JP4826051B2 - スチルベン誘導体の新規結晶及びその製造方法 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、スチルベン誘導体の新規結晶、詳しくは、制癌剤の有効成分として有用な（Ｚ）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］フェニル］−Ｌ−セリンアミド塩酸塩（（Ｚ）−Ｎ−［２−Ｍｅｔｈｏｘｙ−５−［２−（３，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｖｉｎｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］−Ｌ−ｓｅｒｉｎａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）のＩＶ型結晶並びにその製造方法及び用途に関する。
背景技術
特定の構造を有するスチルベン誘導体は制癌作用を有し、制癌剤の有効成分として有用な化合物である（特開平８−３０１８３１号公報、ＷＯ９９／５１２４６号公報等参照。）。
発明の課題及び目的
本発明者等は、制癌作用を有する多くのスチルベン誘導体の中でも下記構造式（１）で示される（Ｚ）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］フェニル］−Ｌ−セリンアミド塩酸塩：

が薬剤として開発する場合の有効成分として特に優れていることを考慮して、その結晶化の検討を行ったところ、通常の方法で得られるこの化合物の結晶（以下、通常の方法で得られる結晶の型を「Ｉ型」と称し、この型の結晶を、「Ｉ型結晶」と称する。）は、水蒸気圧にほぼ比例した水蒸気吸着を示し、周りの湿度に応じて水分を吸着し、その量もかなり多いことが見出された。このように水分に対して不安定な結晶は医薬品製造において好ましくない。医薬品製剤の製造に使用する場合には、安定な結晶で、水分の吸着量が少なくかつ相対湿度８０％付近までは水蒸気吸着量が極めて少ない結晶が望ましい。
本発明の目的は、前記構造式（１）で示されるスチルベン誘導体についてこのように水蒸気吸着量が極めて少ない結晶、即ち水分に対して安定な結晶及びその製造方法、更にはその用途を提供することにある。
発明の開示
本発明者等は上記課題を解決し本発明の目的を達成すべく、前記構造式（１）で示される（Ｚ）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］フェニル］−Ｌ−セリンアミド塩酸塩結晶について鋭意検討した結果、通常の方法で得られる結晶型（Ｉ型）とは異なる、新規で水分に安定な型の結晶（以下、本結晶を「ＩＶ型結晶」と称する。）を見出した。本発明で得られるＩＶ型結晶は、特に粉末Ｘ線回折パターン図から通常の方法で得られる結晶の型とは明確に相違する新規結晶であり、相対湿度８０％付近までは水蒸気吸着量が極めて少なく、水分に対して極めて安定であることや、その結晶化（晶析）に使用する溶剤中の微量の水分含量がこのような結晶型を支配する要因となっていることも見出された。このような種々の知見に基づいて本発明が完成されるに到った。
即ち、本発明は前記新規結晶、特に詳しくは、粉末Ｘ線回折パターン図において通常の方法で得られる結晶が示したパターンと相違する新規結晶（ＩＶ型結晶）で、粉末Ｘ線回折パターン図のピークに少なくとも１３．４°、１８．７°、１９．４°及び２２．５°（２θ）を含むことに特徴を有する前記構造式（１）で示される（Ｚ）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］フェニル］−Ｌ−セリンアミド塩酸塩ＩＶ型結晶に存する。更に、本発明は別の形態としてその用途（使用等。）や製造方法にも存する。 本発明には、より詳細には下記の内容が含まれる：
［１］
粉末Ｘ腺回折パターン図のピークに１１．１°、１３．４°、１４．２°、１８．７°、１９．４°、２２．５°及び２３．４°（２θ）を含む上記本発明の結晶。
［２］
水蒸気吸着等温線（Ｍｉｔｓｕｉｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．９，ｐａｇｅｓ ３５２８−３５３４，１９９８参照。）を作成したときに、相対湿度８０％において水蒸気の吸着量が２０ｍｌ／ｇ未満（好ましくは、１５ｍｌ／ｇ未満程度）である上記本発明の結晶及び上記［１］に記載の結晶。
尚、水蒸気の吸着量は、結晶１ｇ当たりの０℃、１気圧に占める水蒸気の体積［ｍｌ／ｇ］を表す。
また、好ましくは相対湿度４０％、６０％及び８０％における水蒸気の吸着量について、それぞれ８ｍｌ／ｇ未満程度（より好ましくは６ｍｌ／ｇ未満程度）、１６ｍｌ／ｇ未満程度（より好ましくは９ｍｌ／ｇ未満程度）及び２０ｍｌ／ｇ未満程度（より好ましくは１５ｍｌ／ｇ未満程度）である。
