TW201801726A - 降低嗜中性白血球減少症之組合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本文揭示藉由向個體投與普那布林(plinabulin)來降低由化學療法或放射療法引起之嗜中性白血球減少症之方法。

Description

降低嗜中性白血球減少症之組合物及方法
本發明係關於化學及醫學領域。更具體而言，本發明係關於降低嗜中性白血球減少症之方法。
若干癌症療法可能具有有害副作用。舉例而言，許多化學治療劑具有可造成嗜中性白血球減少症之骨髓抑制效應。類似地，放射療法可造成嗜中性白血球減少症。業內需要可對抗由癌症療法造成之嗜中性白血球減少症之治療劑。
本文所揭示之一些實施例包括降低個體之嗜中性白血球減少症之方法，其包含向有需要之個體投與普那布林(plinabulin)或其醫藥上可接受之鹽，其中該嗜中性白血球減少症係由投與包含一或多種化學治療劑之第一化學治療組合物誘導，其中該化學治療組合物不包含多西他賽(docetaxel)；或由投與放射療法誘導。
普那布林(3Z,6Z)-3-亞苄基-6-{[5-(2-甲基-2-丙烷基)-1H-咪唑-4-基]亞甲基}-2,5-六氫吡嗪二酮係天然化合物苯基阿夕斯丁(phenylahistin)之合成類似物。普那布林可容易地根據詳述於美國專利7,064,201及7,919,497中之方法及程序來製備，該等專利係以全文引用方式併入本文中。一些實施例係關於普那布林或其醫藥有效鹽用於降低嗜中性白血球減少症之用途。在一些實施例中，嗜中性白血球減少症係由化學療法(例如，由投與具有骨髓抑制效應之藥物)誘導的。在其他實施例中，嗜中性白血球減少症係由放射療法誘導的。定義 除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬領域技術者通常所理解相同之意義。所有專利、申請案、公開申請案及其他公開案皆以全文引用方式併入。除非另有所述，否則對於本文中之一個術語存在複數個定義時，以此部分中之定義為準。 本文所用「個體」意指人類或非人類哺乳動物，例如，犬、貓、小鼠、大鼠、母牛、綿羊、豬、山羊、非人類靈長類動物或禽類(例如，雞)以及任一其他脊椎動物或無脊椎動物。 術語「哺乳動物」係以其常用生物學意義使用。因此，其特定地包括(但不限於)靈長類動物(包括類人猿(黑猩猩、猿、猴子)及人類)、牛、馬、綿羊、山羊、豬、兔、狗、貓、齧齒類動物、大鼠、小鼠、天竺鼠或諸如此類。 本文所用「有效量」或「治療有效量」係指在一定程度上有效減輕或減少疾病或病況之一或多種症狀之發作之可能性且包括治癒或病況之治療劑之量。 如本文所用「治療(treat、treatment或treating)」係指出於預防性及/或治療性目的向個體投與化合物或醫藥組合物。術語「預防性治療」係指治療尚未展現疾病或病狀之症狀但易患或另外處於特定疾病或病況之風險下之個體，藉此該治療降低患者發生該疾病或病況之可能性。術語「治療性治療」係指向已患有疾病或病況之個體投與治療。 術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留化合物之生物有效性及性質且在生物上或其他方面對於醫藥應用並非不合意之鹽。在許多情形下，本文所揭示之化合物藉助存在胺基及/或羧基或相似基團能夠形成酸性及/或鹼性鹽。可用無機酸及有機酸來形成醫藥上可接受之酸加成鹽。可自其衍生鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。可自其衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及諸如此類。醫藥上可接受之鹽亦可使用無機及有機鹼來形成。可自其衍生鹽之無機鹼包括(例如)含有鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及諸如此類之鹼；尤佳者係銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。在一些實施例中，用無機鹼形成之本文所揭示化合物治療使得自化合物損失不穩定氫以得到鹽形式(包括無機陽離子，例如Li+ 、Na+ 、K+ 、Mg2+ 及Ca2+ 及諸如此類)。可自其衍生鹽之有機鹼包括(例如)一級、二級及三級胺、經取代胺(包括天然存在之經取代胺)、環狀胺、鹼性離子交換樹脂及諸如此類，特定而言，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。業內已知許多該等鹽，如WO 87/05297, Johnston等人，1987年9月11日(其以全文引用方式併入本文中)中所闡述。治療方法 在一些實施例中，普那布林可有效改善或治療化學療法或放射療法相關嗜中性白血球減少症(包括嚴重嗜中性白血球減少症，例如FN)。當與其他治療方法(例如，G-CSF)相比時，接受普那布林治療之患者顯示骨痛減少、住院頻率降低及在週期1中4級嗜中性白血球減少症頻率降低。另外，當與其他治療方法(例如，G-CSF)相比時，普那布林治療亦引起最少或更少之發熱性嗜中性白血球減少症。 在一些實施例中，普那布林可與G-CSF一起使用來減少、改善或預防由化學治療組合物造成之嗜中性白血球減少症。與嗜中性白血球減少症預防之益處一致，接受普那布林之患者可需要更少G-CSF治療。 接受普那布林治療之患者較不可能需要化學治療劑劑量降低。普那布林之安全性概況較用於治療或改善化學治療劑誘導之嗜中性白血球減少症之其他藥物(例如，G-CSF治療)更好。 接受普那布林治療之患者可顯示以下狀況中之至少一者：1)4級嗜中性白血球減少症(絕對嗜中性白血球計數[ANC] ＜ 0.5 × 109 /L)之發生率降低；2)發熱性嗜中性白血球減少症(FN) (ANC ＜0.5 × 109 /L且體溫³ 38.3℃)之發生率降低；3)在治療週期期間嗜中性白血球計數升高；4)在週期1至4中所記載感染之發生率降低；5)在治療週期期間由FN引起之住院之發生率降低及持續時間縮短；6)健康相關生活品質提升。當與G-CSF治療(例如，聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)或非格司亭(filgrastim))相比時，普那布林治療顯示抗生素使用之發生率降低，多西他賽劑量延遲、劑量降低及/或劑量中斷之發生率降低，不良事件(AE)/嚴重不良事件(SAE)之發生率、出現率及嚴重性降低，骨痛之發生率、出現率及嚴重性降低，全身耐受性提升(體檢及安全性實驗室評價)。 一些實施例係關於降低或預防由第一化學治療組合物中之一或多種化學治療劑誘導之嗜中性白血球減少症誘導之方法，該方法包含向經歷化學療法治療之患者投與普那布林。在一些實施例中，嗜中性白血球減少症係由第一化學治療組合物中之一種藥劑誘導。在一些實施例中，嗜中性白血球減少症係由第一化學治療組合物中之兩種或更多種藥劑誘導。在一些實施例中，嗜中性白血球減少症係由存在於至少一種其他化學治療組合物中之一或多種化學治療劑誘導。在一些實施例中，嗜中性白血球減少症係由第一化學治療組合物中之化學治療劑及至少一種其他化學治療組合物誘導。在一些實施例中，嗜中性白血球減少症係由第一化學治療組合物中之化學治療劑及多西他賽誘導。在一些實施例中，第一化學治療組合物不包含紫杉烷(taxane)。在一些實施例中，第一化學治療組合物不包含多西他賽。 在一些實施例中，普那布林可用於預防、治療或改善由化學療法治療引起之嗜中性白血球減少。 一些實施例係關於治療以足以造成嗜中性白血球減少症之量投與一或多種化學治療組合物之患者之方法，該方法包含：以有效緩和或預防患者之嗜中性白血球減少之劑量投與普那布林。 一些實施例係關於使用普那布林來減輕嗜中性白血球減少症之程度及縮短嗜中性白血球減少症之嚴重持續時間。 在一些實施例中，個體在投與普那布林之前之絕對嗜中性白血球計數(ANC)小於500/mm3 。在一些實施例中，個體在投與普那布林之前之ANC在約500/mm3 至約1000/mm3 之範圍內。在一些實施例中，個體在投與普那布林之前之ANC在約1000/mm3 至約1500/mm3 之範圍內。在一些實施例中，個體在投與普那布林之前之ANC大於1500/mm3 。 在一些實施例中，在投與普那布林之後，個體之ANC顯示至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、12%、15%、17%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、100%、125%、150%或175%、200%之增加。在一些實施例中，在投與普那布林之後，個體之ANC顯示小於10%、12%、15%、17%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、100%、125%、150%或175%、200%之增加。在一些實施例中，在投與普那布林之後，個體之ANC顯示在以下範圍內之增加：約5%至40%、10%至40%、12.5%至40%、5%至50%、10%至50%、12.5%至50%、15%至50%、17.5%至50%、20%至50%、25%至50%、27.5%至50%、30%至50%、5%至60%、10%至60%、12.5%至60%、15%至60%、17.5%至60%、20%至60%、25%至60%、27.5%至60%、30%至60%、35%至60%、37.5%至60%、40%至60%、45%至70%或50%至80%。 在一些實施例中，個體患有由化學療法(例如，第一化學治療組合物)或放射療法誘導之4級嗜中性白血球減少症。在一些實施例中，個體患有由化學療法(例如，第一化學治療組合物)或放射療法誘導之3級嗜中性白血球減少症。在一些實施例中，個體患有由化學療法(例如，第一化學治療組合物)或放射療法誘導之2級嗜中性白血球減少症。在一些實施例中，個體患有由化學療法(例如，第一化學治療組合物)或放射療法誘導之1級嗜中性白血球減少症。 一些實施例係關於治療患有晚期或轉移性乳癌之個體中化學療法或放射療法誘導之嗜中性白血球減少症，其包含鑑別患有晚期或轉移性乳癌之患者；及投與醫藥有效量之普那布林。 一些實施例係關於治療患有非小細胞肺癌之個體中化學療法或放射療法誘導之嗜中性白血球減少症之方法，其包含：鑑別患有非小細胞肺癌之患者；及投與醫藥有效量之普那布林。 一些實施例係關於治療患有激素抵抗性轉移性前列腺癌之個體中化學療法或放射療法誘導之嗜中性白血球減少症之方法，其包含：鑑別患有激素抵抗性轉移性前列腺癌之患者；及投與醫藥有效量之普那布林。 在一些實施例中，嗜中性白血球減少症係發熱性嗜中性白血球減少症。在一些實施例中，嗜中性白血球減少症係藥物誘導之嗜中性白血球減少症。在一些實施例中，嗜中性白血球減少症係紫杉烷誘導之嗜中性白血球減少症。在一些實施例中，嗜中性白血球減少症係由環磷醯胺誘導。在一些實施例中，嗜中性白血球減少症係由順鉑誘導。在一些實施例中，嗜中性白血球減少症係由多柔比星誘導。在一些實施例中，嗜中性白血球減少症係由托泊替康誘導。 在一些實施例中，該方法包括向個體投與一或多種其他化學治療組合物。在一些實施例中，該方法包括投與第二化學治療組合物。在一些實施例中，該方法包括投與第三化學治療組合物。在一些實施例中，該方法包括投與第四化學治療組合物。在一些實施例中，該方法包括投與第五化學治療組合物。在一些實施例中，該方法包括投與第六化學治療組合物。在一些實施例中，該方法包括投與第七化學治療組合物。在一些實施例中，該方法包括投與第八化學治療組合物。在各個實施例中，每一化學治療組合物可獨立地包含一或多種化學治療劑。在一些實施例中，一或多種化學治療組合物可包含一或多種化學治療劑以及一或多種其他化學治療組合物。 在一些實施例中，本文所闡述之方法可包括投與第二化學治療組合物。在一些實施例中，該第二化學治療組合物可在投與普那布林之後投與。在一些實施例中，該第二化學治療組合物可在投與普那布林之前投與。在一些實施例中，該第二化學治療組合物可與普那布林同時投與。在一些實施例中，該第二化學治療組合物可在第一化學治療組合物之前投與。在一些實施例中，該第二化學治療組合物可在第一化學治療組合物之後投與。在一些實施例中，該第二化學治療組合物可與第一化學治療組合物同時投與。 在一些實施例中，本文所闡述之方法可包括投與第三化學治療組合物。在一些實施例中，該第三化學治療組合物可在投與普那布林之前投與。在一些實施例中，該第三化學治療組合物可在投與普那布林之後投與。在一些實施例中，該第三化學治療組合物可與普那布林同時投與。在一些實施例中，該第三化學治療組合物可在第一化學治療組合物之前投與。在一些實施例中，該第三化學治療組合物可在第一化學治療組合物之後投與。在一些實施例中，該第三化學治療組合物可與第一化學治療組合物同時投與。 在一些實施例中，本文所闡述之方法可包括投與第四化學治療組合物。在一些實施例中，該第四化學治療組合物可在投與普那布林之前投與。在一些實施例中，該第四化學治療組合物可在投與普那布林之後投與。在一些實施例中，該第四化學治療組合物可與普那布林同時投與。在一些實施例中，該第四化學治療組合物可在第一化學治療組合物之前投與。在一些實施例中，該第四化學治療組合物可在第一化學治療組合物之後投與。在一些實施例中，該第四化學治療組合物可與第一化學治療組合物同時投與。 在一些實施例中，本文所闡述之方法可包括投與第五化學治療組合物。在一些實施例中，該第五化學治療組合物可在投與普那布林之前投與。在一些實施例中，該第五化學治療組合物可在投與普那布林之後投與。在一些實施例中，該第五化學治療組合物可與普那布林同時投與。在一些實施例中，該第五化學治療組合物可在第一化學治療組合物之前投與。在一些實施例中，該第五化學治療組合物可在第一化學治療組合物之後投與。在一些實施例中，該第五化學治療組合物可與第一化學治療組合物同時投與。 在一些實施例中，本文所闡述之方法可包括投與第六化學治療組合物。在一些實施例中，該第六化學治療組合物可在投與普那布林之前投與。在一些實施例中，該第六化學治療組合物可在投與普那布林之後投與。在一些實施例中，該第六化學治療組合物可與普那布林同時投與。在一些實施例中，該第六化學治療組合物可在第一化學治療組合物之前投與。在一些實施例中，該第六化學治療組合物可在第一化學治療組合物之後投與。在一些實施例中，該第六化學治療組合物可與第一化學治療組合物同時投與。 在一些實施例中，本文所闡述之方法可包括投與第七化學治療組合物。在一些實施例中，該第七化學治療組合物可在投與普那布林之前投與。在一些實施例中，該第七化學治療組合物可在投與普那布林之後投與。在一些實施例中，該第七化學治療組合物可與普那布林同時投與。在一些實施例中，該第七化學治療組合物可在第一化學治療組合物之前投與。在一些實施例中，該第七化學治療組合物可在第一化學治療組合物之後投與。在一些實施例中，該第七化學治療組合物可與第一化學治療組合物同時投與。 在一些實施例中，本文所闡述之方法可包括投與第八化學治療組合物。在一些實施例中，該第八化學治療組合物可在投與普那布林之前投與。在一些實施例中，該第八化學治療組合物可在投與普那布林之後投與。在一些實施例中，該第八化學治療組合物可與普那布林同時投與。在一些實施例中，該第八化學治療組合物可在第一化學治療組合物之前投與。在一些實施例中，該第八化學治療組合物可在第一化學治療組合物之後投與。在一些實施例中，該第八化學治療組合物可與第一化學治療組合物同時投與。 