RU2760348C2 - Способ уменьшения нейтропении - Google Patents
Способ уменьшения нейтропении Download PDFInfo
- Publication number
- RU2760348C2 RU2760348C2 RU2018142394A RU2018142394A RU2760348C2 RU 2760348 C2 RU2760348 C2 RU 2760348C2 RU 2018142394 A RU2018142394 A RU 2018142394A RU 2018142394 A RU2018142394 A RU 2018142394A RU 2760348 C2 RU2760348 C2 RU 2760348C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- plinabulin
- chemotherapeutic
- administration
- hours
- neutropenia
- Prior art date
Links
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 title claims abstract description 112
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 257
- UNRCMCRRFYFGFX-TYPNBTCFSA-N plinabulin Chemical compound N1C=NC(\C=C/2C(NC(=C\C=3C=CC=CC=3)/C(=O)N\2)=O)=C1C(C)(C)C UNRCMCRRFYFGFX-TYPNBTCFSA-N 0.000 claims abstract description 256
- 229950011498 plinabulin Drugs 0.000 claims abstract description 252
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 212
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 121
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims abstract description 121
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 110
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 69
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims abstract description 69
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims abstract description 67
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims abstract description 28
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims abstract description 28
- -1 ifosamide Chemical compound 0.000 claims abstract description 22
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 22
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims abstract description 14
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims abstract description 6
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 claims abstract description 3
- 229950002860 triplatin tetranitrate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 190014017283 triplatin tetranitrate Chemical compound 0.000 claims abstract description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 9
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 13
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 abstract description 9
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 abstract description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 abstract description 2
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 abstract description 2
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 93
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 57
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 50
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 48
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 31
- 101710159080 Aconitate hydratase A Proteins 0.000 description 29
- 101710159078 Aconitate hydratase B Proteins 0.000 description 29
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 24
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 23
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 22
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 20
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 20
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 20
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 17
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 16
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 16
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 15
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 15
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 15
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 14
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 14
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 13
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 12
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 12
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 11
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 10
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 10
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 10
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 9
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 9
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 9
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 8
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 8
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 7
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 7
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 7
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 6
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 6
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 5
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 4
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 4
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 4
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 4
- GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone phosphate Chemical compound OCC(=O)COP(O)(O)=O GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- PJZDLZXMGBOJRF-CXOZILEQSA-L folfirinox Chemical compound [Pt+4].[O-]C(=O)C([O-])=O.[NH-][C@H]1CCCC[C@@H]1[NH-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 PJZDLZXMGBOJRF-CXOZILEQSA-L 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N p-hydroxy-phenacyl alcohol Natural products OCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282418 Hominidae Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000546188 Hypericum Species 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- JWUXJYZVKZKLTJ-UHFFFAOYSA-N Triacetonamine Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)N1 JWUXJYZVKZKLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-L dioxidosulfate(2-) Chemical compound [O-]S[O-] HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;sodium Chemical compound [Na].O=C ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003752 hydrotrope Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 210000004283 incisor Anatomy 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-N sodium;2-hydroxypropane-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].CC(C)(O)S(O)(=O)=O YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/664—Amides of phosphorus acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pathology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к способу уменьшения нейтропении у субъекта, включающему введение плинабулина или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, который в этом нуждается, при этом указанная нейтропения вызвана введением первой химиотерапевтической композиции, содержащей один или более химиотерапевтических агентов, где указанная химиотерапевтическая композиция не содержит таксан, или указанная нейтропения вызвана лучевой терапией, где указанные один или более химиотерапевтических агентов выбраны из группы, состоящей из циклофосфамида, ифозамида, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, недаплатина, триплатин тетранитрата, фенантриплатина, пикоплатина, сатраплатина, топотекана, иринотекана, доксорубицина, эпирубицина, даунорубицина, валрубицина и их фармацевтически приемлемых солей. Настоящее изобретение обеспечивает получение терапевтических средств, которые способствуют уменьшению нейтропении, вызванной терапией рака. 21 з.п. ф-лы, 12 ил., 11 пр., 14 табл.
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к области химии и медицины. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу уменьшения нейтропении.
Уровень техники
[0002] Некоторые виды лечения рака могут иметь вредные побочные эффекты. Например, многие химиотерапевтические агенты обладают миелосупрессивным действием, которое может вызывать нейтропению. Точно так же причиной нейтропении может быть лучевая терапия. Существует потребность в терапевтических средствах, которые могут противодействовать нейтропении, вызванной терапией рака.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
[0003] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, приведенные в настоящем описании, включают способ уменьшения нейтропении у субъекта, включающий введение плинабулина или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту, при этом указанная нейтропения вызвана введением первой химиотерапевтической композиции, содержащей один или более химиотерапевтических агентов, и указанная химиотерапевтическая композиция не содержит доцетаксел, или указанная нейтропения вызвана лучевой терапией.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0004] На фиг. 1 представлен график количества нейтрофилов через 24 часа после введения дозы циклофосфамида, плинабулина или комбинации циклофосфамида и плинабулина.
[0005] На фиг. 2 представлен график количества нейтрофилов через 48 часов после введения дозы циклофосфамида, плинабулина или комбинации циклофосфамида и плинабулина.
[0006] На фиг. 3 представлен график изменения количества нейтрофилов во времени после введения циклофосфамида, плинабулина или комбинации циклофосфамида и плинабулина.
[0007] На фиг. 4 представлено абсолютное количество нейтрофилов (АКН) в 1-й и 3-й день после введения дозы циклофосфамида, комбинации циклофосфамида и плинабулина, и контрольные группы.
[0008] На фиг. 5 представлены уровни АКН на 3-й день после введения дозы циклофосфамида, плинабулина или комбинации циклофосфамида и плинабулина, выраженные в процентах от АКН в контрольной группе.
[0009] На фиг. 6 представлен уровень АКН на 3-й день после введения дозы циклофосфамида и комбинации циклофосфамида и плинабулина.
[0010] На фиг. 7 представлен график изменения уровня АКН во времени для не получавших лечения и после введения доксорубицина, плинабулина или комбинации доксорубицина и плинабулина.
[0011] На фиг 8 представлен график изменения во времени уровня АКН, выраженного в процентах от уровня АКН в не получавшей лечения группе после введения доксорубицина и комбинации доксорубицина и плинабулина.
[0012] На фиг. 9 представлены уровни АКН на 3-й день после введения цисплатина, плинабулина и комбинации цисплатина и плинабулина.
[0013] На фиг. 10 представлена кривая доза-ответ для плинабулина в случае индуцированной цисплатином нейтропении, изменение уровня АКН выражено в процентах от уровня АКН в группе, получавшей только цисплатин.
[0014] На фиг. 11А и 11В приведены уровни АКН после введения контроля, плинабулина и комбинации топотекана и плинабулина: на фиг. 11А приведены уровни АКН после введения 0,25 мг/кг топотекана и 7,5 мг/кг плинабулина; на фиг. 11В приведены уровни АКН после введения 1 мг/кг топотекана и 3,75 мг/кг плинабулина.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0015] Плинабулин, (3Z,6Z)-3-бензилиден-6-{[5-(2-метил-2-пропанил)-1H-имидазол-4-ил]метилен}-2,5-пиперазиндион, представляет собой синтетический аналог природного соединения фенилахистина. Плинабулин можно легко получить в соответствии со способами и процедурами, подробно описанными в патентах США 7064201 и 7919497, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к применению плинабулина или его фармацевтически эффективной соли для уменьшения нейтропении. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана химиотерапией, например, при введении лекарственных средств, обладающих миелосупрессивным эффектом. В других вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана лучевой терапией.
Определения
[0016] Если не приведено других определений, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники. Все патенты, заявки на патент, опубликованные заявки на патент и другие публикации, упоминаемые в настоящем описании, включены в настоящее описание в качестве ссылки во всей их полноте. В случае, когда существует множество определений для термина, используемого в настоящем описании, предпочтительно использовать то определение, которое приведено в данном разделе, если не указано иное.
[0017] Термин «субъект» в настоящем описании обозначает человека или не являющееся человеком млекопитающее, например, собаку, кошку, мышь, крысу, корову, овцу, свинью, козу, примата, не являющегося человеком, птицу, например, курицу, а также любое другое позвоночное или беспозвоночное.
[0018] Термин «млекопитающее» используется в своем обычном биологическом смысле. Соответственно, он включает, в частности, но не ограничивается: приматов, включая обезьян (шимпанзе, человекообразные обезьяны, мартышки) и человека, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, грызунов, крыс, мышей, морских свинок и др.
[0019] Термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» в настоящем описании относится к количеству терапевтического агента, достаточному для облегчения до некоторой степени или снижения вероятности наступления одного или более симптомов заболевания или состояния и включает излечение заболевания и состояния.
[0020] Термин «лечить» или «лечение» в настоящем описании относится к введению соединения или фармацевтической композиции субъекту в профилактических и/или терапевтических целях. Термин «профилактическое лечение» относится к лечению субъекта, у которого еще не проявляются симптомы заболевания или состояния, но который подвержен или у которого по другой причине есть риск конкретного заболевания или состояния, и при этом указанное лечение снижает вероятность того, что у этого пациента разовьется указанное заболевание или состояние. Термин «терапевтическое лечение» относится к назначению лечения пациенту, который уже страдает заболеванием или состоянием.
[0021] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединения и не являются нежелательными для применения в фармацевтике с биологической или какой-либо другой точки зрения. Во многих случаях предложенные в настоящем описании соединения могут образовывать соли с кислотами и/или основаниями благодаря присутствию амино-группы и/или карбоксильной группы, или аналогичных им групп. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые соли также могут быть образованы с неорганическими основаниями и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, основания, содержащие натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и т.п.; особенно предпочтительны соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения осуществления обработка соединений, предложенных в настоящем документе, неорганическим основанием приводит к потере лабильного водорода из указанного соединения с образованием соли, содержащей неорганический катион, такой как Li+, Na+, K+, Mg2+ и Са2+ и т.п. Органические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., в частности, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. В данной области техники известно множество таких солей, например, те, которые описаны в WO 87/05297, авторы Johnston et al., дата публикации 11 сентября 1987 года (данная публикация полностью включена в настоящее описание посредством ссылки).
Способ лечения
[0022] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин может быть эффективен для облегчения или лечения нейтропении, связанной с химиотерапией или лучевой терапией (включая тяжелую нейтропению, такую как ФН (фебрильная нейтропения)). У пациентов, получавших лечение плинабулином, отмечались меньшая боль в костях, более низкая частота госпитализации и более низкая частота нейтропении 4 степени в цикле 1 по сравнению с другим способом лечения (например, Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор)). Кроме того, лечение плинабулином также приводило к минимальной или меньшей фебрильной нейтропении по сравнению с другими способами лечения (например, Г-КСФ).
[0023] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин можно применять совместно с Г-КСФ для уменьшения, облегчения или предотвращения нейтропении, вызванной химиотерапевтическими композициями. Благодаря преимуществам, заключающимся в профилактике нейтропении, пациентам, получающим плинабулин, может потребоваться меньшее лечение Г-КСФ.
[0024] Менее вероятно, что для пациентов, получающих лечение плинабулином, потребуется снижение дозы химиотерапевтического агента. Профиль безопасности плинабулина лучше, чем у других лекарств, которые применяют для лечения или облегчения вызванной химиотерапевтическим агентом нейтропении (например, лечение Г-КСФ).
[0025] Пациенты, получающие лечение плинабулином, могут проявлять по меньшей мере одно из следующих состояний: 1) более низкая частота возникновения нейтропении 4 степени (абсолютное количество нейтрофилов [АКН] < 0,5×109/л); 2) более низкая частота возникновения фебрильной нейтропении (ФН) (АКН < 0,5×109/л и температура тела ≥38,3°С); 3) более высокое количество нейтрофилов во время цикла лечения; 4) более низкая частота возникновения зарегистрированных инфекций в циклах с 1 по 4; 5) меньшая частота и меньшая продолжительность госпитализаций из-за ФН во время цикла лечения; 6) улучшение качества жизни, в части, связанной со здоровьем. По сравнению с лечением Г-КСФ (например, пегфилграстимом или филграстимом), при лечении плинабулином наблюдается меньшая частота применения антибиотиков, меньшая частота задержки дозы доцетаксела, уменьшения дозы и/или прекращения приема дозы, снижение частоты возникновения, возникновения и степени тяжести нежелательных явлений (НЯ)/серьезных нежелательных явлений (СНЯ), снижение частоты возникновения, возникновения и степени тяжести болей в костях, улучшение системной переносимости (клинический осмотр и лабораторные оценки безопасности).
[0026] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к способу снижения или предотвращения нейтропении, вызванной одним или более химиотерапевтическими агентами из первой химиотерапевтической композиции, указанный способ включает введение плинабулина пациенту, подвергающемуся химиотерапевтическому лечению. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана одним агентом из первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана двумя или более агентами из первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана одним или более химиотерапевтическими агентами, присутствующими в по меньшей мере одной дополнительной химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана химиотерапевтическими агентами из первой химиотерапевтической композиции и из по меньшей мере одной дополнительной химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана химиотерапевтическим агентом из первой химиотерапевтической композиции и доцетакселом. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная первая химиотерапевтическая композиция не содержит таксан. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная первая химиотерапевтическая композиция не содержит доцетаксел.
[0027] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин пригоден для предотвращения, лечения или облегчения снижения нейтрофилов, вызванного химиотерапией.
[0028] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к способу лечения пациента, которому вводят одну или более химиотерапевтических композиций в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать нейтропению, при этом указанный способ включает введение плинабулина в дозе, эффективной для облегчения или предотвращения снижения нейтрофилов у указанного пациента.
[0029] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к применению плинабулина для уменьшения степени тяжести нейтропении и для сокращения продолжительности тяжелой нейтропении.
[0030] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения абсолютное количество нейтрофилов (АКН) у субъекта до введения плинабулина составляет менее 500/мм3. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения АКН у субъекта до введения плинабулина составляет от примерно 500 до примерно 1000/мм3. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения АКН у субъекта до введения плинабулина составляет от примерно 1000 до примерно 1500/мм3. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения АКН у субъекта до введения плинабулина составляет более примерно 1500/мм3.
[0031] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения АКН у субъекта возрастает на по меньшей мере 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15%, 17%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 100%, 125%, 150%, 175% или 200% после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения АКН у субъекта возрастает менее чем на по меньшей мере 10%, 12%, 15%, 17%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 100%, 125%, 150%, 175% или 200% после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения АКН у субъекта возрастает примерно на 5% - 40%, 10% - 40%, 12,5% - 40%, 5% - 50%, 10% - 50%, 12,5% - 50%, 15% - 50%, 17,5% - 50%, 20% - 50%, 25% - 50%, 27,5% - 50%, 30% - 50%, 5% - 60%, 10% - 60%, 12,5% - 60%, 15% - 60%, 17,5% - 60%, 20% - 60%, 25% - 60%, 27,5% - 60%, 30% - 60%, 35% - 60%, 37,5% - 60%, 40% - 60%, 45% - 70% или 50% - 80% после введения плинабулина.
