KR101348625B1 - 이매티닙 메실레이트의 안정한 결정형 및 그의 제조방법 - Google Patents

이매티닙 메실레이트의 안정한 결정형 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 4-(4-메틸 피페라진-1-일 메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일) 피리미딘-2-일 아미노)페닐]-벤즈아미드의 메탄 술폰산 부가염(이매티닙 메실레이트)의 안정한, 비 흡습성의 알파 결정형에 관한 것이다. 상기 결정형의 제조방법이 또한 기술된다.
Figure R1020077007299
이매티닙 메실레이트

Description

이매티닙 메실레이트의 안정한 결정형 및 그의 제조방법{STABLE CRYSTAL FORM OF IMATINIB MESYLATE AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 화학식 I의 4-(4-메틸피페라진-1-일 메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드[4-(4-methylpiperazin-1-yl methyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide]의 메탄 술폰산 부가염의 안정한 결정형, 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 결정형은 종양 치료에 사용을 위한 약제학적 제제의 제조에 사용될 수 있다.
이매티닙은 4-(4-메틸피페라진-1-일 메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드에 대한 국제적인 비-독점적인 명칭이다. 이매티닙은 현재 특정 형태의 백혈병 (가장 일반적으로는 만성 골수 백혈병) 및 위장관 간질 종양(gastro-intestinal stromal tumour, GIST)으로 알려진 희귀한 형태의 암을 가진 환자의 치료에 사용된다. 이매티닙의 구조식은 다음과 같다.
Figure 112007024903931-pct00001
EP564409 및 US5,521,184는 화학식 I의 4-(4-메틸피페라진-1-일 메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일 아미노)페닐]-벤즈아미드의 제조방법 및 그의 용도, 특히 항-종양제로서의 용도를 최초로 보고하였다. 그러나, 상기 문헌은 어떠한 결정 변형물(crystal modifications)들도 개시한 바 없다.
특허출원 WO 99/03854는 이매티닙의 메탄 술폰산 부가 염 (이매티닙 메실레이트)의 두가지 결정다형체 즉: (α) 알파 결정형 및 (β) 베타 결정형 및 이들의 제조방법을 개시하였다. 알파 결정형의 제조방법은 이매티닙 염기를 에탄올에 현탁시키는 단계, 상기 용액에 메탄 술폰산을 적가하는 단계, 상기 용액을 가온하여 환류하고 여과하는 단계; 여액을 50%까지 증류하는 단계; 잔사를 여과하여 제거하는 단계; 모액을 증류하여 건조하는 단계; 상기 잔사 및 여과된 물질을 에탄올에 현탁하는 단계; 환류 조건하에서 물을 동시에 가함으로써 용해시키는 단계; 밤새 냉각하는 단계, 여과 및 건조하여 알파 결정형을 얻는 단계를 포함한다. 얻어진 알파-결정형은 안정하지 않고, 매우 흡습성이며, 본래 무정형이고, 약제학적 제제의 제조에 유용하지 않다.
화학식 (I)의 화합물의 메탄 술폰산 부가염의 알파-결정형을 제조하기 위한 종래에 알려진 방법은 상기 염을 비-알콜성 용매 중의 용액으로부터 침전시키는 것을 포함한다. 이러한 제조방법에 의해 얻어진 α-결정형은 바람직하지 않으며(inconsistent) 따라서 흡습성의 성질 및 적합치 않은 흐름성(flow characteristics)과 같은 바람직하지 않은 특성을 갖는다는 것이 종래기술에 알려져 있다. 따라서, α-결정형은 안정하지 않은 결정형이며 약제학적 제제에 적합하 지 않았다.
베타-결정형의 공지의 제조방법은 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜성 용매, 또는 아세톤 및 물 또는 디메틸 포름아미드의 혼합물의 사용을 포함하며, 결정화는 시딩(seeding)에 의해 유도된다.
발명의 요약:
본 발명은 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노페닐]-벤즈아미드의 메탄술폰산 부가염(이매티닙 메실레이트)의 결정형에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 이매티닙 메실레이트의 알파 결정형에 관한 것이다.