在一些實施例中，該一或多種其他化學治療組合物(例如，該第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八化學治療組合物)可獨立地包括一或多種選自由以下組成之群之藥劑：胺甲喋呤(methotrexate)、長春鹼(vinblastine)、多柔比星、順鉑、MVAC (胺甲喋呤、長春鹼、多柔比星及順鉑)、多西他賽、曲妥珠單抗(trastuzumab)、環磷醯胺、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、劑量密集型AC序貫T (dose-dense AC followed by T) (即，多柔比星、環磷醯胺、太平洋紫杉醇)、TAC (多西他賽、多柔比星、環磷醯胺)、氟尿嘧啶、博來黴素(bleomycin)、依託泊苷(etoposide)、長春新鹼(vincristine)、丙卡巴肼(procarbazine)、普賴松(prednisone)、BEACOPP (博來黴素、依託泊苷、多柔比星、環磷醯胺、長春新鹼、丙卡巴肼、普賴松)、吉西他濱(gemcitabine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、卡鉑(carboplatin)、ICE (異環磷醯胺、卡鉑、依託泊苷)、利妥昔單抗(rituximab)、RICE (利妥昔單抗、異環磷醯胺、卡鉑、依託泊苷)、CHOP-14 (環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、普賴松)、美司鈉(mesna)、能滅瘤(novantrone)、MINE (美司鈉、異環磷醯胺、能滅瘤、依託泊苷)、地塞米松(dexamethasone)、DHAP (地塞米松、順鉑、阿糖胞苷(cytarabine))、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、ESHAP (依託泊苷、甲基普賴蘇濃、順鉑、阿糖胞苷)、HyperCVAD及利妥昔單抗(環磷醯胺、長春新鹼、多柔比星、地塞米松、利妥昔單抗)、達卡巴嗪(dacarbazine)、長春鹼、基於達卡巴嗪之組合(達卡巴嗪、順鉑、長春鹼)、具有IL-2及干擾素α之基於達卡巴嗪之組合(達卡巴嗪、順鉑、長春鹼、IL-2、干擾素α)、托泊替康、MAID (美司鈉、多柔比星、異環磷醯胺、達卡巴嗪)、VeIP (長春鹼、異環磷醯胺、順鉑)、VIP (依託泊苷、異環磷醯胺、順鉑)、TIP (太平洋紫杉醇、異環磷醯胺、順鉑)、吉西他濱、經典CMF (環磷醯胺、胺甲喋呤、氟尿嘧啶)、AC (多柔比星、環磷醯胺)、FEC (氟尿嘧啶、泛艾黴素(epirubicin)、環磷醯胺)、TC (多西他賽、環磷醯胺)、順鉑/托泊替康、太平洋紫杉醇/順鉑、伊立替康(irincotecan)、FOLFOX (氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、奧沙利鉑(oxaliplatin))、伊立替康/順鉑、泛艾黴素/順鉑/5-氟尿嘧啶、泛艾黴素/順鉑/卡培他濱(capecitabine)、DT-PACE (地塞米松/沙利竇邁(thalidomide)/順鉑/多柔比星/環磷醯胺/依託泊苷)、ET-PACE及硼替佐米(bortezomib)、EPOCH (依託泊苷、普賴松、長春新鹼、環磷醯胺、多柔比星)、GDP (吉西他濱、地塞米松、順鉑)、GDP及利妥昔單抗、FMR (氟達拉濱(fludarabine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、利妥昔單抗、CHOP及利妥昔單抗(環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、普賴松、利妥昔單抗)、順鉑/太平洋紫杉醇、順鉑/長春瑞濱(vinorelbine)、順鉑/多西他賽、順鉑/依託泊苷、卡鉑/太平洋紫杉醇、卡鉑/多西他賽、FOLFIRINOX (5-FU/甲醯四氫葉酸、伊立替康及奧沙利鉑)、卡巴他賽(cabazitaxel)、依託泊苷/卡鉑、依託泊苷/順鉑。在一些實施例中，該一或多種其他化學治療組合物(例如，該第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八化學治療組合物)可獨立地包括一或多種選自由以下組成之群之藥劑：胺甲喋呤、長春鹼、多柔比星、順鉑、多西他賽、曲妥珠單抗、環磷醯胺、太平洋紫杉醇、氟尿嘧啶、博來黴素、依託泊苷、長春新鹼、丙卡巴肼、普賴松、吉西他濱、異環磷醯胺、卡鉑、美司鈉、能滅瘤、阿糖胞苷、甲基普賴蘇濃、利妥昔單抗、達卡巴嗪、長春鹼、托泊替康、吉西他濱、伊立替康、泛艾黴素、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、硼替佐米及卡巴他賽。 在一些實施例中，第一化學治療組合物可包括一或多種選自由以下組成之群之藥劑：胺甲喋呤、長春鹼、多柔比星、順鉑、MVAC (胺甲喋呤、長春鹼、多柔比星及順鉑)、曲妥珠單抗、環磷醯胺、劑量密集的AC隨後序貫T (即，多柔比星、環磷醯胺、太平洋紫杉醇)、氟尿嘧啶、博來黴素、依託泊苷、長春新鹼、丙卡巴肼、普賴松、BEACOPP (博來黴素、依託泊苷、多柔比星、環磷醯胺、長春新鹼、丙卡巴肼、普賴松)、吉西他濱、異環磷醯胺、卡鉑、ICE (異環磷醯胺、卡鉑、依託泊苷)、利妥昔單抗、RICE (利妥昔單抗、異環磷醯胺、卡鉑、依託泊苷)、CHOP-14 (環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、普賴松)、美司鈉、能滅瘤、MINE (美司鈉、異環磷醯胺、能滅瘤、依託泊苷)、地塞米松、阿糖胞苷、DHAP (地塞米松、順鉑、阿糖胞苷)、甲基普賴蘇濃、ESHAP (依託泊苷、甲基普賴蘇濃、順鉑、阿糖胞苷)、HyperCVAD及利妥昔單抗(環磷醯胺、長春新鹼、多柔比星、地塞米松、利妥昔單抗)、達卡巴嗪、長春鹼、基於達卡巴嗪之組合(達卡巴嗪、順鉑、長春鹼)、具有IL-2及干擾素α之基於達卡巴嗪之組合(達卡巴嗪、順鉑、長春鹼、IL-2、干擾素α)、托泊替康、MAID (美司鈉、多柔比星、異環磷醯胺、達卡巴嗪)、VeIP (長春鹼、異環磷醯胺、順鉑)、VIP (依託泊苷、異環磷醯胺、順鉑)、TIP (太平洋紫杉醇、異環磷醯胺、順鉑)。在一些實施例中，吉西他濱、經典CMF (環磷醯胺、胺甲喋呤、氟尿嘧啶)、AC (多柔比星、環磷醯胺)、FEC (氟尿嘧啶、泛艾黴素、環磷醯胺)、順鉑/托泊替康、太平洋紫杉醇/順鉑、伊立替康、FOLFOX (氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑)、伊立替康/順鉑、泛艾黴素/順鉑/5-氟尿嘧啶、泛艾黴素/順鉑/卡培他濱、DT-PACE (地塞米松/沙利竇邁/順鉑/多柔比星/環磷醯胺/依託泊苷)、ET-PACE及硼替佐米、EPOCH (依託泊苷、普賴松、長春新鹼、環磷醯胺、多柔比星)、GDP (吉西他濱、地塞米松、順鉑)、GDP及利妥昔單抗、FMR (氟達拉濱、米托蒽醌、利妥昔單抗、CHOP及利妥昔單抗(環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、普賴松、利妥昔單抗)、順鉑/太平洋紫杉醇、順鉑/長春瑞濱、順鉑/依託泊苷、卡鉑/太平洋紫杉醇、FOLFIRINOX (5-FU/甲醯四氫葉酸、伊立替康及奧沙利鉑)、卡巴他賽、依託泊苷/卡鉑、依託泊苷/順鉑。在一些實施例中，第一化學治療組合物可包括一或多種選自由以下組成之群之藥劑：胺甲喋呤、長春鹼、多柔比星、順鉑、曲妥珠單抗、環磷醯胺、氟尿嘧啶、博來黴素、依託泊苷、長春新鹼、丙卡巴肼、普賴松、吉西他濱、異環磷醯胺、卡鉑、美司鈉、能滅瘤、阿糖胞苷、甲基普賴蘇濃、利妥昔單抗、達卡巴嗪、長春鹼、托泊替康、吉西他濱、伊立替康、泛艾黴素、5-氟尿嘧啶、卡培他濱及硼替佐米。 一些實施例係關於刺激嗜中性白血球存活之方法，其包含以在約1 mg/m2 至約50 mg/m2 範圍內之劑量投與普那布林。在一些實施例中，普那布林係以在約1-50 mg/m2 體表面積範圍內之劑量來投與。在一些實施例中，普那布林係以在以下範圍內之劑量來投與：約1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-12、1-13、1-13.75、1-14、1-15、1-16、1-17、1-18、1-19、1-20、1-22.5、1-25、1-27.5、1-30、1.5-2、1.5-3、1.5-4、1.5-5、1.5-6、1.5-7、1.5-8、1.5-9、1.5-10、1.5-11、1.5-12、1.5-13、1.5-13.75、1.5-14、1.5-15、1.5-16、1.5-17、1.5-18、1.5-19、1.5-20、1.5-22.5、1.5-25、1.5-27.5、1.5-30、2.5-2、2.5-3、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-8、2.5-9、2.5-10、2.5-11、2.5-12、2.5-13、2.5-13.75、2.5-14、2.5-15、2.5-16、2.5-17、2.5-18、2.5-19、2.5-20、2.5-22.5、2.5-25、2.5-27.5、2.5-30、2.5-7.5、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-11、3-12、3-13、3-13.75、3-14、3-15、3-16、3-17、3-18、3-19、3-20、3-22.5、3-25、3-27.5、3-30、3.5- 6.5、3.5-13.75、3.5-15、2.5-17.5、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-12、4-13、4-13.75、4-14、4-15、4-16、4-17、4-18、4-19、4-20、4-22.5、4-25、4-27.5、4-30、5-6、5-7、5-8、5-9、5-10、5-11、5-12、5-13、5-13.75、5-14、5-15、5-16、5-17、5-18、5-19、5-20、5-22.5、5-25、5-27.5、5-30、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-12、6-13、6-13.75、6-14、6-15、6-16、6-17、6-18、6-19、6-20、6-22.5、6-25、6-27.5、6-30、7-8、7-9、7-10、7-11、7-12、7-13、7-13.75、7-14、7-15、7-16、7-17、7-18、7-19、7-20、7-22.5、7-25、7-27.5、7-30、7.5-12.5、7.5-13.5、7.5-15、8-9、8-10、8-11、8-12、8-13、8-13.75、8-14、8-15、8-16、8-17、8-18、8-19、8-20、8-22.5、8-25、8-27.5、8-30、9-10、9-11、9-12、9-13、9-13.75、9-14、9-15、9-16、9-17、9-18、9-19、9-20、9-22.5、9-25、9-27.5、9-30、10-11、10-12、10-13、10-13.75、10-14、10-15、10-16、10-17、10-18、10-19、10-20、10-22.5、10-25、10-27.5、10-30、11.5-15.5、12.5-14.5、7.5-22.5、8.5-32.5、9.5-15.5、15.5-24.5、5-35、17.5-22.5、22.5-32.5、25-35、25.5-24.5、27.5-32.5、2-20、2.5-22.5或9.5-21.5 mg/m2 體表面積。在一些實施例中，普那布林係以下列劑量來投與：約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40 mg/m2 體表面積。在一些實施例中，普那布林係以下列劑量來投與：小於約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40 mg/m2 體表面積。在一些實施例中，普那布林係以下列劑量來投與：大於約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50 mg/m2 體表面積。 在一些實施例中，普那布林劑量為約5 mg - 300 mg、5 mg -200 mg、7.5 mg - 200 mg、10 mg - 100 mg、15 mg - 100 mg、20 mg - 100 mg、30 mg - 100 mg、40 mg - 100 mg、10 mg - 80 mg、15 mg - 80 mg、20 mg - 80 mg、30 mg - 80 mg、40 mg - 80 mg、10 mg - 60 mg、15 mg - 60 mg、20 mg - 60 mg、30 mg - 60 mg或約40 mg - 60 mg。在一些實施例中，所投與普那布林為約20 mg - 60 mg、27 mg - 60 mg、20 mg - 45 mg或27 mg - 45 mg。