KR101777632B1 - 베라프로스트 나트륨 결정형 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 베라프로스트 나트륨의 약리학적 활성인 314-d 이성질체의 신규한 결정형 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 베라프로스트 나트륨 결정형은 무정형보다 상대적으로 적은 흡습성을 나타내므로, 약학적 제제의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

베라프로스트 나트륨 결정형 및 이의 제조방법 {Crystalline Forms of Beraprost Sodium and Process of Preparing the Same}
본 발명은 베라프로스트 나트륨 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 베라프로스트 나트륨의 약리학적 활성인 314-d 이성질체의 신규한 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
베라프로스트(Beraprost)는 경구투여가 가능한 하기 화학식 Ⅰ의 프로스타사이클린(prostacyclin; PGI2) 유도체로서, 혈소판 응집 억제, 위액 분비 감소, 병변 감소, 기관지 확장 및 혈류를 증가시킴으로써 말초혈관의 혈액순환 동태를 개선시키는 효능이 있다. 상업적 약제 조성물에 사용되는 하기 화학식 Ⅰ의 활성 약제 성분과 이의 염은 네 개의 입체이성질체를 포함하는 화합물이다.
Figure 112016034771047-pat00001
(I)
이러한 베라프로스트 및 관련 프로스타사이클린 유사체는 미국 특허 제5,202,447호에 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제7,345,181호에는 벤조프로스타사이클린 유사체를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 아울러, 미국 특허 제8,779,170호에는 벤조프로스타사이클린 유사 화합물의 단일 이성질체, 특히 베라프로스트 나트륨의 약리학적 활성인 화학식 Ⅱ의 베라프로스트 나트륨 314-d 이성질체를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
Figure 112016034771047-pat00002
(II)
그러나, 약학적으로 유용한 화합물의 결정형이 독특한 물리화학적 특성을 토대로 약학조성물의 성능을 개선시킬 수 있음에도 불구하고, 베라프로스트 나트륨314-d 이성질체의 결정형에 대한 연구는 미비한 실정이다.
미국 특허 제5,202,447호 미국 특허 제7,345,181호 미국 특허 제8,779,170호
본 발명의 목적은 열에 대하여 안정하고 흡습성이 상대적으로 적은 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 X-선 분말 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 6.40, 21.19 및 21.59인 하기 화학식 1로 표시되는 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 I형에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112016034771047-pat00003

본 발명의 일 실시형태에 따른 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅰ형은 상기 X선 분말 회절피크 이외에 약한 강도로, 6.75, 8.66, 10.82, 12.75, 13.48, 14.53, 14.79, 17.29, 17.58, 19.16, 20.19, 23.42, 24.73, 25.43, 27.57, 27.96의 회절각(2θ)에서 X선 분말 회절피크를 추가로 가질 수 있다. 이때, "약한 강도"란 I/I0 (상대강도)가 10% 미만인 피크를 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅰ형은 시차주사열량 분석에서, 첫번째 흡열점은 198.27 ℃, 두번째 흡열점은 210.53 ℃의 값을 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅰ형은 베라프로스트 나트륨(314-d) 무정형을 메탄올에 용해하여 교반한 후, 상온에서 건조함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태는 X-선 분말 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 5.16, 6.67, 8.46, 8.84, 10.50, 11.13, 12.07, 12.69, 13.67, 15.71, 17.60, 18.05, 18.54, 18.96, 19.44, 20.26, 21.76 및 25.07인, 상기 화학식 1로 표시되는 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅱ형에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅱ형은 상기 X선 분말 회절피크 이외에 약한 강도로 14.79의 회절각(2θ)에서 X선 분말 회절피크를 추가로 가질 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅱ형은 시차주사열량 분석에서, 첫번째 흡열점은 68.92 ℃, 두번째 흡열점은 78.19 ℃, 세번째 흡열점은 211.73 ℃의 값을 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅱ형은 베라프로스트 나트륨(314-d) 무정형 또는 결정형 Ⅰ형을 메탄올, 에탄올 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매에서 슬러리하여 교반한 