JP6969848B2 - プリナブリン組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年7月13日に出願された「プリナブリン組成物(PlinabulinCompositions)」と題する米国特許仮出願第62/191990号に基づく優先権を主張し、該仮出願の開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
プリナブリン一水和物(形態1)は、プリナブリンの安定した結晶形態である。プリナブリン一水和物(形態1)のX線粉末回折(PXRD)パターンは、図1に示されるのと実質的に同じであり、対応する表形式ピークデータは表1に示される。
内で標準物質の角度設定と一致し、ピークの相対強度が20%を超えて異ならない場合には同一であることが確定されると述べられている。したがって、本明細書に記載の位置の0.2°範囲内のピーク位置は同一と見なされる。別段の指示がない限り、本明細書に記載のX線回析角はすべてCuKα源に基づく。
いくつかの実施形態は、組成物の総重量に対して、約50重量%を超える本明細書に記載のプリナブリン一水和物(形態1)を含むプリナブリン組成物に関する。いくつかの実施形態では、プリナブリン組成物は約75%を超える本明細書に記載のプリナブリン一水和物(形態1)を含む。いくつかの実施形態では、プリナブリン組成物は約90%を超える本明細書に記載のプリナブリン一水和物を含む。いくつかの実施形態では、プリナブリン組成物は約95%を超える本明細書に記載のプリナブリン一水和物を含む。いくつかの実施形態では、プリナブリン組成物は約98%を超える本明細書に記載のプリナブリン一水和物を含む。いくつかの実施形態では、プリナブリン組成物は約99%を超える本明細書に記載のプリナブリン一水和物を含む。いくつかの実施形態では、プリナブリン組成物は、組成物の総重量に対して、約50%〜約99%、約60%〜約99%、約70%〜約99%、約80%〜約99%、約90%〜約99%、約95%〜約99%、又は約97.5%〜約99%の範囲で、本明細書に記載のプリナブリン一水和物を含む。プリナブリン組成物の残りの部分は、他の形のプリナブリン及び/又は他の化学物質であってよい。
いくつかの実施形態では、組成物中のプリナブリンは、上記のように少なくとも部分的にプリナブリン一水和物で存在する。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載のプリナブリン一水和物又はプリナブリン組成物を調製する方法に関し、その方法は、プリナブリン及び第1の溶媒系を混合して第1の混合物を形成すること、第1の混合物を約50℃〜90℃の範囲の温度に加熱すること、並びに第1の混合物を冷却して第1の沈殿物を形成することを含む。
いくつかの実施形態では、第1の溶媒系は、水、アルコール、又は水とアルコールの混合物であることができる。
いくつかの実施形態では、第1の混合物を加熱することは、第1の混合物を還流することを含む。
いくつかの実施形態では、第1の混合物を熱することは、第1の混合物を少なくとも65℃に熱することを含み、第1の混合物を冷却することは、第1の混合物を約50℃〜60℃に冷却することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、第1の沈殿物を分析して第1の沈殿物中のプリナブリン組成物を決定することをさらに含む。
合して第2の混合物を形成すること;第2の混合物を約50℃〜90℃の範囲の温度に加熱すること;第2の混合物を冷却して第2の沈殿物を形成すること;並びに第2の沈殿物を濾過すること及び第2の沈殿物を洗うことをさらに含む。
いくつかの実施形態は、プリナブリンの結晶形態2及びその調製方法に関する。いずれの特定の理論に縛られるものではないが、形態2は、プリナブリンイソプロピルアルコール(IPA)溶媒和物であると考えられている。
いくつかの実施形態は、プリナブリンの結晶形態3及びその調製方法に関する。いずれの特定の理論に縛られるものではないが、形態3はプリナブリンの無水形であると考えられている。
いくつかの実施形態は、プリナブリンの結晶形態4及びその調製方法に関する。いずれの特定の理論に縛られるものではないが、形態4はプリナブリンメタノール溶媒和物であると考えられている。
いくつかの実施形態は、プリナブリンの結晶形態5及びその調製方法に関する。
いくつかの実施形態は、プリナブリンの結晶形態6及びその調製方法に関する。
いくつかの実施形態は、プリナブリンの結晶形態7及びその調製方法に関する。
いくつかの実施形態は、プリナブリンの結晶形態8及びその調製方法に関する。
いくつかの実施形態は、プリナブリンの結晶形態9及びその調製方法に関する。
プリナブリン一水和物(形態1)は、同定された9つの多形のなかで最も安定した多形である。プリナブリン一水和物(形態1)は乾燥過程でも湿度ベース安定性試験下でも安定した状態を保つ(週末をかけた50℃での真空下における乾燥に対して安定、相対湿度
95%を超える湿度への13日間の曝露時に固体形の変化なし)。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載のプリナブリン多形及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。そのような組成物は、治療療法の一部として対象に投与することができる。