在一些實施例中，所投與普那布林為約5 mg-7.5 mg、5 mg-9 mg、5 mg-10 mg、5 mg-12mg、5mg-14mg、5mg-15 mg、5 mg-16 mg、5 mg-18 mg、5 mg-20 mg、5 mg-22 mg、5 mg-24 mg、5 mg-26 mg、5 mg-28mg、5mg-30mg、5mg-32mg、5mg-34mg、5mg-36mg、5mg-38mg、5mg-40mg、5mg-42mg、5mg-44mg、5mg-46mg、5mg-48mg、5mg-50mg、5mg-52mg、5mg-54mg、5mg-56mg、5mg-58mg、5mg-60mg、7 mg-7.7 mg、7 mg-9 mg、7 mg-10 mg、7 mg-12mg、7mg-14mg、7mg-15 mg、7 mg-16 mg、7 mg-18 mg、7 mg-20 mg、7 mg-22 mg、7 mg-24 mg、7 mg-26 mg、7 mg-28mg、7mg-30mg、7mg-32mg、7mg-34mg、7mg-36mg、7mg-38mg、7mg-40mg、7mg-42mg、7mg-44mg、7mg-46mg、7mg-48mg、7mg-50mg、7mg-52mg、7mg-54mg、7mg-56mg、7mg-58mg、7mg-60mg、9 mg-10 mg、9 mg-12mg、9mg-14mg、9mg-15 mg、9 mg-16 mg、9 mg-18 mg、9 mg-20 mg、9 mg-22 mg、9 mg-24 mg、9 mg-26 mg、9 mg-28mg、9mg-30mg、9mg-32mg、9mg-34mg、9mg-36mg、9mg-38mg、9mg-40mg、9mg-42mg、9mg-44mg、9mg-46mg、9mg-48mg、9mg-50mg、9mg-52mg、9mg-54mg、9mg-56mg、9mg-58mg、9mg-60mg、10 mg-12mg、10mg-14mg、10mg-15 mg、10 mg-16 mg、10 mg-18 mg、10 mg-20 mg、10 mg-22 mg、10 mg-24 mg、10 mg-26 mg、10 mg-28mg、10mg-30mg、10mg-32mg、10mg-34mg、10mg-36mg、10mg-38mg、10mg-40mg、10mg-42mg、10mg-44mg、10mg-46mg、10mg-48mg、10mg-50mg、10mg-52mg、10mg-54mg、10mg-56mg、10mg-58mg、10mg-60mg、12mg-14mg、12mg-15 mg、12 mg-16 mg、12 mg-18 mg、12 mg-20 mg、12 mg-22 mg、12 mg-24 mg、12 mg-26 mg、12 mg-28mg、12mg-30mg、12mg-32mg、12mg-34mg、12mg-36mg、12mg-38mg、12mg-40mg、12mg-42mg、12mg-44mg、12mg-46mg、12mg-48mg、12mg-50mg、12mg-52mg、12mg-54mg、12mg-56mg、12mg-58mg、12mg-60mg、15 mg-16 mg、15 mg-18 mg、15 mg-20 mg、15 mg-22 mg、15 mg-24 mg、15 mg-26 mg、15 mg-28mg、15mg-30mg、15mg-32mg、15mg-34mg、15mg-36mg、15mg-38mg、15mg-40mg、15mg-42mg、15mg-44mg、15mg-46mg、15mg-48mg、15mg-50mg、15mg-52mg、15mg-54mg、15mg-56mg、15mg-58mg、15mg-60mg、17 mg-18 mg、17 mg-20 mg、17 mg-22 mg、17 mg-24 mg、17 mg-26 mg、17 mg-28mg、17mg-30mg、17mg-32mg、17mg-34mg、17mg-36mg、17mg-38mg、17mg-40mg、17mg-42mg、17mg-44mg、17mg-46mg、17mg-48mg、17mg-50mg、17mg-52mg、17mg-54mg、17mg-56mg、17mg-58mg、17mg-60mg、20 mg-22 mg、20 mg-24 mg、20 mg-26 mg、20 mg-28mg、20mg-30mg、20mg-32mg、20mg-34mg、20mg-36mg、20mg-38mg、20mg-40mg、20mg-42mg、20mg-44mg、20mg-46mg、20mg-48mg、20mg-50mg、20mg-52mg、20mg-54mg、20mg-56mg、20mg-58mg、20mg-60mg、22 mg-24 mg、22 mg-26 mg、22 mg-28mg、22mg-30mg、22mg-32mg、22mg-34mg、22mg-36mg、22mg-38mg、22mg-40mg、22mg-42mg、22mg-44mg、22mg-46mg、22mg-48mg、22mg-50mg、22mg-52mg、22mg-54mg、22mg-56mg、22mg-58mg、22mg-60mg、25 mg-26 mg、25 mg-28mg、25mg-30mg、25mg-32mg、25mg-34mg、25mg-36mg、25mg-38mg、25mg-40mg、25mg-42mg、25mg-44mg、25mg-46mg、25mg-48mg、25mg-50mg、25mg-52mg、25mg-54mg、25mg-56mg、25mg-58mg、25mg-60mg、27 mg-28mg、27mg-30mg、27mg-32mg、27mg-34mg、27mg-36mg、27mg-38mg、27mg-40mg、27mg-42mg、27mg-44mg、27mg-46mg、27mg-48mg、27mg-50mg、27mg-52mg、27mg-54mg、27mg-56mg、27mg-58mg、27mg-60mg、30mg-32mg、30mg-34mg、30mg-36mg、30mg-38mg、30mg-40mg、30mg-42mg、30mg-44mg、30mg-46mg、30mg-48mg、30mg-50mg、30mg-52mg、30mg-54mg、30mg-56mg、30mg-58mg、30mg-60mg、33mg-34mg、33mg-36mg、33mg-38mg、33mg-40mg、33mg-42mg、33mg-44mg、33mg-46mg、33mg-48mg、33mg-50mg、33mg-52mg、33mg-54mg、33mg-56mg、33mg-58mg、33mg-60mg、36mg-38mg、36mg-40mg、36mg-42mg、36mg-44mg、36mg-46mg、36mg-48mg、36mg-50mg、36mg-52mg、36mg-54mg、36mg-56mg、36mg-58mg、36mg-60mg、40mg-42mg、40mg-44mg、40mg-46mg、40mg-48mg、40mg-50mg、40mg-52mg、40mg-54mg、40mg-56mg、40mg-58mg、40mg-60mg、43mg-46mg、43mg-48mg、43mg-50mg、43mg-52mg、43mg-54mg、43mg-56mg、43mg-58mg、42mg-60mg、45mg-48mg、45mg-50mg、45mg-52mg、45mg-54mg、45mg-56mg、45mg-58mg、45mg-60mg、48mg-50mg、48mg-52mg、48mg-54mg、48mg-56mg、48mg-58mg、48mg-60mg、50mg-52mg、50mg-54mg、50mg-56mg、50mg-58mg、50mg-60mg、52mg-54mg、52mg-56mg、52mg-58mg或52mg-60mg。在一些實施例中，普那布林劑量為大於約5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約13.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約125 mg、約150mg或約200 mg。在一些實施例中，普那布林劑量為約小於約5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約13.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約125 mg、約150mg或約200 mg。 化學治療組合物或化學治療劑可以適於治療之有效量來投與。在一些實施例中，本文所闡述之方法包含經2-5天以分開劑量以在約40-50 mg/kg範圍內之劑量投與一或多種化學治療劑(例如，順鉑、多柔比星、環磷醯胺、托泊替康)。在一些實施例中，本文所闡述之方法包含每個週期經2-5天以在下列範圍內之劑量投與一或多種化學治療劑：約10-30 mg/kg、5-100 mg/kg、10-200 mg/kg、10-100 mg/kg、10-90 mg/kg、10-80 mg/kg、10-70 mg/kg、10-60 mg/kg、10-50 mg/kg、10-40 mg/kg、10-30 mg/kg、10-20 mg/kg、20-200 mg/kg、20-100 mg/kg、20-90 mg/kg、20-80 mg/kg、20-70 mg/kg、20-60 mg/kg、20-50 mg/kg、20-40 mg/kg、20-30 mg/kg、30-200 mg/kg、30-100 mg/kg、30-90 mg/kg、30-80 mg/kg、30-70 mg/kg、30-60 mg/kg、30-50 mg/kg、30-40 mg/kg、40-200 mg/kg、40-100 mg/kg、40-90 mg/kg、40-80 mg/kg、40-70 mg/kg、40-60 mg/kg、40-50 mg/kg、50-300 mg/kg、50-200 mg/kg、50-100 mg/kg、50-90 mg/kg、50-80 mg/kg、50-70 mg/kg、50-60 mg/kg、60-300 mg/kg、60-200 mg/kg、60-100 mg/kg、60-90 mg/kg、60-80 mg/kg、60-70 mg/kg、70-300 mg/kg、70-200 mg/kg、70-100 mg/kg、70-90 mg/kg、70-80 mg/kg、80-300 mg/kg、80-200 mg/kg、80-100 mg/kg、80-90 mg/kg或90-300 mg/kg、90-200 mg/kg、90-100 mg/kg、100-500 mg/kg、100-400 mg/kg、100-300 mg/kg或100-200 mg/kg。在一些實施例中，本文所闡述之方法包含經7-10天以分開劑量以在約10-15 mg/kg範圍內之劑量或每週兩次以3-5 mg/kg投與一或多種化學治療劑。在一些實施例中，本文所闡述之方法包含每週兩次以在下列範圍內之劑量投與一或多種化學治療劑：約10-30 mg/kg、5-100 mg/kg、10-200 mg/kg、10-100 mg/kg、10-90 mg/kg、10-80 mg/kg、10-70 mg/kg、10-60 mg/kg、10-50 mg/kg、10-40 mg/kg、10-30 mg/kg、10-20 mg/kg、20-200 mg/kg、20-100 mg/kg、20-90 mg/kg、20-80 mg/kg、20-70 mg/kg、20-60 mg/kg、20-50 mg/kg、20-40 mg/kg、20-30 mg/kg、30-200 mg/kg、30-100 mg/kg、30-90 mg/kg、30-80 mg/kg、30-70 mg/kg、30-60 mg/kg、30-50 mg/kg、30-40 mg/kg、40-200 mg/kg、40-100 mg/kg、40-90 mg/kg、40-80 mg/kg、40-70 mg/kg、40-60 mg/kg、40-50 mg/kg、50-300 mg/kg、50-200 mg/kg、50-100 mg/kg、50-90 mg/kg、50-80 mg/kg、50-70 mg/kg、50-60 mg/kg、60-300 mg/kg、60-200 mg/kg、60-100 mg/kg、60-90 mg/kg、60-80 mg/kg、60-70 mg/kg、70-300 mg/kg、70-200 mg/kg、70-100 mg/kg、70-90 mg/kg、70-80 mg/kg、80-300 mg/kg、80-200 mg/kg、80-100 mg/kg、80-90 mg/kg或90-300 mg/kg、90-200 mg/kg、90-100 mg/kg、100-500 mg/kg、100-400 mg/kg、100-300mg/kg或100-200 mg/kg。在一些實施例中，本文所闡述之方法包含對於初始劑量及維持劑量二者均以在約1-5 mg/kg/天範圍內之劑量投與一或多種化學治療劑。 在一些實施例中，該方法進一步包含每個週期持續5天每天以在下列範圍內之劑量投與一或多種化學治療劑(例如，順鉑、多柔比星、環磷醯胺、托泊替康)：約10-30mg/m2 、5-100mg/m2 、10-200mg/m2 、10-100mg/m2 、10-90mg/m2 、10-80mg/m2 、10-70mg/m2 、10-60mg/m2 、10-50mg/m2 、10-40mg/m2 、10-30mg/m2 、10-20mg/m2 、20-200mg/m2 、20-100mg/m2 、20-90mg/m2 、20-80mg/m2 、20-70mg/m2 、20-60mg/m2 、20-50mg/m2 、20-40mg/m2 、20-30mg/m2 、30-200mg/m2 、30-100mg/m2 、30-90mg/m2 、30-80mg/m2 、30-70mg/m2 、30-60mg/m2 、30-50mg/m2 、30-40mg/m2 、40-200mg/m2 、40-100mg/m2 、40-90mg/m2 、40-80mg/m2 、40-70mg/m2 、40-60mg/m2 、40-50mg/m2 、50-300mg/m2 、50-200mg/m2 、50-100mg/m2 、50-90mg/m2 、50-80mg/m2 、50-70mg/m2 、50-60mg/m2 、60-300mg/m2 、60-200mg/m2 、60-100mg/m2 、60-90mg/m2 、60-80mg/m2 、60-70mg/m2 、70-300mg/m2 、70-200mg/m2 、70-100mg/m2 、70-90mg/m2 、70-80mg/m2 、80-300mg/m2 、80-200mg/m2 、80-100mg/m2 、80-90 mg/m2 或90-300mg/m2 、90-200mg/m2 、90-100mg/m2 、100-500mg/m2 、100-400mg/m2 、100-300mg/m2 或100-200 mg/m2 。在一些實施例中，該方法進一步包含每個週期每4週一次以下列劑量投與一或多種化學治療劑：5 mg/m2 、10 mg/m2 、15 mg/m2 、20 mg/m2 、25 mg/m2 、30 mg/m2 、35 mg/m2 、40 mg/m2 、45 mg/m2 、50 mg/m2 、55 mg/m2 、60 mg/m2 、65 mg/m2 、70 mg/m2 、75 mg/m2 、80 mg/m2 、85 mg/m2 、90 mg/m2 、95 mg/m2 、100 mg/m2 、110 mg/m2 、120 mg/m2 、130 mg/m2 、140 mg/m2 、150 mg/m2 、160 mg/m2 、170 mg/m2 、180 mg/m2 、190 mg/m2 、200 mg/m2 、210 mg/m2 、220 mg/m2 、230 mg/m2 、240 mg/m2 、250 mg/m2 、260 mg/m2 、270 mg/m2 、280 mg/m2 、290 mg/m2 、300 mg/m2 、350 mg/m2 、400 mg/m2 、450 mg/m2 、500 mg/m2 、550 mg/m2 、600 mg/m2 、650 mg/m2 、700 mg/m2 、750 mg/m2 、800 mg/m2 、850 mg/m2 、900mg/m2 或1000 mg/m2 。