[0032] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный субъект имеет нейтропению 4 степени, вызванную химиотерапией (например, первой химиотерапевтической композицией) или лучевой терапией. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный субъект имеет нейтропению 3 степени, вызванную химиотерапией (например, первой химиотерапевтической композицией) или лучевой терапией. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный субъект имеет нейтропению 2 степени, вызванную химиотерапией (например, первой химиотерапевтической композицией) или лучевой терапией. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный субъект имеет нейтропению 1 степени, вызванную химиотерапией (например, первой химиотерапевтической композицией) или лучевой терапией.
[0033] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к лечению нейтропении, вызванной химиотерапией или лучевой терапией, у субъекта с метастатическим раком молочной железы или раком молочной железы поздних стадий, включающему идентификацию пациента с метастатическим раком молочной железы или раком молочной железы поздних стадий и введение фармацевтически эффективного количества плинабулина.
[0034] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к способу лечению нейтропении, вызванной химиотерапией или лучевой терапией, у субъекта с немелкоклеточным раком легкого, включающему идентификацию пациента с немелкоклеточным раком легкого и введение фармацевтически эффективного количества плинабулина.
[0035] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к способу лечению нейтропении, вызванной химиотерапией или лучевой терапией, у субъекта с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы, включающему идентификацию пациента с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы и введение фармацевтически эффективного количества плинабулина.
[0036] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения представляет собой фебрильную нейтропению. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения представляет собой нейтропению, вызванную лекарственными средствами. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения представляет собой нейтропению, вызванную таксанами. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана циклофосфамидом. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана цисплатином. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана доксорубицином. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана топотеканом.
[0037] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ включает введение одного или более дополнительных химиотерапевтических композиций указанному субъекту. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ включает введение второй химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ включает введение третьей химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ включает введение четвертой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ включает введение пятой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ включает введение шестой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ включает введение седьмой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ включает введение восьмой химиотерапевтической композиции. В различных вариантах реализации настоящего изобретения каждая химиотерапевтическая композиция может независимо содержать один или более химиотерапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения одна или более химиотерапевтических композиций могут содержать один или более химиотерапевтических агентов, так же, как и одна или более других химиотерапевтических композиций. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, когда указанная химиотерапевтическая композиция содержит два или более агентов, каждый агент в композиции можно вводить отдельно. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, когда указанная химиотерапевтическая композиция содержит два или более агентов, каждый агент в композиции можно вводить последовательно.
[0038] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем документе, может включать введение второй химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную вторую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную вторую химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную вторую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную вторую химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную вторую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную вторую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением указанной первой химиотерапевтической композиции.
[0039] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем документе, может включать введение третьей химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную третью химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную третью химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную третью химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную третью химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную третью химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную третью химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением указанной первой химиотерапевтической композиции.
[0040] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем документе, может включать введение четвертой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную четвертую химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную четвертую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную четвертую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную четвертую химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную четвертую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную четвертую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением указанной первой химиотерапевтической композиции.
[0041] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем документе, может включать введение пятой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную пятую химиотерапевтическую композицию можно вводить перед введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную пятую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную пятую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную пятую химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную пятую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную пятую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением указанной первой химиотерапевтической композиции.
[0042] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем документе, может включать введение шестой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную шестую химиотерапевтическую композицию можно вводить перед введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную шестую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную шестую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную шестую химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную шестую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную шестую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением указанной первой химиотерапевтической композиции.
[0043] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем документе, может включать введение седьмой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную седьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную седьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную седьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную седьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную седьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную седьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением указанной первой химиотерапевтической композиции.
[0044] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем документе, может включать введение восьмой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную восьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную восьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную восьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную восьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить до введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную восьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить после введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную восьмую химиотерапевтическую композицию можно вводить одновременно с введением указанной первой химиотерапевтической композиции.
[0045] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем описании, может включать введение плинабулина до введения указанной первой химиотерапевтической композиции; и введение указанных дополнительных одной или более химиотерапевтических композиций после введения указанной первой химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем описании, может включать введение указанной первой химиотерапевтической композиции до введения плинабулина; и введение указанных дополнительных одной или более химиотерапевтических композиций после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем описании, может включать введение указанной первой химиотерапевтической композиции до введения указанных дополнительных одной или более химиотерапевтических композиций; и введение плинабулина после введения указанных дополнительных одного или более химиотерапевтических агентов.
[0046] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения для способа, предложенного в настоящем описании, период времени между введением каждого из плинабулина, указанной первой химиотерапевтической композиции, и указанных дополнительных одной или более химиотерапевтических композиций, независимо выбран от примерно 1 минуты до 24 часов.
[0047] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная одна или более дополнительных химиотерапевтических композиций (например, вторая, третья, четвертая, пятая, шестая, седьмая или восьмая химиотерапевтическая композиция) может независимо содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из метотрексата, винбластина, доксорубицина, цисплатина, MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин), доцетаксела, трастузумаба, циклофосфамида, паклитаксела, АС с сокращенными интервалами, затем Т (т.е. доксорубицин, циклофосфамид, паклитаксел), ТАС (доцетаксел, доксорубицин, циклофосфамид), фторурацила, блеомицина, этопозида, винкристина, прокарбазина, преднизона, ВЕАСОРР (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизон), гемцитабина, ифосфамида, карбоплатина, ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид), ритуксимаба, RICE (ритуксимаб, ифосфамид, карбоплатин, этопозид), CHOP-14 (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон), месны, новантрона, MINE (месна, ифосфамид, новантрон, этопозид), дексаметазона, цитарабина DHAP (дексаметазон, цисплатин, цитарабин), метилпреднизолона, ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, цисплатин, цитарабин), HyperCVAD и ритуксимаба (циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дексаметазон, ритуксимаб), дакарбазина, винбластина, комбинации на основе дакарбазина (дакарбазин, цисплатин, винбластин), комбинации на основе дакарбазина с ИЛ-2 и интерфероном альфа (дакарбазин, цисплатин, винбластин, ИЛ-2, интерферон альфа), топотекана, MAID (месна, доксорубицин, ифосфамин, дакарбазин), VeIP (винбластин, ифосфамид, цисплатин), VTP (этопозид, ифосфамид, цисплатин), TIP (паклитаксел, ифосфамид, цисплатин), гемцитабина, CMF классического (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил), АС (доксорубицин, циклофосфамид), FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфамида), ТС (доцетаксел, циклофосфамид), цисплатин/топотекана, паклитаксел/цисплатина, иринотекана, FOLFOX (фторурацил, лейковорин, оксалиплатин), иринотекан/цисплатина, эпирубицин/цисплатин/5-фторурацила, эпирубицин/цисплатин/капецитабина, DT-PACE (дексаметазон/талидомид/цисплатин/доксорубицин/циклофосфамид/этопозид), ЕТ-РАСЕ и бортезомиба, EPOCH (этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин), GDP (гемцитабин, дексаметазон, цисплатин), GDP и ритуксимаба, FMR (флударабин, митоксантрон, ритуксимаб, CHOP и ритуксимаб (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон, ритуксимаб), цисплатин/паклитаксела, цисплатин/винорелбина, цисплатин/доцетаксела, цисплатин/этопозида, карбоплатин/паклитаксела, карбоплатин/доцетаксела, FOLFIRINOX (5-FU1/лейковорин, иринотекан и оксалиплатин), кабазитаксела, этопозид/карбоплатина, этопозид/цисплатина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная одна или более дополнительных химиотерапевтических композиций (например, вторая, третья, четвертая, пятая, шестая, седьмая или восьмая химиотерапевтическая композиция) может независимо содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из метотрексата, винбластина, доксорубицина, цисплатина, доцетаксела, трастузумаба, циклофосфамида, паклитаксела, фторурацила, блеомицина, этопозида, винкристина, прокарбазина, преднизона, гемцитабина, ифосфамида, карбоплатина, месны, новантрона, цитарабина метилпреднизолона, ритуксимаба дакарбазина, винбластина, топотекана, гемцитабина, иринотекана, эпирубицина, 5-фторурацила, капецитабина, бортезомиба и кабазитаксела.
[0048] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная первая химиотерапевтическое композиция может содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из метотрексата, винбластина, доксорубицина, цисплатина, MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин), трастузумаба, циклофосфамида, АС с сокращенными интервалами, затем Т (т.е. доксорубицин, циклофосфамид, паклитаксел), фторурацила, блеомицина, этопозида, винкристина, прокарбазина, преднизона, ВЕАСОРР (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизон), гемцитабина, ифосфамида, карбоплатина, ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид), ритуксимаба, RICE (ритуксимаб, ифосфамид, карбоплатин, этопозид), CHOP-14 (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон), месны, новантрона, MINE (месна, ифосфамид, новантрон, этопозид), дексаметазона, цитарабина DHAP (дексаметазон, цисплатин, цитарабин), метилпреднизолона, ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, цисплатин, цитарабин), HyperCVAD и ритуксимаба (циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дексаметазон, ритуксимаб), дакарбазина, винбластина, комбинации на основе дакарбазина (дакарбазин, цисплатин, винбластин), комбинации на основе дакарбазина с ИЛ-2 и интерфероном альфа (дакарбазин, цисплатин, винбластин, ИЛ-2, интерферон альфа), топотекана, MAID (месна, доксорубицин, ифосфамин, дакарбазин), VeIP (винбластин, ифосфамид, цисплатин), VIP (этопозид, ифосфамид, цисплатин), TIP (паклитаксел, ифосфамид, цисплатин). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения гемцитабин, ЦМФ классический (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил), АС (доксорубицин, циклофосфамид), FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид), цисплатин/топотекан, паклитаксел/цисплатин, иринотекан, FOLFOX (фторурацил, лейковорин, оксалиплатин), иринотекан/цисплатин, эпирубицин/цисплатин/5-фторурацил, эпирубицин/цисплатин/капецитабин, DT-PACE (дексаметазон/талидомид/цисплатин/доксорубицин/циклофосфамид/этопозид), ЕТ-РАСЕ и бортезомиб, EPOCH (этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин), GDP (гемцитабин, дексаметазон, цисплатин), GDP и ритуксимаб, FMR (флударабин, митоксантрон, ритуксимаб, CHOP и ритуксимаб (циклофосфамид, доксорубин, винкристин, преднизон, ритуксимаб), цисплатин/паклитаксел, цисплатин/винорелбин, цисплатин/этопозид, карбоплатин/паклитаксел, FOLFIRINOX (5-FU/лейковорин, иринотекан и оксалиплатин), кабазитаксел, этопозид/карбоплатин, этопозид/цисплатин. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные первые химиотерапевтические композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из метотрексата, винбластина, доксорубицина, цисплатина, трастузумаба, циклофосфамида, фторурацила, блеомицина, этопозида, винкристина, прокарбазина, преднизона, гемцитабина, ифосфамида, карбоплатина, месны, новантрона, цитарабина, метилпреднизолона, ритуксимаба, дакарбазина, винбластина, топотекана, гемцитабина, иринотекана, эпирубицина, 5-фторурацила, капецитабина и бортезомиба.
[0049] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к способу стимуляции выживания нейтрофилов, включающему введение плинабулина в дозе от примерно 1 мг/м2 до примерно 50 мг/м2. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят в дозе примерно 1-50 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят в дозе примерно 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-13,75, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-22,5, 1-25, 1-27,5, 1-30, 1,5-2, 1,5-3, 1,5-4, 1,5-5, 1,5-6, 1,5-7, 1,5-8, 1,5-9, 1,5-10, 1,5-11, 1,5-12, 1,5-13, 1,5-13,75, 1,5-14, 1,5-15, 1,5-16, 1,5-17, 1,5-18, 1,5-19, 1,5-20, 1,5-22,5, 1,5-25, 1,5-27,5, 1,5-30, 2,5-2, 2,5-3, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-8, 2,5-9, 2,5-10, 2,5-11, 2,5-12, 2,5-13, 2,5-13,75, 2,5-14, 2,5-15, 2,5-16, 2,5-17, 2,5-18, 2,5-19, 2,5-20, 2,5-22,5, 2,5-25, 2,5-27,5, 2,5-30, 2,5-7,5, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-13,75, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-22,5, 3-25, 3-27,5, 3-30, 3,5-6,5, 3,5-13,75, 3,5-15, 2,5-17,5, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-13,75, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-22,5, 4-25, 4-27,5, 4-30, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-13,75, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22,5, 5-25, 5-27,5, 5-30, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-13,75, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22,5, 6-25, 6-27,5, 6-30, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-13,75, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-22,5, 7-25, 7-27,5, 7-30, 7,5-12,5, 7,5-13,5, 7,5-15, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-13,75, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-22,5, 8-25, 8-27,5, 8-30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-13,75, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-22,5, 9-25, 9-27,5, 9-30, 10-11, 10-12, 10-13, 10-13,75, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-22,5, 10-25, 10-27,5, 10-30, 11,5-15,5, 12,5-14,5, 7,5-22,5, 8,5-32,5, 9,5-15,5, 15,5-24,5, 5-35, 17,5-22,5, 22,5-32,5, 25-35, 25,5-24,5, 27,5-32,5, 2-20 до 2,5-22,5 или 9,5-21,5 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят в дозе примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят в дозе менее примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят в дозе более примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 мг/м2 площади поверхности тела.
