KR20230062917A - 피마살탄 일수화물 b형 결정다형 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 본 발명은 피마살탄 일수화물 B형 결정다형 및 그 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 피마살탄 일수화물 B형 결정다형 및 그 제조방법에 관한 것이다.
피마살탄(Fimarsartan)은 고혈압 및 심부전 치료에 사용되는 비 펩타이드 안지오텐신 II 수용체 길항제 (ARB)로 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
<화학식 1>
피마살탄은 기존의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제로 사용되는 약물과는 다른 구조의 피리미디논 화합물로써 국내 공개특허 제10-2004-0032639에 기재되어 있으며, 대한민국 등록특허 10-0521980호에 개시된 피마살탄 포타슘염 삼수화물 형태는 카나브정이라는 이름으로 시판되고 있다.
상기의 피마살탄 포타슘염 삼수화물은 수분 안정성이 떨어지는 문제점이 있어, 이를 개선하기 위한 새로운 형태로서 대한민국 등록특허 10-1490329호에서는 피마살탄 포타슘염 일수화물을 개시하고 있다. 그러나 피마살탄 포타슘염 일수화물 또한 보관 온도 및 건조 조건에 따라 수분 안정성이 떨어지는 문제가 있다.
또 다른 피마살탄 염으로서 대한민국 공개특허 제10-2017-0061616호에는 피마살탄 메글루민염, 암모늄염 또는 아르기닌염에 대하여 개시하고 있고, 대한민국 공개특허 제10-2018-0105450호에서는 피마살탄 콜린염을 개시하고 있으며, 대한민국 공개특허 제10-2019-0123607호에는 피마살탄 트로메타민염에 대하여 개시하고 있다.
상기의 피마살탄 염은 무기물 또는 유기물염의 형태를 나타내는 것들이다.
대한민국특허 등록특허 제10-2221856호에는 상기의 무기물 또는 유기물염 형태의 피마살탄염과 다른 피마살탄 신규 결정다형으로서 피마살탄 무수물 결정2형, 및 피마살탄 일수화물 결정1형에 대하여 개시하고 있다.
한편, 다형성(polymorphism)은 어떤 하나의 물질 결정다형에서 분자의 공간적 배열, 배위 등에 의하여 서로 다른 다양한 결정다형형이 나타내는 것을 말하며, 이 서로 다른 결정다형은 융점 및 용해도 등과 같은 물리적 성질, X선 회절 패턴 등에 차이가 있게 된다. 이러한 물질적 성질, X선 회절 패턴 등의 차이로 서로 상이한 결정다형을 구별할 수 있다.
또한, 약학적 측면에서 결정다형에 따라 약제로 사용될 때에 안정성, 생물학적 이용가능성, 용해성과 같은 특성이 달라지기 때문에 다른 결정다형의 필요성이 존재한다.
그러나 어떤 물질에 대한 결정다형체(crystalline polymorphic form)가 얼마나 존재하는지는 알 수 없으며, 이들 결정다형체 각각을 제조하는 방법도 알려져 있지 아니하다.
이에 본 발명에서는 상기와 같은 종래의 알려진 결정다형체와는 다른 신규한 결정다형체로서 3~4 wt%의 수분을 함유하며, 특정의 X선 회절 패턴을 갖는 신규한 일수화물 B형 결정다형 및 이 신규한 결정다형을 고수율 및 고순도로 쉽게 제조할 수 있는 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 본원 발명이 해결하고자 하는 과제는 기존에 알려진 피마살탄의 결정다형과는 다른 열역학적으로 안정하며 흡습성이 낮아, 고온에서도 수분 함량이 변화되지 않을 뿐 아니라 습한 조건에서도 수분 함량이 변화되지 않는 안정성이 높은 신규한 피마살탄 결정다형인 일수화물 B형 결정다형을 제공하는 것이다.
또한, 제조가 용이하며 수율과 순도가 높은 피마살탄 일수화물 B형 결정다형의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은, 분말 X선 회절(PXRD) 분석에서 2θ 회절각(세기%) 8.71±0.2°(19.6%), 11.61±0.2°(100%), 12.05±0.2° (44.4%), 12.49±0.2°(45.0%), 13.58±0.2°(87.9%), 13.97±0.2°(12.9%) 15.54±0.2°(32.6%), 16.69±0.2°(60.7%), 20.45±0.2°(79.5%), 20.68±0.2° (64.9%), 22.23±0.2°(23.3%), 22.63±0.2°(83.0%), 및 25.26±0.2°(9.66%) 등에서 특징적인 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 신규한 피마살탄 결정다형인 피마살탄 일수화물 B형 결정다형을 제공한다.