후 건조하거나, 에탄올과 물의 혼합용매 또는 아세토나이트릴과 물의 혼합용매에 용해하여 교반한 후 상온에서 건조함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 X-선 분말 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 6.18, 10.68, 12.37, 20.26 및 21.49인, 상기 화학식 1로 표시되는 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅲ형에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅲ 형은 상기 X선 분말 회절피크 이외에 약한 강도로 5.24, 14.15, 14.66, 16.37, 17.20, 18.55, 19.39, 23.36, 24.55, 26.50, 31.11의 회절각(2θ)에서 X선 분말 회절피크를 추가로 가질 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅲ 형은 시차주사열량 분석에서, 첫번째 흡열점은 90.08 ℃, 두번째 흡열점은 196.92 ℃, 세번째 흡열점은 212.09 ℃의 값을 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅲ형은 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅰ형을 실온에서 48시간 이상 노출시키는 방법으로 제조할 수 있다. 대안적으로, 베라프로스트 나트륨(314-d) 무정형 또는 결정형 Ⅰ형을 메탄올, 에탄올 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매에서 슬러리하여 교반하거나, 에탄올과 물의 혼합용매 또는 아세토나이트릴과 물의 혼합용매에 용해하여 교반한 후, 40 내지 50 ℃에서 오븐 건조하여 제조하거나, 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅱ 형을 40 내지 50 ℃ 에서 오븐 건조하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅰ형, Ⅱ형, Ⅲ형은 무정형보다 상대적으로 적은 흡습성을 나타내므로, 약학적 제제의 제조에 유용하게 사용될 수 있다. 특히, 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅲ형은 열 및 수분에 대하여 안정성이 뛰어난 성질을 가지므로, 이를 함유하는 제제에서 유연물질의 발생을 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 흡습성이 낮아 원료 보관 및 제조 공정이 상대습도 60%의 실내 온도에서 이루어질 수 있어 편리하고 안전하다.
도 1은 베라프로스트 나트륨(314-d) 무정형의 X선 분말 회절도이다.
도 2는 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅰ형의 X선 분말 회절도이다.
도 3은 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅱ형의 X선 분말 회절도이다.
도 4는 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅲ형의 X선 분말 회절도이다.
도 5는 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅰ형의 시차주사열량 분석도이다.
도 6은 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅱ형의 시차주사열량 분석도이다.
도 7은 베라프로스트 나트륨 (314-d) 결정형 Ⅲ형의 시차주사열량 분석도이다.
도 8은 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅰ형의 열중량 분석도이다..
도 9는 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅱ형의 열중량 분석도이다.
도 10은 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅲ형의 열중량 분석도이다.
도 11은 베라프로스트 나트륨(314-d) 무정형의 동적 증기 흡착/탈착 곡선이다.
도 12는 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅰ형의 동적 증기 흡착/탈착 곡선이다.
도 13은 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅱ형의 동적 증기 흡착/탈착 곡선이다.
도 14는 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅲ형의 동적 증기 흡착/탈착 곡선이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
비교예 1: 베라프로스트 나트륨(314-d) 무정형의 제조
공지된 방법[참고문헌: 미국 특허 제8,779,170호]에 따라 제조된 베라프로스트 나트륨(314-d)을 에탄올에 녹여 감압 농축하여 진공 건조하였다. 진공 건조한 베라프로스트 나트륨(314-d)에 에틸아세테이트를 적가하여 생긴 고체를 여과한 후, 이 고체를 60 ℃에서 진공 건조하여 베라프로스트 나트륨(314-d)를 수득하였다.
수득한 베라프로스트 나트륨(314-d)의 X선 분말 회절분석을 수행하여 그 결과를 도 1에 나타내었으며, 이로부터 무정형임을 확인하였다.
실시예 1: 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅰ형의 제조
베라프로스트 나트륨(314-d) 무정형 200 mg을 0.06 mL의 메탄올에 용해하여 교반한 후, 상온에서 건조하여 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형을 수득하였다.
