CN106794246B - 肿瘤抗原特异性抗体和tlr3刺激以增强检查点干扰癌症疗法的性能 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及通过将对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体与至少一种免疫刺激性化合物和至少一种免疫稳态检查点抑制剂组合施用给患者来抑制患者中癌症肿瘤生长的方法。还公开了其用途、组合物和试剂盒。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2014年8月8日提交的美国临时专利申请62/034915的优先权，其说明书通过引用的方式并入本文。
背景技术
(a)领域
一般而言，所公开的主题涉及抑制患者中癌症肿瘤生长的方法。更具体地，所述方法涉及包括将对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体与至少一种免疫刺激性化合物和至少一种免疫稳态检查点抑制剂组合施用给患者的方法。
(b)相关现有技术
奎斯特药业技术公司(Quest PharmaTech)开发了一系列对诸如CA125、MUC1、PSA、Her2/neu和其它肿瘤相关抗原等肿瘤抗原特异性的单克隆抗体。奎斯特药业技术公司(Quest PharmaTech)正在开发这些单克隆抗体疗法作为癌症免疫疗法，其特别能够通过由这些特异性抗体刺激的改变的抗原加工和呈递来刺激抗肿瘤免疫。
已经在动物中以及对于几种抗体，即AR20.5和B43.13，在人临床试验中完成了证明研究。与这些努力平行，研究适应性免疫的分子事件的免疫学家已经使用在MHC I类和II类的背景中识别抗原的肽片段的T细胞受体来限定由特异性T细胞的抗原识别的途径。急性应答的动力学需要除了T细胞受体识别之外的第二信号的激活，以避免诱导耐受性。主要的激活第二信号是抗原呈递细胞(APC)上的B7.1和T细胞上的CD28之间的相互作用。在促炎微环境中诱导这些第二信号。还定义了额外的激活途径，以及设计用于限制抗原特异性激活的一组冗余的检查点途径。这些稳态检查点信号包括T细胞上的CTLA4与APC上的B7.1以及T细胞上的PD-1与APC上的B7H1的相互作用。
对检查点抑制的干扰导致特异性免疫的延长和增强。这已经应用于多种癌症类型的免疫治疗，并且如在美国临床肿瘤学会的2014年会议上报告的，使用开发中的分子激活免疫，以及在一种抗CTLA-4单克隆抗体(易普利姆玛(ipilimumab))的情况下的商业化分子可导致晚期实体恶性肿瘤患者中的可预测的临床响应，以及肿瘤生长的可持续控制，以及有时收缩和疾病消除。对治疗的响应已经与常见肿瘤抗原上的突变的存在联系起来，推测所述突变产生更易于被内源性T细胞免疫攻击的新抗原(Neoantigens)(Snyder等人，ASCOProceedings 2014摘要3003)。然而，免疫检查点阻断治疗的性能仍然有限，在少于50％的专利中看到响应，并且在仅仅几个百分比的治疗患者中观察到完全响应。
因此，需要改善免疫检查点阻断治疗的性能的方法。
发明内容
根据一个实施方案，提供了用于抑制患者中癌症肿瘤生长的方法，其包括将对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体与至少一种免疫刺激性化合物和至少一种免疫稳态检查点抑制剂组合施用给患者。
肿瘤相关的靶抗原可以在肿瘤的细胞表面上表达。
肿瘤相关的靶抗原可以是可溶性抗原。
对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是IgG抗体、IgE抗体或其组合。
对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是对MUC1特异性的抗体。
对MUC1特异性的抗体结合选自SEQ ID NO:5的MUC1的表位。
对MUC1特异性的抗体的重链可变区可以由包含SEQ ID NO:1的核酸编码，并且其中对MUC1特异性的抗体的轻链可变区可以由包含SEQ ID NO:2的核酸编码。
对MUC1特异性的抗体的重链可变区可以由包含SEQ ID NO:3的核酸编码，并且对MUC1特异性的抗体的轻链可变区可以由包含SEQ ID NO:4的核酸编码。
对MUC1特异性的抗体可以是mAb-AR20.5、mAb 3C6.hIgE、mAb 4H5.hIgE或其组合。
对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是对CA125特异性的抗体。
对CA125特异性的抗体可以是mAb-B43.13。
免疫刺激性化合物可以是TLR3激动剂或TLR4激动剂。
TLR3激动剂可以是polyIC，polyICLC
免疫稳态检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PDL-1、抗CTLA-4抗体或这些受体的分子抑制剂。
抗PD-1抗体可以选自下组：纳武单抗(nivolumab)抗体、派姆单抗(pembrolizumab)抗体、派第利单抗(pidilizumab)抗体或其组合。
抗-PDL-1抗体可以选自下组：B7-H1抗体、BMS-936559抗体、MPDL3280A(艾特佐利单抗(atezolizumab))抗体、MEDI-4736抗体、MSB0010718C抗体或其组合。
抗CTLA-4抗体可以选自下组：易普利姆玛或特立美丽单抗(tremelimumab)或其组合。
治疗性肿瘤相关抗原特异性抗体可以是鼠单克隆抗体(异种型)、嵌合单克隆抗体、人源化单克隆抗体或完全人单克隆抗体。
对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以具有可以是人起源的恒定区。
对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以具有可以是人起源、非人起源或其任何组合的可变区。
癌症可以选自胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠癌、肺癌和多发性骨髓瘤。
肿瘤相关抗原可以是CA125、叶酸结合蛋白(FBP)、HER2/neu，MUC1或PSA。
该方法包括以下步骤：
a)施用治疗有效量的对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体；
b)在步骤a)后施用治疗有效量的免疫刺激性化合物；并且
c)在步骤b)后施用治疗有效量的免疫稳态检查点抑制剂。
可以在步骤a)的1天或多天后进行步骤b)。
可以在步骤b)的1天或多天后进行步骤c)。
根据另一个实施方案，提供了对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体与至少一种免疫刺激性化合物和至少一种免疫稳态检查点抑制剂组合用于在有需要的患者中抑制癌症肿瘤生长的用途。
肿瘤相关的靶抗原可以在肿瘤的细胞表面上表达。
肿瘤相关靶抗原可以是可溶性抗原。
对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是IgG抗体、IgE抗体或其组合。
对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是对MUC1特异性的抗体。
对MUC1特异性的抗体结合选自SEQ ID NO:5的MUC1的表位。
对MUC1特异性的抗体的重链可变区可以由包含SEQ ID NO:1的核酸编码，并且其中对MUC1特异性的抗体的轻链可变区可以由包含SEQ ID NO:2的核酸编码。
对MUC1特异性的抗体的重链可变区可以由包含SEQ ID NO:3的核酸编码，并且对MUC1特异性的抗体的轻链可变区可以由包含SEQ ID NO:4的核酸编码。
对MUC1特异性的抗体可以是mAb-AR20.5、mAb 3C6.hIgE、mAb 4H5.hIgE或其组合。
对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是对CA125特异性的抗体。
对CA125特异性的抗体可以是mAb-B43.13。
免疫刺激性化合物可以是TLR3激动剂或TLR4激动剂。
TLR3激动剂可以是polyIC，polyICLC
免疫稳态检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PDL-1、抗CTLA-4抗体或这些受体的分子抑制剂。
抗PD-1抗体可以选自下组：纳武单抗(nivolumab)抗体、派姆单抗(pembrolizumab)抗体、派第利单抗(pidilizumab)抗体或其组合。
抗PDL-1抗体可以选自下组：B7-H1抗体、BMS-936559抗体、MPDL3280A(艾特佐利单抗(atezolizumab))抗体、MEDI-4736抗体、MSB0010718C抗体或其组合。
抗CTLA-4抗体可以选自下组：易普利姆玛(ipilimumab)或特立美丽单抗(tremelimumab)或其组合。
治疗性肿瘤相关抗原特异性抗体可以是鼠单克隆抗体(异种型)、嵌合单克隆抗体、人源化单克隆抗体或完全人单克隆抗体。
对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以具有可以是人起源的恒定区。
对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以具有人起源、非人起源或其任何组合的可变区。
癌症可以选自胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠癌、肺癌和多发性骨髓瘤。
肿瘤相关抗原可以是CA125、叶酸结合蛋白(FBP)、HER2/neu，MUC1或PSA。