[0050] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения доза плинабулина составляет примерно 5 мг - 300 мг, 5 мг - 200 мг, 7,5 мг - 200 мг, 10 мг - 100 мг, 15 мг - 100 мг, 20 мг - 100 мг, 30 мг - 100 мг, 40 мг - 100 мг, 10 мг - 80 мг, 15 мг - 80 мг, 20 мг - 80 мг, 30 мг - 80 мг, 40 мг - 80 мг, 10 мг - 60 мг, 15 мг - 60 мг, 20 мг - 60 мг, 30 мг - 60 мг или примерно 40 мг - 60 мг. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вводят примерно 20 мг - 60 мг, 27 мг - 60 мг, 20 мг - 45 мг или 27 мг - 45 мг плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вводят примерно 5 мг - 7,5 мг, 5 мг - 9 мг, 5 мг - 10 мг, 5 мг - 12 мг, 5 мг - 14 мг, 5 мг - 15 мг, 5 мг - 16 мг, 5 мг - 18 мг, 5 мг - 20 мг, 5 мг - 22 мг, 5 мг - 24 мг, 5 мг - 26 мг, 5 мг - 28 мг, 5 мг - 30 мг, 5 мг - 32 мг, 5 мг - 34 мг, 5 мг - 36 мг, 5 мг - 38 мг, 5 мг - 40 мг, 5 мг - 42 мг, 5 мг - 44 мг, 5 мг - 46 мг, 5 мг - 48 мг, 5 мг - 50 мг, 5 мг - 52 мг, 5 мг - 54 мг, 5 мг - 56 мг, 5 мг - 58 мг, 5 мг - 60 мг, 7 мг - 7,7 мг, 7 мг - 9 мг, 7 мг - 10 мг, 7 мг - 12 мг, 7 мг - 14 мг, 7 мг - 15 мг, 7 мг - 16 мг, 7 мг - 18 мг, 7 мг - 20 мг, 7 мг - 22 мг, 7 мг - 24 мг, 7 мг - 26 мг, 7 мг - 28 мг, 7 мг - 30 мг, 7 мг - 32 мг, 7 мг - 34 мг, 7 мг - 36 мг, 7 мг - 38 мг, 7 мг - 40 мг, 7 мг - 42 мг, 7 мг - 44 мг, 7 мг - 46 мг, 7 мг - 48 мг, 7 мг - 50 мг, 7 мг - 52 мг, 7 мг - 54 мг, 7 мг - 56 мг, 7 мг - 58 мг, 7 мг - 60 мг, 9 мг - 10 мг, 9 мг - 12 мг, 9 мг - 14 мг, 9 мг - 15 мг, 9 мг - 16 мг, 9 мг - 18 мг, 9 мг - 20 мг, 9 мг - 22 мг, 9 мг - 24 мг, 9 мг - 26 мг, 9 мг - 28 мг, 9 мг - 30 мг, 9 мг - 32 мг, 9 мг - 34 мг, 9 мг - 36 мг, 9 мг - 38 мг, 9 мг - 40 мг, 9 мг - 42 мг, 9 мг - 44 мг, 9 мг - 46 мг, 9 мг - 48 мг, 9 мг - 50 мг, 9 мг - 52 мг, 9 мг - 54 мг, 9 мг - 56 мг, 9 мг - 58 мг, 9 мг - 60 мг, 10 мг - 12 мг, 10 мг - 14 мг, 10 мг - 15 мг, 10 мг - 16 мг, 10 мг - 18 мг, 10 мг - 20 мг, 10 мг - 22 мг, 10 мг - 24 мг, 10 мг - 26 мг, 10 мг - 28 мг, 10 мг - 30 мг, 10 мг - 32 мг, 10 мг - 34 мг, 10 мг - 36 мг, 10 мг - 38 мг, 10 мг - 40 мг, 10 мг - 42 мг, 10 мг - 44 мг, 10 мг - 46 мг, 10 мг - 48 мг, 10 мг - 50 мг, 10 мг - 52 мг, 10 мг - 54 мг, 10 мг - 56 мг, 10 мг - 58 мг, 10 мг - 60 мг, 12 мг - 14 мг, 12 мг - 15 мг, 12 мг - 16 мг, 12 мг - 18 мг, 12 мг - 20 мг, 12 мг - 22 мг, 12 мг - 24 мг, 12 мг - 26 мг, 12 мг - 28 мг, 12 мг - 30 мг, 12 мг - 32 мг, 12 мг - 34 мг, 12 мг - 36 мг, 12 мг - 38 мг, 12 мг - 40 мг, 12 мг - 42 мг, 12 мг - 44 мг, 12 мг - 46 мг, 12 мг - 48 мг, 12 мг - 50 мг, 12 мг - 52 мг, 12 мг - 54 мг, 12 мг - 56 мг, 12 мг - 58 мг, 12 мг - 60 мг, 15 мг - 16 мг, 15 мг - 18 мг, 15 мг - 20 мг, 15 мг - 22 мг, 15 мг - 24 мг, 15 мг - 26 мг, 15 мг - 28 мг, 15 мг - 30 мг, 15 мг - 32 мг, 15 мг - 34 мг, 15 мг - 36 мг, 15 мг - 38 мг, 15 мг - 40 мг, 15 мг - 42 мг, 15 мг - 44 мг, 15 мг - 46 мг, 15 мг - 48 мг, 15 мг - 50 мг, 15 мг - 52 мг, 15 мг - 54 мг, 15 мг - 56 мг, 15 мг - 58 мг, 15 мг - 60 мг, 17 мг - 18 мг, 17 мг - 20 мг, 17 мг - 22 мг, 17 мг - 24 мг, 17 мг - 26 мг, 17 мг - 28 мг, 17 мг - 30 мг, 17 мг - 32 мг, 17 мг - 34 мг, 17 мг - 36 мг, 17 мг - 38 мг, 17 мг - 40 мг, 17 мг - 42 мг, 17 мг - 44 мг, 17 мг - 46 мг, 17 мг - 48 мг, 17 мг - 50 мг, 17 мг - 52 мг, 17 мг - 54 мг, 17 мг - 56 мг, 17 мг - 58 мг, 17 мг - 60 мг, 20 мг - 22 мг, 20 мг - 24 мг, 20 мг - 26 мг, 20 мг - 28 мг, 20 мг - 30 мг, 20 мг - 32 мг, 20 мг - 34 мг, 20 мг - 36 мг, 20 мг - 38 мг, 20 мг - 40 мг, 20 мг - 42 мг, 20 мг - 44 мг, 20 мг - 46 мг, 20 мг - 48 мг, 20 мг - 50 мг, 20 мг - 52 мг, 20 мг - 54 мг, 20 мг - 56 мг, 20 мг - 58 мг, 20 мг - 60 мг, 22 мг - 24 мг, 22 мг - 26 мг, 22 мг - 28 мг, 22 мг - 30 мг, 22 мг - 32 мг, 22 мг - 34 мг, 22 мг - 36 мг, 22 мг - 38 мг, 22 мг - 40 мг, 22 мг - 42 мг, 22 мг - 44 мг, 22 мг - 46 мг, 22 мг - 48 мг, 22 мг - 50 мг, 22 мг - 52 мг, 22 мг - 54 мг, 22 мг - 56 мг, 22 мг - 58 мг, 22 мг - 60 мг, 25 мг - 26 мг, 25 мг - 28 мг, 25 мг - 30 мг, 25 мг - 32 мг, 25 мг - 34 мг, 25 мг - 36 мг, 25 мг - 38 мг, 25 мг - 40 мг, 25 мг - 42 мг, 25 мг - 44 мг, 25 мг - 46 мг, 25 мг - 48 мг, 25 мг - 50 мг, 25 мг - 52 мг, 25 мг - 54 мг, 25 мг - 56 мг, 25 мг - 58 мг, 25 мг - 60 мг, 27 мг - 28 мг, 27 мг - 30 мг, 27 мг - 32 мг, 27 мг - 34 мг, 27 мг - 36 мг, 27 мг - 38 мг, 27 мг - 40 мг, 27 мг - 42 мг, 27 мг - 44 мг, 27 мг - 46 мг, 27 мг - 48 мг, 27 мг - 50 мг, 27 мг - 52 мг, 27 мг - 54 мг, 27 мг - 56 мг, 27 мг - 58 мг, 27 мг - 60 мг, 30 мг - 32 мг, 30 мг - 34 мг, 30 мг - 36 мг, 30 мг - 38 мг, 30 мг - 40 мг, 30 мг - 42 мг, 30 мг - 44 мг, 30 мг - 46 мг, 30 мг - 48 мг, 30 мг - 50 мг, 30 мг - 52 мг, 30 мг - 54 мг, 30 мг - 56 мг, 30 мг - 58 мг, 30 мг - 60 мг, 33 мг - 34 мг, 33 мг - 36 мг, 33 мг - 38 мг, 33 мг - 40 мг, 33 мг - 42 мг, 33 мг - 44 мг, 33 мг - 46 мг, 33 мг - 48 мг, 33 мг - 50 мг, 33 мг - 52 мг, 33 мг - 54 мг, 33 мг - 56 мг, 33 мг - 58 мг, 33 мг - 60 мг, 36 мг - 38 мг, 36 мг - 40 мг, 36 мг - 42 мг, 36 мг - 44 мг, 36 мг - 46 мг, 36 мг - 48 мг, 36 мг - 50 мг, 36 мг - 52 мг, 36 мг - 54 мг, 36 мг - 56 мг, 36 мг - 58 мг, 36 мг - 60 мг, 40 мг - 42 мг, 40 мг - 44 мг, 40 мг - 46 мг, 40 мг - 48 мг, 40 мг - 50 мг, 40 мг - 52 мг, 40 мг - 54 мг, 40 мг - 56 мг, 40 мг - 58 мг, 40 мг - 60 мг, 43 мг - 46 мг, 43 мг - 48 мг, 43 мг - 50 мг, 43 мг - 52 мг, 43 мг - 54 мг, 43 мг - 56 мг, 43 мг - 58 мг, 42 мг - 60 мг, 45 мг - 48 мг, 45 мг - 50 мг, 45 мг - 52 мг, 45 мг - 54 мг, 45 мг - 56 мг, 45 мг - 58 мг, 45 мг - 60 мг, 48 мг - 50 мг, 48 мг - 52 мг, 48 мг - 54 мг, 48 мг - 56 мг, 48 мг - 58 мг, 48 мг - 60 мг, 50 мг - 52 мг, 50 мг - 54 мг, 50 мг - 56 мг, 50 мг - 58 мг, 50 мг - 60 мг, 52 мг - 54 мг, 52 мг - 56 мг, 52 мг - 58 мг или 52 мг - 60 мг плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения доза плинабулина составляет более примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг, примерно 13,5 мг, примерно 15 мг, примерно 17,5 мг, примерно 20 мг, примерно 22,5 мг, примерно 25 мг, примерно 27 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг.В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения доза плинабулина составляет менее примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг, примерно 13,5 мг, примерно 15 мг, примерно 17,5 мг, примерно 20 мг, примерно 22,5 мг, примерно 25 мг, примерно 27 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг.
[0051] Указанные химиотерапевтическую композицию или химиотерапевтический агент можно вводить в эффективном количестве, подходящем для лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем описании, включает введение одного или более химиотерапевтических агентов (например, цисплатина, доксорубицина, циклофосфамида, топотекана) в дозе примерно 40-50 мг/кг в разделенных дозах в течение 2-5 дней. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенный в настоящем описании способ включает введение одного или более химиотерапевтических агентов в дозе примерно 10-30, 5-100, 10-200, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-200, 20-100, 20-90, 20 -80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-200, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90 или 90-300, 90-200, 90-100, 100-500, 100-400, 100-300 или 100-200 мг/кг в течение 2-5 дней на цикл. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем описании, включает введение одного или более химиотерапевтических агентов в дозе примерно 10-15 мг/кг в разделенных дозах в течение 7-10 дней или 3-5 мг/кг дважды в неделю. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенный в настоящем описании способ включает введение одного или более химиотерапевтических агентов в дозе примерно 10-30, 5-100, 10-200, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-200, 20-100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-200, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90 или 90-300, 90-200, 90-100, 100-500, 100-400, 100-300 или 100-200 мг/кг дважды в неделю. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ, предложенный в настоящем описании, включает введение одного или более химиотерапевтических агентов в дозе примерно 1-5 мг/кг в день как в качестве для начальной дозы, так и в качестве поддерживающей дозы.
[0052] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ включает введение одного или более химиотерапевтических агентов (например, цисплатина, доксорубицина, циклофосфамида, топотекана) в дозе примерно 10-30, 5-100, 10-200, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-200, 20-100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-200, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90 или 90-300, 90-200, 90-100, 100-500, 100-400, 100-300 или 100-200 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней на цикл. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает введение одного или более химиотерапевтических агентов в дозе 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, ПО, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 или 1000 мг/м2 на цикл один раз в 4 недели. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает введение одного или более химиотерапевтических агентов в дозе 10-30, 5-100, 10-200, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-200, 20-100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-200, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90 или 90-300, 90-200, 90-100, 100-500, 100-400, 100-300 или 100-200 мг/м2 на цикл один раз в 3-4 недели в зависимости от степени предшествующей лучевой терапии и/или предшествующей химиотерапии. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает введение одного или более химиотерапевтических агентов в дозе 50 мг/м2 на цикл, повторяемый каждые 4 недели. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает введение одного или более химиотерапевтических агентов (например, цисплатина) в дозе примерно 10-30, 5-100, 10-200, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-200, 20-100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-200, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90 или 90-300, 90-200, 90-100, 100-500, 100-400, 100-300 или 100-200 мг/м2 на цикл один раз в 3 недели или в 4 недели. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает введение одного или более химиотерапевтических агентов в дозе 30-70 или 40-60 мг/м2 на цикл один раз каждые 3 недели или каждые 4 недели. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, когда пациенту вводят более одного химиотерапевтического агента, дозу каждого из вводимых химиотерапевтических агентов можно независимо выбрать из любого диапазона доз, предложенных в настоящем описании.
[0053] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения один или более химиотерапевтических агентов вводят в количестве примерно 10-30, 5-100, 10-500, 10-400, 10-300, 10-200, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-500, 20-400, 20-300, 20-200, 20-100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-500, 30-400, 30-300, 30-200, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-500, 40-400, 40-300, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-500, 50-400, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-500, 60-400, 60-300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-500, 70-400, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-500, 80-400, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90, 90-500, 90-400, 90-300, 90-200, 90-100, 100-500, 100-400, 100-300 или 100-200 мг на дозу.
[0054] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят до введения указанного химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят одновременно с указанным химиотерапевтическим агентом или химиотерапевтической композицией. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят после введения химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции.
[0055] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят примерно через 1 минуту, 5 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут, 25 минут, 30 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов, 18 часов, 19 часов, 20 часов, 24 часа, 30 часов, 36 часов, 40 часов или 48 часов после введения химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят менее чем примерно через 1 минуту, 5 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут, 25 минут, 30 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов, 18 часов, 19 часов, 20 часов, 21 час, 22 часа, 23 часа, 24 часа, 30 часов, 36 часов, 40 часов или 48 часов после введения химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят более чем примерно через 1 минуту, 5 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут, 25 минут, 30 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов, 18 часов, 19 часов, 20 часов, 21 час, 22 часа, 23 часа, 24 часа, 30 часов, 36 часов, 40 часов или 48 часов после введения химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят в течение чем 1 мин - 5 мин, 1 мин - 10 мин, 1 мин - 15 мин, 1 мин - 20 мин, 1 мин - 25 мин, 1 мин - 30 мин, 0,25 ч - 0,5 ч, 0,25 - 0,75 ч, 0,25 - 1 ч, 0,5 ч - 1 ч, 0,5 ч - 2 ч, 0,5 ч - 2,5 ч, 1 ч - 2 ч, 1 ч - 3 ч, 1 ч - 5 ч, 1 ч - 24 ч, 1 мин - 24 ч или 1 мин - 2 ч, 1 день - 2 дня, 1 день - 3 дня, 1 день - 4 дня, 1 день - 5 дней или 1 день - 6 дней после введения химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции.