본 발명에 따른 피마살탄 일수화물 B형 결정다형의 분말 X선 회절의 강도 및 피크 위치는 하기 [표 1]의 '피마살탄 일수화물 B형 결정다형의 PXRD의 강도 및 피크 위치'와 같다.
또한, 본 발명에 따른 신규한 피마살탄 일수화물 B형 결정다형은, 시차주사열량(DSC) 분석에서 139.95℃의 개시온도(onset) 및 149.34℃의 흡열 피크를 가지는 것을 특징으로 한다(도 2 참조).
또한, 본 발명에 따른, 신규한 피마살탄 일수화물 B형 결정다형은 수분 칼피셔 분석에서 3~4 wt%의 수분을 함유하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은, 본 발명에 따른 신규한 피마살탄 일수화물 B형 결정다형을 제조하는 신규한 제조방법을 제공한다.
구체적인 제조방법은 A) 카보닐 구조의 피리미디논 화합물 유도체를 유기용매에 용해하고, 티오화 시약(Lawesson’s 시약)을 이용하여 카보닐의 티오화하는 단계와; B) 결정다형화 용매를 이용한 결정다형화 및 건조하는 단계;를 포함한다.
구체적으로 A) 단계는 통상적인 방법으로 이루어질 수 있다(특허문헌 1 참조).
상기 B) 단계의 결정다형화 및 건조 단계는
i) 상기 A) 단계의 티오화가 끝난 반응혼합물을 알코올 용매에 투입하여 환류 교반 후, 농축하는 단계; 및
ii) 상기 i)의 농축물을 결정화 용매를 이용하여 결정화한 후, 감압 건조하는 단계;를 포함한다.
상기 i) 단계의 알코올은 탄소수 1 내지 4의 알코올이며, 바람직하게는 메탄올이다. 상기 알코올의 사용량은 상기 A) 단계의 카보닐 구조의 피리미디논 화합물 유도체의 사용량 1g 당 5 내지 20ml이고, 바람직하게는 5 내지 15ml이다. 상기 범위에서 결정화의 수율이 우수하다.
상기 ii) 단계의 결정화 용매는 물 및 유기용매의 혼합물이고, 상기 유기용매는 메틸-t-부틸에테르, 아세톤, 에틸아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 이들의 혼합물이며, 바람직하게는 에틸아세테이트이다. 상기 결정다형화 용매의 사용량은 A) 단계의 카보닐 구조의 피리미디논 화합물 유도체의 사용량 1g에 대하여 물은 0.5 내지 5ml, 유기용매는 0.5 내지 5ml 사용한다. 바람직한 물 및 유기용매의 사용량은 1 내지 3ml이다.
상기 B) 단계의 건조는 상기 결정다형화 용매를 이용하여 얻은 결정다형을 건조하는 것이고, 약 30℃ 내지 50℃에서 10 시간 이상, 바람직하게는 40℃에서 12시간 건조한다. 이때 건조는 -0.1 mPa 이하에서 이루어진다.
상기와 같은 본 발명의 제조방법으로부터 얻어지는 본 발명의 상기 피마살탄 일수화물 B형 결정다형은 3~4 wt%의 수분 함량을 함유한다.
본 발명에 따른 신규한 피마살탄 일수화물 B형 결정다형은 제조가 용이하며 순도가 높고, 높은 안정성 및 낮은 흡습성 등의 물성으로 약제로 사용하기에 우수한 형태 및 물성을 보유하고 있다. 특히 약으로 시판 중인 종래기술의 피마살탄 포타슘염 삼수화물의 문제점인 보관 과정에서의 수분 함량 변화를 개선한 것으로서, 보관 및 저장 과정에서도 수분 함량의 변화가 없고 열역학적으로 안정하며 높은 결정다형성을 나타낸다.
또한, 본 발명의 제조방법은 제조의 단계 및 조작방법이 간단하고, 수율이 높아 제조생산단가를 낮출 수 있는 효과를 나타낸다.
도 1은 실시예 1에서 얻어진 피마살탄 일수화물 B형 결정다형에 대한 X선 회절 스펙트럼이다.
도 2는 실시예 1에서 얻어진 피마살탄 일수화물 B형 결정다형에 대한 시차주사 열량 스펙트럼이다.