可以在免疫刺激性化合物前使用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体。
可以在免疫稳态检查点抑制剂前使用免疫刺激性化合物。
可以在免疫刺激性化合物的1天或多天前使用对肿瘤相关抗原特异性的单克隆抗体。
可以在免疫稳态检查点抑制剂的1天或多天前使用免疫刺激性化合物。
根据另一个实施方案，提供了用于在有需要的患者中抑制癌症肿瘤生长的组合物，所述组合物包含对肿瘤相关抗原特异的治疗性单克隆抗体、至少一种免疫刺激性化合物、和至少一个免疫稳态检查点抑制剂。
肿瘤相关的靶抗原可以在肿瘤细胞的表面上表达。
肿瘤相关靶抗原可以是可溶性抗原。
对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是IgG抗体、IgE抗体或其组合。
肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是对MUC1特异性的抗体。
对MUC1特异性的抗体结合选自SEQ ID NO:5的MUC1的表位。
对MUC1特异性的抗体的重链可变区可以由包含SEQ ID NO:1的核酸编码，并且其中对MUC1特异性的抗体的轻链可变区可以由包含SEQ ID NO:2的核酸编码。
对MUC1特异性的抗体的重链可变区可以由包含SEQ ID NO:3的核酸编码，并且对MUC1特异性的抗体的轻链可变区可以由包含SEQ ID NO:4的核酸编码。
对MUC1特异性的抗体可以是mAb-AR20.5、mAb 3C6.hIgE、mAb 4H5.hIgE或其组合。
对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是对CA125特异性的抗体。
对CA125特异性的抗体可以是mAb-B43.13。
免疫刺激性化合物可以是TLR3激动剂或TLR4激动剂。
TLR3激动剂可以是polyIC，polyICLC
免疫稳态检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PDL-1、抗CTLA-4抗体或这些受体的分子抑制剂。
抗PD-1抗体可以选自下组：纳武单抗抗体，派姆单抗抗体，派第利单抗(pidilizumab)抗体或其组合。
抗PDL-1抗体可以选自下组：B7-H1抗体、BMS-936559抗体、MPDL3280A(艾特佐利单抗(atezolizumab))抗体、MEDI-4736抗体、MSB0010718C抗体或其组合。
抗CTLA-4抗体可以选自下组：易普利姆玛或特立美丽单抗(tremelimumab)或其组合。
治疗性肿瘤相关抗原特异性抗体可以是鼠单克隆抗体(异种型)、嵌合单克隆抗体、人源化单克隆抗体或完全人单克隆抗体。
对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以具有可以是人起源的恒定区。
对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以具有人起源、非人起源或其任何组合的可变区。
癌症可以选自胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠癌、肺癌和多发性骨髓瘤。
肿瘤相关抗原可以是CA125、叶酸结合蛋白(FBP)、HER2/neu，MUC1或PSA。
根据另一个实施方案，提供了用于在有需要的患者中抑制癌症肿瘤生长的试剂盒，所述试剂盒包含
对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，
至少一种免疫刺激性化合物，
至少一种免疫稳态检查点抑制剂，和
关于如何使用所述试剂盒的用法说明。
肿瘤相关的靶抗原可以在肿瘤的细胞表面上表达。
肿瘤相关靶抗原可以是可溶性抗原。
对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是IgG抗体、IgE抗体或其组合。
对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是对MUC1特异性的抗体。
对MUC1特异性的抗体结合选自SEQ ID NO:5的MUC1的表位。
对MUC1特异性的抗体的重链可变区可以由包含SEQ ID NO:1的核酸编码，并且其中对MUC1特异性的抗体的轻链可变区可以由包含SEQ ID NO:2的核酸编码。
对MUC1特异性的抗体的重链可变区可以由包含SEQ ID NO:3的核酸编码，并且对MUC1特异性的抗体的轻链可变区可以由包含SEQ ID NO:4的核酸编码。
对MUC1特异性的抗体可以是mAb-AR20.5、mAb 3C6.hIgE、mAb 4H5.hIgE或其组合。
对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是对CA125特异性的抗体。
对CA125特异性的抗体可以是mAb-B43.13。
免疫刺激性化合物可以是TLR3激动剂或TLR4激动剂。
TLR3激动剂可以是polyIC，polyICLC
免疫稳态检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PDL-1、抗CTLA-4抗体或这些受体的分子抑制剂。
抗PD-1抗体可以选自下组：纳武单抗抗体，派姆单抗抗体，派第利单抗(pidilizumab)抗体或其组合。
抗PDL-1抗体可以选自B7-H1抗体、BMS-936559抗体、MPDL3280A(艾特佐利单抗(atezolizumab))抗体、MEDI-4736抗体、MSB0010718C抗体或其组合。
抗CTLA-4抗体可以选自下组：易普利姆玛或特立美丽单抗(tremelimumab)或其组合。
治疗性肿瘤相关抗原特异性抗体可以是鼠单克隆抗体(异种型)、嵌合单克隆抗体、人源化单克隆抗体或完全人单克隆抗体。
对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以具有可以是人源的恒定区。
对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以具有人起源、非人起源或其任何组合的可变区。
癌症可以选自胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠癌、肺癌和多发性骨髓瘤。
肿瘤相关抗原可以是CA125、叶酸结合蛋白(FBP)、HER2/neu，MUC1或PSA。
下文定义了以下术语。
如本文中使用，术语“组合物”意图涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及直接或间接源自规定量的规定成分的组合的任何产品。就药物组合物或其它组合物而言的此类术语通常意图涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接源自任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集，或者一种或多种成分的解离，或一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用的任何产品。因此，本发明的药物组合物或其它组合物通常涵盖通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体制备的任何组合物。“药学上可接受的”或“可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与配制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。
在一些实施方案中，术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准的或在美国药典或其它公认的药典中列出的用于动物，更特别是用于人的。术语“载体”是指与治疗剂一起施用的稀释剂，佐剂，赋形剂或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成起源的那些，如花生油，大豆油，矿物油，芝麻油等。当静脉内施用药物组合物时，水是优选的载体。盐水溶液和水性右旋糖和甘油溶液也可以用作液体载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要的话，组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。这些组合物可以采用溶液，悬浮液，乳液，片剂，丸剂，胶囊，粉剂，缓释配制剂等形式。组合物可以配制成栓剂，使用传统的粘合剂和载体如甘油三酯。口服配制剂可包括标准载体，如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。合适的药物载体的实例描述于E.W.Martin的著作“Remington's Pharmaceutical Sciences”。此类组合物将含有治疗有效量的抗体或其片段，优选以纯化形式，与合适量的载体一起以提供用于对患者适当施用的形式。配制剂应该适合施用方式。
如在本发明的上下文中使用的术语“抑制”意指减缓、阻碍、抑制、减少或防止。例如，“抑制肿瘤细胞生长”在该术语在本文中使用时是指减缓、阻碍、抑制、减少或防止肿瘤细胞生长。
如本文所用，术语“施用”是指在预定的一种或多种细胞或组织，通常哺乳动物的情况下导致暴露或接触根据本发明的组合物的任何行为，所述组合物含有与至少一种免疫刺激性化合物，和至少一种免疫稳态检查点抑制剂组合的对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体。如本文中使用，可以在体内，体外或离体进行施用。例如，可以通过注射或通过内窥镜施用组合物。施用还包括将根据本发明的组合物直接应用于细胞。例如，在手术过程中，可以暴露肿瘤细胞。根据本发明的一个实施方案，可以将这些暴露的细胞(或肿瘤)直接暴露于本发明的组合物，例如通过清洗或冲洗手术部位和/或细胞，或通过将对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体与至少一种免疫刺激性化合物以及至少一种免疫稳态检查点抑制剂组合，单独或混合，直接在肿瘤内注射。