[0056] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, когда плинабулин вводят до введения химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции, плинабулин вводят примерно за 1 мин - 5 мин, 1 мин - 10 мин, 1 мин - 15 мин, 1 мин - 20 мин, 1 мин - 25 мин, 1 мин - 30 мин, 0,25 ч - 0,5 ч, 0,25 - 0,75 ч, 0,25 - 1 ч, 0,5 ч - 1 ч, 0,5 ч - 2 ч, 0,5 ч - 2,5 ч, 1 ч - 2 ч, 1 ч - 3 ч, 1 ч - 5 ч, 1 ч - 24 ч, 1 мин - 1 ч, 1 мин - 2 ч, 1 мин - 5 ч, 1 мин - 24 ч, 1 день - 2 дня, 1 день - 3 дня, 1 день - 4 дня, 1 день - 5 дней или 1 день - 6 дней до введения химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят примерно за 1 минуту, 5 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут, 25 минут, 30 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 30 часов, 36 часов, 40 часов, 48 часов, 4 дня, 5 дней, 6 дней или 7 дней до введения химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят менее чем примерно за 1 минуту, 5 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут, 25 минут, 30 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов, 18 часов, 19 часов, 20 часов, 21 час, 22 часа, 23 часа, 24 часа, 30 часов, 36 часов, 40 часов, 48 часов, 4 дня, 5 дней, 6 дней или 7 дней до введения химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят более чем примерно за 1 минуту, 5 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут, 25 минут, 30 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов, 18 часов, 19 часов, 20 часов, 21 час, 22 часа, 23 часа, 24 часа, 30 часов, 36 часов, 40 часов, 48 часов, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней или 7 дней до введения химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции.
[0057] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина один раз в 3 недели. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина один раз в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина дважды в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина один раз каждую 1 неделю в цикле лечения продолжительностью 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина дважды каждую 1 неделю в цикле лечения продолжительностью 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина в 1-й, 8-й и 15-й день 21-дневного цикла лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина включает введение химиотерапевтического агента перед введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина включает введение химиотерапевтического агента после введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина включает введение химиотерапевтического агента одновременно с плинабулином. Химиотерапевтическая композиция, описанная в этом параграфе, может независимо представлять собой первую, вторую, третью, четвертую, пятую, шестую, седьмую или восьмую химиотерапевтическую композицию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина каждый день в течение недели. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина каждый день в течение 2 недель, 3 недель или 4 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина в 1-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина в 1-й день и 2-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина в 1-й день, 2-й день и 3-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина в 1-й день, 2-й день, 3-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина в 1-й день, 2-й день, 3-й день и 4-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина в 1-й день, 2-й день, 3-й день, 4-й день и 5-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина в 1-й день, 2-й день, 3-й день, 4-й день, 5-й день и 6-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает совместное введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции и плинабулина в 1-й день, 3-й день и 5-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в каждый день можно применять одну и ту же химиотерапевтическую композицию или разные. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химиотерапевтическая композиция, применяемая в первый день введения, отличается от химиотерапевтической композиции, применяемой в остальные дни введения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химиотерапевтическая композиция, применяемая в первый день введения, является той же самой, что химиотерапевтическая композиция, применяемая во второй день введения, или отличается от нее. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химиотерапевтическая композиция, применяемая в первый день введения, является той же самой, что химиотерапевтическая композиция, применяемая в третий день введения, или отличается от нее. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химиотерапевтическая композиция, применяемая в первый день введения, является той же самой, что химиотерапевтическая композиция, применяемая в четвертый день введения, или отличается от нее. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химиотерапевтическая композиция, применяемая в первый день введения, является той же самой, что химиотерапевтическая композиция, применяемая в пятый день введения, или отличается от нее. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химиотерапевтическая композиция, применяемая в первый день введения, является той же самой, что химиотерапевтическая композиция, применяемая в шестой день введения, или отличается от нее. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химиотерапевтическая композиция, применяемая в первый день введения, является той же самой, что химиотерапевтическая композиция, применяемая в седьмой день введения, или отличается от нее.
[0058] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции (например, первой, второй, третьей, четвертой, пятой, шестой, седьмой или восьмой) один раз каждые 3 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции один раз в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции два раза в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции один раз каждую 1 неделю в цикле лечения продолжительностью 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции два раза каждую 1 неделю в цикле лечения продолжительностью 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции три раза в неделю (например, день 1, 2, 3, или день 1, 3, 5) в цикле лечения продолжительностью 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции в 1-й, 8-й и 15-й день 21-дневного цикла лечения. Химиотерапевтическая композиция, описанная в этом параграфе, может независимо представлять собой указанную первую, вторую, третью, четвертую, пятую, шестую, седьмую или восьмую химиотерапевтическую композицию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции каждый день в течение недели. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции каждый день недели в течение 2 недель, 3 недель или 4 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции в 1-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции в 1-й день и 2-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции в 1-й день, 1-й день и 3-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции в 1-й день, 3-й день и 5-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции в 1-й день, 2-й день, 3-й день и 4-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции в 1-й день, 2-й день, 3-й день, 4-й день и 5-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение химиотерапевтического агента или химиотерапевтической композиции в 1-й день, 2-й день, 3-й день, 4-й день, 5-й день и 6-й день недельного лечения.
[0059] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина один раз каждые 3 недели. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина один раз в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина два раза в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина один раз каждую 1 неделю в цикле лечения продолжительностью 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина два раза каждую 1 неделю в цикле лечения продолжительностью 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина три раза каждую 1 неделю (например, день 1, 2, 3, или день 1, 3, 5) в цикле лечения продолжительностью 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина в 1-й, 8-й и 15-й день 21-дневного цикла лечения. Химиотерапевтическая композиция, описанная в этом параграфе, может независимо представлять собой указанную первую, вторую, третью, четвертую, пятую, шестую, седьмую или восьмую химиотерапевтическую композицию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина каждый день в течение недели. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина каждый день недели в течение 2 недель, 3 недель или 4 недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина в 1-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина в 1-й день и 2-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина в 1-й день, 2-й день и 3-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина в 1-й день, 3-й день и 5-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина в 1-й день, 2-й день, 3-й день и 4-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина в 1-й день, 2-й день, 3-й день, 4-й день и 5-й день недельного лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная схема лечения включает введение плинабулина в 1-й день, 2-й день, 3-й день, 4-й день, 5-й день и 6-й день недельного лечения.
[0060] Указанный цикл лечения можно повторять до тех пор, пока режим переносится клинически. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный цикл лечения химиотерапевтическим агентом и плинабулином повторяют n раз, где n представляет собой целое число от 2 до 30. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n равно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения новый цикл лечения можно начинать сразу после завершения предыдущего цикла лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения новый цикл лечения можно начинать по истечении периода времени после завершения предыдущего цикла лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения новый цикл лечения можно начинать через 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель или 7 недель после завершения предыдущего цикла лечения.
[0061] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может снизить частоту возникновения нейтропении 1 или 2 степени на по меньшей мере примерно 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95% или 100%. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может снизить частоту возникновения нейтропении 3 или 4 степени на по меньшей мере примерно 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95% или 100%. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может снизить частоту возникновения нейтропении 3 или 4 степени менее чем примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95% или 100%. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может снизить частоту возникновения нейтропении 3 или 4 степени в интервале примерно на 5% - 40%, 10% - 40%, 12,5% - 40%, 5% - 50%, 10% - 50%, 12,5% - 50%, 15% - 50%, 17,5% - 50%, 20% - 50%, 25% - 50%, 27,5% - 50%, 30% - 50%, 5% - 60%, 10% - 60%, 12,5% - 60%, 15% - 60%, 17,5% - 60%, 20% - 60%, 25% - 60%, 27,5% - 60%, 30% - 60%, 35% - 60%, 37,5% -60%, 40% - 60%, 45% - 70% или 50% - 80%.
[0062] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может быть примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пегфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении степени 3 или 4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может быть более чем на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пегфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении степени 3 или 4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может быть менее чем на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пегфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении степени 3 или 4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может быть более чем на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пегфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении степени 3 или 4.
[0063] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может снижать длительность тяжелой нейтропении на примерно 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может снижать длительность тяжелой нейтропении на более чем примерно 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может снижать длительность тяжелой нейтропении на менее чем примерно 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение плинабулина может снижать длительность тяжелой нейтропении в примерно от 5% до 15 раз, от 20% до 10 раз или от 50% до 500%.
[0064] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин может быть примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз более эффективен, чем Г-КСФ (например, пегфилграстим) в отношении снижения продолжительности тяжелой нейтропении. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин может быть более чем примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз более эффективен, чем Г-КСФ (например, пегфилграстим) в отношении снижения продолжительности тяжелой нейтропении. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин может быть менее чем примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз более эффективен, чем Г-КСФ (например, пегфилграстим) в отношении продолжительности тяжелой нейтропении. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин может быть примерно от 5% до 15 раз, от 20% до 10 раз или на 50-500% эффективнее, чем Г-КСФ (например, пегфилграстим) в отношении снижения продолжительности тяжелой нейтропении.
[0065] Период введения может представлять собой цикл лечения продолжительностью в несколько недель, при условии, что опухоль остается под контролем и режим клинически переносится. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения однократную дозу плинабулина или другого терапевтического агента можно вводить один раз в неделю и предпочтительно один раз в день в дни 1 и 8 трехнедельного (21 день) цикла лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения однократную дозу плинабулина или другого терапевтического агента можно вводить один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или ежедневно в течение цикла лечения продолжительность одну неделю, две недели, три недели, четыре недели или пять недель. Введение можно осуществлять в один и тот же или другой день каждой недели в цикле лечения.
[0066] Указанный цикл лечения можно повторять до тех пор, пока режим переносится клинически. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный цикл лечения повторяют n раз, где n представляет собой целое число от 2 до 30. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n равно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения новый цикл лечения можно начинать сразу после завершения предыдущего цикла лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения новый цикл лечения можно начинать по истечении периода времени после завершения предыдущего цикла лечения.
[0067] Введение предложенных в настоящем описании фармацевтических композиций можно осуществлять с использованием любого из приемлемых способов введения для агентов, имеющих аналогичное назначение, включая следующие, но не ограничиваясь ими: пероральное, сублингвальное, буккальное, подкожное, внутривенное, интраназальное, топическое, трансдермальное, интрадермальное, интраперитонеальное, внутримышечное, внутрилегочное, вагинальное, ректальное, внутриглазное или внутрижелудочное (например, желудочный зонд) введение. Пероральное и парентеральное введение применяется в лечении по показаниям, составляющим предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения.
[0068] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к способу уменьшения нейтропении у субъекта, включающему введение плинабулина или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения представляет собой нейтропению, вызванную химиотерапией. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана введением первой химиотерапевтической композиции, которая является миелосупрессивной. Указанная химиотерапевтическая композиция может содержать один или несколько химиотерапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из циклофосфамида, доксорубицина, паклитаксела, карбоплатина, цисплатина, иринотекана, топотекана и их фармацевтически приемлемых солей, или комбинаций двух или более из приведенных выше агентов, или комбинаций одного или более из приведенных выше агентов и доцетаксела. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из фосфамидов, рубицинов, платинов, теканов и их фармацевтически приемлемых солей, или комбинаций двух или более из приведенных выше агентов, или комбинаций одного или более из приведенных выше агентов и доцетаксела.
[0069] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из фосфамидов, рубицинов, платинов, теканов, таксанов и их фармацевтически приемлемых солей, или комбинаций двух или более из приведенных выше агентов. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная химиотерапевтическая композиция может содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из фосфамидов, рубицинов, платинов, теканов и их фармацевтически приемлемых солей, или комбинаций двух или более из приведенных выше агентов. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная химиотерапевтическая композиция (например, вторая, третья, четвертая, пятая, шестая, седьмая, восьмая химиотерапевтическая композиция) может содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из фосфамидов, рубицинов, платинов, теканов, таксанов и их фармацевтически приемлемых солей, или комбинаций двух или более из приведенных выше агентов. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный платин может представлять собой один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, недаплатина, триплатина тетранитрата, фенантриплатина, пикоплатина и сатраплатина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный текан может представлять собой топотекан, иринотекан или их комбинацию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фосфамиды могут представлять собой циклофосфамид, ифозамид или их комбинацию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный таксан может быть выбран из группы, состоящей из доцетаксела, паклитаксела, кабазитаксела. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный рубицин может представлять собой один или более агентов, выбранных из доксорубицина, эпирубицина, даунорубицина и валрубицина.
[0070] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная нейтропения вызвана лучевой терапией. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к уменьшению вероятности возникновения или уменьшению тяжести нейтропении у субъекта и включают введение плинабулина субъекту, нуждающемуся в этом.
[0071] Некоторые варианты реализации описанных выше способов включают введение плинабулина или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов. В различных вариантах реализации настоящего изобретения указанный дополнительный химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из циклофосфамида, доксорубицина, паклитаксела, карбоплатина, цисплатина, иринотекана, топотекана и их фармацевтически приемлемых солей, или комбинаций двух или более из приведенных выше агентов, или комбинаций одного или более из приведенных выше агентов и доцетаксела. В одном варианте реализации настоящего изобретения плинабулин и один или более дополнительных химиотерапевтических агентов вводят одновременно. В одном таком варианте реализации настоящего изобретения введение в комбинации осуществляют путем объединения агентов в единичной лекарственной форме. В другом варианте реализации настоящего изобретения агенты вводят последовательно. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения агенты вводят одним и тем же путем, таким как перорально или внутривенно. В другом варианте реализации настоящего изобретения агенты вводят различными путями, например, один вводят перорально, а другой вводят внутривенно. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения период времени между введением одного или более агентов и введением совместно вводимых одного или более агентов может составлять примерно 1 час, 2 часа, 3 часа, 5 часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов, 15 часов, 18 часов, 20 часов, 24 часа, 36 часов, 48 часов, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 14 дней, 21 день, 28 дней или 30 дней. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения плинабулин вводят до введения указанных одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов. В других вариантах реализации настоящего изобретения указанные дополнительные химиотерапевтические агенты вводят перед плинабулином.
[0072] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенный в настоящем описании способ включает совместное введение одного или более химиотерапевтических агентов и плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенный в настоящем описании способ включает совместное введение двух химиотерапевтических агентов и плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенный в настоящем описании способ включает совместное введение трех химиотерапевтических агентов и плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенный в настоящем описании способ включает совместное введение четырех химиотерапевтических агентов и плинабулина.
[0073] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, когда второй и/или третий химиотерапевтический агент вводят с первым химиотерапевтическим агентом и плинабулином, указанные второй или третий химиотерапевтический агент можно вводить до, после или одновременно с совместным введением указанного первого химиотерапевтического агента и плинабулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения схема введения указанного второго или третьего химиотерапевтического агента может отличаться от схемы введения первого химиотерапевтического агента. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения схема введения указанного второго или третьего химиотерапевтического агента может быть такой же, как и схема введения первого химиотерапевтического агента.
[0074] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный первый химиотерапевтический агент не содержит доцетаксел. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный первый химиотерапевтический агент не содержит таксан.
[0075] Некоторые варианты осуществления включают введение субъекту плинабулина или его фармацевтически приемлемой соли и лучевую терапию.