この水分量の測定法によれば、図３及び図４から明らかなように湿度を上昇せしめた場合と逆に乾燥した場合の測定値が示されるが、二つの値のうち低い方の数値において上記数値範囲を満たすことが好ましい。
［３］
晶析溶剤として、水分を多くとも２重量％含有する溶剤、好ましくは水分を実質的に含まないメタノール−酢酸イソプロピルを使用して晶析することができる上記本発明の結晶並びに上記［１］及び［２］記載の結晶。
［４］
上記ＩＶ型結晶を含有し、又は使用して製造された、経口剤、非経口剤（注射剤等）等の制癌剤（製剤製造上使用される担体を含んでいてもよい。）。
即ち、当該ＩＶ型結晶の制癌剤への使用や、当該結晶をヒト等の制癌効果を求める動物体内に投与して癌の治療、改善、進展防止、予防等制癌効果を求める使用方法も本発明に含まれる。
尚、この場合の投与量は患者の症状等により、また慣用される制癌剤の使用法やこの制癌剤の使用法として知られる方法等に基づいて適宜選択することができ、製剤製造上使用する担体についても、製剤学的に使用される慣用的方法に基づいて適宜選択、使用することができる。
［５］
前記構造式（１）で示される（Ｚ）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］フェニル］−Ｌ−セリンアミド塩酸塩を晶析する工程を含む当該結晶の製造方法であって、
当該晶析工程において水分を多くとも２重量％（２重量％以下）含有する晶析溶剤を使用してそのＩＶ型結晶を晶析せしめることに特徴を有する（Ｚ）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］フェニル］−Ｌ−セリンアミド塩酸塩ＩＶ型結晶の製造方法。
前記晶析溶剤の水分含量としては、より好ましくは多くとも１重量％程度（１重量％程度以下）、更に好ましくは多くとも０．５重量％程度（０．５重量％程度以下）、最も好ましくは実質的に水分を含まない溶剤を使用することができる。複数の溶媒による混合溶媒を晶析溶剤に使用する場合には、晶析溶剤全体として上記のような少ない水分含量を有することが望ましい。従って、例えば良溶媒と貧溶媒とを組み合わせて再沈殿を行う場合には、使用する良溶媒と貧溶媒の全混合系で前記の如く水分含量が少なくなるように調整すればよい。尚、このような再沈殿に際して使用する良溶媒と貧溶媒の組み合わせも前記本発明方法においては前記「混合溶媒」に含まれる。
［６］
上記晶析工程で使用する溶剤が、当該化合物（１）に対する良溶媒と貧溶媒の組み合わせ（混合溶媒）である上記結晶（ＩＶ型結晶）の製造方法。
［７］
良溶媒が、アルコール類、クロロホルム、アセトン及びアセトニトリルの中から選択される少なくとも一つの化合物であり、貧溶媒が酢酸エステル、エーテル類、飽和炭化水素類及び環状飽和炭化水素類の中から選択される少なくとも一つの化合物である上記結晶（ＩＶ型結晶）の製造方法。
［８］
晶析工程が再沈殿法による上記結晶（ＩＶ型結晶）の製造方法。
実施の形態
以下、本発明の実施の形態について説明する。
本発明の、前記構造式（１）で示される（Ｚ）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］フェニル］−Ｌ−セリンアミド塩酸塩のＩＶ型結晶は、その晶析工程において、晶析溶剤に最大でも２重量％程度で、最も好ましくは実質的に水分を含まない溶剤を選択して晶析工程（再沈殿工程を含む。）を行うことにより容易に製造することができる。
水分含量としては、使用する晶析溶剤全体（例えば、最初に目的化合物を溶解する良溶媒とその後目的化合物を晶析するために使用する貧溶媒とを組み合わせて使用する再沈殿法による場合は、良溶媒と貧溶媒の総和）に対して、好ましくは多くとも２重量％程度、より好ましくは多くとも１重量％程度、更に好ましくは多くとも０．５重量％程度である。最も好ましいのは水分を実質的に含まない溶剤で晶析工程を行うことである。
使用する晶析工程自体は特に制限は無く、濃縮晶析、冷却晶析、中和晶析、再沈殿法による晶析等、溶剤に目的化合物を溶解して結晶化する工程であれば何れの晶析手段でも実施可能である。
尚、ＩＶ型結晶を塩酸塩の形態で晶析する工程を含むのが本発明の製造方法である。晶析工程を行う出発物質として通常の方法で得られるＩ型結晶を使用するのが簡便であるが、必ずしもＩ型結晶を出発物質に使用する必要はなく、晶析する段階でＩＶ型結晶の形態で晶析すればよい。従って、遊離体や、塩酸塩以外の塩の形態、或いは目的化合物合成反応液等遊離体又は塩（塩酸塩を含む）の形態を含むものでも、晶析工程の出発物質に採用可能である。この場合、勿論、遊離体については塩酸塩の形態に変換する造塩工程が必要であり、他の塩の形態については塩酸塩に変換する工程が必要となる。