본 발명에 따른 이매티닙 메실레이트의 결정성 결정다형 형태는 WO 99/03854에 개시된 물질과 동일하지 않다는 것을 이해하는 것이 중요하다. WO 99/03854에 개시된 알파 이매티닙 메실레이트는 안정한 화합물이 아닌 반면, 본 발명에 따른 알파 이매티닙 메실레이트는 안정하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "안정한"이라 함은 바람직하게는 이매티닙 메실레이트가 적어도 3 개월 동안, 더욱 바람직하게는 적어도 6 개월 동안, 및 가장 바람직하게는 적어도 12 개월 동안 결정다형적 또는 화학적 안정성을 보유하는 것을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 본 명세서에서 사용되는 용어 "안정한"이라 함은 바람직하게는 이매티닙 메실레이트가 적어도 3 개월 동안, 더욱 바람직하게는 적어도 6 개월 동안, 및 가장 바람직하게는 적어도 12 개월 동안 결정다형적 및 화학적 안정성을 보유하는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 이매티닙 메실레이트의 상기 결정형의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제조방법은 이매티닙의 메탄술폰산 부가염의 결정형을 안정하고 비-흡습성인 형태로 제조하는 것을 가능하게 한다. 본 발명자들은 이매티닙의 메탄술폰산 부가염의 안정하고, 비-흡습성의 결정형이 침상(needle shaped) 결정을 갖는다는 것을 발견하였다. 이매티닙의 메탄술폰산 부가염의 안정하고, 비-흡습성의 결정형은 본질적으로 순수한 결정형으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명은 이매티닙의 메탄술폰산 부가염의 알파-결정형의 제조방법에 관한 것이며, 또한 안정하고, 비-흡습성 형태의 상기 염 자체에 관한 것이다. 상기 염은 약제학적 제제의 제조에 매우 적합하다.
발명의 상세한 설명:
본 발명은 화학식 I의 4-(4-메틸 피페라진-1-일 메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일 아미노)페닐] 벤즈아미드의 메탄 술폰산 부가염 (이매티닙 메실레이트)의 안정한, 비-흡습성의 알파-결정형의 제조방법에 관한 것이다. 또한 상기 형태가 약제학적 제제에 사용하는데 매우 적합하다는 것이 시험되었고 발견되었다.
이매티닙 염기는 선행기술, 예를 들어 EP 564409에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 일 태양에 따라, 화학식 II의 4-(4-메틸 피페라진-1-일 메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일 아미노)페닐] 벤즈아미드의 메탄 술폰산 부가염의 순수한, 비-흡습성 및 안정한 알파 결정형의 제조방법이 제공된다.
Figure 112007024903931-pct00002
본 발명에 따른 제조방법은 다음 단계를 특징으로 한다:
(a) 화학식 I의 화합물을 용매에 현탁 또는 용해시키는 단계;
Figure 112007024903931-pct00003
(b) 상기 현탁액 또는 용액에 메탄 술폰산을 조절된 속도로 및 소정의 온도에서 가하는 단계;
(c) 상기 혼합물을 알파 결정형의 형성을 유도하는데 충분한 시간 동안 가온하는 단계;
(d) 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 알파 결정형을 분리하는 단계; 및 선택적으로,
(e) 에어 제트 밀(air jet mill) 중에서 상기 결정을 미세화하여 필요로 하는 입자 크기를 얻는 단계.
바람직하게는 단계(d)에서 주위 온도로의 냉각은 25 - 30 ℃로 냉각하는 것을 포함한다.
단계(b)에서, 상기 혼합물은 바람직하게는 적어도 약 70 ℃, 더욱 바람직하게는 적어도 약 75 ℃, 가장 바람직하게는 적어도 약 80 ℃로 가온된다.
단계(d)에서의 분리는 여과, 바람직하게는 여과 후 감압 건조에 의해 달성될 수 있다. 여과 후 즉시, 상기 여액(filtrate)은 바람직하게는 C2 내지 C4의 알콜 또는 케톤과 같은 용매에 용해 또는 현탁된다. 상기 용매는 단계(a)에서 사용된 용매와 동일할 수 있다. 바람직하게는 상기 용매는 이소프로필 알콜이다.