在一些實施例中，該方法進一步包含每個週期每3至4週一次以下列劑量投與一或多種化學治療劑：10-30 mg/m2 、5-100 mg/m2 、10-200 mg/m2 、10-100 mg/m2 、10-90 mg/m2 、10-80 mg/m2 、10-70 mg/m2 、10-60 mg/m2 、10-50 mg/m2 、10-40 mg/m2 、10-30 mg/m2 、10-20 mg/m2 、20-200 mg/m2 、20-100 mg/m2 、20-90 mg/m2 、20-80 mg/m2 、20-70 mg/m2 、20-60 mg/m2 、20-50 mg/m2 、20-40 mg/m2 、20-30 mg/m2 、30-200 mg/m2 、30-100 mg/m2 、30-90 mg/m2 、30-80 mg/m2 、30-70 mg/m2 、30-60 mg/m2 、30-50 mg/m2 、30-40 mg/m2 、40-200 mg/m2 、40-100 mg/m2 、40-90 mg/m2 、40-80 mg/m2 、40-70 mg/m2 、40-60 mg/m2 、40-50 mg/m2 、50-300 mg/m2 、50-200 mg/m2 、50-100 mg/m2 、50-90 mg/m2 、50-80 mg/m2 、50-70 mg/m2 、50-60 mg/m2 、60-300 mg/m2 、60-200 mg/m2 、60-100 mg/m2 、60-90 mg/m2 、60-80 mg/m2 、60-70 mg/m2 、70-300 mg/m2 、70-200 mg/m2 、70-100 mg/m2 、70-90 mg/m2 、70-80 mg/m2 、80-300 mg/m2 、80-200 mg/m2 、80-100 mg/m2 、80-90 mg/m2 或90-300 mg/m2 、90-200 mg/m2 、90-100 mg/m2 、100-500 mg/m2 、100-400 mg/m2 、100-300 mg/m2 或100-200 mg/m2 ，此端視暴露於先前放射療法及/或先前化學療法之程度而定。在一些實施例中，該方法進一步包含每個週期重複地每4週以50 mg/m2 之劑量投與一或多種化學治療劑。在一些實施例中，該方法進一步包含每個週期每3週或每4週以在下列範圍內之劑量投與一或多種化學治療劑(例如，順鉑)：約10-30 mg/m2 、5-100 mg/m2 、10-200 mg/m2 、10-100 mg/m2 、10-90 mg/m2 、10-80 mg/m2 、10-70 mg/m2 、10-60 mg/m2 、10-50 mg/m2 、10-40 mg/m2 、10-30 mg/m2 、10-20 mg/m2 、20-200 mg/m2 、20-100 mg/m2 、20-90 mg/m2 、20-80 mg/m2 、20-70 mg/m2 、20-60 mg/m2 、20-50 mg/m2 、20-40 mg/m2 、20-30 mg/m2 、30-200 mg/m2 、30-100 mg/m2 、30-90 mg/m2 、30-80 mg/m2 、30-70 mg/m2 、30-60 mg/m2 、30-50 mg/m2 、30-40 mg/m2 、40-200 mg/m2 、40-100 mg/m2 、40-90 mg/m2 、40-80 mg/m2 、40-70 mg/m2 、40-60 mg/m2 、40-50 mg/m2 、50-300 mg/m2 、50-200 mg/m2 、50-100 mg/m2 、50-90 mg/m2 、50-80 mg/m2 、50-70 mg/m2 、50-60 mg/m2 、60-300 mg/m2 、60-200 mg/m2 、60-100 mg/m2 、60-90 mg/m2 、60-80 mg/m2 、60-70 mg/m2 、70-300 mg/m2 、70-200 mg/m2 、70-100 mg/m2 、70-90 mg/m2 、70-80 mg/m2 、80-300 mg/m2 、80-200 mg/m2 、80-100 mg/m2 、80-90 mg/m2 或90-300 mg/m2 、90-200 mg/m2 、90-100 mg/m2 、100-500 mg/m2 、100-400 mg/m2 、100-300mg/m2 或100-200 mg/m2 。在一些實施例中，該方法進一步包含每個週期每3週或每4週一次以30-70mg/m2 或40-60 mg/m2 之劑量投與一或多種化學治療劑。在一些實施例中，當向患者投與一種以上化學治療劑時，所投與化學治療劑中每一者之劑量可獨立地選自本文所闡述劑量範圍中之任一者。 在一些實施例中，以下列量投與一或多種化學治療劑：約10-30 mg/劑量、5-100 mg/劑量、10-500 mg/劑量、10-400 mg/劑量、10-300 mg/劑量、10-200 mg/劑量、10-100 mg/劑量、10-90 mg/劑量、10-80 mg/劑量、10-70 mg/劑量、10-60 mg/劑量、10-50 mg/劑量、10-40 mg/劑量、10-30 mg/劑量、10-20 mg/劑量、20-500 mg/劑量、20-400 mg/劑量、20-300 mg/劑量、20-200 mg/劑量、20-100 mg/劑量、20-90 mg/劑量、20-80 mg/劑量、20-70 mg/劑量、20-60 mg/劑量、20-50 mg/劑量、20-40 mg/劑量、20-30 mg/劑量、30-500 mg/劑量、30-400 mg/劑量、30-300 mg/劑量、30-200 mg/劑量、30-100 mg/劑量、30-90 mg/劑量、30-80 mg/劑量、30-70 mg/劑量、30-60 mg/劑量、30-50 mg/劑量、30-40 mg/劑量、40-500 mg/劑量、40-400 mg/劑量、40-300 mg/劑量、40-200 mg/劑量、40-100 mg/劑量、40-90 mg/劑量、40-80 mg/劑量、40-70 mg/劑量、40-60 mg/劑量、40-50 mg/劑量、50-500 mg/劑量、50-400 mg/劑量、50-300 mg/劑量、50-200 mg/劑量、50-100 mg/劑量、50-90 mg/劑量、50-80 mg/劑量、50-70 mg/劑量、50-60 mg/劑量、60-500 mg/劑量、60-400 mg/劑量、60-300 mg/劑量、60-200 mg/劑量、60-100 mg/劑量、60-90 mg/劑量、60-80 mg/劑量、60-70 mg/劑量、70-500 mg/劑量、70-400 mg/劑量、70-300 mg/劑量、70-200 mg/劑量、70-100 mg/劑量、70-90 mg/劑量、70-80 mg/劑量、80-500 mg/劑量、80-400 mg/劑量、80-300 mg/劑量、80-200 mg/劑量、80-100 mg/劑量、80-90 mg/劑量、90-500 mg/劑量、90-400 mg/劑量、90-300 mg/劑量、90-200 mg/劑量、90-100 mg/劑量、100-500 mg/劑量、100-400 mg/劑量、100-300 mg/劑量或100-200 mg/劑量。 在一些實施例中，普那布林係在投與化學治療劑或化學治療組合物之前投與。在一些實施例中，普那布林係與化學治療劑或化學治療組合物同時投與。在一些實施例中，普那布林係在投與化學治療劑或化學治療組合物之後投與。 在一些實施例中，普那布林係在投與化學治療劑或化學治療組合物之後約1 min、5min、10 min、15 min、20 min、25 min、30 min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、24h、30h、36h、40h或48h投與。在一些實施例中，普那布林係在投與化學治療劑或化學治療組合物之後小於約1 min、5min、10 min、15 min、20 min、25 min、30 min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h、30h、36h、40h或48h投與。在一些實施例中，普那布林係在投與化學治療劑或化學治療組合物之後超過約1 min、5min、10 min、15 min、20 min、25 min、30 min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h、30h、36h、40h或48h投與。在一些實施例中，普那布林係在投與化學治療劑或化學治療組合物之後約1min-5min、1min-10min、1min-15min、1min-20min、1 min-25min、1 min-30min、0.25h-0.5h、0.25-0.75h、0.25-1h、0.5h-1h、0.5h-2h、0.5h-2.5h、1h-2h、1h-3h、1h-5h、1h-24h、1min-24h或1 min-2h、1天至2天、1天至3天、1天至4天、1天至5天或1天至6天投與。 在一些實施例中，當在投與化學治療劑或化學治療組合物之前投與普那布林時，普那布林係在投與化學治療劑或化學治療組合物之前約1min-5min、1min-10min、1min-15min、1min-20min、1 min-25min、1 min-30min、0.25h-0.5h、0.25-0.75h、0.25-1h、0.5h-1h、0.5h-2h、0.5h-2.5h、1h-2h、1h-3h、1h-5h、1h-24h、1min-1h、1min-2h、1min-5h、1min-24h、1天至2天、1天至3天、1天至4天、1天至5天或1天至6天投與。在一些實施例中，普那布林係在投與化學治療劑或化學治療組合物之前約1 min、5min、10 min、15 min、20 min、25 min、30 min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、30h、36h、40h、48h、4天、5天、6天或7天投與。在一些實施例中，普那布林係在投與化學治療劑或化學治療組合物之前小於約1 min、5min、10 min、15 min、20 min、25 min、30 min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h、30h、36h、40h、48h、4天、5天、6天或7天投與。在一些實施例中，普那布林係係在投與化學治療劑或化學治療組合物之前超過約1 min、5min、10 min、15 min、20 min、25 min、30 min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h、30h、36h、40h、48h、3天、4天、5天、6天或7天投與。 在一些實施例中，治療時間表包括每3週一次共投與化學治療劑或化學治療組合物及普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括每1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週或8週一次共投與化學治療劑或化學治療組合物及普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括每1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週或8週兩次共投與化學治療劑或化學治療組合物及普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括在1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週或8週之治療週期中每1週一次共投與化學治療劑或化學治療組合物及普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括在1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週或8週之治療週期中每1週兩次共投與化學治療劑或化學治療組合物及普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括在21天之治療週期之第1天、第8天及第15天共投與化學治療劑或化學治療組合物及普那布林。在一些實施例中，化學治療劑或化學治療組合物及普那布林之共投與包括在投與普那布林之前投與化學治療劑。在一些實施例中，化學治療劑或化學治療組合物及普那布林之共投與包括在投與普那布林之後投與化學治療劑。在一些實施例中，化學治療劑或化學治療組合物及普那布林之共投與包括化學治療劑與普那布林同時投與。此段中所述之化學治療組合物可獨立地為第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八化學治療組合物。在一些實施例中，治療時間表包括在一週中每天共投與化學治療劑或化學治療組合物及普那布林一週。在一些實施例中，治療時間表包括在一週中每天共投與化學治療劑或化學治療組合物及普那布林2週、3週或4週。在一些實施例中，治療時間表包括在每週治療中第1天共投與化學治療劑或化學治療組合物及普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括在每週治療中第1天及第2天共投與化學治療劑或化學治療組合物及普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括在每週治療中第1天、第2天及第3天共投與化學治療劑或化學治療組合物及普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括在每週治療中第1天、第2天、第3天共投與化學治療劑或化學治療組合物及普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括在每週治療中在第1天、第2天、第3天及第4天共投與化學治療劑或化學治療組合物及普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括在每週治療中在第1天、第2天、第3天、第4天及第5天共投與化學治療劑或化學治療組合物及普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括在每週治療中在第1天、第2天、第3天、第4天、第5天及第6天共投與化學治療劑或化學治療組合物及普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括在每週治療中在第1天、第3天及第5天共投與化學治療劑或化學治療組合物及普那布林。在一些實施例中，在每一投與日使用之化學治療組合物可相同或不同。在一些實施例中，在第一投與日使用之化學治療組合物與在其餘投與日使用之化學治療組合物不同。在一些實施例中，在第一投與日使用之化學治療組合物與在第二投與日使用之化學治療組合物相同或不同。在一些實施例中，在第一投與日使用之化學治療組合物與在第三投與日使用之化學治療組合物相同或不同。在一些實施例中，在第一投與日使用之化學治療組合物與在第四投與日使用之化學治療組合物相同或不同。在一些實施例中，在第一投與日使用之化學治療組合物與在第五投與日使用之化學治療組合物相同或不同。在一些實施例中，在第一投與日使用之化學治療組合物與在第六投與日使用之化學治療組合物相同或不同。在一些實施例中，在第一投與日使用之化學治療組合物與在第七投與日使用之化學治療組合物相同或不同。 在一些實施例中，治療時間表包括每3週一次投與化學治療劑或化學治療組合物(例如，第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八)。