晶析溶剤としては、このような有機化合物の塩に使用し、又は使用可能な晶析溶剤として知られている溶媒を使用することができるし、事前に簡単な溶解性の試験を予備的に行うことで適当な晶析溶剤を選択することができる。この場合に使用する晶析溶媒は１種でも複数混合物（混合溶媒）でもよい。好ましくは、目的化合物を良く溶解する溶媒（良溶媒）及びこの良溶媒に可溶であるがこの目的化合物を溶解し難い溶媒（貧溶媒）とを適当量混合した混合溶媒を使用することができる。また、良溶媒として複数の溶媒、また貧溶媒として複数の溶媒を使用することもできる。この場合、相互に均一に混ざり合う方が好ましい。
再沈殿法による場合には、特にこの良溶媒と貧溶媒の選択やその使用量が重要となるが、適宜溶解性についての予備実験等により最適条件を容易に選択することができ、例えばメタノールと酢酸イソプロピルの組み合わせが特に好ましい。
良溶媒としては、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール及びイソプロピルアルコール等のアルコール類、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル等を挙げることができ、勿論これらの１種以上を使用することができる。
貧溶媒としては、好ましくは酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル等の酢酸エステル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類等を挙げることができ、勿論これらの１種以上を使用することができる。
本発明で得られる結晶（ＩＶ型結晶）は、通常の方法で得られる結晶（Ｉ型結晶）とは粉末Ｘ線パターン図において著しく相違する（図１及び図２参照。）。即ち、粉末Ｘ線回折パターン図のピークに少なくとも１３．４°、１８．７°、１９．４°及び２２．５°（２θ）を含む点で、より好ましくは１１．１°、１３．４°、１４．２°、１８．７°、１９．４°、２２．５°及び２３．４°（２θ）を含む点で特に特徴的である。
更に、通常の方法で得られる結晶と本発明で得られる結晶（本発明品）について水蒸気吸着等温線（図３及び図４参照。）に基づいて水蒸気吸着特性を比較すると、従来のＩ型結晶が水蒸気圧にほぼ比例してしかも多くの水分を吸着するのに対して、本発明品（ＩＶ型結晶）は相対湿度が８０％付近まで水蒸気吸着量が極めて少ないこと、従って水に対して極めて安定であることが分かる。この結果、通常の方法で得られる結晶と比較して医薬品製剤の製造において本発明品は極めて有用であることが理解される。
好適な実施の形態
以下、実施例及び比較例により本発明を詳細に説明するが、代表的な例を示すものであり、故に本発明はこれら実施例を含むがこれらに限定されるものではない。
（実施例及び比較例）
特開平８−３０１８３１号公報、明細書実施例４の記載に基づき調製した遊離体のアセトニトリル溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液を加え析出した結晶を濾取、乾燥し塩酸塩の形態に変換して調製したスチルベン誘導体（（Ｚ）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］フェニル］−Ｌ−セリンアミド１塩酸塩）結晶１．２ｇを、メタノール（無水）２ｍｌに、それぞれ表１に示す水を添加した溶剤に溶解し、これに５℃において酢酸イソプロピル（無水）を６ｍｌ添加してスチルベン誘導体を晶析（再沈殿）し、そのまま５℃に放置した。酢酸イソプロピルを添加して５分経過後、及び１日経過後にそれぞれ分離した前記スチルベン誘導体結晶について粉末Ｘ線回折パターンを測定した。実施例１及び２の結晶については、この実施例の出発物質に使用したスチルベン誘導体の結晶（通常の方法で得られる結晶）とは異なる粉末Ｘ線回折パターンを示した。通常の方法で得られる結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶を「Ｉ型結晶」（図２参照。）、この実施例で新規に得られ、通常の方法で得られる結晶とは異なる新規な粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶を「ＩＶ型結晶」（図１参照。）と称する。これらの結果を表１に示した。

この結果から明らかなように、メタノール２ｍｌに０．２ｍｌの水を添加したメタノールに溶解して再沈殿を行った場合、得られる結晶はこの実施例で使用した出発物質の結晶と同じ粉末Ｘ線回折パターンを示すＩ型結晶であるのに対して、水を含まないメタノールや０．０２５ｍｌの水を含むメタノールに溶解して再沈殿を行った場合に得られた結晶は、通常の方法で得られる結晶には見られない粉末Ｘ線回折パターンを示す新規結晶であった（図１参照。）。
また、融点測定（１８３〜１８６℃）においては、Ｉ型及びＩＶ型何れも同一であった。
更に、全晶析溶剤（メタノールと酢酸イソプロピル）に含まれる水分の含量については、水分２重量％未満含有溶剤であればＩＶ型を晶析できることも確認した。