[0076] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают определение того, что субъект страдает нейтропенией, и последующее введение указанному субъекту плинабулина или его фармацевтически приемлемой соли. Другие варианты реализации настоящего изобретения включают введение плинабулина или его фармацевтически приемлемой соли субъекту до обнаружения нейтропении для уменьшения частоты ее возникновения или тяжести. Например, некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают идентификацию субъекта, который подвержен риску развития нейтропении (например, из-за миелосупрессивной химиотерапии или лучевой терапии), но у которого еще не проявляется нейтропения, и затем введение плинабулина или его фармацевтически приемлемой соли субъекту.
[0077] В некоторых вариантах реализации описанных выше способов не вводят никаких дополнительных агентов, которые уменьшают нейтропению. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные способы осуществляют без введения гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора (например, филграстима). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные способы осуществляют без введения какого-либо дополнительного активного агента, кроме агентов, указанных выше.
[0078] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения субъект представляет собой человека.
[0079] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения описанные выше способы можно осуществлять при введении плинабулина и любого дополнительного химиотерапевтического агента, посредством любого из приемлемых способов введения для агентов, имеющих аналогичное назначение, включая следующие, но не ограничиваясь ими: пероральное, сублингвальное, буккальное, подкожное, внутривенное, интраназальное, топическое, трансдермальное, интрадермальное, интраперитонеальное, внутримышечное, внутрилегочное, вагинальное, ректальное, внутриглазное или внутрижелудочное введение. Пероральное и парентеральное введение применяется в лечении по показаниям, составляющим предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения.
[0080] Период введения может представлять собой цикл лечения продолжительностью в несколько недель. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения однократную дозу плинабулина или другого терапевтического агента можно вводить один раз в неделю и предпочтительно один раз в день в дни 1 и 8 трехнедельного (21 день) цикла лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения однократную дозу плинабулина или другого терапевтического агента можно вводить один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или ежедневно в течение цикла лечения продолжительность одну неделю, две недели, три недели, четыре недели или пять недель. Введение можно осуществлять в один и тот же или другой день каждой недели в цикле лечения.
[0081] Указанный цикл лечения можно повторять до тех пор, пока режим переносится клинически. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный цикл лечения повторяют n раз, где n представляет собой целое число от 2 до 30. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n равно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения новый цикл лечения можно начинать сразу после завершения предыдущего цикла лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения новый цикл лечения можно начинать по истечении периода времени после завершения предыдущего цикла лечения.
Фармацевтические композиции
[0082] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к фармацевтическим композициям, содержащим плинабулин или его фармацевтически эффективную соль и дополнительный химиотерапевтический агент.В различных вариантах реализации настоящего изобретения указанный дополнительный химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из фосфамидов, рубицинов, платинов, теканов и их фармацевтически приемлемых солей, или комбинаций двух или более из приведенных выше агентов, или комбинаций одного или более из приведенных выше агентов и доцетаксела. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный первый химиотерапевтический агент представляет собой не таксан. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный первый химиотерапевтический агент представляет собой не доцетаксел. В различных вариантах реализации настоящего изобретения указанный дополнительный химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из циклофосфамида, доксорубицина, карбоплатина, цисплатина, топотекана и их фармацевтически приемлемых солей, или комбинаций двух или более из приведенных выше агентов, или комбинаций одного или более из приведенных выше агентов и доцетаксела. В различных вариантах реализации настоящего изобретения указанный дополнительный химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из циклофосфамида, доксорубицина, паклитаксела, карбоплатина, цисплатина, иринотекана и их фармацевтически приемлемых солей, или комбинаций двух или более из приведенных выше агентов, или комбинаций одного или более из приведенных выше агентов и доцетаксела. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит плинабулин или его фармацевтически эффективную соль и доксорубицин или его фармацевтически эффективную соль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит плинабулин или его фармацевтически эффективную соль, доксорубицин или его фармацевтически эффективную соль и доцетаксел или его фармацевтически эффективную соль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит плинабулин или его фармацевтически эффективную соль и паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит плинабулин или его фармацевтически эффективную соль и карбоплатин или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит плинабулин или его фармацевтически эффективную соль, паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль и карбоплатин или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит плинабулин или его фармацевтически эффективную соль и цисплатин или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит плинабулин или его фармацевтически эффективную соль и иринотекан или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит плинабулин или его фармацевтически эффективную соль и циклофосфамид или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция не содержит доцетаксел. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция не содержит таксан.
[0083] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, указанные фармацевтические композиции не содержат никаких дополнительных агентов, которые уменьшают нейтропению. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фармацевтические композиции не содержат гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (например, филграстим). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фармацевтические композиции не содержат какого-либо дополнительного активного агента, кроме агентов, указанных для композиций выше.
[0084] Другие варианты реализации настоящего изобретения относятся к двум или более отдельным фармацевтическим композициям, одна из которых содержит плинабулин или его фармацевтически приемлемую соль, и одна или более других фармацевтических композиций содержат дополнительные химиотерапевтические агенты. В различных вариантах реализации настоящего изобретения указанный дополнительный химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из циклофосфамида, доксорубицина, паклитаксела, карбоплатина, цисплатина, иринотекана и их фармацевтически приемлемых солей.
[0085] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиции, описанные выше, могут дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемых разбавителей. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный фармацевтически приемлемый разбавитель может содержать Kolliphor HS-15® (полиэтиленгликоль (15)-гидроксистеарат, коллифор). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный фармацевтически приемлемый разбавитель может содержать пропиленгликоль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фармацевтически приемлемые разбавители могут содержать коллифор и пропиленгликоль. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фармацевтически приемлемые разбавители могут содержать коллифор и пропиленгликоль, при этом коллифор составляет примерно 40 мас. %, а пропиленгликоль составляет примерно 60 мас. % в расчете на общую массу разбавителей. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные композиции могут дополнительно содержать один или более других фармацевтически приемлемых разбавителей.
[0086] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиции, описанные выше, могут дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемые носитель или вспомогательное вещество. Термины «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» включают любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие всасывание вещества и т.п. Применение таких сред и агентов с фармацевтически активными веществами хорошо известно в данной области техники. Любые обычные среды или агенты могут применяться в терапевтических композициях, за исключением тех случаев, когда они несовместимы с активным ингредиентом. Дополнительно согласно настоящему изобретению предусмотрено включение различных вспомогательных веществ, таких как вспомогательные вещества, обычно применяемые в данной области техники. Основания для включения в фармацевтические композиции различных компонентов описаны, например, в публикации Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, которая включена в настоящее описание полностью посредством ссылки.
[0087] Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей или их компонентов, включают сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; трагакантовая камедь в порошке; солод; желатин; тальк; твердые смазки, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао; многоатомные спирты, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннитол и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как Твин (TWEEN); смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия; красители; вкусоароматические вещества; вещества для таблетирования, стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенную воду; изотонический солевой раствор, фосфатные буферные растворы.
[0088] Предложенные в настоящем описании композиции в предпочтительном варианте представлены в дозированной лекарственной форме. В настоящем описании «дозированная лекарственная форма» представляет собой композицию, содержащую некоторое количество соединения или композиции, которое подходит для введения субъекту, являющемуся животным, предпочтительно, млекопитающим, в одной дозе, в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Тем не менее, то, что препарат представлен в виде единичной лекарственной формы или дозированной лекарственной формы не означает, что такую дозированную лекарственную форму вводят один раз в день или один раз за курс лечения. Предполагается, что такие лекарственные формы вводят один, два, три или более раз в день, а также возможно их введение путем инфузии в течение некоторого периода времени (например, от примерно 30 минут до примерно 2-6 часов), или возможно введение путем непрерывной инфузии, и возможно неоднократное введение за курс лечения, хотя однократное введение не исключается. Специалист в данной области техники поймет, что состав не определяет весь курс лечения, и такие решения будут приниматься лечащим врачом, а не специалистом в области изготовления препаратов.
[0089] Для получения фармацевтических композиций, предложенных в настоящем описании, можно применять стандартные методики приготовления фармацевтических композиций, такие как методики, описанные в книге Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), которая включена в настоящее описание полностью посредством ссылки.
[0090] Композиции, описанные выше, могут быть представлены в любой из множества форм, подходящих для различных путей введения, например, для перорального, сублингвального, буккального, назального, ректального, топического (включая трансдермальное), глазного, интрацеребрального, интракраниального, интратекального, внутриартериального, внутривенного, внутримышечного и других парентеральных путей введения. Для специалиста понятно, что композиции для перорального и назального введения включают композиции, которые вводят путем ингаляции, и изготавливают с использованием доступных методик. В зависимости от конкретного желательного пути введения могут применяться различные фармацевтически приемлемые носители, хорошо известные в данной области. Фармацевтически приемлемые носители включают, например, твердые или жидкие наполнители, разбавители, гидротропные вещества, поверхностные вещества и инкапсулирующие вещества. Могут быть включены необязательные фармацевтически активные материалы, которые не оказывают существенного влияния на активность соединения или композиции. Количество носителя, применяемого в комбинации с соединением или композицией, является достаточным для обеспечения целесообразного количества материала для введения на одну дозу соединения. Методики и композиции для изготовления лекарственных форм, пригодных для применения в предложенных в настоящем описании способах, предложены в следующих источниках, которые включены в настоящее описание посредством ссылки: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9, 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).
[0091] Можно применять различные лекарственные формы для перорального введения, включая такие твердые формы как таблетки, капсулы (например, мягкие желатиновые капсулы и твердые желатиновые капсулы), гранулы и нерасфасованные порошки. Таблетки могут представлять собой прессованные таблетки, растертые в порошок таблетки, таблетки с растворяющимся в кишечнике покрытием, таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием или прессованные таблетки из нескольких структурных единиц, содержащие подходящие связующие, смазывающие вещества, разбавители, вещества, улучшающие распадаемость таблеток, красители, вкусоароматические вещества, вещества, улучшающие текучесть и вещества, снижающие температуру плавления. Жидкие лекарственные формы включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстановленные из шипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, разбавители, подсластители, вещества, снижающие температуру плавления и вкусоароматические вещества.
[0092] Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения дозированных лекарственных форм для перорального применения, хорошо известны в данной области. Таблетки обычно содержат фармацевтически совместимые вспомогательные вещества в качестве инертных разбавителей, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующие, такие как крахмал, желатин и сахароза; разрыхлители, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармеллоза; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Улучшающие скольжение вещества, такие как диоксид кремния, могут использоваться для улучшения текучести порошковой смеси. Для улучшения внешнего вида можно добавлять красители, такие как красители для химической и пищевой промышленности. Подсластители и вкусоароматические вещества, такие как аспартам, сахарин, ментол, перечная мята и фруктовые вкусоароматические добавки, являются полезными вспомогательными веществами для жевательных таблеток. Капсулы обычно содержат один или более твердых разбавителей, описанных выше. Выбор компонентов носителя зависит от второстепенных факторов, таких как вкус, стоимость и стабильность при хранении, которые не являются критически важными, данный выбор легко может быть осуществлен специалистом.
[0093] Пероральные композиции также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и тому подобное. Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для получения таких композиций, хорошо известны в данной области техники. Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. В случае суспензии типичные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, AVICEL RC-591, трагакант и альгинат натрия; типичные смачивающие агенты включают лецитин и полисорбат 80; и типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Жидкие композиции для перорального введения могут также содержать один или более таких компонентов, как подсластители, вкусоароматические вещества и красители, описанные выше.
[0094] Также на такие композиции можно наносить покрытие традиционными способами, обычно это покрытия, свойства которых зависят от рН или от времени, что обеспечивает высвобождение целевой композиции в желудочно-кишечном тракте вблизи требуемого места действия, или в разное время для улучшения требуемого действия. Такие лекарственные формы обычно включают, но не ограничиваются ими: одно или более из ацетатфталата целлюлозы, фталата поливинилацетата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, покрытий Eudragit, восков и шеллака.
[0095] Другие композиции, которые можно применять для осуществления системной доставки соединений согласно настоящему изобретению, включают сублинвальные, буккальные и назальные лекарственные формы. Такие композиции обычно содержат одно или более растворимых соединений-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит; и связующих, таких как аравийская камедь, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также могут быть включены скользящие вещества, смазывающие вещества, подсластители, красители, антиоксиданты и вкусоароматические вещества, описанные выше.
[0096] Жидкую композицию, которая может подходить для топического глазного применения, получают таким образом, чтобы ее можно было применять топически на глаза. При этом, насколько это возможно, должен обеспечиваться максимальный комфорт, хотя в некоторых случаях фармацевтические соображения (например, стабильность) могут требовать степени комфорта ниже оптимального. В случае невозможности обеспечить максимальный комфорт жидкость можно приготовить таким образом, чтобы ее глазное топическое введение было переносимым для пациента. Кроме того, подходящая для глазного использования жидкость может быть расфасована для однократного применения, либо содержать консервант для предотвращения загрязнения при многократном применении.
[0097] Для глазного применения растворы или лекарственные средства часто получают с применением физиологического раствора в качестве основного носителя. В растворах для глазного применения предпочтительно поддерживают комфортный рН при помощи соответствующих буферных систем. Составы могут также содержать традиционные фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.
[0098] Консерванты, которые могут применяться в предложенных в настоящем описании фармацевтических композициях, включают, но не ограничиваются ими: бензалкония хлорид, РНМВ, хлорбутанол, тимеросал, фенилртути ацетат и фенилртути нитрат.Полезное фармацевтически-активное вещество представляет собой, например, Твин 80 (Tween 80). Аналогично, в препаратах для глазного введения, предложенных в настоящем описании, могут использоваться различные подходящие носители. Указанные носители включают, но не ограничиваются ими: поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и очищенная вода.
[0099] Также при необходимости или для удобства могут быть добавлены регуляторы тоничности. Они включают, но не ограничиваются ими: соли, в частности, хлорид натрия, хлорид калия, маннитол и глицерин, или любой другой пригодный для глазного применения регулятор тоничности.
[0100] Также можно применять различные буферы и средства для регулирования рН, при условии, что это не препятствует получению офтальмологически приемлемого препарата. Для многих композиций рН будет составлять от 4 до 9. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Для регуляции рН указанных препаратов могут использоваться кислоты и основания.
[0101] Офтальмологически приемлемые антиоксиданты включают, но не ограничены ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.
[0102] Другими вспомогательными компонентами, которые могут быть включены в офтальмологические препараты для глазного применения, являются хелатирующие агенты. Подходящим хелатирующим агентом является эдетат натрия (ЭДТА), хотя вместо него или вместе с ним можно также применять другие хелатирующие агенты.
[0103] Для топического применения используют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие предложенную в настоящем описании композицию. Составы для топического применения могут обычно состоять из фармацевтического носителя, сорастворителя, эмульгатора, усилителя проникновения, системы консервантов и смягчителя.
