JP2009506014A - イマチニブメシレートのデルタおよびイプシロン結晶形 - Google Patents

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Abstract

本発明は4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミド(式Iの化合物、下記参照)のメタンスルホン酸付加塩のデルタおよびイプシロン結晶形、それらの具体的な製造法、これらの結晶形を含む医薬組成物、および温血動物の診断法または治療的処置のためのそれらの使用、ならびに温血動物、とりわけヒトの診断法または治療的処置用中間体としてのまたは医薬製剤の製造のためのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミド(式Iの化合物、下記参照)のメタンスルホン酸付加塩の特定の結晶形、それらのある種の製造法、これらの結晶形を含む医薬組成物、および温血動物の診断法または好ましくは治療的処置のためのそれらの使用、ならびに温血動物、とりわけヒトの診断法または好ましくは治療的処置用中間体としてのまたは医薬製剤の製造のためのそれらの使用に関する。
発明の背景
イマチニブとしても知られている4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドの製造および、とりわけ抗腫瘍剤としてのその使用は、1993年10月6日に公開されたEP−A−0 564 409および様々な国でのその対応出願に記載されている。当該化合物はこれらの公報中で(塩としてではなく)遊離形としてのみ例示されている。
アルファおよびベータ結晶形であるイマチニブメシレートまたはSTI571としても知られている4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドメシル酸塩、ならびにその医薬的使用は、US 6,894,051に記載されている。イマチニブメシレートは、承認された慢性骨髄性白血病(CML)および消化管間質腫瘍(GIST)の処置用医薬である薬剤Gleevec(登録商標)(Glivec(登録商標))の有効成分である。他のイマチニブメシレートの多形である所謂H1−形態は、WO2004/106326に記載されている。
本発明は驚くべきことに、特定の条件下で、本明細書においてデルタ結晶形およびイプシロン結晶形と記載されているメタンスルホン酸塩の新規結晶形が得られること、そしてこれらが有利な有用性および特徴を有することを見出した。
発明の詳細な説明
本発明は図面および他の手段により、以下に詳細に記載されている。
本発明は、とりわけ本質的に純粋な結晶形、好ましくは式I
Figure 2009506014
のイマチニブのメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形およびイプシロン結晶形として本明細書に記載されているものに関する。
図面の説明
図1は式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形のX線回折ダイアグラムを示す。X線ダイアグラムにおいて、屈折角2シータを水平軸(X軸)に、そして相対線強度(バックグラウンド補正後のピーク強度)を垂直軸(Y軸)にプロットしている。X線粉体回折パターンをCu Kα線源(Kα1放射、波長λ=1.54060オングストローム)を備えたBruker D8で測定する。フィルム上での線吸光度は光強度に比例する。フィルムを線スキャナーを用いてスキャンする。X線回折ダイアグラムでもっとも強い線が、相対線強度100%を有する屈折角2シータ19.8°で観察される。より広範囲には、デルタ結晶形は屈折角2シータ19.2°(70)、19.4°(51)、19.8°(100)、20.3°(60)、20.7°(52)、20.9°(65)および21.1°(69)での回折によって特徴付けられる。
本質的に純粋な式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形物質において、線は屈折角2シータ16.5°(44)、16.8°(44)、19.2°(70)、19.4°(51)、19.8°(100)、20.3°(60)、20.7°(52)、20.9°(65)、21.1°(69)および22.7°(41)で観察され得る。X線回折分析で使用する装置および式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形を含む分析物質の純度に依存して、下記屈折角2シータで30%以上の相対線強度を有する線を観察することが可能である(相対線強度は括弧内に示す):2.2°(35)、13.0°(39)、14.4°(36)、16.0°(34)、16.5°(44)、16.8°(44)、19.2°(70)、19.4°(51)、19.8°(100)、20.3°(60)、20.7°(52)、20.9°(65)、21.1°(69)、21.5°(36)、22.7°(41)、23.7°(33)、24.4°(37)、24.7°(33)、25.3°(31)、25.6°(34)、26.3°(39)および28.1°(34)。
