JPH0725858A - ピペラジン誘導体 - Google Patents

ピペラジン誘導体

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JPH0725858A
JPH0725858A JP5172780A JP17278093A JPH0725858A JP H0725858 A JPH0725858 A JP H0725858A JP 5172780 A JP5172780 A JP 5172780A JP 17278093 A JP17278093 A JP 17278093A JP H0725858 A JPH0725858 A JP H0725858A
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lower alkyl
phenyl
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Hitoshi Tone
斉 利根
Masatoshi Morisue
政利 森末
Katsumi Tamura
克巳 田村
Toshiki Miyazaki
俊樹 宮崎
Yoshimasa Nakano
善正 中野
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、スーパーオキサイド（Ｏ2 - ）に
対する阻害効果等を有するピペリジン誘導体を提供する
ことを目的とする。 【構成】 本発明のピペリジン誘導体は、一般式 【化１】 〔式中Ｒ1 は低級アルキル基を示す。Ｒ2 はフェニル環
上に置換基として水酸基、フェニル低級アルコキシ基、
低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子な
る群より選ばれる基を１〜３個有することのあるフェニ
ル低級アルキル基等を示す。Ｒ3 は水素原子、低級アル
キル基又はフェニル低級アルキル基を示す。Ｒ4 は水酸
基、フェニル低級アルコキシ基又はテトラヒドロピラニ
ルオキシ基を示す。〕等で表わされる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は新規なピペラジン誘導体又はその
塩に関する。
【０００２】本発明のピペラジン誘導体は、文献未載の
新規化合物であって、下記一般式（１）及び（２）で表
わされる。
【０００３】
【化３】
【０００４】〔式中Ｒ1 は低級アルキル基を示す。Ｒ2
はフェニル環上に置換基として水酸基、フェニル低級ア
ルコキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハ
ロゲン原子なる群より選ばれる基を１〜３個有すること
のあるフェニル低級アルキル基、イミダゾール環上に置
換基としてフェニル低級アルキル基を有することのある
イミダゾリル置換低級アルキル基、又は基−ＣＯＮＲ5
Ｒ6 （Ｒ5 及びＲ6 は、同一又は異なって、水素原子、
ベンズチアゾリル基又はフェニル環上に置換基として低
級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基、低級アル
キル基及び水酸基なる群より選ばれた基を１〜３個有す
ることのあるフェニル低級アルキル基を示す。またこの
Ｒ5 及びＲ6 は、これらが結合する窒素原子と共に、窒
素原子もしくは酸素原子を介し又は介することなく互い
に結合して５〜６員環の飽和の複素環を形成してもよ
い。該複素環上には、フェニル環上に置換基として低級
アルコキシ基を有することのあるフェニル基が置換され
ていてもよい。）を示す。Ｒ3は水素原子、低級アルキ
ル基又はフェニル低級アルキル基を示す。Ｒ4 は水酸
基、フェニル低級アルコキシ基又はテトラヒドロピラニ
ルオキシ基を示す。〕で表わされるピペラジン誘導体又
はその塩及び一般式
【０００５】
【化４】
【０００６】〔式中Ｒ7 は低級アルキル基、フェニル環
上に置換基として水酸基及びフェニル低級アルコキシ基
なる群から選ばれた基を有することのあるフェニル低級
アルキル基、低級アルキルチオ基置換低級アルキル基、
フェニル低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級ア
ルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基置
換低級アルキル基又は水酸基置換低級アルキル基を示
す。Ｒ8 は水素原子を示す。またＲ7 とＲ8 は一緒にな
ってトリメチレン基を形成してもよい。Ｒ9 は水酸基又
はフェニル低級アルコキシ基を示す。〕 上記一般式（１）及び（２）で表わされるピペラジン誘
導体及びその塩は、例えばモルモットマクロファージか
ら刺激によって放出されるスーパーオキサイド
（Ｏ2 - ）に対する阻害効果、馬杉腎炎に対する抗蛋白
尿作用等を有しており、上記スーパーオキサイドラジカ
ルの関与する疾患や症例、例えばリウマチ等の自己免疫
疾患、動脈硬化症、虚血性心疾患、虚血性脳障害、肝不
全、腎不全等に対する予防及び治療剤として、また腎炎
の予防及び治療剤として各種臨床分野で有用である。ま
た上記ピペラジン誘導体及びその塩は、その増殖が腎炎
の進展と深い関連があるとされているメサンギウム細胞
（Ｍｅｓａｎｇｉｕｍ ｃｅｌｌ）増殖抑制作用をも有
しており、増殖性腎炎の予防及び治療剤として有用であ
る。
【０００７】上記一般式（１）及び（２）において示さ
れる各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
【０００８】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
基を例示できる。
【０００９】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【００１０】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基、フェニル低級アルコキシ基、水酸基、低級アルキ
ル基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個
有することがあるフェニル低級アルキル基としては、例
えばベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチ
ル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１，
１−ジメチル−２−フェニルエチル、５−フェニルペン
チル、６−フェニルヘキシル、２−メチル−３−フェニ
ルプロピル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、１
−（４−メトキシフェニル）エチル、２−メトキシベン
ジル、３−（２−エトキシフェニル）プロピル、４−
（３−エトキシフェニル）ブチル、１，１−ジメチル−
２−（４−エトキシフェニル）エチル、５−（４−イソ
プロポキシフェニル）ペンチル、６−（４−ヘキシルオ
キシフェニル）ヘキシル、３，４−ジメトキシベンジ
ル、３，４，５−トリメトキシベンジル、２，４−ジメ
トキシベンジル、２，５−ジメトキシベンジル、１−フ
ェニル−１−ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−２−
フェニルエチル、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
ル、４−ヒドロキシ−４−フェニルブチル、１，１−ジ
メチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、５−ヒ
ドロキシ−５−フェニルペンチル、６−フェニル−６−
ヒドロキシヘキシル、２−メチル−３−フェニル−３−
ヒドロキシプロピル、２−（４−メトキシフェニル）−
２−ヒドロキシエチル、２−（３−エトキシフェニル）
−２−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシ−４−（３，
４−ジメトキシフェニル）ブチル、３−メトキシベンジ
ル、４−メトキシベンジル、２，４−ジエトキシベンジ
ル、２，３−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシ
ベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−ベンジル
オキシベンジル、２−（３−ベンジルオキシフェニル）
エチル、１−（２−ベンジルオキシフェニル）エチル、
３−〔２−（２−フェニルエトキシ）フェニル〕プロピ
ル、４−〔３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル〕
ブチル、１，１−ジメチル−２−〔４−（４−フェニル
ブトキシ）フェニル〕エチル、５−〔２−（５−フェニ
ルペンチルオキシ）フェニル〕ペンチル、６−〔３−
（６−フェニルヘキシルオキシ）フェニル〕ヘキシル、
２−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシベンジル、２
−（３−ヒドロキシフェニル）エチル、１−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチル、３−（２−ヒドロキシフェニ
ル）プロピル、４−（３−ヒドロキシフェニル）ブチ
ル、５−（２−ヒドロキシフェニル）ペンチル、６−
（３−ヒドロキシフェニル）ヘキシル、３，４−ジヒド
ロキシベンジル、３，４，５−トリヒドロキシベンジ
ル、３，５−ジメトキシ−４−ベンジルオキシベンジ
ル、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル、
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−ベンジルオキシ
ベンジル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−ヒド
ロキシベンジル、２−メチルベンジル、２−（３−メチ
ルフェニル）エチル、１−（４−メチルフェニル）エチ
ル、３−（２−エチルフェニル）プロピル、４−（３−
エチルフェニル）ブチル、１，１−ジメチル−２−（４
−エチルフェニル）エチル、５−（４−イソプロピルフ
ェニル）ペンチル、６−（４−ヘキシルフェニル）ヘキ
シル、３，４−ジメチルベンジル、３，４，５−トリメ
チルベンジル、２，５−ジメチルベンジル、２−クロロ
ベンジル、２−（３−クロロフェニル）エチル、２−フ
ルオロベンジル、１−（４−クロロフェニル）エチル、
３−（２−フルオロフェニル）プロピル、４−（３−フ
ルオロフェニル）ブチル、５−（４−フルオロフェニ
ル）ペンチル、１，１−ジメチル−２−（２−ブロモフ
ェニル）エチル、６−（３−ブロモフェニル）ヘキシ
ル、４−ブロモベンジル、２−（２−ヨードフェニル）
エチル、１−（３−ヨードフェニル）エチル、３−（４
−ヨードフェニル）プロピル、３，４−ジクロロベンジ
ル、３，５−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベン
ジル、２，３−ジクロロベンジル、２，４−ジクロロベ
ンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジブロ
モベンジル、３，４，５−トリクロロベンジル、３，５
−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジル、３，５−ジメチ
ル−４−ヒドロキシベンジル、２−メトキシ−３−クロ
ロベンジル基等のアルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルキル基であり、且つフェニル環上に炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、アルコキ
シ部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
基であるフェニルアルコキシ基、水酸基、炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖状アルキル基及びハロゲン原子なる群
より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニルア
ルキル基を挙げることができる。
【００１１】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基
を例示できる。
【００１２】フェニル低級アルコキシ基としては、例え
ばベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニ
ルエトキシ、３−フェニルプロポキシ、４−フェニルブ
トキシ、１，１−ジメチル−２−フェニルエトキシ、５
−フェニルペンチルオキシ、６−フェニルヘキシルオキ
シ、２−メチル−３−フェニルプロポキシ基等のアルコ
キシ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
基であるフェニルアルコキシ基を例示できる。
【００１３】ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、
塩素原子、臭素原子及び沃素原子が挙げられる。
【００１４】フェニル低級アルキル基としては、例えば
ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、
３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１，１−
ジメチル−２−フェニルエチル、５−フェニルペンチ
ル、６−フェニルヘキシル、２−メチル−３−フェニル
プロピル基等のアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基を例示で
きる。
【００１５】イミダゾール環上に置換基としてフェニル
低級アルキル基を有することのあるイミダゾリル置換低
級アルキル基としては、例えば（４−イミダゾリル）メ
チル、２−（２−イミダゾリル）エチル、１−（４−イ
ミダゾリル）エチル、３−（５−イミダゾリル）プロピ
ル、４−（２−イミダゾリル）ブチル、１，１−ジメチ
ル−２−（４−イミダゾリル）エチル、５−（５−イミ
ダゾリル）ペンチル、６−（２−イミダゾリル）ヘキシ
ル、２−メチル−３−（４−イミダゾリル）プロピル、
（１−ベンジル−４−イミダゾリル）メチル、２−〔１
−（２−フェニルエチル）−４−イミダゾリル〕エチ
ル、１−〔５−（１−フェニルエチル）−２−イミダゾ
リル〕エチル、３−〔１−（３−フェニルプロピル）−
５−イミダゾリル〕プロピル、４−〔４−（４−フェニ
ルブチル）−２−イミダゾリル〕ブチル、５−〔２−
（５−フェニルペンチル）−４−イミダゾリル〕ペンチ
ル、６−〔１−（６−フェニルヘキシル）−４−イミダ
ゾリル〕ヘキシル基等のイミダゾール環上に置換基とし
てアルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル基であるフェニルアルキル基を有することのある
イミダゾリル基置換炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル基を例示できる。
【００１６】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基、フェニル低級アルコキシ基、低級アルキル基及び
水酸基なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあ
るフェニル低級アルキル基としては、例えばベンジル、
２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニ
ルプロピル、４−フェニルブチル、１，１−ジメチル−
２−フェニルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェ
ニルヘキシル、２−メチル−３−フェニルプロピル、２
−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メト
キシベンジル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、
１−（４−メトキシフェニル）エチル、２−メトキシベ
ンジル、３−（２−エトキシフェニル）プロピル、４−
（３−エトキシフェニル）ブチル、１，１−ジメチル−
２−（４−エトキシフェニル）エチル、５−（４−イソ
プロポキシフェニル）ペンチル、６−（４−ヘキシルオ
キシフェニル）ヘキシル、３，４−ジメトキシベンジ
ル、３，４，５−トリメトキシベンジル、２，５−ジメ
トキシベンジル、２，４−ジエトキシベンジル、２，３
−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、
２，６−ジメトキシベンジル、４−ベンジルオキシベン
ジル、２−（３−ベンジルオキシフェニル）エチル、１
−（２−ベンジルオキシフェニル）エチル、３−〔２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル〕プロピル、４−
〔３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル〕ブチル、
１，１−ジメチル−２−〔４−（４−フェニルブトキ
シ）フェニル〕エチル、５−〔２−（５−フェニルペン
チルオキシ）フェニル〕ペンチル、６−〔３−（６−フ
ェニルヘキシルオキシ）フェニル〕ヘキシル、２−ヒド
ロキシベンジル、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチ
ル、１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、３−（２
−ヒドロキシフェニル）プロピル、４−（３−ヒドロキ
シフェニル）ブチル、５−（２−ヒドロキシフェニル）
ペンチル、６−（３−ヒドロキシフェニル）ヘキシル、
３，４−ジヒドロキシベンジル、３，４，５−トリヒド
ロキシベンジル、３，５−ジメトキシ−４−ベンジルオ