在一些實施例中，治療時間表包括每1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週或8週一次投與化學治療劑或化學治療組合物。在一些實施例中，治療時間表包括每1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週或8週兩次投與化學治療劑或化學治療組合物。在一些實施例中，治療時間表包括在1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週或8週之治療週期中每1週一次投與化學治療劑或化學治療組合物。在一些實施例中，治療時間表包括在1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週或8週之治療週期中每1週兩次投與化學治療劑或化學治療組合物。在一些實施例中，治療時間表包括在1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週或8週之治療週期中每週三次(例如，第1天、第2天、第3天或第1天、第3天、第5天)投與化學治療劑或化學治療組合物。在一些實施例中，治療時間表包括在21天之治療週期之第1天、第8天及第15天投與化學治療劑或化學治療組合物。此段落中所闡述之化學治療組合物可獨立地為第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八化學治療組合物。在一些實施例中，治療時間表包括持續一週在一週中每天投與化學治療劑或化學治療組合物。在一些實施例中，治療時間表包括持續2週、3週或4週在一週中每天投與化學治療劑或化學治療組合物。在一些實施例中，治療時間表包括在每週治療中在第1天投與化學治療劑或化學治療組合物。在一些實施例中，治療時間表包括在每週治療中在第1天及第2天投與化學治療劑或化學治療組合物。在一些實施例中，治療時間表包括在每週治療中在第1天、第2天及第3天投與化學治療劑或化學治療組合物。在一些實施例中，治療時間表包括在每週治療中在第1天、第3天、第5天投與化學治療劑或化學治療組合物。在一些實施例中，治療時間表包括在每週治療中在第1天、第2天、第3天及第4天投與化學治療劑或化學治療組合物。在一些實施例中，治療時間表包括在每週治療中在第1天、第2天、第3天、第4天及第5天投與化學治療劑或化學治療組合物。治療時間表包括在每週治療中在第1天、第2天、第3天、第4天、第5天及第6天投與化學治療劑或化學治療組合物。 在一些實施例中，治療時間表包括每3週一次投與普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括每1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週或8週一次投與普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括每1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週或8週兩次投與普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括在1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週或8週之治療週期中每1週一次投與普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括在1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週或8週之治療週期中每1週兩次投與普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括在1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週或8週之治療週期中每1週三次(例如，第1天、第2天、第3天或第1天、第3天、第5天)投與普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括在21天之治療週期之第1天、第8天及第15天投與普那布林。此段落中所闡述之化學治療組合物可獨立地為第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八化學治療組合物。在一些實施例中，治療時間表包括持續一週在一週中每天投與普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括持續2週、3週或4週在一週中每天投與普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括在每週治療中在第1天投與普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括在每週治療中在第1天及第2天投與普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括在每週治療中在第1天、第2天及第3天投與普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括在每週治療中在第1天、第3天、第5天投與普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括在每週治療中在第1天、第2天、第3天及第4天投與普那布林。在一些實施例中，治療時間表包括在每週治療中在第1天、第2天、第3天、第4天及第5天投與普那布林。治療時間表包括在每週治療中在第1天、第2天、第3天、第4天、第5天及第6天投與普那布林。 可重複治療週期，只要該方案在臨床上耐受即可。在一些實施例中，將化學治療劑及普那布林之治療週期重複n次，其中n為在2至30範圍內之整數。在一些實施例中，n為2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實施例中，新治療週期可在完成先前治療週期之後立即進行。在一些實施例中，新治療週期可在完成先前治療週期之後一定時間段進行。在一些實施例中，新治療週期可在完成先前治療週期之後1週、2週、3週、4週、5週、6週或7週之後進行。 在一些實施例中，使用普那布林可使1級或2級嗜中性白血球減少症之發生率降低至少約5%、10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、32.5%、35%、37.5%、40%、42.5%、45%、47.5%、50%、52.5%、55%、57.5%、60%、62.5%、65%、67.5%、70%、72.5%、75%、77.5%、80%、82.5%、85%、87.5%、90%、95%或100%。在一些實施例中，使用普那布林可使3或4級嗜中性白血球減少症之發生率降低至少約5%、10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、32.5%、35%、37.5%、40%、42.5%、45%、47.5%、50%、52.5%、55%、57.5%、60%、62.5%、65%、67.5%、70%、72.5%、75%、77.5%、80%、82.5%、85%、87.5%、90%、95%或100%。在一些實施例中，使用普那布林可使3或4級嗜中性白血球減少症之發生率降低小於約5%、10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、32.5%、35%、37.5%、40%、42.5%、45%、47.5%、50%、52.5%、55%、57.5%、60%、62.5%、65%、67.5%、70%、72.5%、75%、77.5%、80%、82.5%、85%、87.5%、90%、95%或100%。在一些實施例中，使用普那布林可使3或4級嗜中性白血球減少症之發生率降低下列範圍：約5% - 40%、10%-40%、12.5%-40%、5% - 50%、10%-50%、12.5%-50%、15%-50%、17.5%-50%、20%-50%、25%-50%、27.5%-50%、30%-50%、5% - 60%、10%-60%、12.5%-60%、15%-60%、17.5%-60%、20%-60%、25%-60%、27.5%-60%、30%-60%、35%-60%、37.5%-60%、40%-60%、45%-70%或50%-80%。 在一些實施例中，在降低3或4級嗜中性白血球減少症之發生率方面，使用普那布林之有效性可較使用G-CSF (例如，聚乙二醇非格司亭)高出約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、225%、250%、275%、300%、350%、400%、450%或500%。在一些實施例中，在降低3或4級嗜中性白血球減少症之發生率方面，使用普那布林之有效性可較使用G-CSF (例如，聚乙二醇非格司亭)高出大於約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、225%、250%、275%、300%、350%、400%、450%或500%。在一些實施例中，在降低3或4級嗜中性白血球減少症之發生率方面，使用普那布林之有效性可較使用G-CSF (例如，聚乙二醇非格司亭)高出小於約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、225%、250%、275%、300%、350%、400%、450%或500%。在一些實施例中，在降低3或4級嗜中性白血球減少症之發生率方面，使用普那布林之有效性可較使用G-CSF (例如，聚乙二醇非格司亭)高出大於約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、225%、250%、275%、300%、350%、400%、450%或500%。 在一些實施例中，使用普那布林可使嚴重嗜中性白血球減少症之持續時間降低約5%、10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、32.5%、35%、37.5%、40%、42.5%、45%、47.5%、50%、52.5%、55%、57.5%、60%、62.5%、65%、67.5%、70%、72.5%、75%、77.5%、80%、82.5%、85%、87.5%、90%、95%、100%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、225%、250%、275%、300%、350%、400%、450%、500%、600%、700%、800%、900%、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些實施例中，使用普那布林可使嚴重嗜中性白血球減少症之持續時間降低大於約5%、10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、32.5%、35%、37.5%、40%、42.5%、45%、47.5%、50%、52.5%、55%、57.5%、60%、62.5%、65%、67.5%、70%、72.5%、75%、77.5%、80%、82.5%、85%、87.5%、90%、95%、100%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、225%、250%、275%、300%、350%、400%、450%、500%、600%、700%、800%、900%、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些實施例中，使用普那布林可使嚴重嗜中性白血球減少症之持續時間降低小於約5%、10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、32.5%、35%、37.5%、40%、42.5%、45%、47.5%、50%、52.5%、55%、57.5%、60%、62.5%、65%、67.5%、70%、72.5%、75%、77.5%、80%、82.5%、85%、87.5%、90%、95%、100%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、225%、250%、275%、300%、350%、400%、450%、500%、600%、700%、800%、900%、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些實施例中，使用普那布林可使嚴重嗜中性白血球減少症之持續時間降低約5%至15倍、20%至10倍或50%至500%之範圍。 在一些實施例中，在降低嚴重嗜中性白血球減少症之持續時間方面，普那布林可較G-CSF (例如，聚乙二醇非格司亭)之有效性高出約5%、10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、32.5%、35%、37.5%、40%、42.5%、45%、47.5%、50%、52.5%、55%、57.5%、60%、62.5%、65%、67.5%、70%、72.5%、75%、77.5%、80%、82.5%、85%、87.5%、90%、95%、100%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、225%、250%、275%、300%、350%、400%、450%、500%、600%、700%、800%、900%、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些實施例中，在降低嚴重嗜中性白血球減少症之持續時間方面，普那布林可較G-CSF (例如，聚乙二醇非格司亭)之有效性高出大於約5%、10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、32.5%、35%、37.5%、40%、42.5%、45%、47.5%、50%、52.5%、55%、57.5%、60%、62.5%、65%、67.5%、70%、72.5%、75%、77.5%、80%、82.5%、85%、87.5%、90%、95%、100%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、225%、250%、275%、300%、350%、400%、450%、500%、600%、700%、800%、900%、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些實施例中，在降低嚴重嗜中性白血球減少症之持續時間方面，普那布林可較G-CSF (例如，聚乙二醇非格司亭)之有效性高出小於約5%、10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、32.5%、35%、37.5%、40%、42.5%、45%、47.5%、50%、52.5%、55%、57.5%、60%、62.5%、65%、67.5%、70%、72.5%、75%、77.5%、80%、82.5%、85%、87.5%、90%、95%、100%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、225%、250%、275%、300%、350%、400%、450%、500%、600%、700%、800%、900%、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些實施例中，在降低嚴重嗜中性白血球減少症之持續時間方面，普那布林可較G-CSF (例如，聚乙二醇非格司亭)之有效性高約5%至15倍、20%至10倍或50%至500%之範圍。 