式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形はまた、屈折角2シータ7.8、8.3および9.0で観察されるX線回折における線によって特徴付けられる。
図2は式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形のX線回折ダイアグラムを示す。X線ダイアグラムにおいて、屈折角2シータを水平軸(X軸)に、そして相対線強度(バックグラウンド補正後のピーク強度)を垂直軸(Y軸)にプロットしている。X線粉体回折パターンをCu Kα線源(Kα1放射、波長λ=1.54060オングストローム)を備えたBruker D8で測定する。フィルムでの線の吸光度は光強度に比例する。フィルムを線スキャナーを用いてスキャンする。X線回折ダイアグラムでもっとも強い線が、相対線強度100%を有する屈折角2シータ20.7°で観察される。イプシロン結晶形は屈折角2シータ(a)17.0°(当該ピークは相対線強度99を有する)、(b)18.5°(当該ピークは相対線強度80を有する)、(c)19.6°(当該ピークは相対線強度78を有する)および(d)20.7°(当該ピークは相対線強度100を有する)での回折によって特徴付けられる。より広範囲には、イプシロン結晶形は屈折角2シータ13.9°(58)、17.0°(99)、17.9°(59)、18.5°(80)、19.6°(78)、20.7°(100)および24.1°(62)での回折によって特徴付けられる。
本質的に純粋な式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形物質において、線は屈折角2シータ12.7°(48)、13.9°(58)、17.0°(99)、17.9°(59)、18.5°(80)、19.6°(78)、20.7°(100)、21.4°(40)、23.6°(49)、24.1°(62)および28.2°(45)で観察され得る。X線回折分析で使用する装置および式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形を含む分析物質の純度に依存して、下記屈折角2シータで30%以上の相対線強度を有する線を観察することが可能である(相対線強度は括弧内に示す):9.4°(35)、11.9°(36)、12.7°(48)、13.3°(35)、13.9°(58)、15.0°(37)、15.3°(32)、17.0°(99)、17.9°(59)、18.5°(80)、19.0°(34)、19.6°(78)、20.7°(100)、21.4°(40)、23.6°(49)、24.1°(62)および28.2°(45)。
式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形はまた、屈折角2シータ9.4で観察されるX線回折における線によって特徴付けられる。
「本質的に純粋」なる用語は、本発明の文脈において、とりわけ少なくとも90、好ましくは少なくとも95、もっとも好ましくは少なくとも99重量パーセントの式Iの酸付加塩の結晶が本発明の具体的な結晶形、とりわけデルタ結晶形またはイプシロン結晶形において存在することを意味すると理解される。
式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形が本質的に図1のとおりのX線回折ダイアグラムを示すと記載している文脈において、「本質的」なる用語は、図1に示したダイアグラムの主要な線、すなわちダイアグラム中のほとんどの強度線と比較して、20%を超える、とりわけ好ましくは30%を超える相対線強度以上の相対線強度を有するものが存在しなければならないことを意味する。
式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形が本質医的に図2のとおりのX線回折ダイアグラムを示すと記載している文脈において、「本質的」なる用語は、図1に示したダイアグラムの主要な線、すなわちダイアグラム中のほとんどの強度線と比較して、20%を超える、とりわけ好ましくは30%を超える相対線強度以上の相対線強度を有するものが存在しなければならないことを意味する。
本発明はまた明確に、本発明のデルタ結晶形および/またはイプシロン結晶形の結晶が他の結晶形、とりわけイマチニブメシレートのアルファ結晶形、ベータ結晶形、H1−結晶形および/またはアモルファス形と共に本質的に純粋な形態で存在する、式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のそれらの形態に関する。しかし、本質的に純粋な形態のデルタ結晶形およびイプシロン結晶形がそれぞれ好ましい。
1つの好ましい態様において、本質的に純粋なデルタ結晶形の式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩は、図1に示したX線回折ダイアグラムを示す。
また、各ピークの相対ピーク強度が図1に示すダイアグラムの相対ピーク強度から10%を超えて逸脱しない図1に示すタイプのX線回折ダイアグラムを示す、とりわけ図1に示すものと同じX線回折ダイアグラムを示す、式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形がとりわけまた好ましい。