본 발명의 제조방법에 의해 얻어지는 이매티닙 메실레이트의 알파 결정형은 환류 후, 결정들의 냉각 및 분리를 포함하는 것이 주목된다. 이는 WO99/03854에서의 제조방법과 대비되며, WO99/03854의 제조방법은 환류, 냉각, 여과, 증류건조, 에탄올 중에 현탁, 환류, 물 첨가, 냉각 및 알파 형태를 여과하는 단계를 포함한다. 이러한 매우 복잡한 과정은 명백하게 본 발명의 제조방법에 따라 얻어지는 생성물에 비하여 덜 안정하고 더욱 흡습성인 상태로 알파 형태를 생성한다. 특히, 본 발명의 유리한 점은 물 자체가 어떠한 제조단계에서도 가해지지 않는다는 점이 주목된다.
본 발명은 약제학적 제제의 제조에 적합한 (강제 분해 시험(forced degradation studies)- 표 2에 나타낸 바와 같이) 상대적으로 안정한 이매티닙 메실레이트의 본질적으로 순수한 알파 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
이매티닙 메실레이트의 상기 알파-결정형은 침상 결정을 특징으로 한다. 따라서, 본 발명의 다른 태양에 따라, 침상 결정을 포함하는 이매티닙 메실레이트의 결정형 (바람직하게는 알파 결정형)이 제공된다. 바람직하게는 이매티닙 메실레이트의 결정형 (바람직하게는 알파 결정형)은 필수적으로 침상 결정으로 구성된다.
상기 용어 "본질적으로 순수한"이라 함은 본 발명의 명세서에서 특히 화학식 II의 산 부가염의 결정 중 적어도 90 wt%, 바람직하게는 적어도 95 wt%, 가장 바람직하게는 적어도 99 wt%가 본 발명에 따른 결정형, 특히 α-결정형으로 존재하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
바람직한 구현예에서, 알파-결정형의 화학식 I의 화합물의 본질적으로 순수한 메탄술폰산 부가염은 도 1에 나타낸 X-선 회절 다이어그램을 나타낸다. 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 상기 알파-결정형은 융해(melting) 범위, 특히 도 2에 나타낸 바와 같이 221 - 228 ℃의 융해 범위를 갖는다. 본 발명의 다른 태양에 따라, 221 - 228 ℃, 또는 221 - 225 ℃ 범위에서 녹는점을 갖는 결정형 (바람직하게는 알파 결정형) 또는 이매티닙 메실레이트가 제공된다.
녹는점은 DSC 열분석(DSC thermogram)에 의해 측정되었다. DSC["시차 주사 열량법(differential scanning calorimetry)"]는 동적 시차 열량법(dynamic differential calorimetry) 기술이다. 이러한 기술을 사용하여, 알파-결정형 및 베타-결정형의 녹는점이 열적, 즉 흡열 또는 발열, 반응이 DSC 검출기에 의해 검출될 때까지 샘플을 가온함으로써 측정될 수 있다. 본 명세서에서 나타낸 녹는점은 Schimadzu DSC 50 장치를 사용하여 측정되었으며, 약 2.0 내지 3.0 mg의 각 샘플이 구멍난 마개를 갖는 알루미늄 단지(crucible) 중에서, 질소 분위기 하에서, 5 ℃ / min의 가온 속도로 측정되었다. [주위 온도에서 시작하여 300 ℃까지]
X-선 회절 다이어그램은 Rigaku Minflex (Make)를 사용하여, 다음과 같이 기록되었다:
- 시작 각도: 3.00 deg.
- 정지 각도: 50.00 deg.
- 주사 속도: 2.00 deg./min.
- 스캐터링(Scattering): 4.2 deg.
- 카운팅 단위(Counting Unit): cps
- XG Power: 30 KV, 15 MA
- 다이버젼스(Divergence): 배리어블(Variable)
- 초기 스케일(Initial scale): 1000 cps
- 측정 방법: 연속(Continuous)
- 검출기 형태: 신틸레이션 카운터(Scintillation counter)
- 소스(Source) Cu K ∝ λ: 1.54°A
본 발명의 다른 태양에 따라, 표 1에서와 같은 특징적 피크(2θ)를 갖는 X-선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 할 수 있는 이매티닙 메실레이트의 알파 결정형이 제공된다.
