (51), 19.8° (100), 20.3° (60), 20.7° (52), 20.9° (65), 21.1° (69) y 22.7° (41).
7. La forma cristalina de la sal de adición de ácido metansulfónico de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que está presente en una forma esencialmente pura.
8. Una forma cristalina de la sal de adición de ácido metansulfónico de un compuesto de la fórmula I: que muestra un diagrama de difracción de rayos-X del tipo mostrado en la Figura 1, en donde las intensidades pico relativas de cada pico no se desvían por más del 10 por ciento de las intensidades pico relativas en el diagrama mostrado en la Figura 1.
9. La forma cristalina épsilon de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I
10. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 9, la cual muestra, en la difracción de rayos-X, picos en un ángulo de refracción 2Teta de (a) 9.4° y (b) 28.2°.
11. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 9, la cual muestra, en la difracción de rayos-X, picos en un ángulo de refracción 2Teta de (a) 17.0°, (b) 18.5°, (c) 19.6° y (d) 20.7°.
12. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, la cual muestra, en la difracción de rayos-X, picos en un ángulo de refracción 2Teta de< (a) 17.0°, teniendo este pico una intensidad de línea relativa de 99, (b) 18.5°, teniendo este pico una intensidad de línea relativa de 80, (c) 19.6°, teniendo este pico una intensidad de línea relativa de 78 y (d) 20.7°, teniendo este pico una intensidad de línea relativa de 100.
13. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, que muestra, en un diagrama de difracción de rayos-X, líneas que tienen una intensidad de línea relativa de 50 o más en los siguientes ángulos de refracción 2Teta (las intensidades de línea relativas se dan entre paréntesis): 13.9° (58), 17.0° (99), 17.9° (59), 18.5° (80), 19.6° (78), 20.7° (100) y 24.1° (62).
14. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, que muestra, en un diagrama de difracción de rayos-X, líneas que tienen una intensidad de línea relativa de 40 o más en los siguientes ángulos de refracción 2Teta (las intensidades de línea relativas se dan entre paréntesis): 12.7° (48), 13.9° (58), 17.0° (99), 17.9° (59), 18.5° (80), 19.6° (78), 20.7° (100), 21.4° (40), 23.6° (49), 24.1° (62) y 28.2° (45).
15. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, que está presente en una forma esencialmente pura.
16. Una forma cristalina de la sal de adición de ácido metansulfónico de un compuesto de la fórmula I: que muestra un diagrama de difracción de rayos-X del tipo mostrado en la Figura 2, en donde las intensidades pico relativas de cada pico no se desvían por más del 10 por ciento de las intensidades pico relativas en el diagrama mostrado en la Figura 2.
17. Una composición que contiene la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I: la cual comprende una forma cristalina de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
18. La composición de acuerdo con la reivindicación 17, la cual comprende adicionalmente cuando menos una forma distinta de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I seleccionada a partir de la forma amorfa, la forma de cristal-a, la forma de cristal-ß, y la forma de cristal-H1.
19. Una composición farmacéutica, la cual comprende una forma cristalina de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y opcionalmente cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, la cual comprende adicionalmente cuando menos una forma distinta de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I, seleccionada a partir de la forma amorfa , la forma de cristal-a, la forma de cristal-ß, y la forma de cristal-H 1 .
21 . La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 9 ó 20, la cual comprende entre 50 m iligramos y 800 m iligramos de una forma cristali na de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórm ula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 6.
22. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 9 a 21 , la cual es u na cápsula que contiene una mezcla de polvo seco, la cual comprende entre 50 miligramos y 200 m ilig ramos de una forma cristal ina de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de u n compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 6.
23. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la cubierta contiene gelati na.
24. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 22 , en donde la cubierta contiene dióxido de titanio.
25. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 22 , en donde la cubierta contiene óxido de hierro rojo.
26. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 22 , en donde la proporción del peso del relleno de la cápsula a la cubierta de la cápsula es de entre aproximadamente 100:25 y 100 :50.
27. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 22 , en donde la proporción del peso del relleno de la cápsula a la cubierta de la cápsula es de e ntre 1 00:30 y 1 00 :40.
28. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, la cual es una tableta, la cual comprende 100 miligramos, 400 miligramos, u 800 miligramos de sustancia de fármaco junto con excipientes inactivos.
29. La tableta de acuerdo con la reivindicación 28, en donde los excipientes inactivos se seleccionan a partir de sílice coloidal anhidro, polivinil-pirrolidona, estearato de magnesio, y celulosa microcristalina.
30. El uso de una forma cristalina de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada a partir de tumor estromal gastrointestinal metastásico inoperable, o leucemia mieloide crónica avanzada, leucemia mieloide crónica recién diagnosticada, leucemia mieloide crónica positiva para el cromosoma Filadelfia pediátrica, Leucemia linfocítica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (ALL), glioblastoma multiforme, dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), síndrome híper-eosinofílico (HES), y leucemia mielomonocítica crónica (CMML).
31. Un método para el tratamiento de una enfermedad seleccionada a partir de tumor estromal gastrointestinal metastásico inoperable, leucemia mieloide crónica avanzada, leucemia mieloide crónica recién diagnosticada, leucemia mieloide crónica positiva para el cromosoma Filadelfia pediátrica, Leucemia linfocítica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (ALL), glioblastoma multiforme, dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) , síndrome híper-eosinofílico (HES) , y leucemia mielomonocítica crónica (CMML), en un animal de sangre caliente que lo necesite, el cual comprende administrar al animal una forma cristalina de la sal de adición de ácido metan-sulfónico de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 6, en una cantidad que es terapéuticamente efectiva contra la enfermedad respectiva.
32. El método de acuerdo con la reivindicación 31 , en donde se administra una dosificación diaria de 400 miligramos o de 600 miligramos oralmente al paciente.
33. El método de acuerdo con la reivindicación 32 , en donde la dosificación diaria total se administra una vez al día con un alimento y un vaso grande de agua de aproximadamente 200 mililitros.
34. El método de acuerdo con la reivindicación 31 , en donde se administra una dosificación diaria de 800 miligramos oralmente al paciente.
35. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la dosificación diaria total se administra como una dosis de 400 miligramos dos veces al día junto con el alimento.
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Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5521184A (en) * | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
TR200504337T1 (tr) * | 2003-06-02 | 2006-12-21 | Hetero Drugs Limited | Imatinib mezilat'ın yeni polimorfları |
PL1720853T3 (pl) * | 2004-02-11 | 2016-06-30 | Natco Pharma Ltd | Nowa odmiana polimorficzna metanosulfonianu imatynibu i sposób jej otrzymywania |
UA84462C2 (ru) * | 2004-04-02 | 2008-10-27 | Институт Фармацевтични | Полиморфные модификации кислотно-аддитивных солей иматиниба с метансульфоновой кислотой |
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