CN102002035A - 甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形 - Google Patents

Abstract

本发明涉及甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形，即4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺的甲烷磺酸加成盐的δ和ε晶形、它们的某些制备方法、包含这些晶形的药物组合物，和它们在诊断方法或治疗温血动物的方法中的用途，以及它们用作中间体或在制备用于诊断方法或用于治疗温血动物特别是人类的药物制剂中的用途。

Description

甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形

本申请为2006年8月24日提交的、发明名称为“甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形”的PCT申请PCT/EP2006/065662的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段日期为2008年2月21日，申请号为200680030515.X。

技术领域

本发明涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(式I化合物，见下文)的甲烷磺酸加成盐的特定晶形、它们的某些制备方法、包含这些晶形的药物组合物，和它们在诊断方法或优选地用于温血动物特别是人类的治疗方法中的用途，以及它们用作中间体或制备用于诊断方法或优选地用于温血动物特别是人类的治疗方法的药物制剂的用途。

背景技术

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺，也称为伊马替尼，其制备方法及其用途，特别是其作为抗肿瘤药物的用途，描述于1993年10月6日公开的EP-A-0 564 409和很多其他国家的相应申请中。在这些公开物中仅例举了该化合物的游离形式(而不是盐形式)。

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺的甲烷磺酸盐，也称为甲磺酸伊马替尼或STI571，其α和β晶形及其药学用途描述于US6,894,051中。甲磺酸伊马替尼是药物

的活性成分，该药物是一种批准用于治疗慢性髓样白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)的药物。甲磺酸伊马替尼的另一种多晶形物，即所谓的H1-晶形，描述于WO2004/106326中。

现在令人惊讶地发现，某些条件下可以得到该甲烷磺酸盐的新晶形，其在下文中称为δ晶形和ε晶形，并且其具有有利的用途和性质。

发明内容

以下借助附图和其它辅助办法来更详细地描述本发明。

本发明特别涉及基本上纯的晶形，优选那些在下文中称为式I的伊马替尼甲烷磺酸加成盐的δ晶形和ε晶形

附图说明

图1：显示式I化合物甲烷磺酸加成盐的δ晶形的X-射线衍射图，在X射线图中，横轴(x-轴)所示为衍射角2θ，而纵轴(y-轴)所示为谱线相对强度(经过背景校正的峰强度)。在Bruker D8上用Cu Kα放射源(Kα1辐射，波长λ＝1.54060埃)测定X射线粉末衍射图。胶片上的谱线的光密度与光强度成比例。胶片使用谱线扫描仪进行扫描。观测到X射线衍射图中最强的谱线在衍射角2θ为19.8°处，具有100％的谱线相对强度。更广泛而言，δ晶形的特征在于在衍射角2θ为19.2°(70)、19.4°(51)、19.8°(100)、20.3°(60)、20.7°(52)、20.9°(65)和21.1°(69)处所具有的衍射。

在式I化合物甲烷磺酸加成盐的δ晶形的基本上纯的材料中，可以在衍射角2θ为16.5°(44)、16.8°(44)、19.2°(70)、19.4°(51)、19.8°(100)、20.3°(60)、20.7°(52)、20.9°(65)、21.1°(69)和22.7°(41)处观测到谱线。根据所用的X射线衍射分析仪器和所分析的含有式I化合物甲烷磺酸加成盐的δ晶形的材料纯度，可能会在下列衍射角2θ处观测到具有30％或更高的谱线相对强度的谱线(谱线相对强度在括号内给出)：2.2°(35)、13.0°(39)、14.4°(36)、16.0°(34)、16.5°(44)、16.8°(44)、19.2°(70)、19.4°(51)、19.8°(100)、20.3°(60)、20.7°(52)、20.9°(65)、21.1°(69)、21.5°(36)、22.7°(41)、23.7°(33)、24.4°(37)、24.7°(33)、25.3°(31)、25.6°(34)、26.3°(39)和28.1°(34)。