수득한 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형의 X선 분말 회절분석, 시차주사열량 분석 및 열중량 분석을 수행하여, 그 결과를 각각 도 2, 도 5 및 도 8에 나타내었으며, 이를 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅰ형이라 하였다.
흡열점(시차주사열량법, DSC): 198.27 ℃, 210.53 ℃
실시예 2: 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅱ형의 제조
베라프로스트 나트륨(314-d) 무정형 50 mg을 1.25 mL의 아세토나이트릴:물=9:1 (v/v)에 용해하여 교반한 후, 상온에서 건조하여 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형을 수득하였다.
수득한 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형의 X선 분말 회절분석, 시차주사열량 분석 및 열중량 분석을 수행하여, 그 결과를 각각 도 3, 도 6 및 도 9에 나타내었으며, 이를 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅱ형이라 하였다.
흡열점(시차주사열량법, DSC): 68.92 ℃, 78.19 ℃, 211.73 ℃
실시예 3: 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅱ형의 제조
실시예 1에서 얻은 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅰ형 50 mg을 1.25 mL의 아세토나이트릴:물=9:1 (v/v)에 용해하여 교반한 후, 상온에서 건조하여 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형을 수득하였다.
수득한 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형의 X선 분말 회절분석 및 시차주사열량 분석을 수행하여, 실시예 2에서 얻은 결정형과 동일한 결정형임을 확인하였다.
실시예 4: 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅲ형의 제조
베라프로스트 나트륨(314-d) 무정형 50 mg을 1.25 mL의 아세토나이트릴:물=9:1 (v/v)에 용해하여 교반한 후, 40 내지 50 ℃에서 오븐 건조하여 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형을 수득하였다.
수득한 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형의 X선 분말 회절분석, 시차주사열량 분석 및 열중량 분석을 수행하여, 그 결과를 각각 도 4, 도 7 및 도 10에 나타내었으며, 이를 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅲ형이라 하였다.
흡열점(시차주사열량법, DSC): 90.08 ℃, 196.92 ℃, 212.09 ℃
실시예 5: 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅲ형의 제조
실시예 1에서 얻은 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅰ형 50 mg을 1.25 mL의 아세토나이트릴:물=9:1 (v/v)에 용해하여 교반한 후, 40 내지 50 ℃에서 오븐 건조하여 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형을 수득하였다.
수득한 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형의 X선 분말 회절분석 및 시차주사열량 분석을 수행하여, 실시예 4에서 얻은 결정형과 동일한 결정형임을 확인하였다.
실시예 6: 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅲ형의 제조
실시예 2에서 얻은 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅱ형 50 mg을 40 내지 50 ℃에서 오븐 건조하여 결정형을 수득하였다.
수득한 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형의 X선 분말 회절분석 및 시차주사열량 분석을 수행하여, 실시예 3에서 얻은 결정형과 동일한 결정형임을 확인하였다.
X선 분말 회절분석
상기 X선 분말 회절분석 (XRD)은 분말 X선 회절기를 사용하여 5~40 °2θ의 범위에서 회절 패턴을 얻었다. 분말 X선 회절분석 조건은 다음과 같다.
- 기기: Bruker A26X1 D2 Phaser
- Time per step: 0.5 s
- 주사방식: Continuous PSD fast
- 검출기: Lynxeye (1D mode)
시차주사열량 분석
시차주사열량 분석 (DSC)은 TA instrument의 Q2000 model을 사용하여 수행하였다. 약 2~3 mg의 시료를 알루미늄 팬에 넣고, 구멍 뚫린 뚜껑으로 덮어 DSC 실험에 필요한 시료를 준비하였다. 정확한 무게를 기록한 후, 질소 하에 10 ℃/min의 속도로 25 ~ 250 ℃까지 가열하였다.
열중량 분석
열중량 분석 (TGA)은 TA instrument의 Q50 model을 사용하여 수행하였다. 약 3~4 mg의 시료를 백금 팬에 넣어, TGA 실험에 필요한 시료를 준비하였다. 질소 하에 10 ℃/min의 속도로 25 ~ 800 ℃까지 가열하였다.