[0104] Для внутривенного введения композиции, описанные в настоящем документе, могут быть растворены или диспергированы в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как физиологический раствор или раствор декстрозы. Подходящие вспомогательные вещества могут быть включены для достижения требуемого рН, включая, но не ограничиваясь или: NaOH, карбонат натрия, ацетат натрия, HCl и лимонную кислоту. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения рН конечной композиции может составлять от 2 до 8 или предпочтительно от 4 до 7. Вспомогательные вещества, представляющие собой антиоксиданты, могут включать бисульфит натрия, ацетон-бисульфит натрия, формальдегид натрия, сульфоксилат, тиомочевину и ЭДТА. Другие неограничивающие примеры подходящих вспомогательных веществ, присутствующих в конечной композиции для внутривенного введения, могут включать фосфаты натрия или калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин и углеводы, такие как декстроза, маннит и декстран. Другие приемлемые вспомогательные вещества описаны в Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 и Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332, каждый из этих источников включен в настоящий документ посредством ссылки. Также могут быть включены противомикробные агенты для получения бактериостатического или фунгистатического раствора, включая следующие, но не ограничиваясь ими: нитрат фенилртути, тимеросал, бензалкония хлорид, фенол, крезол и хлорбутанол.
[0105] Композиции для внутривенного введения могут быть предоставлены лицам, осуществляющим уход за пациентом, в форме одного или более твердых веществ, которые восстанавливают в подходящем растворителе, таком как стерильная вода, солевой раствор или декстроза в воде, незадолго перед введением. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения композиции представлены в форме раствора, готового для парентерального введения. Согласно дополнительным вариантам реализации настоящего изобретения композиции представлены в форме раствора, который дополнительно разбавляют перед введением. В тех вариантах реализации, которые включают введение комбинации соединения, описанного в настоящем документе, и другого агента, указанные комбинации могут предоставляться лицам, осуществляющим уход за пациентом, в виде смеси, или лица, осуществляющие уход за пациентом, могут смешивать два агента перед введением, или два агента можно вводить раздельно.
[0106] Фактическая доза активных соединений, описанных в настоящем документе, зависит от конкретного соединения и от состояния, которое лечат; выбор соответствующей дозы находится в компетенции опытного специалиста. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения разовая доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять от примерно 5 мг/м2 до примерно 150 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м2 до примерно 80 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м2 до примерно 50 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м2 до примерно 40 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м2 до примерно 30 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м2 до примерно 80 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м2 до примерно 50 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м2 до примерно 40 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м2 до примерно 30 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 15 мг/м2 до примерно 80 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 15 мг/м2 до примерно 50 мг/м2 площади поверхности тела или от примерно 15 мг/м2 до примерно 30 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения разовая доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять от примерно 13,5 мг/м2 до примерно 30 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения разовая доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять примерно 5 мг/м2, примерно 10 мг/м2, примерно 12,5 мг/м2, примерно 13,5 мг/м2, примерно 15 мг/м2, примерно 17,5 мг/м2, примерно 20 мг/м2, примерно 22,5 мг/м2, примерно 25 мг/м2, примерно 27,5 мг/м2, примерно 30 мг/м2, примерно 40 мг/м2, примерно 50 мг/м2, примерно 60 мг/м2, примерно 70 мг/м2, примерно 80 мг/м2, примерно 90 мг/м2 или примерно 100 мг/м2 площади поверхности тела.
[0107] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения разовая доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять от примерно 5 мг до примерно 300 мг, от примерно 5 мг до примерно 200 мг, от примерно 7,5 мг до примерно 200 мг, от примерно 10 мг до примерно 100 мг, от примерно 15 мг до примерно 100 мг, от примерно 20 мг до примерно 100 мг, от примерно 30 мг до примерно 100 мг, от примерно 40 мг до примерно 100 мг, от примерно 10 мг до примерно 80 мг, от примерно 15 мг до примерно 80 мг, от примерно 20 мг до примерно 80 мг, от примерно 30 мг до примерно 80 мг, от примерно 40 мг до примерно 80 мг, от примерно 10 мг до примерно 60 мг, от примерно 15 мг до примерно 60 мг, от примерно 20 мг до примерно 60 мг, от примерно 30 мг до примерно 60 мг или от примерно 40 мг до примерно 60 мг.В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения разовая доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять от примерно 20 мг до примерно 60 мг, от примерно 27 мг до примерно 60 мг, от примерно 20 мг до примерно 45 мг или от примерно 27 мг до примерно 45 мг.В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения разовая доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг, примерно 13,5 мг, примерно 15 мг, примерно 17,5 мг, примерно 20 мг, примерно 22,5 мг, примерно 25 мг, примерно 27 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг.
[0108] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиции, описанные в настоящем документе, можно вводить или применять в комбинации с другим лечением, таким как лучевая терапия радиация или терапия биопрепаратами.
[0109] Чтобы дополнительно проиллюстрировать настоящее изобретение, приводятся следующие примеры. Указанные примеры в любом случае не должны истолковываться как ограничивающие настоящее изобретение. Варианты этих примеров в пределах объема формулы изобретения находятся в компетенции специалиста в данной области техники и считаются находящимися в пределах объема изобретения, как описано и заявлено в настоящем документе. Читатель поймет, что специалист в данной области техники, ознакомившись с настоящим документом и с учетом собственных знаний в данной области техники может осуществить и применить настоящее изобретение даже в отсутствие исчерпывающих примеров.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
[00110] У самцов крыс линии Спрег-Доули оценивали влияние на нейтропению плинабулина при введении отдельно, циклофосфамида при введении отдельно и комбинации плинабулина и циклофосфамида. В каждую из 4 групп лечения распределяли по 15 крыс в соответствии с таблицей 1. Указанные дозы вводили посредством внутрибрюшинной инъекции в 1-й день, при этом «введение 2» производили через 1 час после «введения 1».
[0111] Для тех групп лечения, которым вводили носитель, указанный носитель состоял из 7,11% Твин 80 (об./об.): 25,5% пропиленгликоля (об./об.): 67,4% D5W (об./об.). D5W представляет собой декстрозу 5% в воде для инъекций. Для групп, которым вводили плинабулин, плинабулин сначала растворяли в смеси Твин 80-ПГ, а затем разбавляли D5W. Для групп, которым вводили циклофосфамид, раствор циклофосфамида готовили в день использования путем растворения в стерильной воде для инъекций до желаемой конечной концентрации.
[0112] Животных рандомизировали по массе тела и относили к группам. Перед началом дозирования любые животные из групп, которые были признаны непригодными для использования в исследовании, были заменены альтернативными животными, полученными из той же партии и содержавшимися в тех же условиях.
[0113] На протяжении всего исследования животным ad libitum предоставляли сертифицированный на международном уровне корм для грызунов PMI 5CR4, кроме того времени, на которое были назначены процедуры. Ту же самую диету в измельченной форме предоставляли отдельным животным, если этого требовали клинические признаки (например, сломанные/поврежденные резцы или другие изменения здоровья).
[0114] Кровь забирали из прокола яремной вены в день -1 и с умерщвлением через брюшную аорту под наркозом во 2-й день (5 крыс в группе, т.е. всего 20 крыс), 3-й день (5 крыс в группе, т.е. всего 20 крыс) и 10-й день (5 крыс в группе, т.е. всего 20 крыс). После забора проводили общий подсчет и подсчет отдельных видов лейкоцитов в образцах. В дни 2, 3 и 10 исследование завершали для пяти крыс на группу. Животных анестезировали изофлураном (1-5%) и через брюшную аорту собирали ~1-2,0 мл крови. После забора крови образцы по 0,3 мл переносили в пробирки с ЭДТА и проводили общий подсчет и подсчет отдельных видов лейкоцитов. Сразу после забора крови животных умерщвляли путем обескровливания брюшной аорты.
[0115] На фиг. 1 представлен график количества нейтрофилов через 24 часа после введения дозы циклофосфамида, плинабулина или комбинации циклофосфамида и плинабулина (т.е. от тех 20 крыс, которые были умерщвлены во 2-й день). Результаты показывают, что введение циклофосфамида вызывало уменьшение количества нейтрофилов, в то время как при введении комбинации плинабулина и циклофосфамида количество нейтрофилов сохранялось. Эти результаты показывают, что плинабулин уменьшал нейтропению, вызванную циклофосфамидом (р=0,0584). Плинабулин отдельно не уменьшал количество нейтрофилов.
[0116] На фиг. 2 представлен график количества нейтрофилов через 48 часов после введения дозы циклофосфамида, плинабулина или комбинации циклофосфамида и плинабулина (т.е. от тех 20 крыс, которые были умерщвлены в 3-й день). Эти результаты показывают, что введение циклофосфамида вызывало уменьшение количества нейтрофилов, в то время как при введении комбинации плинабулина и циклофосфамида количество нейтрофилов сохранялось. Кроме того, эти результаты показывают, что плинабулин уменьшал нейтропению, вызванную циклофосфамидом (р=0,0494). Плинабулин отдельно не уменьшал количество нейтрофилов.
[0117] На фиг. 3 приведены результаты для всех крыс, включая крыс после забора крови в день -1, а также умерщвленных в дни 2, 3 и 10. Опять же, результаты показывают, что плинабулин уменьшал нейтропению, вызванную циклофосфамидом.
Пример 2
[0118] Исследование было проведено с целью оценки эффекта плинабулина в отношении снижения или лечения нейтропении, вызванной химиотерапевтическими агентами, такими как циклофосфамид. Самцам крыс линии Спрег-Доули сначала вводили циклофосфамид или носитель физиологический раствор (контроль). Контрольный образец содержал 7,1% Твин 80 (об./об.), 25,5% пропиленгликоля (об./об.) и 67,4% D5W (5% декстрозы в воде) (об./об.). Через час крысам вводили плинабулин или его носитель в соответствии с графиком введения, приведенным в таблице 2. Каждая тестируемая группа включала 15 крыс.
[0119] Проводили определение абсолютного количества нейтрофилов в образцах крови, собранных в день -1 (до введения дозы), во 2-й день (24 часа), в 3-й день 3 (48 часов), в 10-й день (9 дней) и 15-й день (14 дней). Измеренные абсолютные количества нейтрофилов (АКН) приведены в таблице 3 и показаны на фиг. 4. В таблице 4 приведены значения АКН, выраженные в процентах от базовой линии дня -1.
[0120] Контрольная группа показала некоторые изменения по сравнению с исходным уровнем (день -1), и это изменение сравнивали с изменениями в других группах лечения, выражая в процентах от контрольного уровня в день 3. В таблице 5 и на фиг. 5 приведены уровни АКН в каждой группе в день 3; а разница между химиотерапевтическим препаратом с плинабулином и без него приведена в таблице 6 и на фиг. 6.
[0121] Как показано в этом исследовании, химиотерапевтические агенты, циклофосфамид, соответственно вызывали нейтропению у крыс примерно через 48 часов после однократной внутри брюшинной инъекции. Введение плинабулина обращает вспять вызванную циклофосфамидом нейтропению и способствует повышению уровня АКН.
Пример 3
[0122] Исследование было проведено с целью оценки эффекта плинабулина в отношении снижения или лечения нейтропении, вызванной доксорубицином. Самцам крыс линии Спрег-Доули сначала вводили доксорубицин или носитель физиологический раствор (контроль). Контрольный образец содержал 7,1% Твин 80 (об./об.), 25,5% пропиленгликоля (об./об.) 67,4% D5W (об./об.). Через час крысам вводили плинабулин или носитель для него в соответствии с графиком введения, приведенным в таблице 7. Каждая тестируемая группа включала 6 крыс. Доксорубицин вводили внутривенно, а плинабулин вводили путем внутрибрюшинной инъекции.
[0123] Проводили определение АНК в образцах крови, собранных в день -1 (до введения дозы), день 2, день 3, день 4, день 5 и день 8 после введения разовой дозы с контролем, доксорубицина в 1-й день с последующим введением пинабулина или носителя для плинабулина в качестве контроля через час. АКН снизилось после введения доксорубицина продолжительностью не менее 8 дней. Увеличение АКН было отмечено во всех группах через 24 часа после введения доксорубицина. Это изменение быстро нормализовалось в контрольной группе и группе, получавшей только плинабулин. АКН у крыс, получавших только плинабулин, статистически не отличался от животных, не получавших лечения, в любой момент времени. (Таблица 8, фиг. 7)
* Статистически отличается от уровня до введения дозы (р<0,05)
# Статистически отличается от группы, не получавшей лечения (р<0,05)
! Статистически значимо для доксорубицина отдельно (р<0,05)
[0124] Как видно из таблицы 9 и фиг. 8, при выражении в процентах от АКН у животных, не получавших лечения, действие доксорубицина по вызыванию нейтропении наблюдалось в течение 24 часов после введения и увеличивалась по степени тяжести до 5-го дня. Плинабулин (7,5 мг/кг) значительно уменьшал действие доксорубицина в дни 2 и 3 после введения дозы и облегчал вызванную доксорубицином нейтропению в меньшей степени в дни 5 и 8.
[0125] Когда результаты были выражены как процент доксорубицина при введении отдельно, похожее облегчение плинабулином нейтропении, вызванной доксорубицином, наблюдалась для дозы плинабулина 7,5 мг/кг и для дозы плинабулина 3,5 мг/кг, как показано в таблице 10.
[0126] Доксорубицин при введении в дозе 3,0 мг/кг вызывал длительную нейтропению у крысы. Плинабулин значительно уменьшал вызванную доксорубицином нейтропению в дозах 3,5 и 7,5 мг/кг внутрибрюшинно при введении через час после введения доксорубицина.
Пример 4
[0127] Исследование было проведено с целью оценки эффекта плинабулина в отношении снижении или лечения нейтропении, вызванной цисплатином. Самцам крыс линии Спрег-Доули сначала вводили цисплатин или носитель физиологический раствор (контроль). Контрольный образец содержал 7,1% Твин 80 (об./об.), 25,5% пропиленгликоля (об./об.) 67,4% D5W (об./об.). Через час крысам вводили плинабулин или его носитель в соответствии с графиком введения, приведенным в таблице 11. Каждая тестируемая группа включала 6 крыс.
[0128] Проводили определение АНК в образцах крови, собранных в день -1 (до введения дозы), день 2, день 3, день 4, и день 5 после введения разовой дозы с контролем, цисплатина в 1-й день с последующим введением пинабулина или носителя для плинабулина в качестве контроля через час. АКН снизилось после введения цисплатина. В таблице 12 приведены значения АКН для различных групп лечения до введения дозы и в день 3.
[0129] В таблице 13 приведены уровни АНК на 3-й день после лечения, выраженные в процентах от исходного уровня (день -1).
[0130] В контрольной группе достоверно не отличались уровень АКН до введения дозы и уровень АКН в 3-й день, между группами можно провести прямое сравнение. Цисплатин в дозе 6,5 мг/кг у крысы вызывал статистически значимую нейтропению на 3-й день после введения дозы. Плинабулин в дозе 4,9 мг/кг не изменял уровни АКН. Когда плинабулин (2,3 мг/кг, 4,9 мг/кг и 7,5 мг/кг) вводили через час после введения цисплатина, уровни АКН существенно не отличались от уровней до введения дозы. В таблице 14 приведены уровни АКН в день 3 для различных тестовых групп. На фиг. 9 приведены уровни АКН на 3-й день для группы, получавшей только цисплатин, и для групп, получавших комбинацию цисплатина и плинабулина. На фиг. 10 приведена кривая доза-ответ для плинабулина для вызванной цисплатином нейтропении у крысы, при этом данные по АКН выражены в процентах от уровней АКН, измеренных в группе, получавших только цисплатин. Когда уровни АКН в группах, получавших дозу комбинации цисплатина и плинабулина, выражали в виде процентов от АКН в группе, получавшей только цисплатин (день 3), плинабулин проявлял эффект доза-ответ, выражающийся в уменьшении нейтропении, которая наблюдается в группе, получавшей только цисплатин.