腸、局所(経皮及び皮内を含む)、眼、脳内、頭蓋内、髄腔内、動脈内、静脈内、筋肉内、又は投与の他の非経口経路のための多様な適切な形態のいずれかでありうる。経口及び経鼻組成物を吸入によって投与され、利用可能な方法を用いて作られる組成物を含むことを当業者なら理解するであろう。所望の特定の投与経路に応じて、多様な当該技術分野において周知である薬学的に許容される担体が使用されうる。薬学的に許容される担体としては、例えば、固体又は液体充填剤、希釈剤、ハイドロトロピー剤、界面活性剤、及び被包物質が挙げられる。化合物又は組成物の活性を実質的に干渉しない随意の薬学的に活性のある物質が含まれてもよい。化合物又は組成物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位投与あたりの投与のための材料の実際の量を提供するのに十分である。本明細書に記載の方法において有用な剤形を作る技術及び組成物は、以下の参考文献に記載され、該文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); 及びAnsel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004)。
り、所望の作用を延長するためにさまざまな時点で放出されたりするように、従来の方法、典型的にはpH依存性コーティング又は時間依存性コーティングでコーティングされてもよい。そのような剤形は典型的に、限定されないが、1つ以上の酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、オイドラギットコーティング、ロウ、及びシェラックを含む。
0mg/m2、約40mg/m2、約50mg/m2、約60mg/m2、約70mg/m2、約80mg/m2、約90mg/m2、又は約100mg/m2でありうる。
プリナブリン化合物の試料をエタノール中で撹拌し、熱して還流した。全試料が溶けるまでエタノールを分けて添加し還流を維持し、透明な黄色溶液を得た。還流において試料を完全に溶かすために合計124.7gのエタノールを要した。次いで溶液を冷まし、沈殿をモニターした。溶液が49℃のとき、沈殿が見られた。混合物を再び熱して還流し、透明な黄色溶液を得た。熱い溶液をより大きい三角フラスコに9.45gのエタノールリンスとともに移した(熱濾過を擬するため)。この還流溶液に6.6gの水(エタノールの約5%の水)を加えた。この溶液を撹拌しながらゆっくりと冷ました。溶液が70℃まで冷えたとき、沈殿が見られた。この時点で、追加の水(128.6g)をゆっくりと加え、大量の固体を沈殿させた。溶液を撹拌しながら室温にまで冷やした。固体を17℃で濾過し、20gの水で3回洗った。合計134gの水を濾液に加え、濁った溶液、濾過に
不十分な量の固体が生じた。さらなる生成物を沈殿させようとして137gの追加の水を加えたが、さらなる固体は回収できなかった。固体を40〜45℃で3日間乾燥させ、4.73gを得た。97.5%回収。XRPDによる分析から、生成物がプリナブリン一水和物(形態1)であることが示された。カール・フィッシャーによる分析は水分レベルが4.9%であることを示した。
プリナブリン化合物の試料(4.92g)をエタノール(147.6g)中で撹拌し、熱して還流した(75℃で完全に可溶)。次いで溶液を冷まし、沈殿をモニターした。溶液が48℃のとき、沈殿が見られた。混合物を再び熱して還流し、透明な黄色溶液を得た。添加中に混合物を冷ましながら、熱い溶液に295gの水(エタノールの質量の約2倍)を加えた。約150mLの温度48℃の水を入れた後、沈殿が見られた。この溶液を室温にまで冷やした。固体を濾過し、20gの水で3回洗った。固体を40〜45℃で2.5日間乾燥させ、4.82gを得た。98.0%回収。XRPDによる分析は、生成物が、プリナブリン一水和物(形態1)(主生成物)及び無水プリナブリン(形態3)(少量生成物)の混合物であることを示した。カール・フィッシャーによる分析は水分レベルが5.0%であることを示した。45℃にて真空下でさらに70時間乾燥させた後のKFによる分析は、水分レベルが4.4%に減少したことを示した。この試料のXRPDは、本質的に不変であり、さらなるピーク(12.26°、15.19°、及び28.79°2θ度)をもつ形態1と形態3の混合物を示す。この試料を蓋のない容器中のグローブバッグに、水の入った蓋のない容器とともに置き、水分レベルをモニターした。4時間後に水分レベルが測定され、5.0%であった。18.5時間後に水分レベルが測定され、4.9%であり、51時間後にKF結果は5.1%であった。
プリナブリン化合物の試料を、激しく撹拌するか又は穏やかに熱して(50℃)、1,2−プロパンジオールに溶かした。4時間後、試料は形態3に関連するピークを示した。週末にかけて撹拌した後、試料は水でスラリー化され、XRPDスキャンで見られる結晶形態3に関連するピークをもたないプリナブリン一水和物(形態1)に完全に変換された。エタノール/水での実験についても同様の結果が見られ、非常に小さいピークが形態3について1時間及び4時間で見られ、形態1については66時間後のみに観察された。
再加工手順では、プリナブリン化合物(形態3)を、還流時に(重量で)1:25の比でエタノールに溶かした。この溶液を50℃より高い温度で濾過し、濾液を等しい質量の水と混ぜ合わせて生成物を得た。全量の水を加える前にポリッシュ濾過した(polish-filtered)エタノール溶液を再び熱し、(エタノールに対して)約5%の水を加え、この溶液を約70℃で撹拌して形態1への変換を確実にすることが望ましいことがある。次いで、追加の水を加え、混合物を冷却して生成物を濾過によって分離した。試料を長期間乾燥させて、カール・フィッシャー分析で測定した水分含量を下げることができる。1つの試料を3日間乾燥させ、4.9%水分のKF分析となった。さらに3日間乾燥させることにより、KF結果は4.1%に下がった。