术语“表位”意指能够在一个或多个抗体的结合区域上被抗体识别和结合的抗原的部分。表位通常包括分子，如氨基酸或糖侧链的化学活性表面聚集(grouping)，并且具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。在一个实施方案中，抗原的表位是重复表位。在一个实施方案中，抗原的表位是非重复表位。
如本文中所用，术语“受试者”是人患者或其它动物，如具有功能性肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和朗格汉斯细胞的另一种哺乳动物。在人中，适当的细胞表达对于所施用的本发明的IgG抗体的针对IgG的高亲和力受体，以及针对所施用的本发明的IgE抗体的IgE(FcεRI)。
如本文中使用，如本文所用的癌症肿瘤或转移的细胞或肿瘤的生长动力学的降低或完全消除定义为是指如本领域所理解的。例如，生长动力学的降低是指相对于通常对给定的肿瘤类型体内或体外观察到的指数生长、特定生长速率或倍增时间，原发性实体瘤、转移性细胞或转移性肿瘤的指数生长、特定生长速率或倍增时间的缩短。肿瘤的完全消除是在与至少一种免疫刺激性化合物以及至少一种免疫稳态检查点抑制剂组合的对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的存在下，通过症状、身体检查或放射摄影成像的肿瘤存在的缺乏，其中先前通过这些检测方法看到存在肿瘤。
如本文使用，术语“肿瘤相关抗原”(TAA)可以是可与本领域已知的肿瘤相关的任何类型的癌症抗原，并且包括在细胞表面，包括肿瘤细胞上发现的抗原，以及可溶性癌症抗原。肿瘤和正常细胞上的几种细胞表面抗原具有可溶性对应物。此类抗原包括但不限于在癌症相关成纤维细胞(CAF)、肿瘤内皮细胞(TEC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)上发现的抗原。癌症相关成纤维细胞(CAF)靶抗原的实例包括但不限于：碳酸酐酶IX(CAIX)；成纤维细胞活化蛋白α(FAPα)；和基质金属蛋白酶(MMP)，包括MMP-2和MMP-9。肿瘤内皮细胞(TEC)靶抗原的实例包括但不限于血管内皮生长因子(VEGF)，包括VEGFR-1、2和3；CD-105(内皮因子)、肿瘤内皮标志物(TEM)，包括TEM1和TEM8；MMP-2；存活蛋白和前列腺特异性膜抗原(PMSA)。肿瘤相关巨噬细胞抗原的实例包括但不限于：CD105；MMP-9；VEGFR-1、2、3和TEM8。根据一些实施方案，肿瘤相关抗原可以是CA125、叶酸结合蛋白(FBP)、HER2/neu，MUC1或PSA。
在详细描述本发明前，将定义多个术语。如本文中使用，单数形式“一”，“一个/种”和“该/所述”包括复数指示物，除非上下文另有明确指示。
应当注意，如“优选”，“通常”和“典型地”的术语在本文中不用于限制要求保护的发明的范围或暗示某些特征对于要求保护的发明的结构或功能是关键的，必要的或甚至重要的。相反，这些术语仅旨在突出可以或不可在本发明的具体实施方案中使用的备选或附加特征。
为了描述和限定本发明，应当注意，术语“基本上”在本文中用于表示可以归因于任何定量比较、值、测量或其它表示的不确定性的固有程度。术语“基本上”在本文中也用于表示定量表示可以与叙述参照变化，而不导致所讨论的主题的基本功能的变化的程度。
根据如附图中所示的所选择的实施方案的以下详细描述，本发明的主题的特征和优点将变得更加明显。如将认识到的，所公开和要求保护的主题能够在各个方面进行修改，都而不脱离权利要求的范围。因此，附图和描述将被视为本质上是说明性的，而不是限制性的，并且主题的全部范围在权利要求中阐述。
本文引用的参考文献，包括公开的或相应的美国或外国专利申请，公告的美国或外国专利以及任何其它参考文献通过引用的方式整体并入本文，包括所引用的参考文献中呈现的所有数据、表格、图和文本。
附图说明
根据结合附图采用的以下详细描述，本公开的其它特征和优点将变得明显，其中：
图1显示了具有Chou-Fasman预测的串联重复结构域的结构特征的粘蛋白多肽骨架。
图2显示了使用抗原特异性IgG与TLR3激动剂和检查点抑制剂的组合的实验设计。
图3显示了对于第三组动物用MUC1-Panc02肿瘤细胞的第一次攻击后肿瘤出现前的时间。用A)单独的AR20.5，相对于对照；B)AR20.5和抗PDL-1，相对于对照；C)AR20.5、抗PDL-1和Poly(I:C)相对于对照；D)AR20.5和Poly(I:C)，相对于对照；E)单独的抗PDL-1，相对于对照；F)抗PDL-1和Poly(I:C)，相对于对照的处理。实线表示对照，而虚线表示处理条件。
图4显示了用MUC1-Panc02的第一次攻击后不同处理组的肿瘤生长曲线。在55天的时段内随时间绘制肿瘤体积。
图5显示了在用MUC1-Panc02再攻击后来自不同处理组的存活小鼠的肿瘤生长曲线。在46天的时段内绘制来自MUC-1-Panco-2攻击的体侧的肿瘤体积。
图6显示了来自在相反体侧中用Neo-Panc02再攻击后不同处理的存活小鼠的肿瘤生长曲线。在46天的时段内来自neo-panc02的肿瘤体积。
图7显示了来自已经抵抗用联合处理的初次肿瘤攻击的再攻击的小鼠的MUC1和新对照肿瘤的图像。对照小鼠显示在未免疫的动物中生长的MUC1-panco2和neo-panco-2肿瘤的可比性。在处理的小鼠中，不表达MUC1(Neo肿瘤)的免疫耐受性肿瘤比表达MUC1的肿瘤细胞(MUC1肿瘤)生长得更快，证实了用AR20.5和Poly(I:C)或AR20.5、Poly(I:C)和抗PDL-1的先前免疫的抗原特异性。
图8显示了来自接受AR20.5、抗PDL-1和Poly(I:C)联合处理并且排斥初次肿瘤攻击的小鼠的脾细胞对两只MUC-1转基因小鼠的过继性转移。用MUC1-Panc02肿瘤攻击小鼠，随后出现肿瘤。未处理的小鼠充当此攻击的对照。该实验证实脾细胞传递肿瘤抗性。
图9显示了使用抗原特异性IgE与TLR3激动剂和检查点抑制剂的组合的实验设计。
图10显示了用MUC1-Panc02肿瘤细胞的第一次攻击后肿瘤出现的时间。用A)单独的抗MUC1 IgE，相对于对照；B)抗MUC1 IgE和抗PDL-1，相对于对照；C)抗MUC1 IgE、抗PDL-1和Poly(I:C)相对于对照；D)抗MUC1 IgE和Poly(I:C)，相对于对照；E)单独的抗PDL-1，相对于对照；F)单独的Poly(I:C)，相对于对照；和G)抗PDL-1和Poly(I:C)，相对于对照处理。实线表示对照，而虚线表示处理条件。
图11显示了在46天里在用肿瘤的MUC1-Panc02的第一次攻击后的不同处理组的肿瘤生长曲线。
图12显示了在存活小鼠的一边体侧中用MUC1-Panc02再攻击后的MUC1肿瘤的肿瘤生长曲线。A)抗MUC1 IgE、抗PDL-1和Poly(I:C)相对于对照的无肿瘤百分比；和B)抗MUC1IgE、抗-PDL-1和Poly(I:C)相对于对照的肿瘤体积，在57天时段里。
图13显示了在存活小鼠的相反体侧中用MUC1-Panc02再攻击后Neo肿瘤的肿瘤生长曲线。A)抗MUC1 IgE、抗PDL-1和Poly(I:C)相对于对照的无肿瘤百分比；和B)抗MUC1IgE、抗-PDL-1和Poly(I:C)相对于对照的肿瘤体积，在57天时段里。
图14显示了来自第二次联合处理攻击免疫的小鼠和未免疫的对照小鼠的MUC1和新对照肿瘤的图像，其证实了抗原特异性并且显示在已经抵抗初次肿瘤攻击的先前用抗MUC1 IgE和Poly(I:C)和抗PDL-1免疫的小鼠中，不表达MUC1的肿瘤(Neo肿瘤)比表达MUC1的肿瘤细胞(MUC1肿瘤)生长更快。
具体实施方式
在实施方案中，公开了用于治疗患者中的癌症的方法，包括将对肿瘤相关抗原特异性的单克隆抗体与至少一种免疫刺激性化合物和至少一种免疫稳态检查点抑制剂组合施用给患者。
出乎意料地，本发明人已经发现与至少一种免疫刺激性化合物和至少一种免疫稳态检查点抑制剂组合的对肿瘤相关抗原特异性的单克隆抗体可以抑制肿瘤生长。不受理论的束缚，根据本发明的对肿瘤相关抗原特异性的单克隆抗体与免疫刺激性化合物和免疫稳态检查点抑制剂的组合似乎保护受试者免于肿瘤生长。本发明是独特的且出人意料的，因为其提供这三种免疫调节剂之间的协同效应，以大大降低甚至完全抑制肿瘤生长。最终结果是肿瘤会生长缓慢或甚至被消除。这与单独使用这些单独的免疫效应物形成鲜明对比，其在阻断肿瘤细胞生长方面效率较低。
如本文中使用，癌症肿瘤或转移性细胞或肿瘤的生长动力学的降低或完全消除定义为是指如本领域所理解的。例如，生长动力学的降低是指相对于通常对给定的肿瘤类型体内或体外观察到的指数生长、特定生长速率或倍增时间，原发性实体瘤、转移性细胞或转移性肿瘤的指数生长、特定生长速率或倍增时间的缩短。肿瘤的完全消除是在与至少一种免疫刺激性化合物以及至少一种免疫稳态检查点抑制剂组合的对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的存在下通过症状、身体检查或放射摄影成像的肿瘤存在的缺乏，其中先前通过这些检测方法看到存在肿瘤。
根据一个实施方案，抗原特异性抗体可用于增强T细胞对自身抗原的反应性，特别是在与自身相同的人肿瘤相关抗原(TAA)中没有突变的患者中。通过用低剂量免疫原性抗体结合自身抗原，可用的肿瘤特异性T细胞的库得到增强，并且检查点干扰可以导致增加的免疫性和增强的疗法的临床活性。除了已经发现刺激适应性免疫的方面的选择性化疗剂和免疫稳态检查点抑制剂之外，佐剂如TLR3或TLR4激动剂的使用可以进一步增强这种效果。