式I化合物甲烷磺酸加成盐的δ晶形还可以通过在衍射角2θ为7.8、8.3和9.0处所观测到的X射线衍射图中的谱线来表示其特征。

图2：显示式I化合物甲烷磺酸加成盐的ε晶形的X-射线衍射图。在X射线图中，横轴(x-轴)所示为衍射角2θ，而纵轴(y-轴)所示为谱线相对强度(经过背景校正的峰强度)。在Bruker D8上用Cu Kα放射源(Kα1辐射，波长λ＝1.54060埃)测定X射线粉末衍射图。胶片上的谱线的光密度与光强度成比例。胶片使用谱线扫描仪进行扫描。观测到X射线衍射图中最强的谱线在衍射角2θ为20.7°处，具有100％的谱线相对强度。ε晶形的特征在于以下衍射角2θ处的衍射：(a)17.0°，所述峰具有99的谱线相对强度；(b)18.5°，所述峰具有80的谱线相对强度；(c)19.6°，所述峰具有78的谱线相对强度和(d)20.7°，所述峰具有100的谱线相对强度。更广泛而言，ε晶形的特征在于在衍射角2θ为13.9°(58)、17.0°(99)、17.9°(59)、18.5°(80)、19.6°(78)、20.7°(100)和24.1°(62)处所具有的衍射。

在式I化合物甲烷磺酸加成盐的ε晶形的基本上纯的原料中，可以在衍射角2θ为12.7°(48)、13.9°(58)、17.0°(99)、17.9°(59)、18.5°(80)、19.6°(78)、20.7°(100)、21.4°(40)、23.6°(49)、24.1°(62)和28.2°(45)处观测到谱线。根据所用的X射线衍射分析仪器和所分析的含有式I化合物甲烷磺酸加成盐的ε晶形的材料纯度，可能会在下列衍射角2θ处观测到具有30％或更高的谱线相对强度的谱线(谱线相对强度在括号内给出)：9.4°(35)、11.9°(36)、12.7°(48)、13.3°(35)、13.9°(58)、15.0°(37)、15.3°(32)、17.0°(99)、17.9°(59)、18.5°(80)、19.0°(34)、19.6°(78)、20.7°(100)、21.4°(40)、23.6°(49)、24.1°(62)和28.2°(45)。

式I化合物甲烷磺酸加成盐的ε晶形还可以通过在衍射角2θ为9.4处观测到的X射线衍射图中的谱线来表示其特征。

术语“基本上纯的”在本发明的上下文中理解为特别是指，至少90％、优选至少95％、最优选至少99％重量比的式I化合物甲烷磺酸加成盐晶体以本发明所述的晶形存在，尤其是δ晶形和ε晶形。

在上下文中所述的式I化合物甲烷磺酸加成盐的δ晶形基本上显示如图1所示的X-射线衍射图，术语“基本上”是指至少应当存在图1所示的图谱中的主要谱线，即与图谱中最强的谱线相比具有大于20％、特别是大于30％的谱线相对强度的那些谱线。

在上下文中所述的式I化合物甲烷磺酸加成盐的ε晶形基本上显示如图2所示的X-射线衍射图，术语“基本上”是指至少应当存在图2中所示的图谱中的主要谱线，即与图谱中最强的谱线相比具有大于20％、特别是大于30％的谱线相对强度的那些谱线。

本发明还特别地涉及其中本发明的δ晶形和/或ε晶形的晶体以基本上纯的形式与其它晶形特别是α晶形、β晶形、H1晶形和/或无定形的甲磺酸伊马替尼一同存在的式I化合物甲烷磺酸加成盐的那些晶形。但是分别优选基本上纯的形式的δ晶形和ε晶形。

在一个优选的实施方案中，基本上纯的δ晶形的式I化合物甲烷磺酸加成盐显示图1所示的X-射线衍射图。

还高度优选显示图1所示类型的X-射线衍射图的式I化合物甲烷磺酸加成盐的δ晶形，其中每个峰的相对峰强度不能偏离图1所示图谱中的相对峰强度10％以上，特别优选具有与图1所示图谱相同的X-射线衍射图的δ晶形。