含水量に関してKF分析が約3.1%であるプリナブリンのバッチをクレモフォール(kolliphor)(40重量%)とプロピレングリコール(60重量%)の混合物に加えた。不溶性粒子が溶液中に形成され、不溶性粒子は無水プリナブリン(形態3)であると判断した。バッチを図29に記載のステップに従って再加工してプリナブリン一水和物(形態1)を形成した。KFによる分析は、再加工したプリナブリンの含水量が約5.1%であることを示した。それは一水和物の理論含水量と一致する。プリナブリン一水和物(形態1)はクレモフォール(kolliphor)(40重量%)とプロピレングリコール(60重量%)の混合物に完全に溶け、不溶性粒子は溶液中に形成されなかった。したがって、無水プリナブリン(形態3)を含有するプリナブリン組成物と比べて、プリナブリン一水和物(形態1)のほうが良好な溶解度を示した。
プリナブリン一水和物(形態1の結晶)を、XRPD(結晶、図1)、光学顕微鏡法(図2)、DSC(図3A)、TGA(図3B)、及びKFによって特徴付けた。
。
重量法による溶解度を測定するために、プリナブリン化合物を表9に示されるような15の異なる溶媒/溶媒混合物に15℃及び45℃で3日間スラリー化した。各実験について約70mgの固体をバイアルに加えた後に、0.7mLのそれぞれの溶媒を加えた。次に、スラリーを遠心分離し、上清を予め重さを量ったバイアルに入れ、真空下で蒸発させて乾燥させた。残留固体が入ったバイアルの重さを再び量って、溶解度を計算した。化合物は、THFに溶解性が高く、試験した他の溶媒には中程度から低い溶解度を示した。溶解度データを表10に示す。
さまざまな結晶形態を、200mgスケールでの他の形への変換について試験した。
Claims (46)
- 少なくとも8.1°±0.2°、13.1°±0.2°、16.3°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、24.5°±0.2°、及び26.6°±0.2°2θにおけるピークを含む粉末X線回折パターンを示す、プリナブリン一水和物の結晶。
- 少なくとも8.1°±0.2°、13.1°±0.2°、16.3°±0.2°、22.9°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、24.5°±0.2°、及び26.6°±0.2°2θにおけるピークを含む粉末X線回折パターンを示す、請求項1に記載のプリナブリン一水和物の結晶。
- 少なくとも8.1°±0.2°、13.1°±0.2°、14.8°±0.2°、16.1°±0.2°、16.3°±0.2°、17.6°±0.2°、19.8°±0.2°、22.4°±0.2°、22.9°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、24.5°±0.2°、26.6°±0.2°、及び29.3°±0.2°2θにおけるピークを含む粉末X線回折パターンを示す、請求項1に記載のプリナブリン一水和物の結晶。
- 前記結晶が267℃の融点をもつ、請求項1に記載のプリナブリン一水和物の結晶。
- 吸熱ピークが141℃及び267℃にある示差走査熱量測定サーモグラムをもつ、請求項1に記載のプリナブリン一水和物の結晶。
- プリナブリン組成物であって、前記組成物の総重量に対して50重量%を超える、請求項1〜5のいずれか一項に記載の前記プリナブリン一水和物の結晶を含むプリナブリン組成物。
- 前記組成物の総重量に対して75重量%を超えるプリナブリン一水和物の結晶を含む、請求項6の組成物。
- 前記組成物の総重量に対して90重量%を超えるプリナブリン一水和物の結晶を含む、請求項6の組成物。
- 前記組成物の総重量に対して95重量%を超えるプリナブリン一水和物の結晶を含む、請求項6の組成物。
- 前記組成物の総重量に対して98重量%を超えるプリナブリン一水和物の結晶を含む、請求項6の組成物。
- 前記組成物の総重量に対して99重量%を超えるプリナブリン一水和物の結晶を含む、請求項6の組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のプリナブリン一水和物の結晶を固体形態で含む無菌容器。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のプリナブリン一水和物の結晶を調製する方法であって、
プリナブリン及び第1の溶媒を混合して第1の混合物を形成すること;
前記第1の混合物を50℃〜90℃の範囲の温度に加熱すること;並びに
前記第1の混合物を冷却して第1の沈殿物を形成すること
を含む方法。 - 請求項6〜11のいずれか一項に記載のプリナブリン組成物を調製する方法であって、
プリナブリン及び第1の溶媒を混合して第1の混合物を形成すること;
前記第1の混合物を50℃〜90℃の範囲の温度に加熱すること;並びに
前記第1の混合物を冷却して第1の沈殿物を形成すること
を含む方法。 - 前記第1の混合物を冷却する前に濾過することをさらに含む、請求項13又は14に記載の方法。
- 加熱前に水を前記第1の混合物に加えることをさらに含む、請求項13〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の溶媒が、水、アルコール、又は水とアルコールの混合物である、請求項13〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール、及びn−ブチルアルコール、又はそれらの混合物から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記アルコールがエタノールである、請求項18に記載の方法。