免疫调节剂的组合效果完全或部分导致对肿瘤生长的抑制和/或肿瘤破坏的促进。
如本发明中使用，“对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体”是单克隆抗体，其可以是任何合适的单克隆抗体，例如IgG和/或IgE(其包含人Fc epsilon(ε)恒定区)，并且还包含含有至少一个对肿瘤相关抗原(TAA)特异性的抗原结合区的可变区，所述肿瘤相关抗原是位于肿瘤微环境中或以其它方式紧密靠近所治疗的肿瘤的细胞表面抗原或可溶性癌症抗原。
在一个实施方案中，对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以对位于非肿瘤细胞上的癌症抗原是特异性的，例如VEGFR-2、MMP、存活蛋白、TEM8和PMSA。癌症抗原可以是上皮癌症抗原(例如乳腺，胃肠，肺)、前列腺特异性癌症抗原(PSA)或前列腺特异性膜抗原(PSMA)、膀胱癌症抗原，肺(例如小细胞肺)癌症抗原、结肠癌症抗原、卵巢癌症抗原、脑癌症抗原、胃癌症抗原、肾细胞癌症抗原、胰腺癌症抗原、肝癌症抗原、食管癌症抗原或头颈癌抗原。癌症抗原还可以是淋巴瘤抗原(例如非霍奇金淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤)、B细胞淋巴瘤癌症抗原、白血病抗原、骨髓瘤(即多发性骨髓瘤或浆细胞骨髓瘤)抗原、急性淋巴细胞性白血病抗原、慢性髓样白血病抗原或急性骨髓性白血病抗原。
其它癌症抗原包括但不限于在大多数人腺癌上发现的粘蛋白-1蛋白或肽(MUC-1)：胰腺、结肠、乳腺、卵巢、肺、前列腺、头和颈，包括多发性骨髓瘤和一些B细胞淋巴瘤；人类表皮生长因子受体-2(HER-2/neu)抗原；表皮生长因子受体(EGFR)抗原相关的肺癌、头颈癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌、脑癌和膀胱癌；在雄激素非依赖性前列腺癌中主要表达的前列腺特异性抗原(PSA)和/或前列腺特异性膜抗原(PSMA)；与黑色素瘤癌胚(CEA)抗原相关的gp-100(糖蛋白100)；与Lewis A血型物质相关并与结肠直肠癌相关的碳水化合物抗原19.9(CA 19.9)；和黑素瘤癌症抗原，如MART-1。
其它抗原包括间皮素、叶酸结合蛋白(FBP)、碳水化合物抗原125(CA-125)和黑素瘤相关抗原如NYESO 1。
在一个实施方案中，癌症抗原是细胞表面癌症抗原的释放的、可溶的形式。在优选的实施方案中，严格上，肿瘤相关靶抗原是位于肿瘤细胞表面上的细胞表面抗原。在一个优选的实施方案中，肿瘤相关抗原选自：CA125、叶酸结合蛋白(FBP)、HER2/neu，MUC1和PSA。
如本文中使用，术语“单克隆抗体”是指单分子组合物的抗体制备物。单克隆抗体组合物显示对特定表位的单一结合特异性和亲和力。本发明的单克隆抗体优选是嵌合的、人源化的或完全人类的，以便当受试者宿主是人时结合人抗体受体，如人Fcε受体。当宿主受试者是人时，人源化和完全人抗体也可用于降低针对例如嵌合抗体的鼠组分的免疫原性。单克隆抗体可以通过标准技术制备，包括但不限于重组和合成方式。
术语“嵌合单克隆抗体”是指展示单一结合特异性的抗体，其具有一个或多个源自一种抗体的区域和一个或多个源自另一抗体的区域。在本发明的一个实施方案中，恒定区源自人ε(ε)恒定区(重链)和人κ或λ(轻链)恒定区。本发明的嵌合IgE单克隆抗体的可变区通常是非人起源的，如来自啮齿动物，例如小鼠(鼠)、兔、大鼠或仓鼠。
如本文中使用，“人源化”单克隆抗体包含源自人ε恒定区(重链)和人κ或λ(轻链)恒定区的恒定区。抗体的可变区优选包含人起源的框架和非人起源的抗原结合区(CDR)。
可以通过疫苗接种遗传工程化动物，如在安进公司(Amgen)和百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)提供的小鼠品系产生完全人或人样抗体，所述遗传工程化动物含有人免疫球蛋白遗传库，并且响应疫苗接种产生完全人抗体。此外，使用掺入人可变区的编码区的噬菌体展示文库，其可以在抗原筛选测定中被鉴定和选择，以产生结合靶抗原的人免疫球蛋白可变区。
术语“抗原结合区”是指包含与抗原相互作用并对抗体赋予其对抗原的特异性和亲和力的氨基酸残基的如本发明中使用的抗体的部分。抗体区域包括维持抗原结合残基的正确构象必需的“框架”氨基酸残基。
“抗原”是能够被抗体结合的分子或分子部分，其另外能够诱导动物产生能够结合该抗原的表位的抗体。抗原可以具有一个或多个相同或不同的表位。在优选的实施方案中，本发明的抗体对单个表位是特异性的。在一个实施方案中，抗原能够被如本发明中使用的抗体结合以形成免疫复合物，能够抑制癌症肿瘤生长，所述抗体与至少一种免疫刺激性化合物和至少一种免疫稳态检查点抑制剂组合。在一个实施方案中，由于许多原因，抗原本身可能不能刺激免疫应答，例如，抗原是“自身”抗原，通常不被免疫系统识别为需要应答，或者免疫系统变得对抗原耐受并且不引起免疫应答。在另一个实施方案中，抗原是MUC1。
术语“表位”意指能够在一个或多个抗体的结合区域被抗体识别和结合的抗原部分。表位通常包括分子，如氨基酸或糖侧链的化学活性表面聚集，并且具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。在一个实施方案中，抗原的表位是重复表位。在一个实施方案中，抗原的表位是非重复表位。
因此，在实施方案中，对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是任何合适的抗体。根据另一个实施方案，对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是任何合适的IgG和/或IgE抗体。根据一个实施方案，肿瘤相关抗原可以是CA125、叶酸结合蛋白(FBP)、HER2/neu，MUC1或PSA。根据另一个实施方案，对肿瘤相关抗原特异性的单克隆抗体可以是例如mAb-AR20.5、mAb-B43.13、mAb 3C6.hIgE、mAb 4H5.hIgE。根据另一实施方案，治疗性肿瘤相关抗原特异性抗体可以是嵌合单克隆抗体、人源化单克隆抗体或完全人单克隆抗体。
用于制备抗体(例如针对抗原的鼠抗体)和用于确定所选抗体是否结合独特抗原表位的方法是本领域熟知的。
期望抗体的筛选可通过本领域已知的技术完成，例如放射免疫测定，ELISA(酶联免疫吸附测定)，“夹心”免疫测定，免疫放射测定，凝胶扩散沉淀素反应，免疫扩散测定，原位免疫测定(例如使用胶体金，酶或放射性同位素标记物)，蛋白质印迹，沉淀反应，凝集测定(例如凝胶凝集测定，血凝集测定)，补体固定测定，免疫荧光测定，蛋白A测定和免疫电泳测定等。本领域已知用于在免疫测定中检测结合的许多手段，并且在本发明的范围内。
对于单克隆抗体的制备，可以使用提供通过培养中的连续细胞系产生抗体分子的任何技术(参见例如Antibodies--A Laboratory Manual,Harlow和Lane编,Cold SpringHarbor Laboratory Press:Cold Spring Harbor,New York,1988)。这些技术包括但不限于最初由Kohler和Milstein(1975，Nature 256：495-497)开发的杂交瘤技术、以及三体瘤(trioma)技术、人B细胞杂交瘤技术(Kozbor等人,1983,Immunology Today,4:72)和产生人单克隆抗体的EBV-杂交瘤技术(Cole等人，1985,Monoclonal Antibodies and CancerTherapy,Alan R.Liss,Inc.,第77-96页)。在本发明的另一个实施方案中，可以利用最近的技术(PCT/US90/02545)在无菌动物中产生单克隆抗体。根据本发明，可以使用人抗体，并且可以通过使用人杂交瘤(Cote等，1983,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,80:2026-2030)或通过用EBV病毒体外转化人B细胞(Cole等人，1985,Monoclonal Antibodies and CancerTherapy,Alan R.Liss，第77-96页)获得。事实上，根据本发明，可以使用开发用于产生“嵌合抗体”的技术(Morrison等人，1984,J.Bacteriol.159:870；Neuberger等人，1984,Nature312:604-608；Takeda等人1985,Nature 314:452-454)，其通过剪接来自对多肽特异性的小鼠抗体分子的基因以及来自适当生物学活性的人抗体分子的基因进行；此类抗体在本发明的范围内。
在一个实施方案中，本发明中使用的抗体是包含选自以下的核酸序列的IgE单克隆抗体：由包含SEQ ID NO:1的核酸序列编码的重链可变区；由包含SEQ ID NO:2的核酸序列编码的轻链可变区及其任何组合，并且其中将所述重链和轻链分别植入到人ε重链和κ轻链基因上。
在一个实施方案中，本发明中使用的抗体是包含选自以下的核酸序列的IgE单克隆抗体：由SEQ ID NO:3的核酸编码的重链可变区；由SEQ ID NO:4的核酸编码的轻链可变区及其任何组合，并且其中将所述重链和轻链分别植入到人ε重链和κ轻链基因上。
在一个实施方案中，本发明提供了单克隆抗体3C6.hIgE，其包含从VU-3C6杂交瘤克隆并且分别植入到人Igκ轻链和ε重链基因上的IgG的轻链和重链的可变区。VU-3C6靶向人类粘蛋白1(hMUC1)，源自腺上皮的肿瘤上过表达的粘蛋白的低糖基化形式。在一个实施方案中，本发明包含IgE抗体4H5.hIgE，其对于与3C6.hIgE特异性针对的MUC1同种型不同的MUC1同种型是特异性的。