[0131] При дозе 6,5 мг/кг внутрибрюшинно цисплатин вызывал статистически значимую нейтропению. Как показано в исследовании, плинабулин дозозависимым образом значительно уменьшал вызванную цисплатином нейтропению.
Пример 5
[0132] Исследование было проведено с целью оценки эффекта плинабулина в отношении снижения или лечения нейтропении, вызванной топотеканом. Контрольный образец содержал 7,1% Твин 80 (об./об.), 25,5% пропиленгликоля (об./об.) и 67,4% D5W (5% декстрозы в воде) (об./об.). Топотекан (0,25 или 1,0 мг/кг в/в) вводили взрослым самцам крыс Спрег-Доули в дни 1, 3 и 5. Топотекан вводили внутривенной инфузией в течение 30 минут с использованием шприцевого инфузионного насоса и стерильных одноразовых шприцев в объеме дозы 10 мл/кг.
[0133] Плинабулин (3,75 мг/кг, внутрибрюшинно) вводили через 1 час после топотекана после введения каждой дозы топотекана. Плинабулин (7,5 мг/кг внутрибрюшинно) вводили через 1 час после введения дозы топотекана (0,25 мг/кг) только в первый день.
[0134] Забор крови проводили в дни -2, 0, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10 для пробного исследования и в дни -2, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15 для основного исследования. В образцах крови, полученных в 3-й день, проводили общий подсчет и подсчет отдельных видов лейкоцитов.
[0135] На фиг. 11А и 11В приведены изменения уровней АКН после введения контроля, плинабулина и комбинации топотекана и плинабулина. Как показано на фиг. 11А и 11В, топотекан вызывал длительную нейтропению у крыс, когда его вводили в дозе 1 или 0,25 мг/кг. Плинабулин значительно уменьшал вызванную топотеканом нейтропению в дозах 3,75 и 7,5 мг/кг внутрибрюшинно при введении через час после введения топотекана.
Пример 6
[0136] Исследование выполнено с целью оценки эффекта плинабулина в отношении снижения или лечения нейтропении, вызванной тестируемым химиотерапевтическим агентом. Эффективное количество тестируемого химиотерапевтического агента вводят испытуемому субъекту (например, взрослым самцам крыс Спрег-Доули) в дни 1, 3 и 5. Плинабулин в дозе в интервале примерно от 3,75 мг/кг до 40 мг/кг вводят после введения испытуемого химиотерапевтического агента. Забор крови проводили в дни -2, 0, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10 для пробного исследования и в дни -2, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15 для основного исследования. В образцах крови проводили общий подсчет и подсчет отдельных видов лейкоцитов.
Пример 7
[0137] Исследование выполнено с целью оценки эффекта плинабулина в отношении снижения или лечения нейтропении, вызванной теканом. Эффективное количество текана вводят испытуемому субъекту (например, взрослым самцам крыс Спрег-Доули). Плинабулин в дозе в интервале примерно от 3,75 мг/кг до 40 мг/кг вводят после введения субъекту текана. Забор крови проводили в дни -2, 0, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10 для пробного исследования и в дни -2, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15 для основного исследования. В образцах крови проводили общий подсчет и подсчет отдельных видов лейкоцитов.
Пример 8
[0138] Исследование выполнено с целью оценки эффекта плинабулина в отношении снижения или лечения нейтропении, вызванной платином. Эффективное количество платина вводят испытуемому субъекту (например, взрослым самцам крыс Спрег-Доули) в дни 1, 3 и 5. Плинабулин в дозе в интервале примерно от 3,75 мг/кг до 40 мг/кг вводят после введения субъекту платина. Забор крови проводили в дни -2, 0, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10 для пробного исследования и в дни -2, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15 для основного исследования. В образцах крови проводили общий подсчет и подсчет отдельных видов лейкоцитов.
Пример 9
[0139] Исследование выполнено с целью оценки эффекта плинабулина в отношении снижения или лечения нейтропении, вызванной фосфамидом. Эффективное количество фосфамида вводят испытуемому субъекту (например, взрослым самцам крыс Спрег-Доули) в дни 1, 3 и 5. Плинабулин в дозе в интервале примерно от 3,75 мг/кг до 40 мг/кг вводят после введения субъекту фосфамида. Забор крови проводили в дни -2, 0, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10 для пробного исследования и в дни -2, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15 для основного исследования. В образцах крови проводили общий подсчет и подсчет отдельных видов лейкоцитов.
Пример 10
[0140] Исследование выполнено с целью оценки эффекта плинабулина в отношении снижения или лечения нейтропении, вызванной рубицином. Эффективное количество рубицина вводят испытуемому субъекту (например, взрослым самцам крыс Спрег-Доули) в дни 1, 3 и 5. Плинабулин в дозе в интервале примерно от 3,75 мг/кг до 40 мг/кг вводят после введения субъекту рубицина. Забор крови проводили в дни -2, 0, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10 для пробного исследования и в дни -2, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15 для основного исследования. В образцах крови проводили общий подсчет и подсчет отдельных видов лейкоцитов.
Пример 11
[0141] Исследование выполнено с целью оценки эффекта плинабулина в отношении снижения или лечения нейтропении, вызванной лучевой терапией. Испытуемый субъект (например, взрослых самцов крыс Спрег-Доули) подвергали лучевой терапии в дни 1, 3 и 5. Плинабулин в дозе в интервале примерно от 3,75 мг/кг до 40 мг/кг вводят после проведения лучевой терапии. Забор крови проводили в дни -2, 0, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10 для пробного исследования и в дни -2, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15 для основного исследования. В образцах крови проводили общий подсчет и подсчет отдельных видов лейкоцитов.
Claims (29)
1. Способ уменьшения нейтропении у субъекта, включающий введение плинабулина или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, который в этом нуждается, при этом указанная нейтропения вызвана введением первой химиотерапевтической композиции, содержащей один или более химиотерапевтических агентов, где указанная химиотерапевтическая композиция не содержит таксан, или указанная нейтропения вызвана лучевой терапией,
где указанные один или более химиотерапевтических агентов выбраны из группы, состоящей из циклофосфамида, ифозамида, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, недаплатина, триплатин тетранитрата, фенантриплатина, пикоплатина, сатраплатина, топотекана, иринотекана, доксорубицина, эпирубицина, даунорубицина, валрубицина и их фармацевтически приемлемых солей.
2. Способ по п. 1, включающий введение одной или более дополнительных химиотерапевтических композиций указанному субъекту.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанная первая химиотерапевтическая композиция содержит один химиотерапевтический агент.
4. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанная первая химиотерапевтическая композиция содержит два или более химиотерапевтических агентов.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что указанная первая химиотерапевтическая композиция содержит циклофосфамид.
6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что указанная первая химиотерапевтическая композиция содержит цисплатин.
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что указанная первая химиотерапевтическая композиция содержит доксорубицин.
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанная первая химиотерапевтическая композиция содержит топотекан.
9. Способ по любому из пп. 1-8, включающий введение плинабулина перед введением указанной первой химиотерапевтической композиции.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что плинабулин вводят в пределах от 1 минуты до 24 часов перед введением указанной первой химиотерапевтической композиции.
11. Способ по любому из пп. 1-8, включающий введение плинабулина после введения указанной первой химиотерапевтической композиции.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что плинабулин вводят в пределах от 1 минуты до 24 часов после введения указанной первой химиотерапевтической композиции.
13. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что плинабулин и указанную первую химиотерапевтическую композицию вводят по существу одновременно.
14. Способ по любому из пп. 1 или 5, включающий:
введение плинабулина перед введением указанной первой химиотерапевтической композиции и
введение указанных дополнительных одной или более химиотерапевтических композиций после введения указанной первой химиотерапевтической композиции.
15. Способ по любому из пп. 1 или 5, включающий:
введение указанной первой химиотерапевтической композиции перед введением плинабулина и
введение указанных дополнительных одной или более химиотерапевтических композиций после введения плинабулина.
16. Способ по любому из пп. 1 или 5, включающий:
введение указанной первой химиотерапевтической композиции перед введением указанных дополнительных одной или более химиотерапевтических композиций и
введение плинабулина после введения указанных дополнительных одного или более химиотерапевтических агентов.
17. Способ по любому из пп. 14-16, отличающийся тем, что период времени между введением каждого из плинабулина, указанной первой химиотерапевтической композиции и указанных дополнительных одной или более химиотерапевтических композиций независимо выбран из диапазона от 1 минуты до 24 часов.
18. Способ по любому из пп. 1-17, включающий проведение лучевой терапии указанному субъекту.
19. Способ по любому из пп. 1-18, включающий идентификацию указанного субъекта как страдающего нейтропенией.
20. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что указанная нейтропения, вызванная первой химиотерапевтической композицией, представляет собой нейтропению 3 или 4 степени.
21. Способ по любому из пп. 1-20, включающий идентификацию указанного субъекта как имеющего риск развития нейтропении.
22. Способ по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что указанное уменьшение нейтропении включает уменьшение вероятности возникновения или уменьшение тяжести нейтропении у указанного субъекта.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662346426P | 2016-06-06 | 2016-06-06 | |
| US62/346,426 | 2016-06-06 | ||
| US201762454628P | 2017-02-03 | 2017-02-03 | |
| US62/454,628 | 2017-02-03 | ||
| PCT/US2017/035991 WO2017214052A1 (en) | 2016-06-06 | 2017-06-05 | Composition and method for reducing neutropenia |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018142394A RU2018142394A (ru) | 2020-07-10 |
| RU2018142394A3 RU2018142394A3 (ru) | 2020-08-18 |
| RU2760348C2 true RU2760348C2 (ru) | 2021-11-24 |
Family
ID=60578094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018142394A RU2760348C2 (ru) | 2016-06-06 | 2017-06-05 | Способ уменьшения нейтропении |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11229642B2 (ru) |
| EP (1) | EP3463337A4 (ru) |
| JP (3) | JP7025416B2 (ru) |
| KR (2) | KR20230018545A (ru) |
| CN (1) | CN109475524A (ru) |
| AU (1) | AU2017278245B2 (ru) |
| BR (1) | BR112018074990A2 (ru) |
| CA (1) | CA3026455A1 (ru) |
| CL (1) | CL2018003489A1 (ru) |
| IL (1) | IL263439A (ru) |
| MX (1) | MX2018015100A (ru) |
| RU (1) | RU2760348C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201810872UA (ru) |
| TW (1) | TWI777957B (ru) |
| WO (1) | WO2017214052A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016144635A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating cancer associated with a ras mutation |
| US10076518B2 (en) | 2015-03-06 | 2018-09-18 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating a brain tumor |
| MY181892A (en) | 2015-07-13 | 2021-01-12 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Plinabulin compositions |
| SG11201806583XA (en) | 2016-02-08 | 2018-09-27 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Compositions containing tucaresol or its analogs |
| AU2017278245B2 (en) * | 2016-06-06 | 2022-09-15 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for reducing neutropenia |
| MY201811A (en) * | 2017-02-01 | 2024-03-19 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Method of reducing neutropenia |
| SG11202006985TA (en) | 2018-01-24 | 2020-08-28 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Composition and method for reducing thrombocytopenia via the administration of plinabulin |
| EP3746076A4 (en) * | 2018-02-01 | 2021-12-22 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc. | COMPOSITION AND METHOD FOR REDUCING CHEMOTHERAPY-INDUCED NEUTROPENIA BY THE ADMINISTRATION OF PLINABULINE AND G-CSF AGENT |
| JP2022552011A (ja) * | 2019-10-15 | 2022-12-14 | ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 鉄障害を処置するための方法及び組成物 |
| WO2023274316A1 (zh) * | 2021-06-29 | 2023-01-05 | 深圳华泓海洋生物医药有限公司 | 氘代普那布林在制备治疗中性粒细胞减少症药物中的应用 |
| CN113456643B (zh) * | 2021-08-11 | 2022-04-01 | 遵义医科大学 | 一种含普那布林的药物组合及其应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015051543A1 (en) * | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Dalian Wanchun Biotechnology Co., Ltd. | Cancer treatment with combination of plinabulin and taxane |
Family Cites Families (100)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0054924B1 (en) | 1980-12-18 | 1986-08-06 | The Wellcome Foundation Limited | Pharmaceutical compounds, their preparation and use |
| AU576322B2 (en) | 1983-07-22 | 1988-08-25 | Ici Australia Limited | Alpha-substituted-alpha-cyanomethyl alcohols |
| US4783443A (en) | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
| JPH05255106A (ja) | 1990-10-31 | 1993-10-05 | Toray Ind Inc | 血小板減少症治療剤 |
| JPH059164A (ja) | 1991-07-02 | 1993-01-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性マンデロニトリル誘導体の製造方法 |
| GB9217331D0 (en) | 1992-08-14 | 1992-09-30 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP0609606B1 (en) | 1992-10-01 | 1996-12-11 | The Wellcome Foundation Limited | Tucaresol as an immunopotentiatory agent |
| US5872151A (en) | 1992-10-01 | 1999-02-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Immunopotentiatory agents and physiologically acceptable salts thereof |
| US6096786A (en) | 1992-10-01 | 2000-08-01 | Glaxo Wellcome Inc. | Immunopotentiatory agent and physiologically acceptable salts thereof |
| DE69320206T2 (de) | 1992-11-27 | 1999-02-11 | Napro Biotherapeutics Inc | Paclitaxel enthaltende injizierbare zusammensetzung |
| JPH0725858A (ja) | 1993-07-13 | 1995-01-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ピペラジン誘導体 |
| US5958980A (en) | 1993-08-26 | 1999-09-28 | Glaxo Wellcome, Inc. | Immunopotentiatory agent and physiologically acceptable salts thereof |
| IL110787A0 (en) | 1993-08-27 | 1994-11-11 | Sandoz Ag | Biodegradable polymer, its preparation and pharmaceutical composition containing it |
| GB9402809D0 (en) | 1994-02-14 | 1994-04-06 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9402807D0 (en) | 1994-02-14 | 1994-04-06 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9426224D0 (en) | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5891877A (en) | 1995-02-14 | 1999-04-06 | Xenova Limited | Pharmaceutical compounds |
| US5874443A (en) | 1995-10-19 | 1999-02-23 | Trega Biosciences, Inc. | Isoquinoline derivatives and isoquinoline combinatorial libraries |