피크 번호 2θ(deg) FWHM (deg) d (A) 강도 (Counts) I/Io
1 4.870 0.165 18.1296 573 14
2 10.400 0.212 8.4987 2099 51
3 11.150 0.318 7.9286 462 12
4 11.840 0.271 7.4681 640 16
5 12.130 0.200 7.2902 517 13
6 14.850 0.282 5.9604 1939 47
7 16.440 0.282 5.3874 1143 28
8 17.620 0.435 5.0291 2390 58
9 18.040 0.259 4.9130 2489 60
10 18.560 0.282 4.7765 4191 100
11 19.010 0.259 4.6644 3205 77
12 19.780 0.141 4.4846 690 17
13 21.200 0.294 4.1873 3197 77
14 21.480 0.118 4.1333 2941 71
15 21.620 0.176 4.1069 2832 68
16 22.400 0.118 3.9656 1064 26
17 22.570 0.188 3.9361 1320 32
18 23.090 0.259 3.8486 1505 36
19 23.690 0.271 3.7525 1657 40
20 24.820 0.318 3.5842 3030 73
21 26.230 0.200 3.3946 753 18
22 27.190 0.459 3.2769 1177 29
23 27.840 0.118 3.2018 1323 32
24 27.960 0.129 3.1884 1497 36
25 28.460 0.341 3.1335 2741 66
26 31.870 0.200 2.8056 852 21
27 38.000 0.224 2.3659 771 19
28 38.950 0.200 2.3103 772 19
29 39.200 0.106 2.2962 820 20
30 39.390 0.165 2.2855 918 22
31 39.550 0.129 2.2767 892 22
32 42.950 0.118 2.1040 830 20
33 43.050 0.200 2.0993 889 22
34 43.290 0.106 2.0882 856 21
35 45.540 0.106 1.9902 801 20
36 46.960 0.106 1.9729 854 21
본 발명의 제조방법은 알콜성 또는 케톤성 용매 중에서 통상적으로 수행될 수 있다. 상기 알콜성 용매는 C2 내지 C4의 알콜로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 이소프로판올 또는 n-부탄올로부터 선택될 수 있다. 상기 케톤성 용매는 바람직하게는 메틸-이소부틸 케톤이다.
바람직한 제조방법은 상기 선택된 용매, 예를 들어 이소프로판올에 화학식 I의 화합물을 용해 또는 현탁시키는 단계, 메탄 술폰산을 조절된 방법으로 가하고, 선택적으로 상기 내용물을 주위 온도 내지 용매의 끓는점까지의 온도로 가온하는 단계, 원하는 온도에서 화학식 I의 메탄 술폰산 염을 결정화시키기 위한 소정의 시간 동안 유지시킴으로써 원하는 형태로 결정화시키고, 주위 온도로 냉각하고 원하는 결정을 여과하는 단계를 포함한다. 상기 결정은 가온된 온도에서 진공건조시킬 수 있으며, 또한 추가로 분쇄 또는 미세화시킬 수 있다.
본 발명의 제조방법의 특히 특징적인 점은 WO9903854에서 개시된 바와 같이 베타-형태를 제조하기 위하여 필요로 하는 시딩(seeding)에 의존하지 않고 원하는 형태로 생성물이 얻어질 수 있다는 점이다. 본 발명의 제조방법은, 특히 의약품으로서, 산업상 적용하는데 매우 적합하다. 본 발명에 따른 이매티닙 메실레이트는 치료에 있어서 사용하는데 적합하다. 본 발명에 따른 이매티닙 메실레이트는 암, 특히 백혈병(가장 일반적으로 만성 골수 백혈병) 및 GIST의 치료방법에 유용하다. 이는 또한 상기 질병 치료용 약제의 제조에 유용하다.
예를 들어 6O ℃ 48 시간 동안, 105 ℃ 12 시간 동안, 및 UV 45 ℃ 75% RH에서 12 시간 동안 등의 높은 온도에서의 노출과 같이, 다양한 조건을 사용하여 알파 형태의 이매티닙 메실레이트에 대한 가혹 시험(stress study)을 수행하였다. 상기 시험은 본 발명에 따라 제조된 알파 이매티닙 메실레이트가 표 2에 나타낸 바와 같이 매우 안정하다는 것을 나타내었으며, 여기에서 안정성 시험 전후에 불순물 수준에 있어서 아무런 증가가 없으며 양 시료에 대하여 DSC 및 XRPD 평가를 수행했을 때 생성물은 결정다형적으로(polymorphically) 안정하다. 저장 중의 생성물은 주위 온도에서 화학적으로 및 결정다형적으로 안정한 것으로 발견되었다.