在一个实施方案中，本发明的抗体是单克隆抗体3C6.hIgE，其包含由包含SEQ IDNO:1的核酸序列编码的重链可变区；由包含SEQ ID NO:2的核酸序列编码的轻链可变区。
在一个实施方案中，本发明的抗体是单克隆抗体4H5.hIgE。抗体4H5.hIgE具有由SEQ ID NO:3的核酸编码的重链可变区和由SEQ ID NO:4的核酸编码的轻链可变区，并且植入到人Igκ轻链和ε重链基因。
在一个实施方案中，对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体是对MUC1的表位特异性的IgG单克隆抗体。在一个实施方案中，IgG单克隆抗体是抗体AR20.5，如Qi,W等人；Hybrid Hybridomics.2001；20(5-6):313-24中公开。MAb AR20.5与许多人类癌细胞系上的MUC1的可溶形式或细胞表面表位强烈起反应。在一个实施方案中，本发明的抗体对包含MUC1的氨基酸STAPPAHGVTSAPDTRPAPG[SEQ ID NO:5]的MUC1的表位是特异性的。确切的表位位于表征MUC1外部结构域的20个氨基酸重复之一中。在一个实施方案中，本发明的抗体能够在STAPPAHGVTSAPDTRPAPG[SEQ ID NO:5]处定义的表位处结合MUC1。
在一个实施方案中，对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体是对MUC1的表位特异性的IgE单克隆抗体。在一个实施方案中，本发明的抗体对包含MUC1的氨基酸STAPPAHGVTSAPDTRPAPG[SEQ ID NO:5]的MUC1的表位是特异性的。确切的表位位于表征MUC1外部结构域的20个氨基酸重复之一中。在一个实施方案中，本发明的抗体能够在STAPPAHGVTSAPDTRPAPG[SEQ ID NO:5]所定义的表位处结合MUC1。
在一个实施方案中，根据本发明的对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体由通过酶联免疫吸附测定(ELISA)和Western印迹鉴定的阳性转染瘤表达。通过有限稀释克隆阳性转染瘤以实现最高生产力并选择用于抗体产生。如本文中使用，“转染瘤”包括表达抗体的重组真核宿主细胞，如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞和NS/O骨髓瘤细胞。此类转染瘤方法是本领域众所周知的(Morrison,S.(1985)Science,229:1202)。用于产生小鼠/人嵌合或人源化抗体的先前公开的方法已经导致了各种人嵌合抗体或抗体融合蛋白的成功产生(Helguera G,Penichet ML.,Methods Mol.Med.(2005)109:347-74)。
一般而言，可以通过本领域已知的重组DNA技术产生嵌合小鼠-人单克隆抗体(即嵌合抗体)。例如，用限制酶消化编码鼠(或其它物种)单克隆抗体分子的Fc恒定区的基因以除去编码鼠Fc的区域，并且替代编码人Fc恒定区的基因的等同部分。(参见Robinson等人,国际专利公开PCT/US86/02269；Akira,等人,欧洲专利申请184,187；Taniguchi,M.,欧洲专利申请171,496；Morrison等人,欧洲专利申请173,494；Neuberger等人,国际申请WO 86/01533；Cabilly等人美国专利号4,816,567；Cabilly等人,欧洲专利申请125,023；Better等人(1988Science,240:1041-1043)；Liu等人(1987)PNAS,84:3439-3443；Liu等人,1987,J.Immunol.,139:3521-3526；Sun等人(1987)PNAS,84:214-218；Nishimura等人,1987,Canc.Res.,47:999-1005；Wood等人(1985)Nature,314:446-449；以及Shaw等人,1988,J.Natl Cancer Inst.,80:1553-1559)。
可以通过用来自人Fv可变区的等同序列替换不直接参与抗原结合的Fv可变区的序列来进一步人源化嵌合抗体。人源化嵌合抗体的综述由Morrison,S.L.,1985,Science,229:1202-1207和Oi等人，1986，BioTechniques，4:214提供。那些方法包括分离，操纵和表达编码来自重链或轻链中至少一个的免疫球蛋白Fv可变区的全部或部分的核酸序列。此类核酸的来源是本领域技术人员熟知的，例如，可以从7E3，一种产生抗GPIIbIIIa抗体的杂交瘤获得。然后，可以将编码嵌合抗体或其片段的重组DNA克隆到合适的表达载体中。合适的人源化抗体可以替代地通过CDR取代产生(美国专利号5,225,539；Jones等人1986Nature,321:552-525；Verhoeyan等人1988Science,239:1534；以及Beidler等人1988J.Immunol.,141:4053-4060)。
如本文中使用，本发明的对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的“有效量”是足以识别和结合作为细胞表面抗原的TAA的表位并且诱导、引发或增强根据本发明的参考免疫应答的量。
根据一个实施方案，本发明包括免疫刺激性化合物。免疫刺激性化合物是具有刺激或引发免疫应答的能力的化合物。如本文中使用，该术语涉及示例性免疫刺激性化合物，其包括toll样受体(TLR)激动剂(例如TLR3、TLR4、TLR7、TLR9)，N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酸-D-异谷氨酰胺(MDP)、脂多糖LPS，遗传修饰和/或降解的LPS、明矾、葡聚糖、集落刺激因子(例如EPO、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、PEG化G-CSF、SCF、IL-3、IL6、PIXY 321)，干扰素(例如γ-干扰素，α-干扰素)，白介素(例如IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18)、MHC II类结合肽，皂苷(例如QS21)、未甲基化的CpG序列、1-甲基色氨酸、精氨酸酶抑制剂、环磷酰胺、阻断免疫抑制功能的抗体(例如抗CTLA4抗体，抗TGF-β等)及其两种或更多种的混合物。
在一个优选的实施方案中，免疫刺激性化合物是TLR3激动剂。在优选的实施方案中，根据本发明使用的TLR3激动剂是选自下组的双链核酸：聚肌苷酸和聚胞苷酸，聚腺苷酸和聚尿苷酸，聚肌苷酸类似物和聚胞苷酸，聚肌苷酸和聚胞苷酸类似物，聚肌苷酸类似物和聚胞苷酸类似物，聚腺苷酸类似物和聚尿苷酸，聚腺苷酸和聚尿苷酸类似物，以及聚腺苷酸类似物和聚尿苷酸类似物。作为TLR3激动剂的双链RNA的具体实例还包括Polyadenur(Ipsen)和Ampligen(Hemispherx)。Polyadenur是polyA/U RNA分子，即含有polyA链和polyU链。Ampligen公开在例如EP 281 380或EP 113 162中。在另一个优选的实施方案中，TLR3激动剂可以是Poly(I:C)LC或polyIC
其为羧甲基纤维素、聚肌苷酸-聚胞苷酸和聚-L-赖氨酸双链RNA的合成复合物。Poly(I:C)LC可刺激细胞毒性细胞因子的释放，并通过诱导干扰素-γ产生可增加各种免疫造血细胞的杀肿瘤活性。
在一个实施方案中，免疫刺激性化合物是TLR4激动剂。示例性TLR4激动剂包括紫杉烷类例如紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛(docetaxal)、脂多糖(LPS)；大肠杆菌LPS；和牙龈卟啉单胞菌(P.gingivalis)LPS。
如本文中使用，本发明的免疫刺激性化合物的“有效量”是足以诱导、引发或增强根据本发明的参考免疫应答的量。
根据另一个实施方案，本发明包括免疫稳态检查点抑制剂。免疫稳态检查点抑制剂是针对免疫检查点分子的单克隆抗体(mAb)，所述免疫检查点分子在免疫细胞上表达并介导信号以减弱过度的免疫反应。根据一个实施方案，可以用针对抑制性免疫受体CTLA-4、PD-1和PDL-1的抑制性单克隆抗体进行免疫稳态检查点抑制。根据一些实施方案，此类抑制剂已经成为晚期黑素瘤患者的成功治疗方法。根据一个实施方案，免疫稳态检查点抑制剂可以是抗CTLA-4、抗PD-1和/或抗PDL-1抗体之一。根据一个实施方案，抗CTLA-4抗体可以是易普利姆玛或特立美丽单抗(tremelimumab)或其组合。根据另一个实施方案，抗PDL-1抗体可以是B7-H1抗体、BMS-936559抗体、MPDL3280A(艾特佐利单抗(atezolizumab))抗体、MEDI-4736抗体、MSB0010718C抗体或其组合。根据另一个实施方案，抗PD-1抗体可以是纳武单抗抗体、派姆单抗抗体、派第利单抗(pidilizumab)抗体或其组合。此外，PD-1也可以用AMP-224靶向，AMP-224是PD-L2-IgG重组融合蛋白。通过临床开发推进了免疫应答中抑制途径的其它拮抗剂。IMP321是可溶性LAG-3Ig融合蛋白和MHC II类激动剂，其用于增加对肿瘤的免疫应答。LAG3是免疫检查点分子。Lirilumab是针对KIR受体的拮抗剂，并且BMS 986016是LAG3的拮抗剂。第三抑制性检查点途径是TIM-3-半乳凝素-9途径，其也是检查点抑制的有希望的靶标。RX518靶向并激活糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)，在多种类型的免疫细胞表面上表达的TNF受体超家族的成员，所述免疫细胞包括调节性T细胞，效应T细胞，B细胞，自然杀伤(NK)细胞和活化的树突细胞。