在另一个优选的实施方案中，基本上纯的ε晶形的式I化合物甲烷磺酸加成盐显示图2所示的X-射线衍射图。

还高度优选显示图2所示类型的X-射线衍射图的式I化合物甲烷磺酸加成盐的ε晶形，其中每个峰的相对峰强度不能偏离图2所示图谱中的相对峰强度10％以上，特别优选具有与图2所示图谱相同的X-射线衍射图的ε晶形。

特别高度优选的是如实施例中所述可获得的式I化合物甲烷磺酸加成盐的δ晶形和ε晶形。

式I化合物甲烷磺酸加成盐的δ晶形和ε晶形的一项应用是用作制备式I化合物甲烷磺酸加成盐的不同晶形，尤其是β晶形的中间体。β晶形(优选基本上纯的)通过以下方法获得：

a)用合适的极性溶液，特别是醇，最特别是甲醇；或者是酮(特别是与水的混合物，例如水/丙酮)，通常为丙酮；N，N-二-低级烷基-低级烷羧胺，通常为N，N-二甲基甲酰胺或-乙酰胺；或亲水的醚，通常为二

烷，优选存在部分的水，或它们的混合物，在合适的温度下、优选温度在20-50℃之间如约25℃下在混悬液中消化式I化合物甲烷磺酸加成盐的δ晶形，或者

b)用合适的极性溶液，例如特别是醇，通常是甲醇或乙醇；酮(特别是与水的混合物，例如水/丙酮)，通常为丙酮；N，N-二-低级烷基-低级烷羧胺，通常为N，N-二甲基甲酰胺或-乙酰胺；或亲水的醚，通常为二

烷，或它们的混合物，优选存在部分的水，在合适的温度下特别是在加热该溶剂以后溶解式I化合物甲烷磺酸加成盐的δ晶形，或在溶解过程中加热，在这两种情况下都优选25℃直至反应混合物的回流温度，然后通过在适当温度下例如0-70℃之间、优选20-70℃之间，加入少量的β晶形作为晶种来引发结晶，或者

c)用合适的极性溶液，特别是醇，最特别是甲醇；或者是酮(特别是与水的混合物，例如水/丙酮)，通常为丙酮；N，N-二-低级烷基-低级烷羧胺，通常为N，N-二甲基甲酰胺或-乙酰胺；或亲水的醚，通常为二烷，优选存在部分的水，或它们的混合物，在合适的温度下、优选温度在20-50℃之间如约25℃下在混悬液中消化式I化合物甲烷磺酸加成盐的ε晶形，或者

d)用合适的极性溶液，例如特别是醇，通常是甲醇或乙醇；酮(特别是与水的混合物，例如水/丙酮)，通常为丙酮；N，N-二-低级烷基-低级烷羧胺，通常为N，N-二甲基甲酰胺或-乙酰胺；或亲水的醚，通常为二

烷，或它们的混合物，优选存在部分的水，在合适的温度下特别是在加热该溶剂以后溶解式I化合物甲烷磺酸加成盐的ε晶形，或在溶解过程中加热，在这两种情况下都优选25℃直至反应混合物的回流温度，然后通过在适当温度下例如在0-70℃之间、优选20-70℃之间，加入少量的β晶形作为晶种来引发结晶。

式I化合物的不同晶形所具有的优点之一是，不同的晶形在结晶时倾向于掺入不同的杂质，即掺入β晶形的杂质未必也掺入到δ晶形或ε晶形中。换言之，连续制备同一物质的不同晶形提高了最终所得物质的纯度。而且，不同的晶形表现出不同的物理性质如熔点、吸湿性、溶解性、流动性或热力学稳定性，因此不同的晶形允许选择用于某用途或某方面的最适形式，例如在制备药物过程中用作中间体或用于不同的给药方式如片剂、胶囊剂、软膏剂或溶液剂。