분쇄(milling) 또는 가열(heating) 등의 가혹 조건에 노출될 때 자신의 결정다형적 동일성(identity)를 상실하는 다른 물질들과는 달리, 이매티닙 메실레이트의 알파-결정들은 결정다형적 동일성을 유지하며, 따라서 가혹 조건 하에서도 그의 안정성이 확인된다.
본 발명의 제조방법에 의해 제조된 생성물의 다른 특징은 열 및 습도 등의 분해 조건에 대한 안정성이다.
도 1은 본 발명에 따른, 화학식 I의 화합물의 메탄 술폰산 부가염의 알파-결정형의 X-선 회절 다이어그램을 나타낸다. 상기 알파-결정형의 X-선 회절 다이어그램은 2-세타 4.87°, 10.40°, 18.56° 및 24.82°에서 피크를 가지고, β-형태의 특징인 5.87°, 9.72° 및 20.0°에서 피크를 가지지 않는 것을 특징으로 한다.
도 2는 본 발명에 따른, 화학식 I의 화합물의 메탄 술폰산 부가염의 알파-결정형의 DSC를 나타낸다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 부가염의 알파-결정형은 도 2에 나타낸 바와 같이, 특히 221 - 228 ℃ 사이의 녹는점을 갖는다.
본 발명은 하기 실시예에서 더욱 상세히 설명되나, 이는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
실시예 1:
100 gms의 4-(4-메틸 피페라진-1-일 메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일) 피리미딘-2-일 아미노) 페닐]-벤즈아미드를 1500 ml의 이소프로필 알콜에 가한다. 상기 혼합물에 20 gm의 메탄 술폰산을 주위 온도에서 서서히 가하고, 2 시간 동안 환류하고, 25 내지 3O ℃로 냉각하고, 여과 및 이소프로필 알콜로 세척하고, 45 내지 50 ℃에서 감압건조하여 110 g의 이매티닙 메실레이트 알파-형태를 얻는다.
실시예 2:
17 kg의 4-(4-메틸 피페라진-1-일 메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일) 피리미딘-2-일 아미노) 페닐]-벤즈아미드를 255 리터의 이소프로필 알콜에 가한다. 상기 혼합물에 3.4 kg의 메탄 술폰산을 25 내지 3O ℃에서 서서히 가하고, 75 내지 80 ℃에서 1시간 동안 유지하고, 25 내지 3O ℃로 냉각하고, 여과하고, 이소프로필 알콜로 세척하고, 45 내지 50 ℃에서 감압건조하여 19.5 kg의 이매티닙 메실레이트 알파-형태를 얻는다. 25 미크론(microns) 이하의 균일한 입자 크기를 갖도록 상기 생성물을 에어-제트 밀(air-jet mill) 중에서 미세화한다.
실시예 3
100 gms의 4-(4-메틸 피페라진-1-일 메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일) 피리미딘-2-일 아미노) 페닐]-벤즈아미드를 1800 ml의 n-부틸 알콜에 가한다. 상기 혼합물에 20 gm의 메탄 술폰산을 주위 온도에서 서서히 가하고, 8O ℃로 가온하여 2 시간 동안 유지하고, 25 내지 3O ℃로 냉각하고, 여과 및 n-부틸 알콜로 세척하고, 45 내지 50 ℃에서 감압건조하여 115 g의 이매티닙 메실레이트 알파-형태를 얻는다.