投與時段可為多週之治療週期，只要腫瘤處於控制之下且該方案在臨床上耐受即可。在一些實施例中，單一劑量之普那布林或其他治療劑可一週一次投與，且較佳地在三週(21天)治療週期之第1天及第8天中之每一天投與一次。在一些實施例中，單一劑量之普那布林或其他治療劑可一週一次、一週兩次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次或在一週、兩週、三週、四週或五週之治療週期期間每天進行投與。該投與可在治療週期中之每週之相同或不同日期進行。 可重複治療週期，只要該方案在臨床上耐受即可。在一些實施例中，治療週期係重複n次，其中n為在2至30範圍內之整數。在一些實施例中，n為2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實施例中，新治療週期可在完成先前治療週期之後立即進行。在一些實施例中，新治療週期可在完成先前治療週期之後一定時間段進行。 本文所闡述醫藥組合物之投與可經由為作類似效用用之藥劑所接受之投與模式中之任一者進行，包括(但不限於)經口、經舌下、經頰、經皮下、經靜脈內、經鼻內、經局部、經皮、經真皮內、經腹膜內、經肌內、肺內、經陰道、經直腸、經眼內或經胃內(例如，胃飼管)。經口及非經腸投與常用於治療較佳實施例之標的適應症。 一些實施例係關於降低個體之嗜中性白血球減少症之方法，其包含向有需要之個體投與普那布林或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，嗜中性白血球減少症係化學療法誘導的。在一些實施例中，嗜中性白血球減少症係由投與具有骨髓抑制性之第一化學治療組合物誘導。化學治療組合物可包括一或多種化學治療劑。在一些實施例中，化學治療劑選自由以下組成之群：環磷醯胺、多柔比星、太平洋紫杉醇、卡鉑、順鉑、伊立替康、托泊替康及其醫藥上可接受之鹽或上述各項中之兩者或更多者之組合或上述各項中之一或多者及多西他賽之組合。在一些實施例中，化學治療劑選自由以下組成之群：磷醯胺類、柔比星類、鉑類、替康類及其醫藥上可接受之鹽或上述各項中之兩者或更多者之組合或上述各項中之一或多者及多西他賽之組合。 在一些實施例中，化學治療劑選自由以下組成之群：磷醯胺類、柔比星類、鉑類、替康類、紫杉烷類及其醫藥上可接受之鹽或上述各項中之兩者或更多者之組合。在一些實施例中，第一化學治療組合物可包含一或多種選自由以下組成之群之藥劑：磷醯胺類、柔比星類、鉑類、替康類及其醫藥上可接受之鹽或上述各項中之兩者或更多者之組合。在一些實施例中，化學治療組合物(例如，第二、第三、第四、該第五、該第六、該第七、該第八化學治療組合物)可包含一或多種選自由以下組成之群之藥劑：磷醯胺類、柔比星類、鉑類、替康類、紫杉烷類及其醫藥上可接受之鹽或上述各項中之兩者或更多者之組合。在一些實施例中，鉑可為一或多種選自由以下組成之群之鉑：順鉑、卡鉑及奧沙利鉑、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑(triplatin tetranitrate)、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)及沙鉑(satraplatin)。在一些實施例中，替康可為托泊替康、伊立替康或其組合。在一些實施例中，磷醯胺類可為環磷醯胺、異環磷醯胺或其組合。在一些實施例中，紫杉烷可選自由以下組成之群：多西他賽、太平洋紫杉醇、卡巴他賽。在一些實施例中，柔比星可為選自多柔比星、泛艾黴素、道諾黴素及戊柔比星之一或多種。 在一些實施例中，嗜中性白血球減少症係由放射療法誘導。一些實施例包括降低個體中嗜中性白血球減少症之發作之可能性或降低個體中嗜中性白血球減少症之嚴重性，其包含向有需要之個體投與普那布林。 上述方法之一些實施例包含投與普那布林或其醫藥上可接受之鹽及一或多種其他化學治療劑。在各個實施例中，該其他化學治療劑選自由以下組成之群：環磷醯胺、多柔比星、太平洋紫杉醇、卡鉑、順鉑、伊立替康、托泊替康及其醫藥上可接受之鹽或上述各項中之兩者或更多者之組合或上述各項中之一或多者及多西他賽之組合。在一個實施例中，普那布林及該一或多種其他化學治療劑係同時投與。在一該實施例中，藉由將藥劑組合於單一劑型中來實現組合投與。在另一實施例中，該等藥劑係依序投與。在一實施例中，該等藥劑係藉助相同途徑(例如經口或經靜脈內)投與。在另一實施例中，該等藥劑係藉助不同途徑來投與，例如一種係經口投與且另一種係i.v投與。在一些實施例中，在投與一或多種藥劑與投與共投與之一或多種藥劑之間之時間段可為約1小時、2小時、3小時、5小時、8小時、10小時、12小時、15小時、18小時、20小時、24小時、36小時、48小時、3天、4天、5天、6天、7天、10天、14天、21天、28天或30天。在一些實施例中，普那布林係在投與一或多種其他化學治療劑之前投與。在其他實施例中，其他化學治療劑係在普那布林之前投與。 在一些實施例中，本文所闡述之方法包含共投與一或多種化學治療劑及普那布林。在一些實施例中，本文所闡述之方法包含共投與兩種化學治療劑及普那布林。在一些實施例中，本文所闡述之方法包含共投與三種化學治療劑及普那布林。在一些實施例中，本文所闡述之方法包含共投與四種化學治療劑及普那布林。 在一些實施例中，當與第一化學治療劑及普那布林一起投與第二及/或第三化學治療劑時，該第二或第三化學治療劑可在共投與第一化學治療劑及普那布林之前、在此之後或與此同時投與。在一些實施例中，第二或第三化學治療劑之投與時間表可與第一化學治療劑不同。在一些實施例中，第二或第三化學治療劑之投與時間表可與第一化學治療劑相同。 在一些實施例中，其他化學治療劑不包括多西他賽。在一些實施例中，其他化學治療劑不包括紫杉烷。 一些實施例包含向個體投與普那布林或其醫藥上可接受之鹽及放射療法 一些實施例包括鑑別罹患嗜中性白血球減少症之個體，及然後向該個體投與普那布林或其醫藥上可接受之鹽。其他實施例包括在檢測嗜中性白血球減少症之前向個體投與普那布林或其醫藥上可接受之鹽以降低該嗜中性白血球減少症之發生率或嚴重性。舉例而言，一些實施例包括鑑別具有發生嗜中性白血球減少症(例如，由骨髓抑制化學療法或放射療法引起)之風險但尚未展現嗜中性白血球減少症之個體，及然後向該個體投與普那布林或其醫藥上可接受之鹽。 在上述方法之一些實施例中，未投與用於降低嗜中性白血球減少症之藥劑。舉例而言，在一些實施例中，該等方法係在不投與顆粒球-群落刺激因子(例如，非格司亭)之情況下實踐。在一些實施例中，該等方法係在不投與除上文所列舉藥劑以外之任何其他活性劑之情況下實踐。 在一些上述實施例中，個體係人類。 在一些實施例中，上文所闡述之方法可藉由經由為作類似效用用之藥劑所接受之投與模式中之任一者投與普那布林及任何其他化學治療劑來達成，包括(但不限於)經口、經舌下、經頰、經皮下、經靜脈內、經鼻內、經局部、經皮、經真皮內、經腹膜內、經肌內、肺內、經陰道、經直腸、經眼內或經胃內。經口及非經腸投與常用於治療較佳實施例之標的適應症。 投與時段可為多週之治療週期。在一些實施例中，單一劑量之普那布林或其他治療劑可一週一次投與，且較佳地在三週(21天)治療週期之第1天及第8天中之每一天投與一次。在一些實施例中，單一劑量之普那布林或其他治療劑可一週一次、一週兩次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次或在一週、兩週、三週、四週或五週之治療週期期間每天進行投與。投與可在治療週期中之每一週之相同或不同日期進行。 可重複治療週期，只要該方案在臨床上耐受即可。在一些實施例中，治療週期係重複n次，其中n為在2至30範圍內之整數。在一些實施例中，n為2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實施例中，新治療週期可完成先前治療週期之後立即進行。在一些實施例中，新治療週期可在完成先前治療週期之後一定時間段進行。醫藥組合物 一些實施例包括包含普那布林或其醫藥有效鹽及另一化學治療劑之醫藥組合物。在各個實施例中，其他化學治療劑選自由以下組成之群：磷醯胺類、柔比星類、鉑類、替康類及其醫藥上可接受之鹽或上述各項中之兩者或更多者之組合或上述各項中之一或多者及多西他賽之組合。在一些實施例中，該另一化學治療劑不為紫杉烷。在一些實施例中，該另一化學治療劑不為多西他賽。在各個實施例中，該另一化學治療劑選自由以下組成之群：環磷醯胺、多柔比星、卡鉑、順鉑、托泊替康及其醫藥上可接受之鹽或上述各項中之兩者或更多者之組合或上述各項中之一或多者及多西他賽之組合。在各個實施例中，該另一化學治療劑選自由以下組成之群：環磷醯胺、多柔比星、太平洋紫杉醇、卡鉑、順鉑、伊立替康及其醫藥上可接受之鹽或上述各項中之兩者或更多者之組合或上述各項中之一或多者及多西他賽之組合。在一些實施例中，醫藥組合物包含普那布林或其醫藥有效鹽及多柔比星或其醫藥有效鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含普那布林或其醫藥有效鹽、多柔比星或其醫藥有效鹽及多西他賽或其醫藥有效鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含普那布林或其醫藥有效鹽及太平洋紫杉醇或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含普那布林或其醫藥有效鹽及卡鉑或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含普那布林或其醫藥有效鹽、太平洋紫杉醇或其醫藥上可接受之鹽及卡鉑或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含普那布林或其醫藥有效鹽及順鉑或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含普那布林或其醫藥有效鹽及伊立替康或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含普那布林或其醫藥有效鹽及環磷醯胺或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物不包含多西他賽。在一些實施例中，醫藥組合物不包含紫杉烷。 在一些實施例中，上文所闡述之醫藥組合物不包含用於降低嗜中性白血球減少症之任何其他藥劑。舉例而言，在一些實施例中，醫藥組合物不包括顆粒球-群落刺激因子(例如，非格司亭)。在一些實施例中，醫藥組合物不包括除上文組合物中所列舉藥劑以外之任何其他活性劑。 其他實施例包括兩種或更多種分開醫藥組合物，該等醫藥組合物中之一者包含普那布林或其醫藥上可接受之鹽，且一或多種其他醫藥組合物包含其他化學治療劑。在各個實施例中，其他化學治療劑選自由以下組成之群：環磷醯胺、多柔比星、太平洋紫杉醇、卡鉑、順鉑、伊立替康及其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中，上文所闡述之組合物可進一步包括一或多種醫藥上可接受之稀釋劑。在一些實施例中，醫藥上可接受之稀釋劑可包括Kolliphor HS-15® (聚乙二醇(15)-羥基硬脂酸酯，kolliphor)。在一些實施例中，醫藥上可接受之稀釋劑可包括丙二醇。在一些實施例中，醫藥上可接受之稀釋劑可包括kolliphor及丙二醇。在一些實施例中，醫藥上可接受之稀釋劑可包括kolliphor及丙二醇，其中基於稀釋劑之總重量，kolliphor為約40重量%且丙二醇為約60重量%。在一些實施例中，組合物可進一步包括一或多種其他醫藥上可接受之賦形劑。 在一些實施例中，上文所闡述之組合物可進一步包括一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。術語「醫藥上可接受之載劑」或「醫藥上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗覆劑、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。用於醫藥活性物質之該等介質及藥劑之使用為業內所熟知。除任何與活性成份不相容之習用介質或藥劑以外，本發明亦涵蓋其於治療組合物中之用途。另外，可包括(例如)業內常用之各種佐劑。將各種組分納入醫藥組合物中之考慮闡述於例如Gilman等人(編輯)(1990)；Goodman及Gilman：The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第8版, Pergamon Press中，其係以全文引用方式併入本文中。 可充當醫藥上可接受之載劑或其組分之物質一些實例係糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及甲基纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；固體潤滑劑，例如硬脂酸及硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；海藻酸；乳化劑，例如TWEENS；潤濕劑，例如月桂基硫酸鈉；著色劑；調味劑；製錠劑；穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；及磷酸鹽緩衝溶液。 本文所述組合物較佳以單位劑型提供。如本文中所使用，「單位劑型」係含有一定量化合物或組合物且適於根據良好醫學實踐以單一劑量投與動物、較佳地哺乳動物個體之組合物。然而，單一或單位劑型之製備並非暗示該劑型係每天1次或每個療程1次投與。涵蓋每天投與一次、兩次、三次或更多次之該等劑型且可經一定時間段(例如約30分鐘至約2-6小時)以輸注形式投與，或以連續輸注形式投與，且可在療程期間給予一次以上，但並不特定地排除單一投與。熟習此項技術者將認識到，該調配物未明確地涵蓋療法之整個過程且熟習此項技術者保留對除調配物以外之治療之決策。 可使用標準醫藥調配技術來製備本文所闡述之醫藥組合物，例如揭示於Remington之The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins (2005)中之彼等，該文獻係以全文引用方式併入本文中。 如上文所述組合物可呈用於各種投與途徑(例如，經口、經舌下、經頰、經鼻、經直腸、局部(包括經皮及真皮內)、經眼、大腦內、顱內、鞘內、動脈內、靜脈內、肌內或其他非經腸投與途徑)之各種適宜形式中之任一者。熟習此項技術者應瞭解，口服及經鼻組合物包括藉由吸入投與且使用可用方法製得之組合物。端視期望具體投與途徑，可使用各種業內熟知之醫藥上可接受之載劑。