如本文所使用，本发明的免疫稳态检查点抑制剂的“有效量”是足以诱导、引发或增强根据本发明的参考免疫应答的量。
根据另一个实施方案，本发明的方法包括以下步骤：
a)施用治疗有效量的对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体；
b)在步骤a)后施用治疗有效量的免疫刺激性化合物；并且
c)在步骤b)后施用治疗有效量的免疫稳态检查点抑制剂。
在一个实施方案中，可以在步骤a)的1天或多天后进行步骤b)。在另一个实施方案中，可以在步骤b)的1天或多天后进行步骤c)。
根据另一个实施方案，本发明的方法包括以下步骤：
a)施用治疗有效量的对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体；
b)在步骤a)后施用治疗有效量的免疫稳态检查点抑制剂；并且
c)在步骤b)后施用治疗有效量的免疫刺激性化合物。
在一个实施方案中，可以在步骤a)的1天或多天后进行步骤b)。在另一个实施方案中，可以在步骤b)的1天或多天后进行步骤c)。
根据另一个实施方案，本发明的方法包括以下步骤：
a)施用治疗有效量的免疫刺激性化合物；
b)在步骤a)后施用治疗有效量的对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体；并且
c)在步骤b)后施用治疗有效量的免疫稳态检查点抑制剂。
在一个实施方案中，可以在步骤a)的1天或多天后进行步骤b)。在另一个实施方案中，可以在步骤b)的1天或多天后进行步骤c)。
根据另一个实施方案，本发明的方法包括以下步骤：
a)施用治疗有效量的免疫刺激性化合物；
b)在步骤a)后施用治疗有效量的免疫稳态检查点抑制剂；并且
c)在步骤b)后，施用治疗有效量的对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体。
在一个实施方案中，可以在步骤a)的1天或多天后进行步骤b)。在另一个实施方案中，可以在步骤b)的1天或多天后进行步骤c)。
根据另一个实施方案，本发明的方法包括以下步骤：
a)施用治疗有效量的免疫稳态检查点抑制剂；
b)在步骤a)后施用治疗有效量的对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体；并且
c)在步骤b)后施用治疗有效量的免疫刺激性化合物。
在一个实施方案中，可以在步骤a)的1天或多天后进行步骤b)。在另一个实施方案中，可以在步骤b)的1天或多天后进行步骤c)。
根据另一个实施方案，本发明的方法包括以下步骤：
a)施用治疗有效量的免疫稳态检查点抑制剂；
b)在步骤a)后施用治疗有效量的免疫稳态检查点抑制剂；并且
c)在步骤b)后施用治疗有效量的对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体。
在一个实施方案中，可以在步骤a)的1天或多天后进行步骤b)。在另一个实施方案中，可以在步骤b)的1天或多天后进行步骤c)。
根据另一个实施方案，本发明还包括对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体与至少一种免疫刺激性化合物和至少一种免疫稳态检查点抑制剂组合用于抑制有需要的患者中的癌症肿瘤生长的用途。
在实施方案中，所述用途采用与至少一种免疫刺激性化合物和至少一种免疫稳态检查点抑制剂组合的对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，如上所述，用于在有需要的患者中抑制癌症肿瘤生长。
根据另一个实施方案，本发明还涵盖用于在有需要的患者中抑制癌症肿瘤生长的组合物，所述组合物包含对肿瘤相关抗原特异的治疗性单克隆抗体、至少一种免疫刺激性化合物、和至少一种免疫稳态检查点抑制剂。
此类组合物包含治疗有效量的对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，至少一种免疫刺激性化合物和至少一种免疫稳态检查点抑制剂，并且还可包括药学上可接受的载体。在一个优选的实施方案中，药物组合物包含特异性结合MUC1的单个表位的治疗性IgE单克隆抗体。
根据本发明的方法或用途，可以通过任何免疫学上合适的途径向患者施用本发明的包含对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体、免疫刺激性化合物和免疫稳态检查点抑制剂的组合物。例如，它们可以通过静脉内、皮下、腹膜内、鞘内、膀胱内、皮内、肌内或淋巴内途径单独或作为组合引入患者。组合物可以为溶液，片剂，气雾剂或多相配制剂形式。脂质体、长循环脂质体、免疫脂质体、可生物降解的微球、胶束等也可以用作载体、媒介物或递送系统。此外，使用本领域熟知的体外方法，可以从患者取出来自患者的血液或血清；任选地，可能期望纯化患者血液中的抗原；然后可以将血液或血清与包含根据本发明的结合剂的组合物混合；并且将处理的血液或血清返回到患者。本发明不应限于将结合剂引入患者的任何特定方法。
在优选的实施方案中，根据常规方法将组合物配制为适于静脉内施用于人的药物组合物。通常，用于静脉内施用的组合物是在无菌等张水性缓冲液中的溶液。当通过输注施用组合物时，其可以用含有无菌药物级水或盐水的输注瓶分配。当通过注射施用组合物时，可以提供注射用无菌水或盐水的安瓿，以便可以在施用前混合成分。
本发明的组合物可以配制成中性或盐形式。药学上可接受的盐包括与阴离子如源自盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的阴离子形成的盐，以及与阳离子形成的盐，如源自氢氧化钠、钾、铵、钙、铁、异丙胺、三乙胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等的那些阳离子。
将有效治疗、抑制和预防与本发明的抗体特异针对的抗原相关的肿瘤生长的本发明组合物的量可通过标准临床技术确定。可以响应纯化抗原(例如MUC1)的皮内施用，通过标准皮肤风团和福莱尔(flair)响应来测定外血管空间中抗体的存在。此外，可以任选地采用体外测定以帮助鉴定最佳剂量范围。在配制剂中采用的精确剂量还将取决于施用途径和疾病或病症的严重性，并且应当根据从业者的判断和每个患者的情况来决定。有效剂量可以从源自体外或动物模型测试系统的剂量-响应曲线外推。
对于本发明中使用的抗体，向患者施用的剂量通常为0.001μg/kg至1mg/kg患者体重。优选地，向患者施用的剂量为0.01μg/kg至0.1mg/kg患者体重，更优选0.02μg/kg至20μg/kg患者体重。本发明的抗体的较低剂量和较不频繁的施用也可以是可能的。
对于本发明中使用的免疫刺激性化合物，施用于患者的剂量可以根据已由它们各自的制造商优化的范围或浓度。
对于本发明中使用的免疫稳态检查点抑制剂，对患者施用的剂量可以根据其各自制造商已经优化的范围或浓度。
本发明的药物组合物具有体外和体内诊断和治疗效用。例如，可以将这些分子施用于培养物中的细胞，例如，体外或离体，或在受试者中，例如在体内，以治疗癌症。如本文中使用，术语“受试者”意图包括人和非人动物。优选的受试者是患有癌症的人类患者。如本文中使用，术语“治疗”癌症包括：预防患者中肿瘤转移的出现，抑制患者的癌症发作；消除或减少患有转移性癌症或定位于起源器官的癌症的患者中预先存在的肿瘤负荷；延长癌症患者中的存活；延长用化疗和/或手术的初始治疗后癌症患者中的消退期；和/或延长患者中癌症消退和癌症复发之间的任何时期。
当用作治疗癌症的疗法时，以治疗有效量(即治疗临床上明显的肿瘤或防止临床上明显的肿瘤的出现需要的量，在初始部位或远端部位，在未来的某个时间点)向患者施用用于本发明的抗体。用于本发明的抗体和含有它们的药物组合物通常将在可能时胃肠外施用，或在靶细胞部位或静脉内施用。
根据又一个实施方案，本发明还包括用于在有需要的患者中抑制癌症肿瘤生长的试剂盒。试剂盒可以包含对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体、至少一种免疫刺激性化合物，至少一种免疫稳态检查点抑制剂和关于如何使用试剂盒的说明书。
通过参考以下实施例将更容易理解本发明，所述实施例用于阐明本发明而不是限制其范围。
实施例1
通过抗原特异性IgG和组合免疫的小鼠中的体内肿瘤攻击研究
为了首先建立此治疗方法的原理，需要具有合适的特异性的抗体和表达肿瘤抗原的肿瘤模型，以在对该肿瘤抗原有耐受性的动物中评估。选择用人MUC1基因(panc02.muc1)转染的Panc02肿瘤细胞系。panc02肿瘤与BL6小鼠同基因，并且panc02.muc1与对于人MUC1转基因的BL6Tg小鼠完全同基因。用于证明实验的抗体是来自奎斯特药业技术公司(QuestPharmaTech)的mAb-AR20.5，先前证明在多个实验系统中诱导对其配体MUC1的免疫的鼠单克隆抗体。AR20.5是结合MUC1的核心串联重复中的序列DTRPAP的IgG1κ单克隆抗体(参见图1)。
实验设计
1)MUC1.Tg动物(即对MUC1免疫耐受)：用1×106个Panc02.MUC1细胞皮下攻击所有动物。
2)在第7、第17天、第27天和此后每10天直至疾病进展或第47天静脉注射mAb-AR20.5(100μg)。
3)在肿瘤攻击后第7天，然后在第12天、第17天、第22天和每5天直到疾病进展或第47天静脉给予50μg Poly(I:C)
4)在第8天、第10天、第13天、第15天、第18天、第20天、第23、第25天和相同周期(
后第1天和第3天)直到疾病进展或第47天腹腔给予200μg抗PDL-1(克隆10F.9G2BioXL)。
关于本实施例的实验设计和在实施例2中显示肿瘤抗性的小鼠的再攻击的示例，参见图2。