他の好ましい態様において、本質的に純粋なイプシロン結晶形の式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩は図2に示すX線回折ダイアグラムを示す。
また、各ピークの相対ピーク強度が図2に示すダイアグラムの相対ピーク強度から10%以上逸脱しない図2に示すタイプのX線回折ダイアグラムを示す、とりわけ図2に示すものと同じX線回折ダイアグラムを示す、式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形がとりわけまた好ましい。
実施例に記載の通りに得られる式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形およびイプシロン結晶形がとりわけ好ましい。
式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形およびイプシロン結晶形の1つの有用性は、式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩の異なる結晶形、とりわけβ結晶形の製造のための中間体としての使用である。(好ましくは本質的に純粋な)β結晶形は下記の通りに得ることができる:
a)式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形を適当な極性溶媒、とりわけアルコール、もっともとりわけメタノール、またはケトン(とりわけ水との混合物、例えば水/アセトン)、典型的にはアセトン、N,N−ジ−低級アルキル−低級アルカンカルボキサミド、典型的にはN,N−ジメチルホルムアミドもしくは−アセトアミド、あるいは親水性エーテル、典型的にはジオキサンで、好ましくは水またはそれらの混合物の存在下で、懸濁液中で適当な温度、好ましくは20〜50℃、例えば約25℃で消化する、または
b)式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形を適当な極性溶媒、例えばとりわけアルコール、典型的にはメタノールまたはエタノール、ケトン(とりわけ水との混合物、例えば水/アセトン)、典型的にはアセトン、N,N−ジ−低級アルキル−低級アルカンカルボキサミド、典型的にはN,N−ジメチルホルムアミドもしくは−アセトアミド、または親水性エーテル、典型的にはジオキサン、またはそれらの混合物で、好ましくは水の存在下で、適当な温度で、とりわけ溶媒を加熱後、または溶解処理中加熱しながら、いずれの場合も好ましくは25℃〜反応混合物の還流温度までで溶解し、そして次いで適当な温度、例えば0〜70℃、好ましくは20〜70℃で少量のβ結晶形を種結晶として加えて結晶化を開始する、または
c)式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形を適当な極性溶媒、とりわけアルコール、もっともとりわけメタノール、またはケトン(とりわけ水との混合物、例えば水/アセトン)、典型的にはアセトン、N,N−ジ−低級アルキル−低級アルカンカルボキサミド、典型的にはN,N−ジメチルホルムアミドもしくは−アセトアミド、あるいは親水性エーテル、典型的にはジオキサンで、好ましくは水またはそれらの混合物の存在下で、懸濁液中で適当な温度、好ましくは20〜50℃、例えば約25℃で消化する、または
d)式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形を適当な極性溶媒、例えばとりわけアルコール、典型的にはメタノールまたはエタノール、ケトン(とりわけ水との混合物、例えば水/アセトン)、典型的にはアセトン、N,N−ジ−低級アルキル−低級アルカンカルボキサミド、典型的にはN,N−ジメチルホルムアミドもしくは−アセトアミド、または親水性エーテル、典型的にはジオキサン、またはそれらの混合物で、好ましくは水の存在下で、適当な温度で、とりわけ溶媒を加熱後、または溶解処理中加熱しながら、いずれの場合も好ましくは25℃〜反応混合物の還流温度までで溶解し、そして次いで適当な温度、例えば0〜70℃、好ましくは20〜70℃で少量のβ結晶形を種結晶として加えて結晶化を開始する。
式Iの化合物の異なる結晶形にアクセスする利点の1つは、異なる結晶形が結晶化において異なる不純物を取り込む傾向がある、すなわち結晶形βにおいて取り込まれる不純物は結晶形βまたは結晶形イプシロンにおいては必ずしも取り込まれないという事実である。言い換えれば、同じ物質の異なる結晶形を連続的に製造することによって最終的に得られる物質の純度が上昇する。さらに異なる結晶形は融点、吸湿性、溶解性、流動特性または熱力学的安定性のような物理的特性が異なり、したがって異なる結晶形によって特定の使用または局面、例えば薬剤製造法における中間体としての使用または錠剤、カプセル剤、軟膏または溶液のような異なる投与形態においてもっとも適した形態を選択することができる。
式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形およびイプシロン結晶形は有用な薬理学的特徴を有し、例えば抗腫瘍剤としてまたは再狭窄処置剤として使用することができる。
本発明はとりわけ、本明細書に記載の疾患の1種の処置における、またはその処置用薬剤の製造における、式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形に関する。