| US5886210A (en) | 1996-08-22 | 1999-03-23 | Rohm And Haas Company | Method for preparing aromatic compounds |
| JP3131574B2 (ja) | 1996-09-04 | 2001-02-05 | 新日本製鐵株式会社 | 新規抗腫瘍物質、該物質を製造するための微生物及び方法、並びに該物質を有効成分とする細胞周期阻害剤及び抗腫瘍剤 |
| US5939098A (en) | 1996-09-19 | 1999-08-17 | Schering Corporation | Cancer treatment with temozolomide |
| US5922683A (en) | 1997-05-29 | 1999-07-13 | Abbott Laboratories | Multicyclic erythromycin derivatives |
| WO1999026614A1 (en) | 1997-11-21 | 1999-06-03 | Euro-Celtique S.A. | Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof |
| EA003061B1 (ru) | 1998-01-29 | 2002-12-26 | Авентис Фармасьютикалз Инк. | Способ получения n-[(алифатическая или ароматическая группа) карбонил]-2- аминоацетамидов и циклических соединений |
| US7141603B2 (en) | 1999-02-19 | 2006-11-28 | The Regents Of The University California | Antitumor agents |
| US6069146A (en) | 1998-03-25 | 2000-05-30 | The Regents Of The University Of California | Halimide, a cytotoxic marine natural product, and derivatives thereof |
| HUP0103460A3 (en) | 1998-03-26 | 2002-11-28 | Shionogi & Co | Indole derivatives with antiviral activity and pharmaceutical compositions containing them |
| US6509331B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-01-21 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| FR2784988B1 (fr) | 1998-10-23 | 2002-09-20 | Adir | Nouveaux composes dihydro et tetrahydroquinoleiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6358957B1 (en) | 1998-11-12 | 2002-03-19 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Phenylahistin and the phenylahistin analogs, a new class of anti-tumor compounds |
| US7026322B2 (en) | 1998-11-12 | 2006-04-11 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Phenylahistin and the phenylahistin analogs, a new class of anti-tumor compounds |
| EP1210424B1 (en) | 1999-08-23 | 2007-02-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Novel b7-4 molecules and uses therefor |
| MXPA02001877A (es) | 1999-08-23 | 2002-08-20 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Pd-1, un receptor para b7-4, y usos del mismo. |
| WO2001039722A2 (en) | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h1, a novel immunoregulatory molecule |
| MXPA02006826A (es) | 2000-01-18 | 2004-04-05 | Nereus Phamraceuticals Inc | Un inhibidor de division celular y un metodo de produccion del mismo. |
| JP2003528068A (ja) | 2000-03-17 | 2003-09-24 | コリクサ コーポレイション | 新規両親媒性アルデヒドならびにアジュバントおよび免疫エフェクターとしてのそれらの使用 |
| WO2001095858A2 (en) | 2000-05-09 | 2001-12-20 | Adpharma, Inc. | Piperazinedione compounds |
| US6583143B2 (en) | 2000-12-28 | 2003-06-24 | Neurocrine Biosciences, Inc. | CRF receptor antagonists and methods relating thereto |
| US20030082140A1 (en) | 2001-08-20 | 2003-05-01 | Fisher Paul B. | Combinatorial methods for inducing cancer cell death |
| AU2003213673A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Pintex Pharmaceuticals, Inc. | Pin1-modulating compounds and methods of use thereof |
| US7012100B1 (en) | 2002-06-04 | 2006-03-14 | Avolix Pharmaceuticals, Inc. | Cell migration inhibiting compositions and methods and compositions for treating cancer |
| US7919497B2 (en) | 2002-08-02 | 2011-04-05 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
| CA2494049C (en) | 2002-08-02 | 2011-10-18 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof |
| US7935704B2 (en) | 2003-08-01 | 2011-05-03 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof |
| WO2004056875A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Wyeth | Antibodies against pd-1 and uses therefor |
| US20040197312A1 (en) | 2003-04-02 | 2004-10-07 | Marina Moskalenko | Cytokine-expressing cellular vaccine combinations |
| CA2553630A1 (en) | 2004-02-04 | 2005-08-25 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof |
| EP3530736A3 (en) | 2005-05-09 | 2019-11-06 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
| SI1907424T1 (sl) | 2005-07-01 | 2015-12-31 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Humana monoklonska protitelesa proti programiranem smrtnem ligandu 1 (PD-L1) |
| WO2007035841A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
| EP1973569B1 (en) | 2006-01-18 | 2013-05-22 | Merck Patent GmbH | Specific therapy using integrin ligands for treating cancer |
| CA2647282A1 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Pfizer Products Inc. | Ctla4 antibody combination therapy |
| US8129527B2 (en) | 2006-11-03 | 2012-03-06 | Nereus Pharmacuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
| CA2678353A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Mannkind Corporation | A method for enhancing t cell response |
| EP2146735B1 (en) | 2007-04-13 | 2012-06-20 | Abraxis BioScience, Inc. | Compositions comprising sparc polypeptides |
| US20090170837A1 (en) | 2007-08-17 | 2009-07-02 | Thallion Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating ras driven cancer in a subject |
| US8569262B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-29 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharide compositions and methods of use for the treatment and prevention of disorders associated with progenitor cell mobilization |
| US8449886B2 (en) | 2008-01-08 | 2013-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-CTLA4 antibody with tubulin modulating agents for the treatment of proliferative diseases |
| US8168757B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-05-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PD-1 binding proteins |
| UY31952A (es) | 2008-07-02 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim |
| CN108997498A (zh) | 2008-12-09 | 2018-12-14 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途 |
| WO2010114922A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer having an aberrant egfr or kras genotype |
| GB0907551D0 (en) | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
| CA2774015A1 (en) | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Cerulean Pharma Inc. | A cdp-camptothecin conjugate, particle or composition and uses thereof |
| CA2778707A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Mannkind Corporation | Cancer immunotherapy and method of treatment |
| EP3279215B1 (en) | 2009-11-24 | 2020-02-12 | MedImmune Limited | Targeted binding agents against b7-h1 |
| CN101766815B (zh) | 2009-12-31 | 2012-04-25 | 胡松华 | 紫杉醇及多西紫杉醇的用途 |
| US20130225424A1 (en) | 2010-03-03 | 2013-08-29 | Targeted Molecular Diagnostics, Llc | Methods for determining responsiveness to a drug based upon determination of ras mutation and/or ras amplification |
| WO2011146382A1 (en) | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Improved immunotherapeutic dosing regimens and combinations thereof |
| EP2576514A1 (en) | 2010-06-04 | 2013-04-10 | Exonhit Sa | Substituted isoquinolines and their use as tubulin polymerization inhibitors |
| JP2012033526A (ja) | 2010-07-28 | 2012-02-16 | Fuji Electric Co Ltd | 薄膜太陽電池およびその製造方法 |
| WO2012035436A1 (en) | 2010-09-15 | 2012-03-22 | Tokyo University Of Pharmacy And Life Sciences | Plinabulin prodrug analogs and therapeutic uses thereof |
| WO2012074904A2 (en) | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Precision Therapeutics, Inc. | Methods and systems for evaluating the sensitivity or resistance of tumor specimens to chemotherapeutic agents |
| LT2699264T (lt) | 2011-04-20 | 2018-07-10 | Medimmune, Llc | Antikūnai ir kitos molekulės, kurios jungiasi prie b7-h1 ir pd-1 |
| CN104024851A (zh) | 2011-11-28 | 2014-09-03 | 加拿大国家研究委员会 | 针对癌症的紫杉醇反应标志物 |
| WO2013090552A1 (en) | 2011-12-13 | 2013-06-20 | Yale University | Compositions and methods for reducing ctl exhaustion |
| HUE053247T2 (hu) | 2012-05-09 | 2021-06-28 | Cantex Pharmaceuticals Inc | Mieloszuppresszió kezelése |
| AU2013204313C1 (en) | 2012-06-01 | 2016-04-07 | Bionomics Limited | Combination Therapy |
| CA2889182A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | The University Of Chicago | Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer |
| EP3626741A1 (en) | 2013-02-20 | 2020-03-25 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor |
| WO2014160183A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | The United States Of America,As Represented By The Secretary,Department Of Health And Human Services | Methods for modulating chemotherapeutic cytotoxicity |
| US20160089434A1 (en) | 2013-06-03 | 2016-03-31 | Novartis Ag | Combinations of an anti-pd-l1 antibody and a mek inhibitor and/or a braf inhibitor |
| EP3065772A4 (en) | 2013-11-05 | 2017-09-13 | Cognate Bioservices, Inc. | Combinations of checkpoint inhibitors and therapeutics to treat cancer |
| CA2929826C (en) | 2013-11-06 | 2022-08-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Method for selecting and treating lymphoma types |
| CN104796448B (zh) * | 2014-01-22 | 2019-02-12 | 腾讯科技（深圳）有限公司 | 网络系统的数据处理方法和装置 |
| US9850225B2 (en) | 2014-04-14 | 2017-12-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as immunomodulators |
| US10392444B2 (en) | 2014-08-08 | 2019-08-27 | Oncoquest, Inc. | Tumor antigen specific antibodies and TLR3 stimulation to enhance the performance of checkpoint interference therapy of cancer |
| JP7243021B2 (ja) | 2015-02-12 | 2023-03-22 | ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 免疫チェックポイント阻害薬と併用するプリナブリンの使用 |
| WO2016144635A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating cancer associated with a ras mutation |
| US10076518B2 (en) | 2015-03-06 | 2018-09-18 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating a brain tumor |
| WO2016165007A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | The University Of British Columbia | Inhibitors of estrogen receptor alpha and their use as therapeutics for cancer |
| MY181892A (en) | 2015-07-13 | 2021-01-12 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Plinabulin compositions |
| EP3359692A4 (en) | 2015-10-05 | 2019-05-01 | Cedars-Sinai Medical Center | METHOD OF CLASSIFYING AND DIAGNOSING CANCER |
| SG11201806583XA (en) | 2016-02-08 | 2018-09-27 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Compositions containing tucaresol or its analogs |
| AU2017278245B2 (en) * | 2016-06-06 | 2022-09-15 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for reducing neutropenia |
| US11633393B2 (en) | 2017-01-06 | 2023-04-25 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof |
| MY201811A (en) | 2017-02-01 | 2024-03-19 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Method of reducing neutropenia |
| EP3595653B1 (en) | 2017-03-13 | 2023-03-08 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of plinabulin and use thereof |
| SG11202006985TA (en) | 2018-01-24 | 2020-08-28 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Composition and method for reducing thrombocytopenia via the administration of plinabulin |
| EP3746076A4 (en) | 2018-02-01 | 2021-12-22 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc. | COMPOSITION AND METHOD FOR REDUCING CHEMOTHERAPY-INDUCED NEUTROPENIA BY THE ADMINISTRATION OF PLINABULINE AND G-CSF AGENT |
-
2017
- 2017-06-05 AU AU2017278245A patent/AU2017278245B2/en active Active
- 2017-06-05 KR KR1020237002727A patent/KR20230018545A/ko active Application Filing
- 2017-06-05 WO PCT/US2017/035991 patent/WO2017214052A1/en unknown
- 2017-06-05 CN CN201780045531.4A patent/CN109475524A/zh active Pending
- 2017-06-05 MX MX2018015100A patent/MX2018015100A/es unknown
- 2017-06-05 CA CA3026455A patent/CA3026455A1/en active Pending
- 2017-06-05 RU RU2018142394A patent/RU2760348C2/ru active
- 2017-06-05 TW TW106118577A patent/TWI777957B/zh active
- 2017-06-05 JP JP2019516091A patent/JP7025416B2/ja active Active
- 2017-06-05 SG SG11201810872UA patent/SG11201810872UA/en unknown
- 2017-06-05 EP EP17810797.5A patent/EP3463337A4/en active Pending
- 2017-06-05 KR KR1020187037633A patent/KR20190015361A/ko active Application Filing
- 2017-06-05 US US16/307,440 patent/US11229642B2/en active Active
- 2017-06-05 BR BR112018074990-7A patent/BR112018074990A2/pt unknown
-
2018
- 2018-12-03 IL IL263439A patent/IL263439A/en unknown
- 2018-12-05 CL CL2018003489A patent/CL2018003489A1/es unknown
-
2022
- 2022-01-21 US US17/581,174 patent/US20220143013A1/en active Pending
- 2022-02-10 JP JP2022019473A patent/JP7405881B2/ja active Active
-
2023
- 2023-12-14 JP JP2023211483A patent/JP2024028993A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015051543A1 (en) * | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Dalian Wanchun Biotechnology Co., Ltd. | Cancer treatment with combination of plinabulin and taxane |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Michael Millward et al., Phase 1 study of the novel vascular disrupting agent plinabulin (NPI-2358) and docetaxel / Clinical Trial, 2012, Vol.30, N.3, pp.1065-1073. * |
| Michael Millward et al., Phase 1 study of the novel vascular disrupting agent plinabulin (NPI-2358) and docetaxel / Clinical Trial, 2012, Vol.30, N.3, pp.1065-1073. Rebecca Suk Heist et al., Randomized phase 2 trial of plinabulin (NPI-2358) plus docetaxel in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) / American Society of Clinical Oncology, 2014, Vol.32, N.15, p.8054. * |
| Rebecca Suk Heist et al., Randomized phase 2 trial of plinabulin (NPI-2358) plus docetaxel in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) / American Society of Clinical Oncology, 2014, Vol.32, N.15, p.8054. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20220143013A1 (en) | 2022-05-12 |
| JP7405881B2 (ja) | 2023-12-26 |
| JP7025416B2 (ja) | 2022-02-24 |
| CA3026455A1 (en) | 2017-12-14 |
| AU2017278245B2 (en) | 2022-09-15 |
| CN109475524A (zh) | 2019-03-15 |
| CL2018003489A1 (es) | 2019-02-01 |
| RU2018142394A (ru) | 2020-07-10 |
| JP2024028993A (ja) | 2024-03-05 |
| TWI777957B (zh) | 2022-09-21 |
| NZ748877A (en) | 2020-11-27 |
| AU2017278245A1 (en) | 2018-12-20 |
| JP2019521180A (ja) | 2019-07-25 |
| WO2017214052A1 (en) | 2017-12-14 |
| EP3463337A1 (en) | 2019-04-10 |
| KR20190015361A (ko) | 2019-02-13 |
| BR112018074990A2 (pt) | 2019-03-12 |
| KR20230018545A (ko) | 2023-02-07 |
| MX2018015100A (es) | 2019-09-04 |
| JP2022058964A (ja) | 2022-04-12 |
| EP3463337A4 (en) | 2020-02-12 |
| US20190175587A1 (en) | 2019-06-13 |
| US11229642B2 (en) | 2022-01-25 |
| IL263439A (en) | 2019-01-31 |
| TW201801726A (zh) | 2018-01-16 |
| SG11201810872UA (en) | 2019-01-30 |
| RU2018142394A3 (ru) | 2020-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2760348C2 (ru) | Способ уменьшения нейтропении | |
| US20220378784A1 (en) | Method of reducing neutropenia | |
| US20210030843A1 (en) | Composition and method for reducing chemotherapy-induced neutropenia via the administration of plinabulin and a g-csf agent | |
| US11786523B2 (en) | Composition and method for reducing thrombocytopenia | |
| KR20240091084A (ko) | 호중구감소증을 줄이는 조성물 및 방법 | |
| NZ748877B2 (en) | Composition and method for reducing neutropenia | |
| RU2808652C2 (ru) | Композиция и способ уменьшения тромбоцитопении путем введения плинабулина | |
| CN118304304A (en) | Compositions and methods for reducing neutropenia | |
| RU2790989C2 (ru) | Способ уменьшения нейтропении |