キシベンジル、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベ
ンジル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−ヒドロ
キシベンジル、２−メチルベンジル、２−（３−メチル
フェニル）エチル、１−（４−メチルフェニル）エチ
ル、３−（２−エチルフェニル）プロピル、４−（３−
エチルフェニル）ブチル、１，１−ジメチル−２−（４
−エチルフェニル）エチル、５−（４−イソプロピルフ
ェニル）ペンチル、６−（４−ヘキシルフェニル）ヘキ
シル、３，４−ジメチルベンジル、３，４，５−トリメ
チルベンジル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシベンジル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４
−ベンジルオキシベンジル基等のアルキル部分の炭素数
が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であり、且つフ
ェニル環上に炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキ
シ基、アルコキシ部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルコキシ基であるフェニルアルコキシ基、水酸基
及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基なる群
より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニルア
ルキル基を挙げることができる。
【００１７】Ｒ5 及びＲ6 が結合する窒素原子と共に、
窒素原子もしくは酸素原子を介し又は介することなく互
いに結合して形成する５又は６員環の飽和の複素環基と
しては、例えばピペラジニル、ピロリジニル、モルホリ
ニル、ピペリジニル基等を例示できる。
【００１８】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を有することのあるフェニル基が置換した上記複素
環基としては、例えば４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジニル、４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペ
リジニル、３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）
モルホリニル、２−（３−メトキシフェニル）ピロリジ
ニル、２−フェニルピペリジニル、２−（２−エトキシ
フェニル）ピペラジニル、３−（３−プロポキシフェニ
ル）ピペリジニル、２−（４−ブトキシフェニル）モル
ホリノ、３−（２−ペンチルオキシフェニル）ピロリジ
ニル、３−（４−ヘキシルオキシフェニル）ピペラジニ
ル基等のフェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を１〜３個有することのあ
るフェニル基が置換した上記複素環基を例示できる。
【００１９】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を有することのあるフェニル基としては、例えばフ
ェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニ
ル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３
−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、３−イソ
プロポキシフェニル、４−ヘキシルオキシフェニル、
３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェ
ニル、３，４，５−トリメトキシフェニル等のフェニル
環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状ア
ルコキシ基を１〜３個有することのあるフェニル基を例
示できる。
【００２０】フェニル環上に置換基として水酸基及びフ
ェニル低級アルコキシ基なる群より選ばれた基を有する
ことのあるフェニル低級アルキル基としては、例えば、
前記フェニル低級アルキル基に加えて、２−ヒドロキシ
ベンジル、３−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシベ
ンジル、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル、１−
（４−ヒドロキシフェニル）エチル、３−（２−ヒドロ
キシフェニル）プロピル、４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）ブチル、５−（２−ヒドロキシフェニル）ペンチ
ル、６−（３−ヒドロキシフェニル）ヘキシル、３，４
−ジヒドロキシベンジル、３，４，５−トリヒドロキシ
ベンジル、４−ベンジルオキシベンジル、２−（３−ベ
ンジルオキシフェニル）エチル、１−（２−ベンジルオ
キシフェニル）エチル、３−〔２−（２−フェニルエト
キシ）フェニル〕プロピル、４−〔３−（３−フェニル
プロポキシ）フェニル〕ブチル、１，１−ジメチル−２
−〔４−（４−フェニルブトキシ）フェニル〕エチル、
５−〔２−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル〕
ペンチル、６−〔３−（６−フェニルヘキシルオキシ）
フェニル〕ヘキシル基等のアルキル部分の炭素数が１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であり、且つフェニル
環上に置換基として水酸基、アルコキシ部分の炭素数が
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるフェニル
アルコキシ基なる群より選ばれた基を１〜３個有するこ
とのあるフェニルアルキル基を挙げることができる。
【００２１】低級アルキルチオ基置換低級アルキル基と
しては、例えばメチルチオメチル、２−（メチルチオ）
エチル、１−（エチルチオ）エチル、３−（プロピルチ
オ）プロピル、４−（ｎ−ブチルチオ）ブチル、５−
（ペンチルチオ）ペンチル、６−（ヘキシルチオ）ヘキ
シル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチ
オ基置換炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を
例示できる。
【００２２】フェニル低級アルコキシ基置換低級アルキ
ル基としては、例えばベンジルオキシメチル、２−（２
−フェニルエトキシ）エチル、１−（１−フェニルエト
キシ）エチル、３−（３−フェニルプロポキシ）プロピ
ル、４−（４−フェニルブトキシ）ブチル、５−（５−
フェニルペンチルオキシ）ペンチル、６−（６−フェニ
ルヘキシルオキシ）ヘキシル、（２−メチル−３−フェ
ニルプロポキシ）メチル、（１，１−ジメチル−２−フ
ェニルエトキシ）メチル基等のアルコキシ部分が炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるフェニル
アルコキシ基置換炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アル
キル基を例示できる。
【００２３】低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
としては、例えばメトキシカルボニルメチル、３−メト
キシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルメチル、
４−エトキシカルボニルブチル、１−エトキシカルボニ
ルエチル、１−メトキシカルボニルエチル、６−プロポ
キシカルボニルヘキシル、５−イソプロポキシカルボニ
ルペンチル、１，１−ジメチル−２−ブトキシカルボニ
ルエチル、２−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルプロピル、２−ペンチルオキシカルボニルエチル、
ヘキシルオキシカルボニルメチル基等のアルキル部分が
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基である炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニルアル
キル基を挙げることができる。
【００２４】水酸基置換低級アルキル基としては、例え
ばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒド
ロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒ
ドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，１−ジ
メチル−２−ヒドロキシエチル、５，５，４−トリヒド
ロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロ
キシヘキシル、１−ヒドロキシイソプロピル、２−メチ
ル−３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシエ
チル、３，４−ジヒドロキシブチル、５，６−ジヒドロ
キシヘキシル基等の置換基として水酸基を１〜３個有す
る炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示で
きる。
【００２５】上記一般式（１）及び（２）で表わされる
本発明化合物は、種々の方法により製造されるが、その
好ましい一例を挙げれば例えば下記に示す方法により製
造される。
【００２６】
【化５】
【００２７】〔式中Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は
前記に同じ。〕 化合物（３）と化合物（４）との反応は、通常のアミド
結合生成反応に従って実施される。アミド結合生成反応
は、公知の各種方法、例えば（イ）混合酸無水物法、例
えばカルボン酸（３）にハロカルボン酸アルキルエステ
ルを反応させて混合酸無水物とし、これにアミン（４）
を反応させる方法；（ロ）活性エステル法、例えばカル
ボン酸（３）をｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールエステル等の活性エステルとし、これにア
ミン（４）を反応させる方法；（ハ）カルボジイミド
法；即ちカルボン酸（３）にアミン（４）をジシクロヘ
キシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等の
活性剤の存在下に縮合させる方法；（ニ）その他の方
法、例えばカルボン酸（３）を無水酢酸等の脱水剤によ
り、カルボン酸無水物とし、これにアミン（４）を反応
させる方法、カルボン酸（３）と低級アルコールとのエ
ステルにアミン（４）を高圧高温下に反応させる方法等
により実施することができる。またカルボン酸（３）を
トリフェニルホスフィンやジエチルクロロホスファート
等のリン化合物で活性化し、これにアミン（４）を反応
させる方法等によることもできる。また更にカルボン酸
（３）をトリメチルシリルエトキシアセチレン等のアセ
チレン化合物で活性化し、これにアミン（４）を反応さ
せる方法等によることもできる。
【００２８】上記（イ）に示す混合酸無水物法におい
て、使用される混合酸無水物は通常のショッテン−バウ
マン反応により得られ、これを通常単離することなくア
ミン（４）と反応させることにより、一般式（１ａ）の
化合物が製造される。ショッテン−バウマン反応は塩基
性化合物の存在下に行なわれる。用いられる塩基性化合
物としては、ショッテン−バウマン反応に慣用の化合物
が用いられ、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシ
クロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジ
アザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢ
Ｕ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を例示で
きる。該反応は、約−２０〜１００℃、好ましくは０〜
５０℃において約５分〜１０時間、好ましくは５分〜２
時間程度で行なわれる。得られた混合酸無水物とアミン
（４）との反応は、約−２０〜１５０℃、好ましくは１
０〜５０℃において約５分〜１０時間、好ましくは約５
分〜５時間程度を要して行なわれる。また上記混合酸無
水物は、一般にこの種混合酸無水物法に慣用の溶媒、具
体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン
等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エ
チル等のエステル類、１，１，３，３−テトラメチルウ
レア、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン
性極性溶媒等の適当な溶媒もしくは混合溶媒中又は非存
在下で行なわれる。尚、上記混合酸無水物の製造におい
て使用されるハロカルボン酸アルキルエステルとして
は、クロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メチル、クロロ蟻酸
エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等を
例示できる。ハロカルボン酸アルキルエステルは通常ア
ミン（４）に対し少なくとも等モル量、好ましくは約１
〜１．５倍モル量用いられる。またカルボン酸（３）の
使用量は、通常アミン（４）に対して少なくとも等モル
量、好ましくは約１〜１．５倍モルとするのが好まし
い。
【００２９】上記（ロ）に示す活性エステル法は、例え
ばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルを用いる場合
を例にとれば、反応に影響を与えない適当な溶媒中塩基
性化合物の存在下又は非存在下に行なわれる。また該反
応の反応系内にはジシクロヘキシルカルボジイミド、カ
ルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３′−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤を添
加してもよい。ここで塩基性化合物としては、前記ショ
ッテン−バウマン反応に用いられる塩基性化合物をいず
れも使用可能であり、それらに加えて酢酸ナトリウム、
安息香酸ナトリウム、蟻酸ナトリウム、酢酸カリウム、
安息香酸リチウム、酢酸セシウム等のカルボン酸アルカ
リ金属塩、フッ化カリウム、フッ化セシウム等のハロゲ
ン化アルカリ金属塩等をも使用可能である。また溶媒と
しては、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水類、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステ
ル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン
性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。反
応は、０〜２００℃、好ましくは１０〜１５０℃で、１
時間〜３．５日で終了する。アミン（４）とＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステルとの使用割合は、化合物
（３）に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モ
ル〜２倍モルとするのが望ましい。
【００３０】またアミン（４）とカルボン酸（３）と
を、トリフェニルホスフィン−２，２′−ジピリジルジ
スルフィド、ジエチルクロロホスファート、ジフェニル
ホスフィニルクロリド、フェニル Ｎ−フェニルホスホ
ラミドクロリデート、シアノリン酸ジエチル、ビス（２
−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロ
リド等のリン化合物の縮合剤の存在下に反応させること
によっても、化合物（１ａ）を得ることができる。ここ
で使用される塩基性化合物としては、公知のものを広く
使用でき、例えば前記ショッテン−バウマン反応に用い
られる塩基性化合物の他に水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等を挙げることができる。溶媒としては、前記混
合酸無水物法に用いられる溶媒の他、例えばピリジン、
アセトン、アセトニトリル等又は上記溶媒の二種以上の
混合溶媒等を挙げることができる。該反応は、通常−２
０〜１５０℃程度、好ましくは０〜１００℃付近にて行
なわれ、一般に５分〜３０時間にて反応は終了する。縮
合剤及びカルボン酸（３）の使用量は、アミン（４）に
対して、それぞれ少なくとも等モル程度、好ましくは等
モル〜２倍モル程度とするのがよい。
【００３１】またアミン（４）とカルボン酸（３）とを
縮合剤の存在下に反応させることによっても化合物（１
ａ）を得ることができる。該反応は、適当な溶媒中、触
媒の存在下又は非存在下に行なわれる。ここで使用され
る溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド等を例示できる。
使用される触媒としては、ジメチルアミノピリジン、４
−ピペリジノピリジン等の有機塩基、ピリジニウムトシ
ラート等の塩、カンファースルホン酸、酸化水銀等を例
示できる。縮合剤としては、例えばトリメチルシリルエ
トキシアセチレン等のアセチレン化合物が挙げられる。
縮合剤は、アミン（４）に対して通常等モル〜１０倍モ
ル量、好ましくは２〜６倍モル量用いるのがよい。また