도 3은 실시예 1에서 얻어진 피마살탄 일수화물 B형 결정다형에 대한 수소핵자기공명 스펙트럼이다.
도 2는 실시예 1에서 얻어진 피마살탄 일수화물 B형 결정다형에 대한 시차주사 열량 스펙트럼이다.
도 3은 실시예 1에서 얻어진 피마살탄 일수화물 B형 결정다형에 대한 수소핵자기공명 스펙트럼이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 등을 설명한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예로 인해서 본 발명의 권리범위가 제한되는 것은 아니다.
<피마살탄 일수화물 B형 결정다형의 제조>
실시예 1. 피마살탄 수화물 B형 결정다형의 제조
상온에서 2-n-Butyl-5-dimethylaminocarbonylmethyl-6-methyl-3-2-((N-triphenyl-methyl)tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl-methyl-pyrimidin-4(3H)-one 3g을 톨루엔 15 ml에 투입하여 용해하였다. 여기에 Lawesson’s 시약 1.6g을 넣고 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응이 완료되면 톨루엔을 농축하고 여기에 메탄올 30 ml을 투입하고 환류교반하였다. 반응이 완료되면 메탄올을 농축하고 EA 7.5ml 및 정제수 7.5ml을 이용하여 결정다형화를 하고 40도에서 12시간 동안 -0.1 mPa하에서 감압건조하여 피마살탄 수화물 B형 결정 1.65g을 수득하였다(수율: 77.1%, 순도: 99.89%).
상기 실시예 1에서 얻어진 피마살탄 일수화물 B형 결정다형에 대한 수소핵자기공명 스펙트럼을 도 3에 나타내었으며, 피크는 아래와 같다.
1HNMR(400mhz): 7.51(m, 1H), 7.33(m, 2H), 7.28(m, 1H), 7.05(d, 2H), 6.94(m, 2H), 5.22(s, 2H), 3.77(s, 2H), 3.43(d, 6H), 2.61(m, 2H), 2.15(s, 3H), 1.56(m, 2H), 1.28(m, 2H), 0.82(t, 3H)
또한, 상기에서 얻은 피마살탄 일수화물 B형 결정다형의 XRD 패턴은 도 1에 나타내었고, 이의 온도 시차주사 열량 스펙트럼은 도 2에 나타내었다.
<결정다형형 분석>
가. 분말 X선 회절(XRD) 분석
상기 실시예 1에서 얻어진 피마살탄 일수화물 B형 결정다형에 대하여 분말 X선 회절 분석을 실시한 결과, 도 1에서 보는 바와 같이 8.71±0.2°(19.6%), 11.61±0.2°(100%), 12.05±0.2°(44.4%), 12.49±0.2° (45.0%), 13.58±0.2°(87.9%), 13.97±0.2°(12.9%) 15.54±0.2°(32.6%), 16.69±0.2°(60.7%), 20.45±0.2°(79.5%), 20.68±0.2°(64.9%), 22.23±0.2° (23.3%), 22.63±0.2°(83.0%), 및 25.26±0.2°(9.66%) 등에서 각각 피크를 보였다. 이때, 분말 X선 회절(XRD) 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치 : Rigaku사의 MiniFlex 600/X선원 : Cu
2) 관 전압 : 40 kV/관 전류 : 15mA
3) 발산 슬릿 : 1°/산란 슬릿 : 1°/수광 슬릿 : 0.15mm
4) 주사 범위 : 3 내지 40° 2θ/샘플링 간격 0.04℃
5) 스캔 속도 : 10°/min
반면, 대한민국 등록특허공보 제10-2221856호에 따르면, 피마살탄 일수화물 결정1형의 2θ 회절각은 본 발명의 피마살탄 일수화물 B형 결정다형에서는 나타나지 않는 6.85°(18.2%), 9.03°(23.8%), 24.99°(27.4%) 등의 피크 패턴을 갖는 것으로 기재되어 있다(특허문헌 7 참조).
위에서 본 바와 같이 본 발명의 피마살탄 일수화물 B형 결정다형은 종래기술의 피마살탄 일수화물 결정1형과 대비할 때 확실히 상이한 2θ 회절각을 나타내고 있다.
따라서 본 발명의 피마살탄 일수화물 B형 결정다형은 종래의 피마살탄 일수화물 결정1형과는 다른 신규한 결정다형임을 알 수 있다.