- 前記第1の沈殿物を濾過することをさらに含む、請求項13〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の沈殿物を洗うことをさらに含む、請求項13〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の混合物が70℃〜78℃に加熱される、請求項13〜21のいずれか一項に
記載の方法。 - 前記第1の混合物を冷却する前に前記第1の混合物を70℃〜78℃の範囲の温度に1時間維持することをさらに含む、請求項13〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の混合物を加熱することが、前記第1の混合物を少なくとも65℃に加熱することを含み、且つ前記第1の混合物を冷却することが、前記第1の混合物を50℃〜60℃に冷却することを含む、請求項13〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の混合物を前記冷却することが、水を前記第1の混合物に加えて前記第1の沈殿物を生じさせることを含む、請求項13〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の混合物を前記冷却することが、前記第1の混合物を少なくとも4時間撹拌することを含む、請求項13〜25のいずれか一項に記載の方法。
- X線粉末回折分析を用いて前記第1の沈殿物を分析することをさらに含む、請求項13〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の沈殿物及び第2の溶媒を混合して第2の混合物を形成すること;
前記第2の混合物を50℃〜90℃の範囲の温度に加熱すること;
前記第2の混合物を冷却して第2の沈殿物を形成すること;並びに
前記第2の沈殿物を濾過すること及び前記第2の沈殿物を洗うこと
をさらに含む、請求項13〜27のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第2の溶媒が、水、アルコール、又は水とアルコールの混合物である、請求項28に記載の方法。
- 前記第2の溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール、及びn−ブチルアルコール、又はそれらの混合物から選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記第2の溶媒がエタノールである、請求項28に記載の方法。
- 前記第2の混合物を加熱することが、前記第2の混合物を還流することを含む、請求項28〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の混合物が70℃〜78℃に加熱される、請求項28〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の混合物を冷却する前に前記第2の混合物を還流温度で1時間維持することをさらに含む、請求項28〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の混合物を前記冷却することが、15℃〜30℃に冷却することを含む、請求項28〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の混合物を前記冷却することが、水を前記第2の混合物に加えて前記第2の沈殿物を生じさせることを含む、請求項28〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の混合物を前記冷却することが、前記第2の混合物を少なくとも4時間撹拌することを含む、請求項28〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の沈殿物がアルコールで洗浄され、前記洗浄したアルコールが回収されて、加熱前に第2の混合物に加えられる、請求項28〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の沈殿物を乾燥することをさらに含む、請求項28〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混合、冷却、及び濾過ステップが、前記第2の沈殿物中のプリナブリンの量に基づいて1回以上繰り返される、請求項28〜39のいずれか一項に記載の方法。
- プリナブリン、エタノール、及び水を混ぜて混合物を形成すること
を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のプリナブリン一水和物の結晶を調製する方法。 - プリナブリン、エタノール、及び水を混ぜて混合物を形成すること
を含む、請求項6〜11のいずれか一項に記載のプリナブリン組成物を調製する方法。 - 前記混合物を撹拌することをさらに含む、請求項41又は42に記載の方法。
- 前記エタノールの水に対する比が体積で15:1〜20:1の範囲にある、請求項41〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混合物が少なくとも2時間撹拌される、請求項41〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混ぜることが20℃〜40℃の範囲の温度で行われる、請求項41〜45のいずれか一項に記載の方法。
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