カルボン酸（３）は、アミン（４）に対して通常少なく
とも等モル程度、好ましくは等モル〜２倍モル程度用い
るのがよい。該反応は、通常０〜１５０℃程度、好まし
くは室温〜１００℃付近にて行なわれ、一般には１〜１
０時間程度にて反応は終了する。
【００３２】出発原料である化合物（３）は、例えば以
下の反応式にて製造されることができる。
【００３３】
【化６】
【００３４】〔式中Ｒ1 は前記に同じ。Ｒ10a 及びＲ
10b は、それぞれ低級アルキル基を示す。Ｒ3aは低級ア
ルキル基又はフェニル低級アルキル基を示す。Ｒ3bはフ
ェニル低級アルキル基を示す。Ｒ4aはテトラヒドロピラ
ニルオキシ基を示す。Ｒ4bはフェニル低級アルコキシ基
を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒ11はフェニル低級
アルキル基を示す。Ｒ12は低級アルキル基又はフェニル
低級アルキル基を示す。〕化合物（５）と化合物（６）
との反応は、前記反応式−１における化合物（３）と化
合物（４）との反応と同様の条件下に行なわれる。化合
物（７）を化合物（７ａ）に導く反応は後記反応式−６
における化合物（２０）を化合物（２１）に導く反応と
同様の条件下に行なわれる。
【００３５】化合物（７）又は（７ａ）を化合物（８）
に導く反応は、まず、適当な溶媒中、酸の存在下で化合
物（７）又は（７ａ）を還元した後、環化反応に付すこ
とにより行なわれる。還元反応において使用される溶媒
としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、
イソプロパノール等の低級アルコール類、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジグライム等
のエーテル類等を例示できる。使用される酸としては、
塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸等を例示できる。還元剤
としては、例えばボラン−トリメチルアミン、水素化シ
アノ硼素ナトリウム等の水素化還元剤を例示できる。水
素化還元剤の使用量は、化合物（７）又は（７ａ）に対
して少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍モル量
使用するのがよい。該反応は、通常０〜１００℃、好ま
しくは０〜７０℃付近にて行なわれ、１〜３０時間程度
で終了する。
【００３６】引続き行なわれる環化反応は、適当な溶媒
中で行なわれる。ここで使用される溶媒としては、カル
ボン酸（３）の酸ハライドとアミン（４）との反応に用
いられる溶媒と同様のものが使用できる。該反応は通常
室温〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃付近にて行
なわれ、０．５〜１０時間程度で終了する。
【００３７】化合物（８）と化合物（１１）の反応は、
適当な溶媒中、酸の存在下で行なわれる。ここで使用さ
れる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレン
グリコールモノメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メ
チル、酢酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等の極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等を
例示できる。使用される酸としては、塩酸、硫酸、臭化
水素酸等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等
を例示できる。化合物（１１）の使用量は、化合物
（８）に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは
等モル〜２倍モル量とするのがよい。該反応は、通常０
〜１００℃、好ましくは０〜７０℃付近にて行なわれ、
一般に０．５〜１０時間程度にて反応は終了する。
【００３８】化合物（８）と化合物（９）の反応は、適
当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なわれる。ここ
で使用される溶媒としては、例えば水、メタノール、エ
タノール、プロパノール等の低級アルコール類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレ
ングリコールモノメチルエーテル等のエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸
メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等の極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等
を例示できる。使用される塩基性化合物としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、金属ナトリウ
ム、金属カリウム等のアルカリ金属類、ナトリウムエチ
ラート、ナトリウムメチラート等のアルカリ金属アルコ
ラート類、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−メチルアミ
ノピリジン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基
等を例示できる。化合物（９）は、化合物（８）に対し
て通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜５倍モ
ル量使用するのがよい。該反応は通常０〜１５０℃、好
ましくは０〜１００℃付近にて行なわれ、一般に０．５
〜２０時間程度にて反応は終了する。
【００３９】化合物（１２）と化合物（１３）の反応
は、前記化合物（８）と化合物（９）の反応と同様の反
応条件下に行なわれる。
【００４０】
【化７】
【００４１】〔式中Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ10a は前記
に同じ。〕 化合物（１５）を化合物（３）に導く反応は、通常の加
水分解反応に従い行なわれる。この加水分解反応は、よ
り具体的には例えば硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、
芳香族スルホン酸等の有機酸等の存在下に、又は炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウム等の塩基性化合物の存在下に、
水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール
等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン類、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエ
ーテル等のエーテル類、酢酸等の溶媒又はそれらの混合
溶媒中にて行なうことができる。該反応は通常０〜２０
０℃程度、好ましくは室温〜１５０℃付近にて進行し、
一般に０．５〜１５時間程度にて終了する。
【００４２】Ｒ4 及び／又はＲ4bが水酸基である化合物
（１）、化合物（１ａ）及び化合物（１０）は、対応す
るＲ4 及び／又はＲ4bがフェニル低級アルコキシ基であ
る化合物（１）、化合物（１ａ）及び化合物（１０）を
還元することにより製造される。この還元反応は、例え
ば適当な溶媒中触媒の存在下、接触水素添加することに
より行なうことができる。使用される溶媒としては、例
えば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン等の
炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等の
エーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、
ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒又はこ
れらの混合溶媒等が挙げられる。また使用される触媒と
しては、例えばパラジウム、パラジウム−黒、パラジウ
ム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッ
ケル等が挙げられる。触媒の使用量は、出発原料に対し
て一般に０．０２〜１倍量程度とするのがよい。反応温
度は、通常−２０〜１００℃付近、好ましくは０〜８０
℃付近、水素圧は通常１〜１０気圧とするのがよく、該
反応は一般に０．５〜２０時間程度で終了する。
【００４３】Ｒ4 及び／又はＲ4aが水酸基である化合物
（１）、化合物（１ａ）及び化合物（１０）は、対応す
るＲ4 及び／又はＲ4aがテトラヒドロピラニルオキシ基
である化合物（１）、化合物（１ａ）及び化合物（１
０）を加水分解することにより製造される。この加水分
解は、適当な溶媒中又は無溶媒下、酸の存在下で行なわ
れる。溶媒としては、反応に影響を与えないものをいず
れも使用でき、例えば水、ジクロロメタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等の低級アルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエー
テル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテ
ル類、蟻酸、酢酸等の脂肪酸、これらの混合溶媒等を挙
げることができる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭
化水素酸等の鉱酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、芳
香族スルホン酸等の有機酸等を挙げることができる。酸
の使用量は、特に制限されず広い範囲から適宜選択でき
るが、原料化合物に対して等モル〜大過剰量、好ましく
は１０〜２０倍モル程度とするのがよい。該反応は、通
常０〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃程度に
て好適に進行し、通常５分〜５時間程度で反応は終了す
る。
【００４４】
【化８】
【００４５】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は前記に
同じ。〕 化合物（１６）を化合物（１）に導く反応は、前記反応
式−１における化合物（３）と化合物（４）の反応と同
様の条件下に行なわれる。
【００４６】出発原料として用いられる化合物（１６）
は、例えば下記反応式に示す方法に従い製造される。
【００４７】
【化９】
【００４８】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は前記に同じ。
Ｒ12は水素原子、低級アルキル基又は低級アルキル基を
有するシリル基を示す。〕 化合物（１７）と化合物（１８）の反応は、前記反応式
−１における化合物（３）と化合物（４）の反応と同様
の条件下に行なわれる。
【００４９】化合物（１９）を化合物（１６）に導く反
応は、Ｒ12が低級アルキル基の場合には、前記反応式−
３における化合物（１５）を化合物（３）に導く反応と
同様の条件下に行なわれることができ、またＲ12が低級
アルキル基を有するシリル基の場合には、前記Ｒ4 がテ
トラヒドロピラニルオキシ基である化合物（１）を対応
するＲ4 が水酸基である化合物（１）に導く反応と同様
の条件下に行なわれることができる。
【００５０】
【化１０】
【００５１】〔式中Ｒ1 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ10a 及
びＲ10b は前記に同じ。〕 化合物（５）と化合物（１８）との反応は、前記反応式
−１における化合物（３）と化合物（４）との反応と同
様の条件下に行なわれる。化合物（２０）を化合物（２
１）に導く反応は、前記反応式−３における化合物（１
５）を化合物（３）に導く反応と同様の条件下に行なわ
れる。但し、塩基性化合物の使用量は、化合物（２０）
に対して等モル量とするのがよい。化合物（２１）と化
合物（４）との反応は、前記反応式−１における化合物
（３）と化合物（４）の反応と同様の条件下に行なわれ
る。
【００５２】
【化１１】
【００５３】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ10a
は前記に同じ。〕 化合物（１７ａ）と化合物（６ａ）との反応は、前記反
応式−２における化合物（５）と化合物（６）との反応
と同様の条件下に行なわれる。化合物（２２）を化合物
（２３）に導く反応は、前記反応式−３における化合物
（１５）を化合物（３）に導く反応と同様の条件下に行
なわれる。化合物（２２）を化合物（１）に導く反応及
び化合物（２３）を化合物（１）に導く反応は、前記反
応式−２の化合物（７）を化合物（８）に導く反応と同
様の条件下に行なわれる。
【００５４】
【化１２】
【００５５】〔式中Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10a は前記
に同じ。〕 化合物（２４）と化合物（２５）との反応は前記反応式
−１における化合物（３）と化合物（４）との反応と同
様の条件下に行なわれる。化合物（２６）を化合物
（２）に導く反応は、前記反応式−２における化合物
（７）を化合物（８）に導く反応と同様の条件下に行な
われる。
【００５６】
【化１３】
【００５７】〔式中Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10a は前記
に同じ。〕 化合物（２７）と化合物（２５）との反応は、前記反応
式−１における化合物（３）と化合物（４）との反応と
同様の条件下に行なわれる。化合物（２８）を化合物
（２９）に導く反応は、前記反応式−３における化合物
（１５）を化合物（３）に導く反応と同様の条件下に行
なわれる。化合物（２９）を化合物（２）に導く反応
は、前記反応式−１における化合物（３）と化合物
（４）の反応と同様の条件下に行なわれる。
【００５８】Ｒ9 が水酸基である化合物（２）は、対応
するＲ9 がフェニル低級アルコキシ基である化合物
（２）を還元することにより製造される。この還元は前
記Ｒ4 がフェニル低級アルコキシ基である化合物（１）
の還元反応と同様の条件下に行なわれる。
【００５９】Ｒ2 、Ｒ5 又はＲ6 がフェニル環上に置換
基として水酸基を少なくとも一つ有するフェニル低級ア
ルキル基である化合物（１）及びＲ7 がフェニル環上に
置換基として水酸基を少なくとも一つ有するフェニル低
級アルキル基もしくは水酸基置換低級アルキル基である
化合物（２）は、それぞれ対応するＲ2 、Ｒ5 又はＲ6
がフェニル環上に置換基としてフェニル低級アルコキシ
基を少なくとも一つ有するフェニル低級アルキル基であ
る化合物（１）、Ｒ7 がフェニル環上に置換基としてフ
ェニル低級アルコキシ基を少なくとも一つ有するフェニ
ル低級アルキル基もしくは、フェニル低級アルコキシ基
置換低級アルキル基である化合物（２）を還元すること
により製造される。この還元は、前記Ｒ4 がフェニル低
級アルコキシ基である化合物（１）の還元反応と同様の
条件下に行なわれる。
【００６０】一般式（１）及び（２）で表わされる本発
明化合物のうち、塩基性基を有する化合物は、医薬的に
許容される酸を作用させることにより容易に酸付加塩と
することができる。該酸としては、例えば塩酸、硫酸、
リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、酢酸、コハ
ク酸、マロン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有
機酸を挙げることができる。
【００６１】また、一般式（１）及び（２）で表われる
本発明化合物のうち、酸性基を有する化合物は、医薬的
に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易
に塩とすることができる。該塩基性化合物としては、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げるこ
とができる。
【００６２】このようにして得られる各々の工程の目的
化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、
希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プラパ
ラティブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
【００６３】尚、本発明化合物には、光学異性体及び立
体異性体も包含される。
【００６４】一般式（１）及び（２）の化合物は通常、
一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用
される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面
活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて精製
される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に
応じて選択でき、この代表的なものとして錠剤、丸剤、
散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の
形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来
公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナ
トリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウ
ム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、
アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の
崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油
等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫
酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等
の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、
コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン
酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等
が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施し
た錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フ
ィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とするこ
とができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガン
ト末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカ
ンテン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に成形す
るに際しては、担体として従来公知のものを広く使用で
き、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を挙げることができる。注射剤とし
て調製される場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、且
つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及
び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこ
の分野において慣用されているものを全て使用でき、例
えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エ
トキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類等を挙げることができる。尚、この場
合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖
あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよ
く、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加
してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、
風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せし
めてもよい。
【００６５】上記医薬製剤中に含まれる一般式（１）及
び（２）の化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜
選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好まし
くは１〜３０重量％である。
【００６６】上記医薬製剤の投与方法は特に制限はな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経
口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはブ
ドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与
され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下も
しくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与さ
れる。
【００６７】上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年
齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常有効成分である一般式（１）及び（２）の
化合物の量は１日当り体重１Ｋｇ当り約０．５〜３０ｍ
ｇとするのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を
約１０〜１０００ｍｇ含有させるのがよい。
【００６８】
【実施例】以下に製剤例、参考例、実施例及び薬理試験
結果を掲げる。
【００６９】製剤例１ （３ＲＳ，６ＲＳ）−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４− ヒドロキシベンジル）−１−ヒドロキシ−６−イソブチルピペラジン −２，５−ジオン １５０．０ｇ クエン酸 １．０ｇ ラクトース ３３．５ｇ リン酸二カルシウム ７０．０ｇ プロンＦ−６８（ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−６８） ３０．０ｇ ナトリウムラウリルサルフェート １５．０ｇ ポリビニルピロリドン １５．０ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００） ４．５ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００） ４５．０ｇ コーンスターチ ３０．０ｇ 乾燥ナトリウムラウリルサルフェート ３．０ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ エタノール 適 量 本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシ
ウム、プロンＦ−６８及びナトリウムラウリルサルフェ
ートを混合した。
【００７０】上記混合物をＮｏ．６０スクリーンにて篩
別し、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００
及びカルボワックス６０００からなるアルコール性溶液
で湿式粒状化した。必要に応じてアルコールを添加し、
粉末をペースト状塊にした。コーンスターチを添加し、
均一な粒子が形成されるまで混合を続けた。Ｎｏ．１０
スクリーンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオー
ブンで１２〜１４時間乾燥した。乾燥粒子をＮｏ．１６
スクリーンで篩別し、乾燥ナトリウムラウリルサルフェ
ート及び乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え、混合
し、打錠機で所望の形状に圧縮成形した。
【００７１】上記芯部をワニスで処理し、タルクを散布
して湿気の吸収を防止した。芯部の周囲に下塗り層を被
覆した。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行な
った。錠剤を完全に丸く且つ滑らかにするために、更に
下塗り層及び平滑被覆を適用した。所望の色合が得られ
るまで着色被覆を行なった。乾燥後、被覆錠剤を磨いて
均一な光沢の錠剤を調製した。
【００７２】参考例１ ジエチル Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチルペ
ンタノイル）アミノマロネート１８．４６ｇとボラン−
トリメチルアミン５．４９ｇのエタノール溶液２４０ｍ
ｌに氷冷下、７Ｎ−塩酸（エタノール溶液）２４０ｍｌ
を滴下し、室温で１５時間攪拌した。室温で減圧下、溶
媒を留去し残渣をジクロロメタンに溶解後、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウム
上で乾燥した。溶媒を留去して得られた黄色油状物質を
トルエン１２０ｍｌに溶解し、１時間還流した。再び溶
媒留去後、得られた橙色油状物質１９．０２ｇをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタ
ノール＝３０：１）で精製し、３−エトキシカルボニル
−１−ヒドロキシ−６−イソブチルピペラジン−２，５
−ジオンを２．９４ｇ、橙色油状物質として得た。
【００７３】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ；０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２
０（１．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２１（０．６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６０−１．８５（２Ｈ，
ｍ）、１．８５−２．０５（１Ｈ，ｍ）、４．０１（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、４．６５（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈ
ｚ）、４．８２（０．３Ｈ，ｓ）、８．５６（０．７
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、８．６０（０．３Ｈ，ｂｒ
ｓ）、１０．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００７４】参考例２ ３−エトキシカルボニル−１−ヒドロキシ−６−イソブ
チルピペラジン−２，５−ジオン９．５７ｇの無水ジメ
チルホルムアミド溶液１００ｍｌに氷冷下、炭酸カリウ
ム７．６０ｇ及びベンジルクロリド６．３ｍｌを加え、
室温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチル４５０ｍ
ｌで希釈後、飽和食塩水で３度洗い、硫酸マグネシウム
上で乾燥した。溶媒留去後、室温で放置して得られた結
晶を濾取し、メタノールで洗浄して、（３ＲＳ，６Ｓ
Ｒ）−３−ベンジル−１−ベンジルオキシ−３−エトキ
シカルボニル−６−イソブチルピペラジン−２，５−ジ
オン４．５１ｇを得た 無色柱状晶1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．８１（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．８０
−２．００（１Ｈ，ｍ）、３．３２，３．６５（各１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ，７Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、４．５１，４．８０（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５
Ｈｚ）、６．５５−６．９５（１Ｈ，ｂｒ）、７．０６
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２０−７．５０（８
Ｈ，ｍ）。
【００７５】参考例３ （３ＲＳ，６ＳＲ）−３−ベンジル−１−ベンジルオキ
シ−３−エトキシカルボニル−６−イソブチルピペラジ
ン−２，５−ジオン２．３２ｇのエタノール懸濁液２５
ｍｌに１Ｎ−水酸化ナトリウム５．３ｍｌを加え、室温
で１．５時間攪拌した。１Ｎ−塩酸でｐＨ３に調整し、
酢酸エチル８０ｍｌ及び水８０ｍｌを加えて分配後、有
機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下、室温で
溶媒留去し、（３ＲＳ，６ＳＲ）−３−ベンジル−１−
ベンジルオキシ−３−カルボキシ−６−イソブチルピペ
ラジン−２，５−ジオンを２．１７ｇ、微黄色固体とし
て得た。
【００７６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ；０．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、０．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．５
０−１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．６５−１．８５（１
Ｈ，ｍ）、３．０７，３．５３（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３．５Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、
４．３４，４．５８（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈ
ｚ）、６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．１
０−７．４５（９Ｈ，ｍ）、８．８７（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。
【００７７】適当な出発原料を用い、参考例３と同様に
して以下の化合物を得た。
【００７８】（３ＲＳ，６ＳＲ）−３−カルボキシ−６
−イソブチル−３−メチル−１−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）ピペラジン−２，５−ジオン 褐色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４５−２．００（９Ｈ，ｍ）、
１．７８（１．５Ｈ，ｓ）、１．８３（１．５Ｈ，
ｓ）、３．５５−３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．８０−
３．９５（１Ｈ，ｍ）、４．５０−４．７０（１Ｈ，
ｍ）、５．０５−５．２０（１Ｈ，ｍ）、６．７１（２
Ｈ，ｂｒｓ）。
【００７９】参考例４ ３−エトキシカルボニル−１−ヒドロキシ−６−イソブ
チルピペラジン−２，５−ジオン６．１５ｇ及び３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン４ｍｌの無水ジクロロメタン
溶液６０ｍｌにｐ−トルエンスルホン酸・水和物０．４
５ｇを加え、室温で４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸
水素ナトリウム水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。溶媒を留去し、３−エトキシカルボニル−６−イソ
ブチル−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ピペ
ラジン−２，５−ジオンを９．６７ｇ、橙色油状物質と
して得た。
【００８０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４５−１．９５（９Ｈ，ｍ）、
３．５５−３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．８０−３．９５
（１Ｈ，ｍ）、４．２０−４．４０（２Ｈ，ｍ）、４．
４５−４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．６５−４．８０（１
Ｈ，ｍ）、５．１５−５．２２（１Ｈ，ｍ）、６．７２
（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００８１】参考例５ ３−エトキシカルボニル−６−イソブチル−１−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）ピペラジン−２，５−ジ
オン９．６７ｇの無水ジメチルホルムアミド溶液１００
ｍｌに氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）１．０４ｇ
を加えて１０分間攪拌後、ヨウ化メチル３．５ｍｌを加
え、室温で５時間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和塩化
アンモニウム水に移し、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で３度洗い、硫酸マグネシウム乾燥後、溶
媒留去して（３ＲＳ，６ＳＲ）−３−エトキシカルボニ
ル−６−イソブチル−３−メチル−１−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）ピペラジン−２，５−ジオンを
８．５３ｇ、褐色油状物質として得た。
【００８２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２
６（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３１（１．５
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４５−１．９０（９Ｈ，
ｍ）、１．７１（１．５Ｈ，ｓ）、１．７５（１．５
Ｈ，ｓ）、３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．８５
−３．９５（１Ｈ，ｍ）、４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７
Ｈｚ）、４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ）、５．００−
５．２０（１Ｈ，ｍ）。
【００８３】参考例６ Ｎ−ベンジルオキシロイシン１７．０７ｇ及びＮ−ヒド
ロキシコハク酸イミド９．０９ｇの無水ジオキサン溶液
２００ｍｌにジシクロヘキシルカルボジイミド１４．８
６ｇを加え、室温で２時間攪拌した。不溶物を濾去し、
濾液に（３′，５′−ジｔｅｒｔ−ブチル）チロシンエ