醫藥上可接受之載劑包括(例如)固體或液體填充劑、稀釋劑、助溶劑、表面活性劑及囊封物質。可包括並不實質上干擾化合物或組合物之活性之可選醫藥活性材料。與化合物或組合物結合採用之載劑量應足以向每一化合物單位劑量提供實踐量之投與材料。用於製備可用於本文所述方法中之劑型之技術及組合物闡述於以下參考文獻中，其以全文引用方式併入本文中：Modern Pharmaceutics，第4版，第9章及第10章(Banker及Rhodes編輯，2002)；Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989)；及Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第8版(2004)。 可使用各種口服劑型，包括固體形式，例如錠劑、膠囊(例如，液體凝膠膠囊及固體凝膠膠囊)、顆粒及散裝粉末。錠劑可經壓縮，經錠劑研磨、經腸溶包衣、經糖包衣、經膜包衣或經多次壓縮且含有適宜黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑、流動誘導劑及熔融劑。液體口服劑型包括水溶液、乳液、懸浮液、溶液及/或自非泡騰顆粒重構之懸浮液及自泡騰顆粒重構之泡騰製劑且含有適宜溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、熔融劑、著色劑及調味劑。 適於製備用於經口投與之單位劑型之醫藥上可接受之載劑在業內眾所周知。錠劑通常包括習用醫藥相容佐劑作為惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖及纖維素；黏合劑，例如澱粉、明膠及蔗糖；崩解劑，例如澱粉、海藻酸及交聯羧甲纖維素；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石粉。可使用助流劑(諸如二氧化矽)來改良粉末混合物之流動特性。為外觀可添加著色劑(例如FD&C染料)。甜味劑及調味劑(例如阿斯巴甜(aspartame)、糖精、薄荷腦、薄荷及水果味)係咀嚼錠劑之可用佐劑。膠囊通常包含一或多種上文所揭示之固體稀釋劑。載劑組分之選擇取決於次要考慮因素，如味道、成本及儲存穩定性，其並非至關重要，且可由熟習此項技術者輕易地選擇。 口服組合物亦包括液體溶液、乳液、懸浮液及諸如此類。適於製備該等組合物之醫藥上可接受之載劑為業內熟知。用於糖漿、酏劑、乳液及懸浮液之載劑之典型組分包括乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇及水。對於懸浮液而言，典型懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICEL RC-591、黃蓍膠及海藻酸鈉；典型潤濕劑包括卵磷脂及聚山梨醇酯80；且典型防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯及苯甲酸鈉。口服液體組合物亦可含有一或多種上文所揭示之組分，例如甜味劑、調味劑及著色劑。 該等組合物亦可藉由習用方法通常用pH或時間依賴性包衣來包覆，使得標的組合物在胃腸道內、在期望局部施用附近或在各個時間釋放以延長期望作用。該等劑型通常包括(但不限於)以下之一或多者：鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、Eudragit包衣、蠟及蟲膠。 可用於達成標的化合物之全身遞送之其他組合物包括經舌下、經頰及經鼻劑型。該等組合物通常包含以下各項中之一或多者：可溶性填料物質，例如蔗糖、山梨醇及甘露醇；及黏合劑，例如阿拉伯膠(acacia)、微晶纖維素、羧甲基纖維素及羥丙甲基纖維素。亦可包括上文所揭示之助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑及調味劑。 調配液體組合物(其經調配用於局部眼部使用)以使得其可局部投與眼睛。應儘可能地最大化舒適性，但有時調配考慮因素(例如藥物穩定性)可使得舒適性小於最佳舒適性。在舒適度無法最大化之情形下，應調配該液體以使得該液體可容許患者用於局部眼部使用。另外，眼部可接受之液體應可經包裝以用於單一應用，或含有防腐劑以防止在多次使用中污染。 對於眼部應用而言，溶液或藥劑通常使用生理鹽水溶液作為主要媒劑來製備。可較佳利用適當緩衝系統將眼部溶液維持在舒適pH下。調配物亦可含有習用醫藥上可接受之防腐劑、穩定劑及表面活性劑。 可用於本文所揭示醫藥組合物中之防腐劑包括(但不限於)氯化苄烷銨、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞及硝酸苯汞。可用表面活性劑係(例如) Tween 80。同樣，可在本文所揭示眼部製劑中使用各種可用媒劑。該等媒劑包括(但不限於)聚乙烯醇、聚維酮(povidone)、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素及純化水。 可視需要或在方便時添加滲透調節劑。其包括(但不限於)鹽、具體而言氯化鈉、氯化鉀、甘露醇及甘油或任何其他適宜眼部可接受之滲透調節劑。 可使用各種緩衝液及構件來調節pH，只要所得製劑係眼部可接受的即可。對於許多組合物而言，pH將介於4與9之間。因此，緩衝液包括乙酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液及硼酸鹽緩衝液。可視需要使用酸或鹼來調節該等調配物之pH。 眼部可接受之抗氧化劑包括(但不限於)偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙醯基半胱胺酸、丁基化羥基茴香醚及二丁基羥基甲苯。 眼部製劑中可包括之其他賦形劑組分係螫合劑。有用螯合劑係依地酸二鈉(edetate disodium，EDTA)，但亦可代替或結合其使用其他螯合劑。 對於局部應用而言，採用含有本文所揭示組合物之乳霜、軟膏、凝膠、溶液或懸浮液等。局部調配物通常可包括醫藥載劑、共溶劑、乳化劑、滲透增強劑、防腐劑系統及軟化劑。 對於靜脈內投與而言，本文所闡述之組合物可溶解或分散於醫藥上可接受之稀釋劑(例如鹽水或右旋糖溶液)中。可包括適宜賦形劑以達成期望pH，包括(但不限於) NaOH、碳酸鈉、乙酸鈉、HCl及檸檬酸。在各個實施例中，最終組合物之pH介於2至8之間或較佳介於4至7之間。抗氧化賦形劑可包括亞硫酸氫鈉、丙酮合亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉、硫脲及EDTA。於最終靜脈內組合物中發現之適宜賦形劑之其他非限制性實例可包括磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠及碳水化合物(例如右旋糖、甘露醇及聚葡萄糖)。其他可接受之賦形劑闡述於以下文獻中：Powell等人，Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech1998 , 52 238-311及Nema等人，Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech2011 , 65 287-332，其二者均以全文引用方式併入本文中。亦可包括抗微生物劑以達成抑制細菌或抑制真菌之溶液，包括(但不限於)硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯銨(benzethonium chloride)、氯化苄烷銨、苯酚、甲酚及氯丁醇。 用於靜脈內投與之組合物可以一或多種在即將投與之前用適宜稀釋劑(例如無菌水、鹽水或右旋糖)重構於水中之固體形式提供給照顧者。在其他實施例中，該等組合物係以準備好非經腸投與之溶液提供。在再其他實施例中，該等組合物係以在投與前進一步稀釋之溶液提供。在包括投與本文所述化合物及另一藥劑之組合之實施例中，該組合可作為混合物提供給照顧者，或照顧者可在投與前將該兩種藥劑混合，或該兩種藥劑可單獨投與。 本文所述活性化合物之實際劑量取決於特定化合物及擬治療之病況；適當劑量之選擇為熟習此項技術者所熟知。在一些實施例中，普那布林或其他治療劑之單一劑量可為約5 mg/m2 至約150 mg/m2 體表面積、約5 mg/m2 至約100 mg/m2 體表面積、約10 mg/m2 至約100 mg/m2 體表面積、約10 mg/m2 至約80 mg/m2 體表面積、約10 mg/m2 至約50 mg/m2 體表面積、約10 mg/m2 至約40 mg/m2 體表面積、約10 mg/m2 至約30 mg/m2 體表面積、約13.5 mg/m2 至約100 mg/m2 體表面積、約13.5 mg/m2 至約80 mg/m2 體表面積、約13.5 mg/m2 至約50 mg/m2 體表面積、約13.5 mg/m2 至約40 mg/m2 體表面積、約13.5 mg/m2 至約30 mg/m2 體表面積、約15 mg/m2 至約80 mg/m2 體表面積、約15 mg/m2 至約50 mg/m2 體表面積或約15 mg/m2 至約30 mg/m2 體表面積。在一些實施例中，普那布林或其他治療劑之單一劑量可為約13.5 mg/m2 至約30 mg/m2 體表面積。在一些實施例中，普那布林或其他治療劑之單一劑量可為約5 mg/m2 、約10 mg/m2 、約12.5 mg/m2 、約13.5 mg/m2 、約15 mg/m2 、約17.5 mg/m2 、約20 mg/m2 、約22.5 mg/m2 、約25 mg/m2 、約27.5 mg/m2 、約30 mg/m2 、約40 mg/m2 、約50 mg/m2 、約60 mg/m2 、約70 mg/m2 、約80 mg/m2 、約90 mg/m2 或約100 mg/m2 體表面積。 在一些實施例中，普那布林或其他治療劑之單一劑量可為約5 mg至約300 mg、約5 mg至約200 mg、約7.5 mg至約200 mg、約10 mg至約100 mg、約15 mg至約100 mg、約20 mg至約100 mg、約30 mg至約100 mg、約40 mg至約100 mg、約10 mg至約80 mg、約15 mg至約80 mg、約20 mg至約80 mg、約30 mg至約80 mg、約40 mg至約80 mg、約10 mg至約60 mg、約15 mg至約60 mg、約20 mg至約60 mg、約30 mg至約60 mg或約40 mg至約60 mg。在一些實施例中，普那布林或其他治療劑之單一劑量可為約20 mg至約60 mg、約27 mg至約60 mg、約20 mg至約45 mg或約27 mg至約45 mg。在一些實施例中，普那布林或其他治療劑之單一劑量可為約5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約13.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約125 mg、約150mg或約200 mg。 在一些實施例中，本文所闡述之組合物可與其他治療(例如輻射或生物療法)組合投與或使用。 為進一步闡釋本發明，包括以下實例。當然，該等實例不應視為特定地限制本發明。在申請專利之範圍內之該等實例之變化形式為熟習此項技術者所熟知且視為在如本文所闡述及主張之本發明之範圍內。讀者將意識到掌握本發明及業內技術的熟習此項技術者能在沒有詳盡實例之情況下製備及使用本發明。 實例實例 1 在雄性斯普拉-道來(Sprague-Dawley)大鼠中評估單獨普那布林、單獨環磷醯胺及普那布林及環磷醯胺之組合對嗜中性白血球減少症之效應。根據表1將15隻大鼠各自置於4個治療組中。藉助在第1天進行腹膜內注射且在投與1之後1小時給予投與2來投與所指示劑量。 表1.治療組
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 對於包括投與媒劑之治療組，媒劑由7.11% Tween 80 (v/v): 25.5%丙二醇(v/v): 67.4% D5W (v/v)組成。D5W為於注射用水中之5%右旋糖。對於包括投與普那布林之組，首先將普那布林溶解於Tween 80 – PG混合物中，且然後用D5W稀釋。對於包括投與環磷醯胺之組，環磷醯胺溶液係在使用當天藉由溶解於無菌注射用水中至期望之最終濃度來製備。 基於體重對動物進行隨機化並將其分配至各組。在開始投藥之前，用自相同載貨獲得且維持在相同環境條件下之候補動物替代視為不適於該研究之任何經分配動物。 除在指定程序期間以外，在整個研究期間隨意提供PMI營養國際認證齧齒動物飼料5CR4號。如藉由臨床體徵(例如，門牙斷裂/損壞或其他健康變化)認為需要時，為個別動物提供呈粗粉(meal)形式之相同飲食。 對於第-1天出血，藉由頸靜脈穿刺來收集血液，且對於第2天(5隻大鼠/組，即總共20隻大鼠)、第3天(5隻大鼠/組，即總共20隻大鼠)及第10天(5隻大鼠/組，即總共20隻大鼠)定期地在麻醉下經由腹主動脈來收集血液。在收集之後，測試試樣之總細胞計數及分類細胞計數(differential cell count)。在第2天、第3天及第10天對五隻大鼠/組進行終止。用異氟醚(1-5%)將動物麻醉且將經由腹主動脈收集約1-2.0mL血液。在收集之後，將0.3mL轉移至EDTA管並分析總細胞計數及分類細胞計數。在收集血液之後立即藉由腹主動脈之驅血對動物實施安樂死。 圖1係在投與環磷醯胺、普那布林或環磷醯胺及普那布林之組合之後24小時(即，來自在第2天終止之20隻大鼠)之嗜中性白血球計數之圖形。結果指示投與環磷醯胺造成嗜中性白血球計數降低，而普那布林及環磷醯胺之組合維持嗜中性白血球計數。該等結果指示，普那布林降低由環磷醯胺造成之嗜中性白血球減少症(p=0.0584)。單獨普那布林不降低嗜中性白血球計數。 圖2係在投與環磷醯胺、普那布林或環磷醯胺及普那布林之組合之後48小時(即，來自在第3天終止之20隻大鼠)之嗜中性白血球計數之圖形。該等結果亦指示，投與環磷醯胺造成嗜中性白血球計數降低，而普那布林及環磷醯胺之組合維持嗜中性白血球計數。該等結果指示，普那布林降低由環磷醯胺造成之嗜中性白血球減少症(p=0.0494)。單獨普那布林不降低嗜中性白血球計數。 圖3繪示來自所有大鼠(包括第-1天出血以及在第2天、第3天及第10天終止)之結果。再次，該等結果指示普那布林降低由環磷醯胺造成之嗜中性白血球減少症。實例 2 實施研究來評估普那布林在降低或治療由化學治療劑(例如環磷醯胺)誘導之嗜中性白血球減少症中之效應。首先用環磷醯胺或媒劑鹽水(對照)治療雄性雄性斯普拉-道來大鼠。對照試樣含有7.1% Tween 80 (v/v)、25.5%丙二醇(v/v)及67.4% D5W(5%右旋糖水溶液) (v/v)。1小時後，遵循表2中所顯示之投與時間表用普那布林或其媒劑對大鼠進行投藥。每一測試組包括15隻大鼠。 表2.治療組
Figure TW201801726AD00002
 實施血液收集用於對在第-1天(劑量前)、第2天(24h)、第3天(48h)、第10天(9天)及第15天(14天)收集之血液試樣進行絕對嗜中性白血球計數。所量測絕對嗜中性白血球計數(ANC)列示於表3中且顯示於圖4中。表4顯示表示為第-1天基線之百分比之ANC。 表3. 治療組在第-1天及第3天之ANC (103 個細胞/µL) (平均值± SD) N= 5隻大鼠/組.