さらに本発明はとりわけ、本明細書に記載の疾患の1種の処置における、またはその処置用薬剤の製造における、式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形に関する。
式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のインビボでの抗増殖性、とりわけ抗腫瘍活性は、例えばNature Med. 2, 561-6 (1996)中にabl依存腫瘍の処置について記載されている。
本発明はまた、前記疾患、とりわけ白血病を有する温血動物の処置法であって、疾患に対して有効な量、とりわけ抗増殖効果を有する量の式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形またはイプシロン結晶形をかかる処置を必要とする温血動物に投与する方法に関する。さらに本発明は、ヒトまたは動物体の処置、とりわけ神経膠腫または前立腺腫瘍のような腫瘍の処置用医薬組成物の製造のための、式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形またはイプシロン結晶形の使用に関する。
好ましい態様において、本発明は下記障害の1つの処置における式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形またはイプシロン結晶形の使用に関する:
1. 転移性、手術不能GIST、
2. 進行性慢性骨髄性白血病、
3. 新たに診断される慢性骨髄性白血病、
4. 小児フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病、
5. フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(ALL)、
6. 多形成膠芽腫、好ましくはヒドロキシウレアとの組合せ、
7. 隆起性皮膚線維肉腫(DFSP)、
8. 好酸球増加症候群(HES)、および
9. 慢性骨髄単球性白血病(CMML)。
種、年齢、個々の状態、投与形態および対象の臨床所見に依存して、有効用量、例えば日用量約50〜2500mg、好ましくは100〜1000mg、とりわけ250〜800mgのデルタ結晶形またはイプシロン結晶形を有するイマチニブメシレートを体重約70kgの温血動物に投与する。好ましくは、日用量400mgまたは600mgを1日1回経口的に、好ましくは食事およびグラス一杯の水(約200mL)と共に投与する。
800mg日用量を好ましくは、1日2回400mgの形態で食事と共に投与する。
本明細書に記載のデルタ結晶形およびイプシロン結晶形を、安定な医薬用量形態を製造するために利用することができる。したがって、本発明はまた、ある量、とりわけ本明細書に記載の疾患の1つの予防または処置に有効な量のデルタ結晶形またはイプシロン結晶形の式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩を、局所、経腸、例えば経口もしくは直腸、または非経腸投与に適した、無機または有機および固体または液体であり得る薬学的に許容される担体と共に含む医薬製剤に関する。とりわけ、活性物質を希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/またはグリセリン、および/または滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、もしくはその塩、典型的にはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および/またはポリエチレングリコールを含む錠剤またはゼラチンカプセル剤を、経口投与のために使用する。錠剤は同様に、結合剤、例えばマグネシウムアルミニウムシリケート、デンプン、典型的にはトウモロコシデンプン、コムギデンプンもしくはコメデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン、ならびに所望により崩壊剤、例えばデンプン、カンテン、アルギン酸もしくはその塩、典型的にはアルギン酸ナトリウム、および/または発泡性混合物、または吸着剤、着色剤、芳香剤、および甘味剤を含んでいてもよい。薬理学的に活性な本発明の化合物をさらに、非経腸投与または輸液溶液の製造の形態で使用することができる。かかる溶液は好ましくは等張水溶液または懸濁液であり、例えば有効成分を単独でまたは担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥製剤の場合にこれらは使用前に製造されてもよい。医薬物質を滅菌してよく、および/または賦形剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤および/または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および/またはバッファーを含んでいてもよい。所望によりさらなる薬理学的に活性な物質を含んでいてもよい本発明の医薬製剤は、自体公知の方法、例えば常套の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥方法によって製造され、そして約1%〜100%、とりわけ約1%〜約20%の活性物質(複数も可)を含んでいる。好ましい態様において錠剤またはカプセル剤は、50mg、100mgのデルタ結晶形の式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩を、所望により薬学的に許容される担体と共に含む。