式I化合物甲烷磺酸加成盐的δ-晶形和ε-晶形具有有价值的药理学特性，并且可以例如用作抗肿瘤药物或治疗再狭窄的药物。

本发明特别涉及用于治疗本文所述的疾病之一或用于制备治疗所述疾病的药理学治疗剂的式I化合物甲烷磺酸加成盐的δ-晶形。

另外，本发明特别涉及用于治疗本文所述的疾病之一或用于制备治疗所述疾病的药理学治疗剂的式I化合物甲烷磺酸加成盐的ε-晶形。

例如，在Nature Med.2，561-6(1996)中描述了用于治疗abl-依赖的肿瘤的式I化合物甲烷磺酸加成盐的体内抗增殖(尤其是抗肿瘤)活性。

本发明还涉及治疗患有所述疾病尤其是白血病的温血动物的方法，其中向需要此类治疗的温血动物施用一定量的对相关疾病有效的式I化合物甲烷磺酸加成盐的δ-晶形或ε-晶形。本发明还涉及式I化合物甲烷磺酸加成盐的δ-晶形或ε-晶形在制备用于治疗人或动物体，尤其是用于治疗肿瘤如神经胶质瘤或前列腺肿瘤的药物组合物中的用途。

在优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物甲烷磺酸加成盐的δ-晶形或ε-晶形用于治疗下列病症之一的用途：

1.转移的、不宜手术的胃肠间质癌(GIST)，

2.晚期慢性髓样白血病，

3.新诊断的慢性髓样白血病，

4.儿科费城染色体-阳性的慢性髓样白血病，

5.费城染色体-阳性的急性淋巴样白血病(ALL)，

6.多形性胶质母细胞瘤，优选与羟基脲联合用药，

7.隆凸性皮肤纤维肉瘤(DFSP)，

8.嗜酸性细胞增多综合征(HES)，和

9.慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)。

根据物种、年龄、个体状况、给药方式以及所考虑的临床现象，对约70kg体重的温血动物施用有效剂量例如日剂量约50-2500mg、优选100-1000mg、特别是250-800mg的具有δ-晶形或ε-晶形的甲磺酸伊马替尼。

优选每日一次口服施用400mg或600mg的日剂量，优选与食物和一大杯水(约200mL)一起服用。

800mg的日剂量优选以每日两次、每次400mg剂量的形式与食物一起施用。

本文所述的δ-晶形和ε-晶形可用于制备稳定的药物剂型。因此，本发明还涉及药物组合物，其包含一定量的、尤其是对预防或治疗本文所述疾病之一有效量的δ-晶形或ε-晶形的式I化合物甲烷磺酸加成盐，以及适于局部、胃肠内如口服或直肠内或胃肠外给药，并且可以是无机或有机的和固体或液体的可药用载体。尤其是用于口服给药的包含活性物质与稀释剂如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘油，和/或润滑剂如硅石、滑石粉、硬脂酸或其盐，通常是硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇的片剂或明胶胶囊。片剂也可以包含粘合剂如硅酸镁铝、淀粉(通常是玉米淀粉、小麦淀粉或米淀粉)、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，以及如果需要的话，包含崩解剂如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐，通常是海藻酸钠，和/或泡腾合剂，或吸附剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。本发明的药理学活性的化合物还可以使用用于胃肠外给药或输液剂的制剂形式。这些溶液优选等张的水溶液或悬浮液，其可以在使用前制备，例如在包含单独的活性物质或活性物质与载体如甘露醇的冻干制剂的情况下。所述的药用物质可以是无菌的和/或可以包含赋形剂如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐、和/或缓冲液。该药物制剂，如果需要的话可以包含其它药理学活性物质，以本身已知的方法例如通过常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干的过程进行制备，并且包含约1％-100％、特别是约1％到约20％的一种或多种活性物质。在优选的实施方案中，片剂或胶囊剂包含50mg或100mg的δ-晶形的式I化合物甲烷磺酸加成盐，以及任选的可药用的载体。