실험예 1: 열 안정성 시험
실시예 1, 2 및 4에서 수득한 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅰ형, Ⅱ형, Ⅲ형을 각각 8 mg씩 유리재질의 불투명 바이알에 넣고 40±2℃, 75±5% RH에서 보관하였다. 2주, 4주 및 8주 후에 각 시료를 꺼내어 유연물질의 발생과 증가 여부를 평가하기 위해 고성능 액체크로마토그래피로 분석하였으며, 결정형의 안정성 평가를 위해 분말 X선 회절분석을 수행하였다. 고성능 액체크로마토그래피를 위해 시료를 아세토나이트릴/물/트리플루오르아세트산=50/50/0.1 (v/v/v) 혼합용매에 녹이고 분석하였다.
고성능 액체크로마토그래피 조건
- 기기: Agilent 1260 series
- 컬럼: Phenomenex kinetex EVO C18 100 Å (4.6×250 mm, 5 μm)
- 컬럼 온도: 40 ℃
- 유속: 1.2 mL/min
- 검출: 285 nm, UV
- 주입량: 10 μL
- 총 분석 시간: 30 분
- 이동상:
이동상 A: 아세토나이트릴/트리플루오르아세트산=100/0.1 (v/v)
이동상 B: 물/트리플루오르아세트산=100/0.1 (v/v)
- 구배조건:
시간 (분) A (%) B (%)
초기 75 25
15.00 45 55
15.10 75 25
30.00 75 25
고성능 액체크로마토그래피 분석 결과, 실시예 1, 2 및 4에서 수득한 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅰ형, Ⅱ형, Ⅲ형은 유연물질의 발생이나 증가 없이 8주까지 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였다.
또한, 분말 X선 회절분석 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
시간(주) 40 ℃/75% RH
0 결정형 Ⅰ 결정형 Ⅱ 결정형 Ⅲ
2 결정형 변화 결정형 유지 결정형 유지
4 결정형 변화 결정형 변화 결정형 유지
8 결정형 변화 (결정형 Ⅲ) 결정형 유지
상기 표 2에서 보듯이, 결정형 Ⅰ형은 2주째에 결정형 Ⅲ형과 유사하게 변화하였고, 결정형 Ⅱ형은 2주까지 변화가 없었으나, 4주째에 결정형 Ⅲ형과 유사하게 변화하였다. 8주째에는 결정형 Ⅰ형, Ⅱ형 모두 결정형 Ⅲ형으로 변화함을 확인하였다.
실험예 2: 흡습성 시험
비교예 1에서 수득한 베라프로스트 나트륨(314-d) 무정형과 실시예 1 내지 3에서 수득한 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅰ형, Ⅱ형, Ⅲ형을 각각 동적 증기 흡착 및 탈착 장치인 DVS (dynamic vapor absorption, VTI SGA-100, TA Instruments)를 이용하여 25 ℃의 등온 조건에서 상대습도 2~98% 범위에서 5% RH 간격으로 흡습과 탈습을 1회 반복하여 실험하였다. 상대습도에 따른 수분의 흡착 및 탈착 거동을 각각 도 11 내지 14에 나타내었다.
DVS 분석 결과, 무정형보다 결정형 Ⅰ형, Ⅱ형, Ⅲ형이 상대적으로 적은 흡습성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 특히 결정형 Ⅱ형, Ⅲ형은 EP 기준(25 ℃, 상대습도 80%)으로 무정형과 결정형 Ⅰ형보다 낮은 흡습성을 나타내었다.
상기한 열안정성 시험과 흡습성 시험을 통해 결정형 Ⅲ형이 가장 안정함을 확인하였다. 따라서, 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅲ형은 수분에 대하여 안정성이 뛰어난 성질을 가지므로, 이를 함유하는 제제에서 수분에 대한 유연물질의 발생을 억제함으로써 베라프로스트 나트륨(314-d) 제제의 안정성을 크게 개선할 수 있을 뿐만 아니라, 원료 보관 및 제조 공정이 상대습도 60%의 실내 온도에서 이루어질 수 있어 편리하고 안전하다.