Figure TW201801726AD00003
 表4.表示為基線(第-1天)之百分比且具有統計顯著性(t測試)之ANC
Figure TW201801726AD00004
 對照組顯示自基線(第-1天)之一些變化，且將此變化與其他治療組中之變化相比較。該等變化表示為第3天之對照量之百分比。表5及圖5顯示第3天每一組中之ANC含量，且具有普那布林治療之化學治療劑與沒有普那布林治療之化學治療劑之間之差異顯示於表6及圖6中。 表5. 第3天每一組中之ANC含量(表示為第3天對照ANC之百分比)
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 表6.第3天單獨化學治療劑對化學治療劑及普那布林之組合之ANC含量之比較
Figure TW201801726AD00006
 如此研究中所顯示，化學治療劑環磷醯胺在大鼠中在單一腹膜內注射後約48h分別誘導嗜中性白血球減少症。普那布林之投與逆轉環磷醯胺誘導之嗜中性白血球減少症且有助於增加ANC含量。實例 3 實施研究來評估普那布林在降低或治療多柔比星誘導之嗜中性白血球減少症中之效應。首先用多柔比星或媒劑鹽水(對照)治療雄性斯普拉-道來大鼠。對照試樣包括7.1% Tween 80 (v/v)、25.5%丙二醇(v/v)、67.4% D5W (v/v)。1小時後，遵循表7中顯示之投與時間表用普那布林或其媒劑對大鼠進行投藥。每一測試組包括6隻大鼠。經靜脈內投與多柔比星，且藉助腹膜內注射投與普那布林。 表7.治療組
Figure TW201801726AD00007
 在第-1天(劑量前)、在第1天用對照、多柔比星進行單一投藥、隨後在1小時後用普那布林或普那布林媒劑(作為對照)投藥之後第2天、第3天、第4天、第5天及第8天，實施血液收集用於所收集血液試樣中之ANC。在多柔比星投與之後，ANC降低，且持續時間為至少8天。在多柔比星之後24小時，在所有組中皆注意到ANC增加。在對照組及僅用普那布林治療之組中，將此變化快速正規化。在任一時間點，僅普那布林治療之大鼠中之ANC與未經治療之動物在統計上並無不同。(表8，圖7) 表8. ANC (103 /µL)含量(表示為平均值±SD (n))之時程變化
Figure TW201801726AD00008
 *與劑量前相比統計上不同(p＜0.05) #與未經治療相比統計上不同(p＜0.05) !與單獨多柔比星相比統計上顯著(p＜0.05) 如在表9及圖8中看出，當表示為未經治療動物之ANC之百分比時，在投與後24小時內觀察到多柔比星之嗜中性白血球減少症效應且嚴重性增加直至第5天。普那布林(7.5 mg/kg)在劑量後第2天及第3天顯著降低多柔比星之效應，且在第5天及第8天將多柔比星誘導之嗜中性白血球減少症改善至較低程度。 表9.治療組(7.5 mg/kg)中之ANC含量(表示為未經治療組百分比)
Figure TW201801726AD00009
 當結果表示為單獨多柔比星百分比時，觀察到對於7.5 mg/kg劑量之普那布林亦及3.5 mg/kg劑量之普那布林而言，普那布林對多柔比星誘導之嗜中性白血球減少症具有類似改善，如表10中所顯示。 表10.治療組中之ANC含量(表示為多柔比星治療組之百分比)
Figure TW201801726AD00010
 多柔比星在以3.0 mg/kg之劑量投與時在大鼠中誘導長期嗜中性白血球減少症。普那布林在多柔比星之後1小時以3.5 mg/kg及7.5 mg/kg IP之劑量投與時，顯著降低多柔比星誘導之嗜中性白血球減少症。實例 4 實施研究來評估普那布林在降低或治療順鉑誘導之嗜中性白血球減少症中之效應。首先用順鉑或媒劑鹽水(對照)治療雄性斯普拉-道來大鼠。對照試樣包括7.1% Tween 80 (v/v)、25.5%丙二醇(v/v)、67.4% D5W (v/v)。1小時後，遵循表11中顯示之投與時間表用普那布林或其媒劑對大鼠進行投藥。每一測試組包括6隻大鼠。 表11.治療組
Figure TW201801726AD00011
 在第-1天(劑量前)、在第1天用對照、順鉑進行單一投藥、隨後在1小時後用普那布林或普那布林媒劑(作為對照)投藥之後第2天、第3天、第4天及第5天實施血液收集用於所收集血液試樣中之ANC。在順鉑投與之後ANC降低。表12顯示在劑量前及第3天不同治療組之ANC。 表12. 治療組在劑量前及第3天(順鉑ANC底點)之ANC (103 個細胞/µL)
Figure TW201801726AD00012
 表13顯示在治療後第3天之ANC含量(表示為基線(第-1天治療前)之百分比) 表13. 第3天之ANC (表示為基線(第-1天)之百分比，具有統計顯著性(t測試))
Figure TW201801726AD00013
 在劑量前與第3天之間對照組中之ANC含量並非顯著不同，且可在各組之間作出直接比較。在大鼠中6.5 mg/kg之順鉑在投藥後第3天誘導統計顯著之嗜中性白血球減少症。4.9 mg/kg之普那布林未改變ANC含量。當在順鉑後1小時投與普那布林(2.3 mg/kg、4.9 mg/kg及7.5 mg/kg)時，ANC含量與劑量前含量並非顯著不同。表14顯示各個測試組第3天之ANC含量。圖9顯示單獨順鉑組及順鉑及普那布林組合組第3天之ANC含量。圖10顯示大鼠中普那布林對順鉑誘導之嗜中性白血球減少症之劑量-反應曲線，其中ANC數據表示為在僅順鉑治療組中量測之ANC含量之百分比。當順鉑及普那布林組合投藥組中之ANC含量表示為單獨順鉑組(第3天)中ANC之百分比時，普那布林在降低嗜中性白血球減少症中展現如在單獨順鉑組中觀察到之劑量-反應效應。 表14.普那布林對治療組中ANC含量(表示為僅順鉑治療組之%)之效應.
Figure TW201801726AD00014
 在6.5 mg/kg IP之劑量下，順鉑誘導統計顯著之嗜中性白血球減少症。如該研究中所顯示，普那布林以劑量依賴性方式顯著降低順鉑誘導之嗜中性白血球減少症。實例 5 實施研究來評估普那布林在降低或治療托泊替康誘導之嗜中性白血球減少症中之效應。對照試樣含有7.1% Tween 80 (v/v)、25.5%丙二醇(v/v)及67.4% D5W(5%右旋糖水溶液) (v/v)。在第1天、第3天及第5天向成年雄性斯普拉-道來大鼠投與托泊替康(0.25或1.0 mg/kg IV)。托泊替康係藉由經30分鐘之時段使用注射器輸注幫浦及無菌拋棄式注射器以10mL/kg之劑量體積進行靜脈內輸注來投與。 在每一托泊替康劑量後在托泊替康後1小時投與普那布林(3.75 mg/kg, IP)。僅在第1天在托泊替康劑量(0.25 mg/kg)之後1小時投與普那布林(7.5 mg/kg IP)。 在第-2天、第0天、第2天、第4天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天實施血液收集用於試驗，且在第-2天、第0天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第10天、第15天實施血液收集用於主要研究。分析在第3天收集之血液試樣之總血球計數及分類血球計數。 圖11A及11B圖解說明在投與對照、普那布林及托泊替康及普那布林之組合之後ANC含量之變化。如圖11A及11B中所顯示，托泊替康在大鼠中以1mg/kg或0.25 mg/kg之劑量投與時誘導長期嗜中性白血球減少症。普那布林在托泊替康之後1小時以3.75 mg/kg及7.5 mg/kg IP之劑量投與時顯著降低托泊替康誘導之嗜中性白血球減少症。實例 6 可實施研究來評估普那布林在降低或治療測試化學治療劑誘導之嗜中性白血球減少症中之效應。在第1天、第3天及第5天將有效量之測試化學治療劑投與測試個體(例如，成年雄性斯普拉-道來大鼠)。在將測試化學治療劑投與測試個體之後投與約3.75 mg/kg至40 mg/kg範圍內之普那布林。在第-2天、第0天、第2天、第4天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天實施血液收集用於試驗，且在第-2天、第0天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第10天、第15天實施血液收集用於主要研究。分析血液試樣之總血球計數及分類血球計數。實例 7 可實施研究來評估普那布林在降低或治療替康化合物誘導之嗜中性白血球減少症中之效應。將有效量之替康化合物投與測試個體(例如，成年雄性斯普拉-道來大鼠)。在將替康化合物投與測試個體之後投與約3.75 mg/kg至40 mg/kg範圍內之普那布林。在第-2天、第0天、第2天、第4天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天實施血液收集用於試驗，且在第-2天、第0天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第10天、第15天實施血液收集用於主要研究。分析血液試樣之總血球計數及分類血球計數。實例 8 可實施研究來評估普那布林在降低或治療鉑化合物誘導之嗜中性白血球減少症中之效應。在第1天、第3天及第5天將有效量之鉑化合物投與測試個體(例如，成年雄性斯普拉-道來大鼠)。在將鉑化合物投與測試個體之後投與約3.75 mg/kg至40 mg/kg範圍內之普那布林。在第-2天、第0天、第2天、第4天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天實施血液收集用於試驗，且在第-2天、第0天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第10天、第15天實施血液收集用於主要研究。分析血液試樣之總血球計數及分類血球計數。實例 9 可實施研究來評估普那布林在降低或治療磷醯胺化合物誘導之嗜中性白血球減少症中之效應。在第1天、第3天及第5天將有效量之磷醯胺化合物投與測試個體(例如，成年雄性斯普拉-道來大鼠)。在將磷醯胺化合物投與測試個體之後投與約3.75 mg/kg至40 mg/kg範圍內之普那布林。在第-2天、第0天、第2天、第4天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天實施血液收集用於試驗，且在第-2天、第0天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第10天、第15天實施血液收集用於主要研究。分析血液試樣之總血球計數及分類血球計數。實例 10 可實施研究來評估普那布林在降低或治療柔比星化合物誘導之嗜中性白血球減少症中之效應。在第1天、第3天及第5天將有效量之柔比星化合物投與測試個體(例如，成年雄性斯普拉-道來大鼠)。在將柔比星化合物投與測試個體之後投與約3.75 mg/kg至40 mg/kg範圍內之普那布林。在第-2天、第0天、第2天、第4天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天實施血液收集用於試驗，且在第-2天、第0天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第10天、第15天實施血液收集用於主要研究。分析血液試樣之總血球計數及分類血球計數。實例 11 可實施研究來評估普那布林在降低或治療放射療法誘導之嗜中性白血球減少症中之效應。在第1天、第3天及第5天將放射療法投與測試個體(例如，成年雄性斯普拉-道來大鼠)。在將輻射投與測試個體之後投與約3.75 mg/kg至40 mg/kg範圍內之普那布林。在第-2天、第0天、第2天、第4天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天實施血液收集用於試驗，且在第-2天、第0天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第10天、第15天實施血液收集用於主要研究。分析血液試樣之總血球計數及分類血球計數。
圖1係在投與環磷醯胺、普那布林或環磷醯胺及普那布林之組合之後24小時嗜中性白血球計數之圖形。 圖2係在投與環磷醯胺、普那布林或環磷醯胺及普那布林之組合之後48小時嗜中性白血球計數之圖形。 圖3係在投與環磷醯胺、普那布林或環磷醯胺及普那布林之組合之後嗜中性白血球計數之時程之圖形。 圖4顯示在投與環磷醯胺、環磷醯胺及普那布林之組合及對照組之後第1天及第3天之絕對嗜中性白血球計數(ANC)。 圖5顯示在投與環磷醯胺、普那布林或環磷醯胺及普那布林之組合之後第3天之ANC含量(表示為對照組之ANC之百分比)。 圖6顯示在投與環磷醯胺及環磷醯胺及普那布林之組合之後第3天之ANC含量。 圖7係在投與未經治療、多柔比星(doxorubicin)、普那布林及多柔比星及普那布林之組合之後ANC含量之時程之圖形。 圖8係在投與多柔比星及多柔比星及普那布林之組合之後ANC含量(表示為未經治療組之ANC含量之百分比)之時程之圖形。 圖9顯示順鉑(cisplatin)、普那布林及順鉑及普那布林之組合之投與後第3天之ANC含量。 圖10顯示普那布林對順鉑誘導之嗜中性白血球減少症之劑量反應曲線，其中ANC含量變化表示為單獨順鉑治療組中之ANC含量之百分比。 圖11A及11B顯示投與對照、普那布林及托泊替康(topotecan)及普那布林之組合後的ANC含量：圖11A顯示在投與0.25 mg/kg托泊替康及7.5 mg/kg普那布林時之ANC含量；圖11B顯示在投與1 mg/kg托泊替康及3.75 mg/kg普那布林時之ANC含量。

Claims (26)

  1. 一種降低個體之嗜中性白血球減少症之方法，其包含向有需要之個體投與普那布林(plinabulin)或其醫藥上可接受之鹽，其中該嗜中性白血球減少症係由投與包含一或多種化學治療劑之第一化學治療組合物誘導，其中該化學治療組合物不包含多西他賽(docetaxel)，或由投與放射療法誘導。
  2. 如請求項1之方法，其中該第一化學治療組合物不包含紫杉烷(taxane)。
  3. 如請求項1或2之方法，其包含向該個體投與一或多種其他化學治療組合物。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該第一化學治療組合物包含單一化學治療劑。
  5. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該第一化學治療組合物包含兩種或更多種化學治療劑。
  6. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該第一化學治療組合物包含一或多種選自由以下組成之群之藥劑：環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosamide)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑(triplatin tetranitrate)、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)、沙鉑(satraplatin)、托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、多柔比星(doxorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、戊柔比星(valrubicin)及其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項3至6中任一項之方法，其中該一或多種其他化學治療組合物中之至少一者包含多西他賽。
  8. 如請求項3至7中任一項之方法，其中該一或多種其他化學治療組合物中之至少一者包含一或多種選自由以下組成之群之紫杉烷：多西他賽、太平洋紫杉醇(paclitaxel)及卡巴他賽(cabazitaxel)。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該第一化學治療組合物包含環磷醯胺。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該第一化學治療組合物包含順鉑。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該第一化學治療組合物包含多柔比星。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該第一化學治療組合物包含托泊替康。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其包含在投與該第一化學治療組合物之前投與普那布林。
  14. 如請求項13之方法，其中該普那布林係在投與該第一化學治療組合物之前約1分鐘至24小時之範圍內投與。
  15. 如請求項1至12中任一項之方法，其包含在投與該第一化學治療組合物之後投與普那布林。
  16. 如請求項15之方法，其中該普那布林係在投與該第一化學治療組合物之後約1分鐘至24小時之範圍內投與。
  17. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該普那布林及該第一化學治療組合物實質上同時投與。
  18. 7或8中任一項之方法，其包含： 在投與該第一化學治療組合物之前投與普那布林；及 在投與該第一化學治療組合物之後投與該其他一或多種化學治療組合物。
  19. 7或8中任一項之方法，其包含： 在投與該普那布林之前投與該第一化學治療組合物；及 在投與該普那布林之後投與該其他一或多種化學治療組合物。
  20. 7或8中任一項之方法，其包含： 在投與該其他一或多種化學治療組合物之前投與該第一化學治療組合物；及 在投與該其他一或多種化學治療劑之後投與該普那布林。
  21. 如請求項18至20中任一項之方法，其中在投與普那布林、該第一化學治療組合物及該其他一或多種化學治療組合物中每一者之間之時間段獨立地選自約1分鐘至24小時之間。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其包含向該個體投與放射療法。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其包含鑑別罹患嗜中性白血球減少症之個體。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中由該第一化學治療組合物誘導之嗜中性白血球減少症為3級或4級嗜中性白血球減少症。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其包含鑑別具有發生嗜中性白血球減少症風險之個體。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該降低嗜中性白血球減少症包含降低該個體之嗜中性白血球減少症發作之可能性或降低嗜中性白血球減少症之嚴重性。
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