1つの態様において、カプセル剤は乾燥粉末混合物を含む硬ゼラチンカプセル剤である。カプセル殻は好ましくは、ゼラチンおよびチタンジオキシド、ならびに赤色酸化鉄を含む。カプセル内容物とカプセル殻の重量比は好ましくは、約100:25〜100:50、より好ましくは100:30〜100:40である。
他の態様において、100mg、400mgまたは800mgの薬剤物質と、コロイド状無水シリカ、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースから選択される不活性な賦形剤を含むフィルムコーティング錠剤を使用する。
下記実施例は本発明の範囲を限定することなく本発明を説明する。温度は摂氏度(℃)で示す。
実施例
実施例1: アセトンおよびメタノールを用いたイマチニブメシレートのデルタ結晶形の製造
約500mgのイマチニブメシレートを、最初に約100mlの水に溶解する。マイクロリアクターに約50μlのイマチニブメシレート水溶液を加える。溶液を室温で窒素でフラッシュして溶液を乾燥させる。乾燥した沈殿物を各約125μlのアセトンおよびメタノールで再懸濁する。懸濁液を約45〜55℃で約2時間熟成させる。溶液を45℃〜55℃で窒素気流下で蒸発させる。
実施例2: デルタ結晶形イマチニブメシレートの錠剤
表題の活性物質100mgを含む錠剤を、通常は下記組成で製造する:
組成
有効成分 100mg
結晶性ラクトース 240mg
Avicel 80mg
PVPPXL 20mg
Aerosil 2mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
--------------------
447mg
製造:活性物質を担体物質と混合し、打錠機(Korsch EKO、パンチ径10mm)で圧縮する。
Avicelisは微結晶セルロースである(FMC、Philadelphia、USA)。
PVPPXLは架橋ポリビニルポリピロリドン(BASF、Germany)である。
Aerosilはシリコンジオキシド(Degussa、Germany)である。
実施例3: デルタ結晶形イマチニブメシレートのカプセル剤
表題の化合物100mgを活性物質として含むカプセル剤を、通常は下記組成で製造する:
組成
有効成分 10mg
Avicel 200mg
PVPPXL 15mg
Aerosil 2mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
--------------------
318.5mg
カプセル剤を、成分を混合し、混合物を硬ゼラチンカプセル(サイズ1)に充填して製造する。
実施例 4: 酢酸エチルおよびエタノールを用いたイマチニブメシレートのイプシロン結晶形の製造
約500mgのイマチニブメシレート薬剤物質を、最初に約100mlの水に溶解する。マイクロリアクターに約50μlのイマチニブメシレート水溶液を加える。溶液を室温で窒素でフラッシュして溶液を乾燥させる。乾燥した沈殿物を各約125μlの酢酸エチルおよび95%エタノールで再懸濁する。懸濁液を約45〜55℃で約2時間熟成させる。溶液を45℃〜55℃で窒素気流下で蒸発させる。
実施例5: イプシロン結晶形イマチニブメシレートの錠剤
表題の活性物質100mgを含む錠剤を、通常は下記組成で製造する:
組成
有効成分 100mg
結晶性ラクトース 240mg
Avicel 80mg
PVPPXL 20mg
Aerosil 2mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
--------------------
447mg
製造:活性物質を担体物質と混合し、打錠機(Korsch EKO、パンチ径10mm)で圧縮する。
Avicelisは微結晶セルロースである(FMC、Philadelphia、USA)。
PVPPXLは架橋ポリビニルポリピロリドン(BASF、Germany)である。
Aerosilはシリコンジオキシド(Degussa、Germany)である。
実施例6: イプシロン結晶形イマチニブメシレートのカプセル剤
表題の化合物100mgを活性物質として含むカプセル剤を、通常は下記組成で製造する:
組成
有効成分 10mg
Avicel 200mg
PVPPXL 15mg
Aerosil 2mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
--------------------
318.5mg
カプセル剤を、成分を混合し、混合物を硬ゼラチンカプセル(サイズ1)に充填して製造する。