Claims (10)

  1. X-선 분말 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 6.40, 21.19 및 21.59이며, I/I0가 10% 미만인 약한 강도로 6.75, 8.66, 10.82, 12.75, 13.48, 14.53, 14.79, 17.29, 17.58, 19.16, 20.19, 23.42, 24.73, 25.43, 27.57, 27.96의 회절각(2θ)에서 X선 분말 회절피크를 추가로 가지는 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 I형.
  2. 제1항에 있어서, 시차주사열량 분석에서, 첫번째 흡열점은 198.27 ℃, 두번째 흡열점은 210.53 ℃의 값을 나타내는 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅰ형.
  3. X-선 분말 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 5.16, 6.67, 8.46, 8.84, 10.50, 11.13, 12.07, 12.69, 13.67, 15.71, 17.60, 18.05, 18.54, 18.96, 19.44, 20.26, 21.76 및 25.07인 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅱ형.
  4. 제3항에 있어서, 시차주사열량 분석에서, 첫번째 흡열점은 68.92 ℃, 두번째 흡열점은 78.19 ℃, 세번째 흡열점은 211.73 ℃의 값을 나타내는 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅱ형.
  5. X-선 분말 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 6.18, 10.68, 12.37, 20.26 및 21.49이며, I/I0가 10% 미만인 약한 강도로 5.24, 14.15, 14.66, 16.37, 17.20, 18.55, 19.39, 23.36, 24.55, 26.50, 31.11의 회절각(2θ)에서 X선 분말 회절피크를 추가로 가지는 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅲ형.
  6. 제5항에 있어서, 시차주사열량 분석에서, 첫번째 흡열점은 90.08 ℃, 두번째 흡열점은 196.92 ℃, 세번째 흡열점은 212.09 ℃의 값을 나타내는 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅲ형.
  7. 베라프로스트 나트륨(314-d) 무정형을 메탄올에 용해하여 교반한 후, 상온에서 건조하는 단계를 포함하는 제1항에 따른 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅰ형의 제조방법.
  8. 베라프로스트 나트륨(314-d) 무정형 또는 제1항에 따른 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅰ형을 메탄올, 에탄올 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매에서 슬러리하여 교반한 후 건조하거나, 에탄올과 물의 혼합용매 또는 아세토나이트릴과 물의 혼합용매에 용해하여 교반한 후, 상온에서 건조하는 단계를 포함하는 제3항에 따른 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅱ형의 제조방법.
  9. 베라프로스트 나트륨(314-d) 무정형 또는 제1항에 따른 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅰ형을 메탄올, 에탄올 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매에서 슬러리하여 교반하거나, 에탄올과 물의 혼합용매 또는 아세토나이트릴과 물의 혼합용매에 용해하여 교반한 후, 40 내지 50 ℃에서 오븐 건조하는 단계를 포함하는 제5항에 따른 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅲ형의 제조방법.
  10. 제3항에 따른 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅱ 형을 40 내지 50 ℃ 에서 오븐 건조하는 단계를 포함하는 제5항에 따른 베라프로스트 나트륨(314-d) 결정형 Ⅲ형의 제조방법.
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US10577341B1 (en) * 2018-11-26 2020-03-03 Chirogate International Inc. Beraprost-314d monohydrate crystals and methods for preparation thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0084856B1 (en) 1982-01-20 1986-11-20 Toray Industries, Inc. 5,6,7-trinor-4, 8-inter-m-phenylene prostaglandin i2 derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0084856B1 (en) 1982-01-20 1986-11-20 Toray Industries, Inc. 5,6,7-trinor-4, 8-inter-m-phenylene prostaglandin i2 derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10577340B1 (en) * 2018-11-26 2020-03-03 Chirogate International Inc. Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof
US10577341B1 (en) * 2018-11-26 2020-03-03 Chirogate International Inc. Beraprost-314d monohydrate crystals and methods for preparation thereof

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