나. 시차주사 열량(DSC) 분석
상기 실시예 1에서 수득한 피마살탄 일수화물 B형 결정다형에 대하여 시차주사 열량(DSC) 분석을 실시하고, 그 결과를 도 2에 첨부하였다. 도 2에서 보는 바와 같이, 상기 본 발명의 결정다형은, 139.95℃의 개시온도(onset) 및 149.34℃의 흡열 피크를 보였다. 상기 시차주사 열량계 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치: Q20(TA instrument)
2) 측정 범위: 10 내지 200 ℃/승온 간격: 10℃/min
다. 함수량의 변화 분석
약품의 제제학적으로 바람직한 화합물의 형태는 초기 형태를 유지하면서 어떠한 환경에서도 수분의 변화가 일어나지 않는 형태인 것이 바람직하다. 따라서, 상기 실시예 1에서 수득한 본 발명의 피마살탄 일수화물 B형 결정다형의 함수량 변화를 확인하기 위하여, 25℃에서 상대습도 50% 조건하에 본 발명의 피마살탄 일수화물 B형 결정다형 화합물의 시간에 따른 함수량(K.F. 수분 %)을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 초기 | 4시간 | 8시간 | 12시간 | 16시간 | 20시간 | 24시간 | |
| 피마살탄 일수화물 B형 결정다형 |
3.37% | 3.37% | 3.39% | 3.40% | 3.42% | 3.42% | 3.42% |
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 피마살탄 일수화물 B형 결정다형은 시간의 변화에 따른 수분의 변화가 일어나지 않았다. 즉, 초기 함수량과 24시간이 경과 후 함수량은 그 차이가 0.05%의 변화량을 보여 거의 동일한 수준으로 유지되었다. 더욱이 본 발명의 피마살탄 무수물 A형 결정다형은 수분 함량이 3~4 wt%로서 종래기술의 피마살탄 포타슘 삼수화물 결정다형의 수분 함량 9.45%(특허문헌 2 참조)에 비하여 현저히 낮은 수준임을 알 수 있다.
따라서 본 발명의 피마살탄 일수화물 B형 결정다형은 위에서 본 바와 같이 환경변화에서도 수분의 변화가 거의 일어나지 않는 형태이고, 또한, 수분 함량이 낮은 결정다형이어서 약품의 제제학적으로 바람직한 신규한 결정다형의 화합물이다.
Claims (5)
- 8.71±0.2°(19.6%), 11.61±0.2°(100%), 12.05±0.2°(44.4%), 12.49±0.2°(45.0%), 13.58±0.2°(87.9%), 13.97±0.2°(12.9%) 15.54±0.2° (32.6%), 16.69±0.2°(60.7%), 20.45±0.2°(79.5%), 20.68±0.2°(64.9%), 22.23±0.2°(23.3%), 22.63±0.2°(83.0%), 및 25.26±0.2°(9.66%)의 2θ값에서 X선 분말 회절(XRD) 분석의 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 피마살탄 일수화물 B형 결정다형
- 제1항에 있어서,
상기 결정다형은, 전체 결정다형 중 3~4 wt%의 수분을 함유하는 것을 특징으로 하는, 피마살탄 일수화물 B형 결정다형 - 제1항에 있어서,
상기 결정다형은, 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 139.95℃의 개시온도(onset) 및 149.34℃의 흡열 피크의 흡열곡선을 보이는 것을 특징으로 하는, 피마살탄 일수화물 B형 결정다형 - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 피마살탄 일수화물 B형 결정다형을 제조하는 방법으로,
A) 카보닐 구조의 피리미디논 화합물 유도체를 유기용매에 용해하고, 티오화 시약(Lawesson’s 시약)을 이용하여 카보닐의 티오화하는 단계와;
B) 결정다형화 용매를 이용한 결정다형화 및 건조하는 단계;를 포함하고,
상기 B) 단계의 결정다형화 및 건조 단계는
i) 상기 A) 단계의 티오화가 끝난 반응혼합물을 알코올 용매에 투입하여 환류 교반 후, 농축하는 단계; 및
ii) 상기 i)의 농축물을 결정화 용매를 이용하여 결정화한 후, 감압 건조하는 단계;를 포함하며,
상기 알코올은 탄소수 1 내지 4의 알코올이고,
상기 결정다형화 용매는 물 및 유기용매의 혼합물이고,
상기 유기용매는 메틸-t-부틸에테르, 아세톤, 에틸아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 피마살탄 일수화물 B형 결정다형의 제조방법 - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 피마살탄 일수화물 B형 결정다형을 이용하여 제조하는 것을 특징으로 하는, 의약품
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2021
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