（水蒸気吸着等温線の作成）
前記に得られたＩＶ型結晶を６０℃で一晩真空乾燥した後、２５℃の恒温下に、全自動水蒸気吸着測定装置（ＢＥＬＳＯＲＰ−１８：日本ベル社）で結晶の水分吸着量を測定した（Ｍｉｔｓｕｉｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ，，ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．９，ｐａｇｅｓ ３５２８−３５３４，１９９８参照。）。その結果を図３に示した。
Ｉ型結晶についても、上記同様に水分吸着量を測定し、その結果を図４に示した。
この結果から、Ｉ型結晶では水蒸気圧にほぼ比例した水蒸気吸着量を示しその吸着量も多く、これに対してＩＶ型結晶では相対湿度８０％付近まで水蒸気吸着量が極めて少ないことが分かる。
更に、ＩＶ型結晶については水蒸気吸着特性に対応し、相対湿度８０％以下では、粉末Ｘ線回折パターンに変化が見られず結晶構造の変化は起こらないことも確かめられた。
以上の結果から明らかなように、本発明で得られる新規ＩＶ型結晶は、優れた水分吸着特性を示し、即ち水分に対する安定性に優れており、医薬品製剤の製造上極めて有用である。
発明の効果
本発明で得られる前記構造式（１）で示されるスチルベン誘導体のＩＶ型結晶は、通常の方法で得られる結晶（Ｉ型結晶）に比較して、水分に対する安定性に優れ、特に相対湿度８０％付近まで水蒸気吸着量が極めて少なく、医薬品製剤の製造上極めて優れた性質を有する。
水分を実質的に含まない溶剤系で晶析工程を行うことにより、このように優れた性質を有する当該ＩＶ型結晶を容易に製造することができるので、本発明は工業的に極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
［図１］ 実施例１で得られた本発明の新規ＩＶ型結晶についての粉末Ｘ線回折パターン図を示す。
［図２］ 比較例１で得られた、通常の方法で得られる結晶（Ｉ型結晶）についての粉末Ｘ線回折パターン図を示す。
上記図１及び図２においては、横軸に２θ［度］；縦軸に強度［ＣＰＳ］を表す。
［図３］ 実施例１で得られた本発明のＩＶ型結晶についての水蒸気吸着等温線を示す。
［図４］ 比較例１で得られた、通常の方法で得られる結晶（Ｉ型結晶）についての水蒸気吸着等温線を示す。
上記図３及び図４においては、縦軸：吸着水分量（結晶１ｇ当たり０℃、１気圧に占める水蒸気の体積）［ｍｌ／ｇ］を、横軸：相対湿度（％）／１００を、それぞれ表す。また、○：乾燥状態から湿度を上昇した場合の値；・：反対に湿度を下げて乾燥した場合の値を、それぞれ表す。

Claims (10)

1. 粉末Ｘ線回折パターン図のピークに少なくとも１３．４°、１８．７°、１９．４°及び２２．５°（２θ）を含むことを特徴とする（Ｚ）−Ｎ−[２−メトキシ−５−[２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル]フェニル]−Ｌ−セリンアミド塩酸塩のＩＶ型結晶。
2. 粉末Ｘ線回折パターン図のピークに１１．１°、１３．４°、１４．２°、１８．７°、１９．４°、２２．５°及び２３．４°（２θ）を含む請求の範囲１記載の結晶。
3. 水蒸気吸着等温線を作成したときに、相対湿度８０％における水蒸気の吸着量が２０ｍｌ／ｇ未満である請求の範囲１記載の結晶。
4. 水分を多くとも２重量％含有する溶剤で晶析することができる請求の範囲１記載の結晶。
5. 当該溶剤が、水分を実質的に含有しないメタノール−酢酸イソプロピルである請求の範囲４記載の結晶。
6. 請求の範囲１〜５何れか記載の結晶を含有すること、又は使用して得られたことを特徴とする制癌剤；
   但し、製剤製造上使用される担体を含んでいてもよい。
7. 晶析工程を含む（Ｚ）−Ｎ−[２−メトキシ−５−[２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル]フェニル]−Ｌ−セリンアミド塩酸塩結晶の製造方法であって、当該晶析工程において水分を多くとも２重量％含有する晶析溶剤を使用してそのＩＶ型結晶を晶析せしめることを特徴とするスチルベン誘導体の製造方法。
8. 当該晶析工程で使用する溶剤が、当該化合物に対する良溶媒と貧溶媒とを組み合わせた溶媒である請求の範囲７記載の方法。
9. 良溶媒が、アルコール類、クロロホルム、アセトン及びアセトニトリルの中から選択される少なくとも一つの化合物であり、貧溶媒が酢酸エステル、エーテル類、飽和炭化水素類及び環状飽和炭化水素類の中から選択される少なくとも一つの化合物である請求の範囲８記載の方法。
10. 晶析工程が再沈殿法によるものである請求の範囲７記載の方法。

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