式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形のX線回折ダイアグラムを示す。X線ダイアグラムにおいて、屈折角2シータを水平軸(X軸)に、そして相対線強度(バックグラウンド補正後のピーク強度)を垂直軸(Y軸)にプロットしている。X線粉体回折パターンをCu Kα線源(Kα1放射、波長λ=1.54060オングストローム)を備えたBruker D8で測定する。フィルムでの線の吸光度は光強度に比例する。フィルムを線スキャナーを用いてスキャンする。X線回折ダイアグラムでもっとも強い線が、相対線強度100%を有する屈折角2シータ19.8°で観察される。より広範囲には、デルタ結晶形は屈折角2シータ19.2°(70)、19.4°(51)、19.8°(100)、20.3°(60)、20.7°(52)、20.9°(65)および21.1°(69)での回折によって特徴付けられる。 式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形のX線回折ダイアグラムを示す。X線ダイアグラムにおいて、屈折角2シータを水平軸(X軸)に、そして相対線強度(バックグラウンド補正後のピーク強度)を垂直軸(Y軸)にプロットしている。X線粉体回折パターンをCu Kα線源(Kα1放射、波長λ=1.54060オングストローム)を備えたBruker D8で測定する。フィルムでの線の吸光度は光強度に比例する。フィルムを線スキャナーを用いてスキャンする。X線回折ダイアグラムでもっとも強い線が、相対線強度100%を有する屈折角2シータ20.7°で観察される。イプシロン結晶形は屈折角2シータ(a)17.0°(当該ピークは相対線強度99を有する)、(b)18.5°(当該ピークは相対線強度80を有する)、(c)19.6°(当該ピークは相対線強度78を有する)および(d)20.7°(当該ピークは相対線強度100を有する)での回折によって特徴付けられる。より広範囲には、イプシロン結晶形は屈折角2シータ13.9°(58)、17.0°(99)、17.9°(59)、18.5°(80)、19.6°(78)、20.7°(100)および24.1°(62)での回折によって特徴付けられる。

Claims (35)

  1. 式I
    Figure 2009506014
    の化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形。
  2. 屈折角2シータ(a)7.8°、(b)8.3°および(c)9.0°でX線回折ピークを示す、請求項1に記載の結晶形。
  3. 屈折角2シータ(a)19.2°および(b)19.8°でX線回折ピークを示す、請求項1に記載の結晶形。
  4. 屈折角2シータ(a)19.2°(当該ピークは相対線強度70を有する)、(b)19.8°(当該ピークは相対線強度100を有する)および(c)21.1°(当該ピークは相対線強度69を有する)でX線回折ピークを示す、請求項1または2に記載の結晶形。
  5. X線回折において、次に示す屈折角2シータで50以上の相対線強度を有するダイアグラム線(相対線強度は括弧内に示す)を示す、請求項1に記載の結晶形:19.2°(70)、19.4°(51)、19.8°(100)、20.3°(60)、20.7°(52)、20.9°(65)および21.1°(69)。
  6. X線回折において、次に示す屈折角2シータで40以上の相対線強度を有するダイアグラム線(相対線強度は括弧内に示す)を示す、請求項1に記載の結晶形:16.5°(44)、16.8°(44)、19.2°(70)、19.4°(51)、19.8°(100)、20.3°(60)、20.7°(52)、20.9°(65)、21.1°(69)および22.7°(41)。
  7. 本質的に純粋な形態で存在する、請求項1〜6のいずれかに記載の式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形。
  8. 図1に示すタイプのX線回折ダイアグラムを示し、各ピークの相対ピーク強度が図1に示すダイアグラムの相対ピーク強度から10%を超えて逸脱しない、式I
    Figure 2009506014
    の化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形。
  9. 式I
    Figure 2009506014
    の化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形。
  10. 屈折角2シータ(a)9.4°および(b)28.2°でX線回折ピークを示す、請求項9に記載の結晶形。
  11. 屈折角2シータ(a)17.0°、(b)18.5°、(c)19.6°および(d)20.7°でX線回折ピークを示す、請求項9に記載の結晶形。
  12. 屈折角2シータ(a)17.0°(当該ピークは相対線強度99を有する)、(b)18.5°(当該ピークは相対線強度80を有する)、(c)19.6°(当該ピークは相対線強度78を有する)および(d)20.7°(当該ピークは相対線強度100を有する)でX線回折ピークを示す、請求項9または10に記載の結晶形。
  13. X線回折において、次の屈折角2シータで50以上の相対線強度を有するダイアグラム線(相対線強度は括弧内に示す)を示す、請求項9または10に記載の結晶形:13.9°(58)、17.0°(99)、17.9°(59)、18.5°(80)、19.6°(78)、20.7°(100)および24.1°(62)。