실시예 4
이매티닙 메실레이트 (알파 형태)의 강제 분해 시험(Forced degradation study)
배치
번호		 가혹 조건
 설명
 가혹 조건에서 물질의 불순물 추이
단일
최대
불순물		 순도 DSC XRPD
RD/IMT-
4/31


 그대로 (즉, 비 가혹 조건) 담황색(pale yellow) 색깔의 분말 0.18% 99.45% 적합 적합
6O ℃ 48 시간 동안 담황색 색깔의 분말 0.20% 99.44% 적합 적합
105 ℃ 12 시간 동안 담황색 색깔의 분말 0.17% 99.49% 적합 적합
UV -45 ℃ 75 RH 12 시간 동안 담황색 색깔의 분말 0.19% 99.38% 적합 적합
RD/IMT-
4/34		 그대로 (즉, 비 가혹 조건) 크림색(cream) 색깔의 분말 0.33% 99.26% 적합 적합
6O ℃ 48 시간 동안 크림색 색깔의 분말 0.30% 99.17% 적합 적합
105 ℃ 12 시간 동안 크림색 색깔의 분말 0.32% 99.18% 적합 적합
UV -45 ℃ 75 RH 12 시간 동안 크림색 색깔의 분말 0.34% 99.18% 적합 적합
실시예 5
생성물이 화학적 및 결정다형적 안정성을 갖는지 확인하기 위하여, 본 발명에 따른 이매티닙 메실레이트의 안정성을 12 개월의 기간에 걸쳐 시험하였다. 본 시험에 의해 이매티닙 메실레이트가 제조후 6 및 12 개월에서 동일한 결정다형적 및 화학적 동일성을 유지하는지를 확인하였다.
각 배치의 이매티닙 메실레이트의 수분 함량이 다음과 같이 변화하는 것이 발견되었다:
초기 수분 함량: 0.39 wt%
6 개월 후의 수분 함량: 0.61 wt%
12 개월 후의 수분 함량: 0.58 wt%
각 배치의 이매티닙 메실레이트의 HPLC 총 불순물 함량이 다음과 같이 변화하는 것이 발견되었다:
초기 총 불순물 함량: 0.50 wt%
6 개월 후의 총 불순물 함량: 0.33 wt%
12 개월 후의 총 불순물 함량: 0.41 wt%
각 배치의 이매티닙 메실레이트의 HPLC 단일 최대 불순물 함량이 다음과 같이 변화하는 것이 발견되었다:
초기 단일 최대 불순물 함량: 0.23 wt%
6 개월 후의 단일 최대 불순물 함량: 0.11 wt%
12 개월 후의 단일 최대 불순물 함량: 0.15 wt%
상기 측정결과로부터, 본 발명에 따른 이매티닙 메실레이트는 실질적으로 결정다형적으로 및 화학적으로 순수한 것으로 결정될 수 있다.
상기한 본 발명은 청구항의 범위 내에서 변경될 수 있음이 인식될 것이다.

Claims (35)

  1. 화학식 II의 화합물의 알파 결정형의 제조방법으로서,
    Figure 112012101652709-pct00004
    상기 제조방법이 (a) 화학식 I의 화합물을 C2 내지 C4의 알콜 및 케톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에 현탁 또는 용해시키는 단계;
    Figure 112012101652709-pct00005
    (b) 단계(a)에서 형성된 현탁액 또는 용액에 메탄 술폰산을 25 내지 30 ℃에서 가하는 단계;
    (c) 단계(b)에서 형성된 혼합물을 70 ℃ 내지 용매의 끓는점까지의 온도로 가온하는 단계;
    (d) 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 알파 결정형을 분리하는 단계를 포함하고,
    상기 화학식 II의 화합물의 알파 결정형이 2-세타 4.87°, 10.40°, 18.56° 및 24.82°에서 피크를 포함하고, 5.87°, 9.72° 및 20.0°에서 피크를 가지지 않는 X-선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 용매가 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, t-부탄올 또는 메틸 이소부틸 케톤으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 제조방법에 의해 얻어지는 상기 화학식 II의 화합물이 98% 이상의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제조방법에 의해 얻어지는 상기 화학식 II의 화합물이 99% 이상의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제조방법에 의해 얻어지는 상기 화학식 II의 화합물이 2% 이하의 수분 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제조방법에 의해 얻어지는 상기 화학식 II의 화합물이 25 미크론(microns) 이하의 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, (e) 에어 제트 밀(air jet mill) 중에서 상기 결정을 미세화하여 필요로 하는 입자 크기를 얻는 단계를 더 포함하는 제조방법.
  11. 삭제
  12. 삭제
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  17. 삭제
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  34. 제1항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물의 알파 결정형이 도 2에 따른 시차 주사 써모그램(differential scanning thermogram)을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  35. 삭제
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