在一个实施方案中，胶囊剂为包含干粉混合物的硬明胶胶囊。该胶囊壳优选地包含明胶和二氧化钛以及红色氧化铁。填充的胶囊与胶囊壳重量之比优选为约100∶25到100∶50之间，更优选为100∶30到100∶40之间。

在另一个实施方案中使用薄膜包衣的片剂，其包含100mg、400mg或800mg的药物成分与选自无水硅胶、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁和微晶纤维素的无活性的赋形剂。

以下实施例用来说明本发明，但并不限制本发明的范围。

温度以摄氏度(℃)的形式给出。

具体实施方式

实施例1：使用丙酮和甲醇制备甲磺酸伊马替尼的δ-晶形

首先将约500mg的甲磺酸伊马替尼溶于约100ml水中。将50μl的该甲磺酸伊马替尼水溶液装入微型反应器。将溶液用氮气在室温下冲洗以干燥该溶液。将干燥的沉淀用各约125μl量的丙酮和甲醇重新悬浮。将悬浮液置于约45-55℃下约2小时。接着使溶液在氮气流下于45℃-55℃蒸发。

实施例2：δ-晶形的甲磺酸伊马替尼的片剂

包含100mg如标题所述的活性物质的片剂通常用以下成分进行制备：

成分

活性成分              100mg

结晶的乳糖            240mg

Avicel              80mg

PVPPXL              20mg

Aerosil             2mg

硬脂酸镁            5mg

             --------------

                    447mg

制备：将活性成分与载体物质混合并在压片机(Korsch EKO，孔的直径为10mm)上压制。

Avicel为微晶纤维素(FMC，费城，美国)。

PVPPXL为交联的聚乙烯吡咯烷酮(巴斯夫(BASF)，德国)。

Aerosil为二氧化硅(德固赛(Degussa)，德国)。

实施例3：δ-晶形的甲磺酸伊马替尼的胶囊剂

包含100mg作为活性物质的如标题所述化合物的胶囊剂通常用以下成分进行制备：

成分

活性成分       100mg

Avicel         200mg

PVPPXL         15mg

Aerosil        2mg

硬脂酸镁       1.5mg

          ---------------

               318.5mg

通过将各成分混合并将混合物装入1号硬明胶胶囊来制备胶囊剂。

实施例4：使用乙酸乙酯和乙醇制备甲磺酸伊马替尼的ε-晶形

首先将约500mg的甲磺酸伊马替尼药物溶于约100ml水中。将50μl的该甲磺酸伊马替尼水溶液装入微型反应器。将溶液用氮气在室温下冲洗以干燥该溶液。将干燥的沉淀用各约125μl量的乙酸乙酯和95％醇重新悬浮。将悬浮液置于约45-55℃下约2小时。接着使溶液在氮气流下于45℃-55℃蒸发。

实施例5：ε-晶形的甲磺酸伊马替尼的片剂

包含100mg如标题所述的活性物质的片剂通常用以下成分进行制备：

成分

活性成分        100mg

结晶的乳糖      240mg

Avicel          80mg

PVPPXL          20mg

Aerosil         2mg

硬脂酸镁        5mg

            -----------

                447mg

制备：将活性成分与载体物质混合并在压片机(Korsch EKO，孔的直径为10mm)上压制。

Avicel为微晶纤维素(FMC，费城，美国)。

PVPPXL为交联的聚乙烯吡咯烷酮(巴斯夫(BASF)，德国)。

Aerosil为二氧化硅(德固赛(Degussa)，德国)。

实施例6：ε-晶形的甲磺酸伊马替尼的胶囊剂

包含100mg作为活性物质的如标题所述化合物的胶囊剂通常用以下成分进行制备：

成分

活性成分          100mg

Avicel            200mg

PVPPXL            15mg

Aerosil         2mg

硬脂酸镁        1.5mg

            -----------

                318.5mg

通过将各成分混合并将混合物装入1号硬明胶胶囊来制备胶囊剂。

Claims (22)