实验结果用随时间的无肿瘤百分比(图3)和随时间测量的肿瘤体积(图4)绘图。观察到使用AR20.5和TLR3刺激与抗PDL-1组合结合的联合疗法的显著治疗效果。这些结果显示三种免疫调节剂[抗MUC1AR20.5，抗PDL-1和Poly(I:C)]之间的有力的相互作用，并且证明了出乎意料的有力的肿瘤生长抑制作用和抗肿瘤作用。
实施例2
再攻击肿瘤耐受性动物以确认免疫记忆和特异性
来自在第47天没有显示疾病进展的初次攻击实验(实施例1)的动物不再接受进一步的处理，并且再观察30天(至77天)。如果仍然没有肿瘤生长，则在一边体侧用Panc02.MUC1(1×106)再攻击这些存活的动物，并且在另一边体侧用不表达MUC1的对照Panc02细胞(1×106)再攻击，以确定是否存在对MUC1的记忆应答，以及是否存在对Panc02细胞上其它肿瘤抗原的表位扩展或一般免疫的证据。另外观察再攻击的动物多达60天以获得肿瘤生长的证据(在初次攻击后137天和二次肿瘤攻击后60天)。(关于方案，再次参见图2)。
这些小鼠的值得注意的比例表现出对MUC1-Panc02细胞的抗原特异性排斥，但不排斥来自相反体侧的抗原阴性新对照肿瘤细胞(图5-6)。此外，在未能完全排斥第二轮MUC1-Panc02细胞攻击的小鼠的实例中，它们在肿瘤细胞攻击的50天后产生显著较小的MUC-1肿瘤(6.0mm×3.8mm×4.8mm)，其与对照肿瘤相比没有进展(18.9mm×21.3mm×22.3mm)(参见图7)。
实施例3
从肿瘤免疫小鼠的淋巴细胞转移
收获来自用AR20.5+Poly(I:C)+抗-PDL-1组合免疫的肿瘤免疫小鼠的脾细胞并培养5天，然后通过尾静脉注射转移到两只新鲜的MUC1.Tg转基因小鼠。转移后，用2×106个细胞/ml MUC1-Panc02细胞攻击小鼠，将肿瘤的生长再监测几天。尚未接受先前处理或初次攻击的对照小鼠也在两边体侧中接受相同的攻击。结果示于图8。接受转移的脾细胞的两只小鼠中的一只完全抵抗肿瘤攻击，并且在第二只小鼠中，肿瘤的出现相对于未处理的对照小鼠延迟。
实验证实肿瘤特异性抗性存在于脾区室中。
实施例4
抗原特异性IgE与TLR3激动剂和检测点抑制剂组合的使用
用来自同基因大鼠胰腺肿瘤细胞系humuc1-Panc02转染瘤(表达人MUC1)的总共106个细胞皮下接种携带人MUC1和人FcεRα链两者的人转基因的双重人转基因C57BL6/J小鼠。在该模型中，在注射的3周内出现含有肿瘤的皮下结节，并且追踪生长，直到根据机构动物护理要求处死动物。
联合治疗包括：在第7天、第17天、第27天和第37天的抗MUC1IgE(20μg/注射)，第8天、第13天、第18天、第23天、第28天、第33天、第38天、第43天的Poly(I:C)(50μg/输注)；和第9天、第11天、第14天、第16天、第19天、第21天、第24天、第24天、第26天、第29天、第31天、第34天、第36天、第39天、第41天、第44天的抗PDL-1(每次注射200μg)。用n＝8/组处理8组小鼠。分组为：1＝对照；2＝抗PDL-1；3＝Poly(I:C)；4＝抗PDL-1和Poly(I:C)；5＝单独的抗MUC1IgE；6＝抗MUC1IgE和Poly(I:C)；7＝抗MUC1IgE和抗-PDL-1；和8＝抗MUC1IgE和Poly(I:C)和抗PDL-1二者。
在图9中呈现了实验设计，图10中绘制无肿瘤存活曲线，并且图11中绘制了处理组的肿瘤生长曲线。
结果显示了在图10中，用抗MUC1IgE、抗PDL-1和Poly(I:C)的联合治疗导致在70+攻击期间里肿瘤生长大大减少(图10C)。在相同的攻击期里，其它处理条件的动物无一具有相似的肿瘤生长模式(图10A-B和D-G)，显示了在同一时期里陡峭得多的肿瘤生长。
图11显示了用抗MUC1IgE、抗PDL-1和Poly(I:C)的联合治疗在46天攻击期内导致低得多的肿瘤体积。其它处理条件的动物中的肿瘤体积都更大，最接近的处理组(抗MUC1和抗PDL-1)在攻击期的终点时比用抗MUC1IgE、抗PDL-1抗体和Poly(I:C)的处理具有大大约6.7倍的肿瘤体积。
实施例5
肿瘤抗原特异性
为了检查疗法对处理组中T细胞记忆和特异性的影响，用1×106个细胞/ml的对照(表达新霉素的Panc02-Neo-Panc02)和表达抗原的Panc02细胞–MUC1-Panc02在先前排斥Pan02.MUC1肿瘤的小鼠中进行第二轮肿瘤攻击。关于实验方案的总结，再参见图9。这些实验的结果见图12-14。
动物无一排斥MUC1-Panc02或抗原阴性对照肿瘤细胞(图12A和13A)。然而，未能排斥第二轮MUC1-Panc02细胞攻击的小鼠表明在肿瘤细胞攻击57天后与对照肿瘤相比没有进展的显著更小的肿瘤(参见图12B和13B以及图14)。
这些实验的结果证明了三种免疫调节剂[抗MUC1IgE、抗PDL-1和Poly(I:C)]之间的重要相互作用，并且证明了组合的有力的抗肿瘤效果。
尽管以上已经描述并且在附图中示出了优选实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本公开的情况下可以进行修改。认为此类修改是包括在本公开的范围内的可能的变型。
序列表
SEQ ID NO:1
<120>3C6.hIgE重链可变
<212>DNA
GCCGCCACCATGTACTTGGGACTGAACTGTGTATTCATAGTTTTTCTCTTAAATGGTGTCCAGAGTGAAGTGAAGCTTGAGGAGTCTGGAGGAGGCTTGGTGCAACCTGGAGGATCCATGAAACTCTCTTGTGCTGCCTCTGGATTCACTTTTAGTGACGCCTGGATGGACTGGGTCCGCCAGTCTCCAGAGAAGGGGCTTGAGTGGGTTGCTGAAATTAGAAGCAAAGCTAATAATCATGCAACATACTATGCTGAGTCTGTGAAAGGGAGGTTCACCATCTCAAGAGATGTTTCCAAAAGTAGTGTCTACCTGCAAATGAACAACTTAAGAGCTGAAGACACTGGCATTTATTACTGTACCAGGGGGGGGTACGGCTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCAGGTAAGTG
SEQ ID NO:2
<120>3C6.hIgE轻链可变
<212>DNA
GCCGCCACCATGAAGTTGCCTGTTAGGCTGTTGGTGCTGATGTTCTGGATTCCTGCTTCCAGCAGTGATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTGTACATAGTAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAACGTAAGT
SEQ ID NO:3
<120>4H5.hIgE单克隆抗体重链可变区
<212>DNA
GCCGCCACCATGGGATGGAGCTGTATCATGCTCTTTTTGGTAGCAACAGCAACAGGTGTCCACTCCCAGGTCCAACTGCAGCAGTCTGGGGCTGAACTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGTTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGCTACTATATGTACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTAATCCTAGCAATGGTGGTACTGACTTCAATGAGAAGTTCAAGAGCAAGGCCACACTGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCATACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGCGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGGGGGGGTGATTACCCCTGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGGTAAGT
SEQ ID NO:4
<120>4H5.hIgE单克隆抗体重链可变区
<212>DNA
GCCGCCACCATGGATTCACAGGCCCAGGTTCTTATGTTACTGCTGCTATGGGTATCTGGTACCTGTGGGGACATTGTGATGTCACAGTCTCCATCCTCCCTAGCTGTGTCAGTTGGAGAGAAGGTTACTATGAGCTGCAAGTCCAGTCAGAGCCTTTTATATAGTAGCAATCAAAAGAACTACTTGGCCTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATTTACTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGAAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAATATTATAGCTATCCTCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAACGTAAGT
SEQ ID NO:5
<120>MUC1表位的氨基酸序列
<212>氨基酸序列
STAPPAHGVTSAPDTRPAPG
序列表
<110> 昂奎斯特有限公司
<120> 肿瘤抗原特异性抗体和TLR3刺激以增强检查点干扰癌症疗法的性能
<130> P2842PC00
<150> 61/034,915
<151> 2014-08-08
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 428