チルエステル２８．９４ｇを加え室温で１２時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチル１０００ｍｌで希釈し、１Ｎ−
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗
い硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６→１：４）で精製し、Ｎ
−（Ｎ−ベンジルオキシロイシル）−（３′，５′−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル）チロシン エチルエステルを３
４．６３ｇ、褐色油状物質として得た。
【００８４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；０．７５−０．９５（６Ｈ，ｍ）、１．
２２（１．６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２６（０．４
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３０−１．５０（１Ｈ，
ｍ）、１．３９（１４．４Ｈ，ｓ）、１．４０（３．６
Ｈ，ｓ）、１．５０−１．７０（１Ｈ，ｍ）、３．０
１，３．１０（各１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１４Ｈ
ｚ）、３．３５−３．５５（１Ｈ，ｍ）、４．０５−
４．２５（２Ｈ，ｍ）、４．４３，４．５３（各０．２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．６１，４．７１（各０．
８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．７５−４．９５（１
Ｈ，ｍ）、５．１０（０．２Ｈ，ｓ）、５．１２（０．
８Ｈ，ｓ）、５．５９（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ）、５．６７（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．７
４（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９１（１．
６Ｈ，ｓ）、６．９２（０．４Ｈ，ｓ）、７．０１
（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２０−７．４
５（５Ｈ，ｍ）。
【００８５】参考例７ 適当な出発原料を用い、参考例６と同様にして以下の化
合物を得た。
【００８６】Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシロイシル）−
（３′，５′−ジメトキシ）チロシンエチルエステル 無色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８５，０．８７（各２．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、０．８６，０．９１（各０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ）、１．１５−１．５０（５Ｈ，ｍ）、１．５０
−１．６５（１Ｈ，ｍ）、３．００−３．２０（２Ｈ，
ｍ）、３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝８
Ｈｚ）、３．８２（６Ｈ，ｓ）、４．１０−４．３０
（２Ｈ，ｍ）、４．４６，４．５６（各０．２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．６３，４．７２（各０．８Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．３
５（１．６Ｈ，ｓ）、６．３８（０．４Ｈ，ｓ）、６．
９２（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０２（０．８
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１５−７．５０（５Ｈ，
ｍ）。
【００８７】Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシロイシル）−
（３′，５′−ジメチル）チロシン エチルエステル 黄色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８５，０．８７（各０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、
０．８６，０．８９（各２．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２０−１．４
５（２Ｈ，ｍ）、１．５５−１．７０（１Ｈ，ｍ）、
２．１５（１．２Ｈ，ｓ）、２．１７（４．８Ｈ，
ｓ）、２．９０−３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．４０−
３．５５（１Ｈ，ｍ）、４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、４．６４，４．７４（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ）、４．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝８
Ｈｚ）、５．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．７３（１．６
Ｈ，ｓ）、６．７６（０．４Ｈ，ｓ）、６．８１（０．
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．００（０．８Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２０−７．４５（５Ｈ，ｍ）。
【００８８】参考例８ （２′，４′−ジメトキシ）フェニルアラニン塩酸塩１
１．７８ｇの無水ジクロロメタン懸濁液１５０ｍｌに窒
素雰囲気下、トリエチルアミン１３．２ｍｌ、トリメチ
ルシリルクロリド６ｍｌを加えて１．５時間還流した。
一方、Ｎ−ベンジルオキシロイシン１０．６８ｇ及びＮ
−ヒドロキシコハク酸イミド５．１８ｇの無水ジオキサ
ン溶液１００ｍｌにジシクロヘキシルボジイミド９．２
８ｇを加え、室温で２時間攪拌した。不溶物を濾去し、
濾液を室温下、上記の反応液に加え、１２時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチル１２００ｍｌで希釈し、１Ｎ−
塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食
塩水の順に洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒
を減圧留去し、Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシロイシル）−
（２′，４′−ジメトキシ）フェニルアラニンを１７．
４０ｇ、微褐色ガラス状物質として得た。
【００８９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；０．８２，０．８５（各１．５Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．８７，０．９２（各１．５Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．０５−１．３０（２Ｈ，
ｍ）、１．４５−１．６０（１Ｈ，ｍ）、３．０５−
３．０２（１Ｈ，ｍ）、３．３５−３．５５（１Ｈ，
ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、
３．９０−４．０５（０．５Ｈ，ｍ）、４．１０−４．
２５（０．５Ｈ，ｍ）、４．５０−４．８０（３Ｈ，
ｍ）、６．３０−６．５０（２Ｈ，ｍ）、７．０１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１５−７．４０（５Ｈ，
ｍ）。
【００９０】適当な出発原料を用い、参考例８と同様に
して後記参考例９の化合物を得た。
【００９１】参考例９ Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシロイシル）−（３′，５′−
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）チロシン エチルエステル３
４．６３ｇのエタノール溶液１３０ｍｌに２Ｎ−水酸化
ナトリウム水６４ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌し
た。濃塩酸でｐＨ１とし、水５００ｍｌを加え、酢酸エ
チルで２度抽出した。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去
し、Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシロイシル）−（３′，
５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）チロシンを３２．８３
ｇ、褐色油状物質として得た。
【００９２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１
０−１．３７（２Ｈ，ｍ）、１．３９（１８Ｈ，ｓ）、
１．４５−１．６５（１Ｈ，ｍ）、２．９９（０．４３
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．１６
（０．４３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）、３．０４−３．２８（０．１５Ｈ，ｍ）、３．４
２（０．１５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
３．５１（０．８５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、４．３５，４．４２（各０．１５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２Ｈｚ）、４．５３，４．６０（各０．８５Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１２Ｈｚ）、４．７０−４．９０（１Ｈ，ｍ）、５．
１３（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．９４（２Ｈ，ｓ）、６．９
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１５−７．４５（５
Ｈ，ｍ）。
【００９３】適当な出発原料を用い、参考例９と同様に
して前記参考例８の化合物を得た。
【００９４】参考例１０ 適当な出発原料を用い、参考例８及び９と同様にして以
下の化合物を得た。
【００９５】Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシロイシル）−
（３′，５′−ジメトキシ）チロシン 無色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８５（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１５−１．４５（２Ｈ，ｍ）、
１．４５−１．６５（１Ｈ，ｍ）、３．０４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．１６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．５２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、
３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．４
０，４．４８（各０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．
５７，４．６５（各０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、
４．７５−５．００（１Ｈ，ｍ）、６．３９（１．６
Ｈ，ｓ）、６．４２（０．４Ｈ，ｓ）、６．１０−６．
９０（２Ｈ，ｂｒ）、６．９８（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ）、７．０８（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
７．１５−７．４０（５Ｈ，ｍ）。
【００９６】Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシロイシル）−
（３′，５′−ジメチル）チロシン 白色固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ；０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．８６
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．３０−１．４５
（２Ｈ，ｍ）、１．５０−１．７０（１Ｈ，ｍ）、２．
０３（６Ｈ，ｓ）、２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、４．８０（２Ｈ，ｓ）、６．７０（２Ｈ，
ｓ）、７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）、８．４５（１
Ｈ，ｂｒｓ）。
【００９７】（Ｎ−ベンジルオキシ−ＤＬ−トリプトフ
ィル）−Ｌ−セリン 褐色泡状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ；２．８０−３．００（１Ｈ，ｍ）、３．００−３．
１５（１Ｈ，ｍ）、３．４５−３．６５（１Ｈ，ｍ）、
３．６５−３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．９０−４．０５
（１Ｈ，ｍ）、４．３０−４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．
６７，４．７３（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、６．９
７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、７．２９（５Ｈ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．
２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１０．８７（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）。
【００９８】参考例１１ （３′，４′，５′−トリメトキシ）フェニルアラニン
メチルエステル３４．４７ｇ、２−ヒドロキシイミノ
−４−メチルペンタン酸１８．８７ｇ及びＮ−ヒドロキ
シコハク酸イミド１４．９６ｇの無水ジオキサン溶液１
リットルにジシクロヘキシルカルボジイミド２６．８２
ｇを加え、室温で１８時間攪拌した。濾過後、濾液を留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し、
Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチルペンタノイ
ル）−（３′，４′，５′−トリメトキシ）フェニルア
ラニン メチルエステルを４２．７０ｇ得た。
【００９９】白色粉末1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．９０−
２．１１（１Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、３．０２−３．１８（２Ｈ，ｍ）、３．７４
（３Ｈ，ｓ）、３．８１（６Ｈ，ｓ）、３．８２（３
Ｈ，ｓ）、４．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、６．３２（２Ｈ，ｓ）、７．１７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。
【０１００】参考例１２ 適当な出発原料を用い、参考例１１と同様にして以下の
化合物を得た。
【０１０１】Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチル
ペンタノイル）−（３′，５′−ジｔｅｒｔ−ブチル）
チロシン エチルエステル 白色粉末状1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２８（１８Ｈ，ｓ）、１．
８０−２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，
Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，
Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．００−４．２３（２Ｈ，ｍ）、
４．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
５．１０（１Ｈ，ｓ）、６．８９（２Ｈ，ｓ）、７．１
５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５６（１
Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１０２】Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチル
ペンタノイル）−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステ
ル 無色針状晶、ｍ．ｐ．７１−７３℃。
【０１０３】Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチル
ペンタノイル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン メチル
エステル 無色針状晶、ｍ．ｐ．１０８−１１０℃。
【０１０４】Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチル
ペンタノイル）−（３′，５′−ジクロロ）−Ｌ−チロ
シン エチルエステル 白色固体。
【０１０５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９０−
２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１
４Ｈｚ）、３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１
４Ｈｚ）、４．２０，４．２１（各１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、４．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、５．８６（１Ｈ，ｓ）、７．０３（２Ｈ，ｓ）、
７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，
ｂｒｓ）。
【０１０６】Ｎin−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシイ
ミノ−４−メチルペンタノイル）−Ｌ−ヒスチジン メ
チルエステル 白色固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．８８（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．８８−２．１０（１
Ｈ，ｍ）、２．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１４．５
Ｈｚ）、３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１
４．５Ｈｚ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、４．８７（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．０３（２
Ｈ，ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｓ）、７．１０−７．２３
（２Ｈ，ｍ）、７．３０−７．４６（３Ｈ，ｍ）、７．
４４（１Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、１２．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１０７】参考例１３ Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチルペンタノイ
ル）−（３′，４′，５′−トリメトキシ）フェニルア
ラニン メチルエステル３１．９８ｇのエタノール溶液
５００ｍｌに１Ｎ−水酸化ナトリウム１８０ｍｌを加
え、室温で１３時間攪拌した。エタノールを留去後、塩
酸酸性とし酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去して
Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチルペンタノイ
ル）−（３′，４′，５′−トリメトキシ）フェニルア
ラニンを３０．９３ｇ得た。
【０１０８】白色粉末1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．８６（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．８８−２．０７（１
Ｈ，ｍ）、２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，
Ｊ＝１９．５Ｈｚ）、２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
２．５Ｈｚ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ）、３．０５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．２０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．７７（６
Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．９２（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．３８（２Ｈ，
ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１０９】参考例１４ 適当な出発原料を用い、参考例１３と同様にして以下の
化合物を得た。
【０１１０】Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチル
ペンタノイル）−Ｌ−フェニルアラニン 白色粉末、ｍ．ｐ．１２０−１２２℃。
【０１１１】Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチル
ペンタノイル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン 無色針状晶、ｍ．ｐ．１４７−１４８℃。
【０１１２】Ｎin−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシイ
ミノ−４−メチルペンタノイル）−Ｌ−ヒスチジン 白色粉末1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ；０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．８０
−２．００（１Ｈ，ｍ）、２．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ
＝１５Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ
＝１５Ｈｚ）、４．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ
＝８Ｈｚ）、５．１９（２Ｈ，ｓ）、７．０３（１Ｈ，
ｓ）、７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．３０−
７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、８．２
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．８１（１Ｈ，
ｓ）。
【０１１３】参考例１５ Ｎ−ベンジルオキシロイシン２６．３９ｇとＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミド１３．３５ｇの無水ジオキサン溶液
３００ｍｌにジシクロヘキシルカルボジイミド２２．９
０ｇを加え、室温で２時間攪拌後、不溶物を濾去し、無
色の溶液を得た。一方、ジエチルアミノマロネート塩酸
塩２８．５７ｇの無水ジオキサン懸濁液３００ｍｌにト
リエチルアミン２０ｍｌを加え、室温で１時間超音波照
射した。ここに上記の無色溶液を加え、室温で１６時間
攪拌した。更に浴温１００℃で３．５時間攪拌した後、
溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル１０００ｍｌに溶解
し、１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を留去
してジエチル Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシロイシル）ア
ミノマロネートを３９．２２ｇ、黄色油状物質として得
た。
【０１１４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．３
０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３５−１．５５（２
Ｈ，ｍ）、１．６０−１．８０（１Ｈ，ｍ）、３．５７
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、
４．２０−４．４０（４Ｈ，ｍ）、４．７３，４．８２
（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、５．２１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ）、５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、
７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１１５】参考例１６ ジエチル Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシロイシル）アミノ
マロネート３５．２８ｇのエタノール溶液１８０ｍｌに
氷冷下、１Ｎ−水酸化ナトリウム９０ｍｌを加え、室温
で３時間攪拌した。氷冷下、水６００ｍｌで希釈しジエ
チルエーテル（５００ｍｌ×２）で洗浄後、水層を氷冷
下、濃塩酸でｐＨ１とし、酢酸エチルで抽出した（５０
０ｍｌ×２）。抽出液を飽和食塩水で２度洗い、硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。溶媒を留去してエチル Ｎ−
（Ｎ−ベンジルオキシロイシル）アミノマロネートを２
８．７２ｇ、白色固体として得た。
【０１１６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、
０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．３２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３０−１．５５（２Ｈ，ｍ）、
１．５５−１．８０（１Ｈ，ｍ）、３．６１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．３１（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．７７，４．８０（各１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１２Ｈｚ）、５．１７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５
Ｈｚ）、５．１９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．
２５（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．２５−７．４５（５Ｈ，
ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０１１７】参考例１７ エチル Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシロイシル）アミノマ
ロネート１．８３ｇ、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
０．５８ｇ及び（３−メトキシベンジル）アミン１．３
ｍｌの無水ジオキサン溶液３０ｍｌにジシクロヘキシル
カルボジイミド１．０３ｇを加え、室温で２時間攪拌し
た。不溶物を濾去後、酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、
１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の
順に洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を留去
して得られた黄色油状物質１．４９ｇをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：２）で精製し、エチル Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシ
ロイシル）−α−〔Ｎ−（３−メトキシベンジル）カル
バモイル〕グリシネートを０．９６ｇ得た 無色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８５（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．８７
（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．８８（１．５
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．９０（１．５Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２６（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、１．２７（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３
０−１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．５５−１．７５（１
Ｈ，ｍ）、３．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝８
Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、４．１５−４．３５
（２Ｈ，ｍ）、４．３５−４．５５（２Ｈ，ｍ）、４．
７０，４．７６（各０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、
４．７２，４．７８（各０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ）、５．１３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．１
４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．７５−７．００
（４Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ）、７．６２
（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．７５（０．５Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１１８】参考例１８ 適当な出発原料を用い、参考例１７と同様にして以下の
化合物を得た。
【０１１９】エチル Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシロイシ
ル）−α−〔Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）カル
バモイル〕グリシネート 白色固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８５（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．８６
（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．８８（１．５
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．８９（１．５Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２１（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、１．２２（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３
０−１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．５５−１．８０（１
Ｈ，ｍ）、３．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝８
Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，
ｓ）、４．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２２
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７
０，４．７７（各０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．
７１，４．７８（各０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、
５．０４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．０６
（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．４１（０．５Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．４２（０．
５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．４５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｂｒ
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ）、７．５９
（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．７２（０．５Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１２０】エチル Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシロイシ
ル）−α−〔Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４
−ヒドロキシベンジル）カルバモイル〕グリシネート 褐色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．８９（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、１．２０−１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．４２
（１８Ｈ，ｓ）、１．５５−１．７５（１Ｈ，ｍ）、
３．４０−３．６５（１Ｈ，ｍ）、４．２０−４．５０
（４Ｈ，ｍ）、４．６５−４．８０（２Ｈ，ｍ）、５．
０９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．１０（０．５
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ，ｓ）、５．６
２−５．７８（１Ｈ，ｂｒ）、６．６３（１Ｈ，ｂｒ
ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ，ｓ）、７．３０−
７．４５（５Ｈ，ｍ）、７．５８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、７．７８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１２１】エチル Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシロイシ
ル）−α−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニルカルボニル〕グリシネート 無色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、１．３０−１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．５５−
１．８０（１Ｈ，ｍ）、３．００−３．２５（４Ｈ，
ｍ）、３．４５−３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．７５−
４．１０（４Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、４．２
３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．７７（０．８Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ）、４．７８
（１．２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝１９．５Ｈ
ｚ）、５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．７
１（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．７８（０．６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．８５−７．１５（４
Ｈ，ｍ）、７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ）、７．６６
（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８１（０．４
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１２２】参考例１９ エチル Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシロイシル）−α−
〔Ｎ−（３−メトキシベンジル）カルバモイル〕グリシ
ネート０．９６ｇのエタノール溶液２０ｍｌに氷冷下、
１Ｎ−水酸化ナトリウム２．５ｍｌを加え、室温で４時
間攪拌した。水７０ｍｌで希釈後、濃塩酸でｐＨ１に調
整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で２
度洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を留去し
てＮ−（Ｎ−ベンジルオキシロイシル）−α−〔Ｎ−
（３−メトキシベンジル）カルバモイル〕グリシンを
１．０３ｇ、白色固体として得た。
【０１２３】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２
５−１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．５０−１．７０（１
Ｈ，ｍ）、３．５０−３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．７８
（３Ｈ，ｓ）、４．１０−４．２２（０．８Ｈ，ｍ）、
４．３５（１．２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ）、４．５６（０．８Ｈ，ｓ）、４．６０（１．２
Ｈ，ｓ）、５．０８−５．１３（０．４Ｈ，ｍ）、５．
１４−５．２３（０．６Ｈ，ｍ）、６．７０−６．９０
（２Ｈ，ｍ）、７．１５−７．４０（７Ｈ，ｍ）、７．
６３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０１２４】参考例２０ 適当な出発原料を用い、参考例１９と同様にして以下の
化合物を得た。
【０１２５】Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシロイシル）−２
−〔Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイ
ル〕グリシン 微黄色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８０−０．９５（６Ｈ，ｍ）、１．２５−１．５０
（２Ｈ，ｍ）、１．５０−１．７５（１Ｈ，ｍ）、３．
５２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６３（０．５
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．７６
（１．５Ｈ，ｓ）、３．７７（１．５Ｈ，ｓ）、３．７
８（１．５Ｈ，ｓ）、３．７９（１．５Ｈ，ｓ）、４．
３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５７，４．６３（各１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、５．０２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ）、５．１０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５
Ｈｚ）、５．１０−６．２０（１Ｈ，ｂｒ）、６．４１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．４
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．１０（０．５
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．２０−７．４０（５．５Ｈ，ｍ）、７．
５２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０１２６】Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシロイシル）−α
−〔Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシベンジル）カルバモイル〕グリシン 褐色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８０−０．９５（６Ｈ，ｍ）、１．３０−１．５０
（２Ｈ，ｍ）、１．４１（１８Ｈ，ｓ）、１．５５−
１．７０（１Ｈ，ｍ）、３．９０−４．０５（１Ｈ，
ｍ）、４．２５−４．４０（２Ｈ，ｍ）、４．４５−
４．６０（２Ｈ，ｍ）、５．０８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ）、５．１３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、５．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．６１（０．５
Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．９５−７．１０
（２Ｈ，ｍ）、７．１４（０．５Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ）、７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）、７．７１
（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１２７】Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシロイシル）−α
−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル
カルボニル〕グリシン 黄色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．８８（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．３５−１．５５（２
Ｈ，ｍ）、１．５５−１．７５（１Ｈ，ｍ）、２．９５
−３．２５（４Ｈ，ｍ）、３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．７５−３．９０
（４Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、４．７１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、４．７８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、５．
５９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．６３
（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．６９（２Ｈ，
ｂｒｓ）、６．８５−６．９５（３Ｈ，ｍ）、６．９５
−７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．２５−７．４５（５Ｈ，
ｍ）、８．００（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
８．０６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１２８】参考例２１ ３−（３−インドリル）−２−ヒドロキシイミノピルビ
ン酸８．７３ｇ及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド４．
８３ｇの無水ジオキサン２００ｍｌ溶液にジシクロヘキ
シルカルボジイミド８．６８ｇを氷冷下加え、室温で２
時間攪拌後、不溶物を濾去し褐色溶液を得た。一方、Ｌ
−ロイシンメチルエステル塩酸塩７．２７ｇの無水ジオ
キサン溶液７０ｍｌにトリエチルアミン５．６ｍｌを加
え、室温で２時間攪拌後、上記の褐色溶液を加えて１６
時間攪拌した。反応液を酢酸エチル７００ｍｌで希釈
し、１Ｎ−塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液の順に洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
媒を留去して、Ｎ−〔２−ヒドロキシイミノ−３−（３
−インドリル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシン メチル
エステルを１３．８１ｇ、褐色油状物質として得た。
【０１２９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、
０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４５−１．７
５（３Ｈ，ｍ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、４．０８（２
Ｈ，ｓ）、４．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．７
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、９．２９（１Ｈ，ｓ）。
【０１３０】参考例２２ 適当な出発原料を用い、参考例２１と同様にして以下の
化合物を得た。
【０１３１】Ｎ−〔２−ヒドロキシイミノ−３−（３−
インドリル）プロピオニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル 褐色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、
３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、
３．６５（３Ｈ，ｓ）、４．０４，４．１１（各１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８５−７．００（２Ｈ，ｍ）、
７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．０５−
７．２５（６Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
８．００（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．５６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。
【０１３２】Ｎ−〔２−ヒドロキシイミノ−３−（３−
インドリル）プロピオニル〕−Ｌ−メチオニン メチル
エステル 褐色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
１．７５−２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．９８（３Ｈ，
ｓ）、２．０５−２．２０（１Ｈ，ｍ）、２．４０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、４．０
８（２Ｈ，ｓ）、４．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ，８Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ）、７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１５
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、９．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１３３】Ｏ−ベンジル−Ｎ−〔２−ヒドロキシイミ
ノ−３−（３−インドリル）プロピオニル〕−Ｌ−セリ
ン メチルエステル 微黄色泡状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．８４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ，
ｂｒｓ）、４．３６，４．４５（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２
Ｈｚ）、４．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，８．
５Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｓ）、７．０５−７．３５
（７Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．９０（１
Ｈ，ｂｒｓ）、８．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１３４】Ｎ−〔２−ヒドロキシイミノ−３−（３−
インドリル）プロピオニル〕アミノマロン酸 ジエチル
エステル 褐色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
１．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ，
ｓ）、４．１０−４．３５（４Ｈ，ｍ）、５．１８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．
７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、９．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１３５】Ｎ−〔２−ヒドロキシイミノ−３−（３−