1.式I化合物的甲烷磺酸加成盐的ε晶形

2.如权利要求1所述的晶形，其在衍射角2θ为(a)9.4°和(b)28.2°处显示X-射线衍射峰。

3.如权利要求1所述的晶形，其在衍射角2θ为(a)17.0°、(b)18.5°、(c)19.6°和(d)20.7°处显示X-射线衍射峰。

4.如权利要求1或2所述的晶形，其在衍射角2θ为(a)17.0°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为99；在衍射角2θ为(b)18.5°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为80；在衍射角2θ为(c)19.6°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为78；和在衍射角2θ为(d)20.7°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为100。

5.如权利要求1或2所述的晶形，其在以下衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为50或以上的X-射线衍射谱线(谱线相对强度在括号内给出)：13.9°(58)、17.0°(99)、17.9°(59)、18.5°(80)、19.6°(78)、20.7°(100)和24.1°(62)。

6.如权利要求1或2所述的晶形，其在以下衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为40或以上的X-射线衍射谱线(谱线相对强度在括号内给出)：12.7°(48)、13.9°(58)、17.0°(99)、17.9°(59)、18.5°(80)、19.6°(78)、20.7°(100)、21.4°(40)、23.6°(49)、24.1°(62)和28.2°(45)。

7.以基本上纯的形式存在的如权利要求1-6中任意一项所述的晶形。

8.显示图2所示类型的X-射线衍射图，其中每个峰的相对峰强度不偏离图2所示图谱中相对峰强度10％以上的式I化合物甲烷磺酸加成盐的晶形

9.包含式I化合物的甲烷磺酸加成盐的药物组合物，

其包含如权利要求1到8中任意一项所述的式I化合物甲烷磺酸加成盐的晶形。

10.如权利要求9所述的药物组合物，其另外包含至少一种选自无定形的形式、α-晶形、β-晶形和H1-晶形的式I化合物甲烷磺酸加成盐的不同晶形。

11.包含如权利要求1到8中任意一项所述的式I化合物甲烷磺酸加成盐的晶形，以及任选地至少一种可药用载体的药物组合物。

12.如权利要求11所述的药物组合物，其另外包含至少一种选自无定形的形式、α-晶形、β-晶形和H1-晶形的式I化合物甲烷磺酸加成盐的不同晶形。

13.如权利要求11或12所述的药物组合物，其包含50mg-800mg如权利要求1到8中任意一项所述的式I化合物甲烷磺酸加成盐的晶形。

14.如权利要求11-13中任意一项所述的药物组合物，其为含有干粉混合物的胶囊剂，所述混合物包含50mg-200mg如权利要求1到8中任意一项所述的式I化合物甲烷磺酸加成盐的晶形。

15.如权利要求14所述的胶囊剂，其中胶囊壳包含明胶。

16.如权利要求14所述的胶囊剂，其中胶囊壳包含二氧化钛。

17.如权利要求14所述的胶囊剂，其中胶囊壳包含红色氧化铁。

18.如权利要求14所述的胶囊剂，其中填充的胶囊与胶囊壳重量之比为约100∶25到100∶50之间。

19.如权利要求14所述的胶囊剂，其中填充的胶囊与胶囊壳重量之比为100∶30到100∶40之间。

20.如权利要求11-13中任意一项所述的药物组合物，其为包含100mg、400mg或800mg的药物成分与无活性的赋形剂的片剂。

21.如权利要求20所述的片剂，其中无活性的赋形剂选自无水硅胶、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁和微晶纤维素。

22.如权利要求1到8中任意一项所述的式I化合物甲烷磺酸加成盐的晶形用于制备治疗转移的、不宜手术的胃肠间质癌、晚期慢性髓样白血病、新诊断的慢性髓样白血病、儿科费城染色体-阳性的慢性髓样白血病、费城染色体-阳性的急性淋巴样白血病(ALL)、多形性胶质母细胞瘤、隆凸性皮肤纤维肉瘤(DFSP)、嗜酸性细胞增多综合征(HES)和慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)的药物的用途。

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