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<220>
<223> 3C6.hIgE heavy chain variable:
<400> 1
gccgccacca tgtacttggg actgaactgt gtattcatag tttttctctt aaatggtgtc 60
cagagtgaag tgaagcttga ggagtctgga ggaggcttgg tgcaacctgg aggatccatg 120
aaactctctt gtgctgcctc tggattcact tttagtgacg cctggatgga ctgggtccgc 180
cagtctccag agaaggggct tgagtgggtt gctgaaatta gaagcaaagc taataatcat 240
gcaacatact atgctgagtc tgtgaaaggg aggttcacca tctcaagaga tgtttccaaa 300
agtagtgtct acctgcaaat gaacaactta agagctgaag acactggcat ttattactgt 360
accagggggg ggtacggctt tgactactgg ggccaaggca ccactctcac agtctcctca 420
ggtaagtg 428
<210> 2
<211> 409
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<220>
<223> 3C6.hlgE light chain variable
<400> 2
gccgccacca tgaagttgcc tgttaggctg ttggtgctga tgttctggat tcctgcttcc 60
agcagtgatg ttttgatgac ccaaactcca ctctccctgc ctgtcagtct tggagatcaa 120
gcctccatct cttgcagatc tagtcagagc attgtacata gtaatggaaa cacctattta 180
gaatggtacc tgcagaaacc aggccagtct ccaaagctcc tgatctacaa agtttccaac 240
cgattttctg gggtcccaga caggttcagt ggcagtggat cagggacaga tttcacactc 300
aagatcagca gagtggaggc tgaggatctg ggagtttatt actgctttca aggttcacat 360
gttccgctca cgttcggtgc tgggaccaag ctggagctga aacgtaagt 409
<210> 3
<211> 427
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<220>
<223> 4H5.hIgE monoclonal antibody heavy chain variable region
<400> 3
gccgccacca tgggatggag ctgtatcatg ctctttttgg tagcaacagc aacaggtgtc 60
cactcccagg tccaactgca gcagtctggg gctgaactgg tgaagcctgg ggcttcagtg 120
aagttgtcct gcaaggcttc tggctacacc ttcaccagct actatatgta ctgggtgaag 180
cagaggcctg gacaaggcct tgagtggatt ggagagatta atcctagcaa tggtggtact 240
gacttcaatg agaagttcaa gagcaaggcc acactgactg tagacaaatc ctccagcaca 300
gcatacatgc aactcagcag cctgacatct gcggactctg cggtctatta ctgtacaagg 360
gggggtgatt acccctggtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 420
ggtaagt 427
<210> 4
<211> 415
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<220>
<223> 4H5.hIgE monoclonal antibody heavy chain variable region
<400> 4
gccgccacca tggattcaca ggcccaggtt cttatgttac tgctgctatg ggtatctggt 60
acctgtgggg acattgtgat gtcacagtct ccatcctccc tagctgtgtc agttggagag 120
aaggttacta tgagctgcaa gtccagtcag agccttttat atagtagcaa tcaaaagaac 180
tacttggcct ggtaccagca gaaaccaggg cagtctccta aactgctgat ttactgggca 240
tccactaggg aatctggggt ccctgatcgc ttcacaggca gtggatctgg gacagatttc 300
actctcacca tcagcagtgt gaaggctgaa gacctggcag tttattactg tcagcaatat 360
tatagctatc ctctcacgtt cggtgctggg accaagctgg agctgaaacg taagt 415
<210> 5
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Amino Acid Sequence of MUC1 epitope
<400> 5
Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg
1 5 10 15
Pro Ala Pro Gly
20
Claims (17)
1.对MUC1特异性的治疗性单克隆抗体、TLR3激动剂和抗PD-L1抗体在制备用于在有需要的患者中抑制癌症肿瘤生长的药物中的用途，其中：
所述对MUC1特异性的治疗性单克隆抗体是（1）单克隆抗体AR20.5；或（2）具有由SEQ IDNO: 1编码的重链可变区和由SEQ ID NO: 2编码的轻链可变区的单克隆IgE抗体；和
所述TLR3激动剂是polyIC、polyICLC；并且
其中所述MUC1在所述肿瘤的细胞表面上表达。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗PD-L1抗体选自下组：B7-H1抗体、BMS-936559抗体、MPDL3280A抗体、MEDI-4736抗体、MSB0010718C抗体或其组合。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述MUC1是可溶性抗原。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述对MUC1特异性的治疗性单克隆抗体是单克隆抗体AR20.5、单克隆抗体3C6.hIgE或其组合。
5.根据权利要求3所述的用途，其中所述对MUC1特异性的治疗性单克隆抗体是单克隆抗体AR20.5、单克隆抗体3C6.hIgE或其组合。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述对MUC1特异性的抗体是单克隆抗体AR20.5或单克隆抗体3C6.hIgE，并且所述抗PD-L1抗体是单克隆抗体10F.9G2。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗PD-L1抗体是单克隆抗体10F.9G2。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述对MUC1特异性的治疗性单克隆抗体具有人起源的恒定区。
9.根据权利要求1、2、5、6、7或8中任一项所述的用途，其中所述癌症选自下组：胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠癌、肺癌和多发性骨髓瘤。
10.根据权利要求3所述的用途，其中所述癌症选自下组：胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠癌、肺癌和多发性骨髓瘤。
11.根据权利要求4所述的用途，其中所述癌症选自下组：胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠癌、肺癌和多发性骨髓瘤。
12.根据权利要求1所述的用途，其中所述对MUC1特异性的治疗性单克隆抗体被配制为在所述TLR3激动剂之前施用。
13.根据权利要求1所述的用途，其中所述TLR3激动剂被配制为在所述抗PDL-1抗体之前施用。
14.根据权利要求12所述的用途，其中所述TLR3激动剂被配制为在所述抗PDL-1抗体之前施用。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的用途，其中所述对MUC1特异性的单克隆抗体被配制为在所述TLR3激动剂之前1天或多天时施用。
16.根据权利要求12至14中任一项所述的用途，其中所述TLR3激动剂被配制为在所述抗PDL-1抗体之前1天或多天时施用。
17.根据权利要求1所述的用途，其中所述对MUC1特异性的治疗性单克隆抗体是人源化单克隆抗体。
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