  14. X線回折において、次の屈折角2シータで40以上の相対線強度を有するダイアグラム線(相対線強度は括弧内に示す)を示す、請求項9または10に記載の結晶形:12.7°(48)、13.9°(58)、17.0°(99)、17.9°(59)、18.5°(80)、19.6°(78)、20.7°(100)、21.4°(40)、23.6°(49)、24.1°(62)および28.2°(45)。
  15. 本質的に純粋な形態で存在する、請求項9〜14のいずれかに記載の結晶形。
  16. 図2に示すタイプのX線回折ダイアグラムを示し、各ピークの相対ピーク強度が図2に示すダイアグラムの相対ピーク強度から10%を超えて逸脱しない、式I
    Figure 2009506014
    の化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形。
  17. 請求項1〜16のいずれかに記載の式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を含む、式I
    Figure 2009506014
    の化合物のメタンスルホン酸付加塩含有組成物。
  18. さらに、アモルファス形、α結晶形、β結晶形およびH1−結晶形から選択される式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩の異なる形態を少なくとも1種含む、請求項17に記載の組成物。
  19. 請求項1〜16のいずれかに記載の式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形と、所望により少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  20. さらに、アモルファス形、α結晶形、β結晶形およびH1−結晶形から選択される式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩の異なる形態を少なくとも1種含む、請求項19に記載の医薬組成物。
  21. 請求項1〜16のいずれかに記載の式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を50mg〜100mg含む、請求項19または20に記載の医薬組成物。
  22. 請求項1〜16のいずれかに記載の式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を50mg〜200mg含む乾燥粉末ブレンドを含有するカプセル剤である、請求項19〜21のいずれかに記載の医薬組成物。
  23. 殻がゼラチンを含む、請求項22に記載のカプセル剤。
  24. 殻がチタンジオキシドを含む、請求項22に記載のカプセル剤。
  25. 殻が赤色酸化鉄を含む、請求項22に記載のカプセル剤。
  26. カプセル内容物とカプセル殻の重量比が約100:25〜100:50である、請求項22に記載のカプセル剤。
  27. カプセル内容物とカプセル殻の重量比が約100:30〜100:40である、請求項22に記載のカプセル剤。
  28. 100mg、400mgまたは800mgの薬剤物質と不活性賦形剤を含む錠剤である、請求項19〜21のいずれかに記載の医薬組成物。
  29. 不活性賦形剤がコロイド状無水シリカ、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースから選択される、請求項28に記載の錠剤。
  30. 転移性、手術不能GIST、進行性慢性骨髄性白血病、新たに診断される慢性骨髄性白血病、小児フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(ALL)、多形成膠芽腫、隆起性皮膚線維肉腫(DFSP)、好酸球増加症候群(HES)、および慢性骨髄単球性白血病(CMML)から選択される疾患の処置用医薬の製造のための、請求項1〜16のいずれかに記載の式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形の使用。
  31. 温血動物における転移性、手術不能GIST、進行性慢性骨髄性白血病、新たに診断される慢性骨髄性白血病、小児フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(ALL)、多形成膠芽腫、隆起性皮膚線維肉腫(DFSP)、好酸球増加症候群(HES)、および慢性骨髄単球性白血病(CMML)から選択される疾患の処置法であって、当該動物に各疾患に対して治療上有効である量で請求項1〜16のいずれかに記載の式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を投与することを含む方法。
  32. 400mgまたは600mgの日用量が経口的に患者に投与される、請求項31に記載の方法。
  33. 全日用量を1日1回、食事および約200mLの水グラス1杯と共に投与する、請求項32に記載の方法。
  34. 800mgの日用量を経口的に患者に投与する、請求項31に記載の方法。
  35. 全日用量を1日2回、400mg用量として食事と共に投与する、請求項34に記載の方法。
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