インドリル）プロピオニル〕−Ｌ−アスパラギン酸 ジ
エチルエステル 褐色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ，ｓ）、４．１７
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、４．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ）、７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１
５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、
７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０３（１
Ｈ，ｂｒｓ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）。
【０１３６】Ｏ−ベンジル−Ｎ−〔２−ヒドロキシイミ
ノ−３−（３−インドリル）プロピオニル〕−Ｌ−チロ
シン メチルエステル 褐色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、
３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、
３．６２（３Ｈ，ｓ）、４．１０，４．１３（各１Ｈ，
ｓ）、４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）、４．８８（２Ｈ，ｓ）、６．６６，６．７８（各
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２５−７．４５（５Ｈ，
ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．０６
（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１３７】Ｎ−〔２−ヒドロキシイミノ−３−（３−
インドリル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン メチルエ
ステル 褐色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
１．３０−１．５５（０．５Ｈ，ｍ）、１．５５−１．
９５（３Ｈ，ｍ）、１．９５−２．１０（０．５Ｈ，
ｍ）、３．２０−３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．６７（３
Ｈ，ｓ）、４．００，４．１３（各０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１４．５Ｈｚ）、４．１８，４．２３（各０．３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．４０（０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ）、４．４９（０．３Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．００−７．２０（３Ｈ，
ｍ）、７．２０−７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．７０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）、
９．４７（１Ｈ，ｓ）。
【０１３８】参考例２３ Ｎ−ベンジルオキシ−ＤＬ−トリプトファン１．７７ｇ
及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド０．７０ｇの無水ジ
オキサン溶液３０ｍｌにジシクロヘキシルカルボジイミ
ド１．２４ｇを氷冷下加え、室温で２時間攪拌後不溶物
を濾去し、淡褐色の溶液を得た。一方、Ｌ−セリンメチ
ルエステル塩酸塩０．８９ｇの無水ジオキサン懸濁液２
０ｍｌにトリエチルアミン０．８ｍｌを加え、室温で２
時間攪拌し、ここに上記の淡褐色溶液を加えて、室温で
６６時間攪拌した。反応液を酢酸エチル２００ｍｌで希
釈し、１Ｎ−塩酸、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶媒を留去して（Ｎ−ベンジルオキシ
−ＤＬ−トリプトフィル）−Ｌ−セリン メチルエステ
ルを２．０７ｇ、褐色油状物質として得た。
【０１３９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ；２．７０−２．８７（１Ｈ，ｍ）、
２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１４．５Ｈ
ｚ）、３．４５−３．８０（２Ｈ，ｍ）、３．６０，
３．６１（各１．５Ｈ，ｓ）、３．８０−３．９５（１
Ｈ，ｍ）、４．３０−４．５５（１Ｈ，ｍ）、４．６２
（２Ｈ，ｓ）、５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．
０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，
ｓ）、７．２７（５Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、８．１５，８．２２（各０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、１０．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１４０】実施例１ （３ＲＳ，６ＳＲ）−３−ベンジル−１−ベンジルオキ
シ−３−カルボキシ−６−イソブチルピペラジン−２，
５−ジオン２．１７ｇ及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド０．６３ｇの無水ジオキサン溶液２５ｍｌにジシクロ
ヘキシルカルボジイミド１．０９ｇを加え、室温で２時
間攪拌した。次いで２−アミノベンズチアゾール０．８
０ｇを加え、室温で２３時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チル２００ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水、
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで結晶化し、
（３ＲＳ，６ＳＲ）−３−（ベンズチアゾール−２−イ
ル）カルバモイル−３−ベンジル−１−ベンジルオキシ
−６−イソブチルピペラジン−２，５−ジオンを２．７
７ｇ、白色固体として得た。
【０１４１】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；０．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、
０．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５０−１．８
５（３Ｈ，ｍ）、３．２６，３．６４（各１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３．５Ｈｚ）、３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、４．４９，４．８１（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）、６．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．１０−７．２０
（２Ｈ，ｍ）、７．２５−７．４０（９Ｈ，ｍ）、７．
４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８５（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１４２】適当な出発原料を用い、実施例１と同様に
して後記実施例２７〜２９及び３１〜３９の化合物を得
た。
【０１４３】実施例２ （３ＲＳ，６ＳＲ）−３−（ベンズチアゾール−２−イ
ル）カルバモイル−３−ベンジル−１−ベンジルオキシ
−６−イソブチルピペラジン−２，５−ジオン１．５６
ｇのジオキサン溶液３０ｍｌに１０％パラジウム−炭素
０．８０ｇを加え、水素気流下、室温で４時間攪拌し
た。触媒を濾去後、溶媒を留去して得られた微褐色油状
物質をジクロロメタンで結晶化し、（３ＲＳ，６ＳＲ）
−３−（ベンズチアゾール−２−イル）カルバモイル−
３−ベンジル−１−ヒドロキシ−６−イソブチルピペラ
ジン−２，５−ジオンを０．５６ｇ得た。
【０１４４】白色固体、ｍ．ｐ．２２２−２２５℃（分
解）。
【０１４５】適当な出発原料を用い、実施例２と同様に
して後記実施例９〜２６、２８、２９、３３、３７〜３
９、４７〜６２、６４及び６５の化合物を得た。
【０１４６】実施例３ （３ＲＳ，６ＳＲ）−１−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−６−イソブチル−３−〔Ｎ−（３−メトキシ
ベンジル）カルバモイル−３−メチルピペラジン−２，
５−ジオン３．３２ｇを１Ｎ−塩酸（エタノール溶液）
２０ｍｌに溶解し、５分間攪拌後、溶媒を留去した。残
渣に１Ｎ−水酸化ナトリウム水３０ｍｌを加え、ジクロ
ロメタン（３０ｍｌ×２）、ジエチルエーテル（３０ｍ
ｌ）で洗浄後、水層を濃塩酸でｐＨ２〜３とし、酢酸エ
チルで抽出した（３０ｍｌ×２）。抽出液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥後、溶媒を留去し、ジエチルエーテルよ
り結晶化して、（３ＲＳ，６ＳＲ）−１−ヒドロキシ−
６−イソブチル−３−〔Ｎ−（３−メトキシベンジ
ル）〕カルバモイル−３−メチルピペラジン−２，５−
ジオンを１．２６ｇ得た。
【０１４７】微褐色固体、ｍ．ｐ．１５１．５−１５
３．５℃。
【０１４８】実施例４ Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシロイシル）−（３′，５′−
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）チロシン３２．８３ｇ及びＮ−
ヒドロキシコハク酸イミド７．７１ｇの無水ジオキサン
溶液５００ｍｌにジシクロヘキシルカルボジイミド１
３．２１ｇを加え、室温で３日間攪拌後、１２０℃で
１．５時間加温した。放冷後、不溶物を濾去し、濾液を
２００ｍｌまで減圧濃縮した。酢酸エチル１０００ｍｌ
で希釈後、１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽
和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒
を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精
製し、化合物（Ａ）を１１．５４ｇ、化合物（Ｂ）を
５．４２ｇ得た。
【０１４９】化合物（Ａ）：（３ＲＳ，６ＲＳ）−１−
ベンジルオキシ−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
−４−ヒドロキシベンジル）−６−イソブチルピペラジ
ン−２，５−ジオン ｍ．ｐ．１９８．５−２００．５℃（分解）（酢酸エチ
ルより再結晶）、無色針状晶。
【０１５０】化合物（Ｂ）：（３ＲＳ，６ＳＲ）−１−
ベンジルオキシ−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
−４−ヒドロキシベンジル）−６−イソブチルピペラジ
ン−２，５−ジオン 淡黄色固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８８（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４３（１８Ｈ，ｓ）、１．６０
−１．９５（３Ｈ，ｍ）、２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．５Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．４４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５
Ｈｚ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．８２，４．９７（各１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、５．２１（１Ｈ，ｓ）、
５．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．０１（２Ｈ，ｓ）、
７．３７（５Ｈ，ｓ）。
【０１５１】実施例５ Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシロイシル）−α−〔Ｎ−（３
−メトキシベンジル）〕カルバモイルグリシン０．９１
ｇ及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド０．２３ｇの無水
ジオキサン溶液２０ｍｌにジシクロヘキシルカルボジイ
ミド０．４１ｇを加え、室温で１６時間攪拌した。不溶
物を濾去後、酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、１Ｎ−塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶媒を留去して１−ベンジルオキシ−
６−イソブチル−３−〔Ｎ−（３−メトキシベンジ
ル）〕カルバモイルピペラジン−２，５−ジオンを０．
８１ｇ、シス体とトランス体の混合物として得た。
【０１５２】微褐色固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８５（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．８６
（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．６０−２．００（３Ｈ，ｍ）、
３．７８（１．５Ｈ，ｓ）、３．８０（１．５Ｈ，
ｓ）、４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４６（０．５Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、４．５４（０．５Ｈ，ｓ−ｌｉｋｅ）、４．６２
（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、４．８８，４．９
９（各０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．９５，
５．０１（各０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、６．
４６（０．５Ｈ，ｂｒｓ）、６．９０（０．５Ｈ，ｂｒ
ｓ）、６．７０−７．００（３Ｈ，ｍ）、７．１５−
７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．３７（２．５Ｈ，ｓ）、
７．４０（２．５Ｈ，ｓ）、７．５４（０．５Ｈ，ｂｒ
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．５３（０．５Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ）。
【０１５３】実施例６ Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシロイシル）−（２′，４′−
ジメトキシ）フェニルアラニン１７．４０ｇの無水ジオ
キサン溶液２００ｍｌにＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾール７．００ｇを加え、室温で１６時間攪拌した。反
応液を酢酸エチル１０００ｍｌで希釈し、１０％クエン
酸、１０％炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し
て得られた黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１→３：
１）で分離し、黄色ガラス状物質の化合物（Ｃ）を３．
７９ｇ、微黄色固体の化合物（Ｄ）を１．５３ｇ得た。
【０１５４】化合物（Ｃ）：（３ＲＳ，６ＲＳ）−１−
ベンジルオキシ−３−（２，４−ジメトキシベンジル）
−６−イソブチルピペラジン−２，５−ジオン1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１５−
１．３５（１Ｈ，ｍ）、１．４０−１．５５（１Ｈ，
ｍ）、１．７５−１．９５（１Ｈ，ｍ）、２．９２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１３．５Ｈｚ）、３．３６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１３．５Ｈｚ）、３．７８
（３Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．８８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，８Ｈｚ）、４．２０−４．
３５（１Ｈ，ｍ）、４．９４，５．０２（各１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．
４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．０４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３０−７．５０（５Ｈ，
ｍ）。
【０１５５】化合物（Ｄ）：（３ＲＳ，６ＳＲ）−１−
ベンジルオキシ−３−（２，４−ジメトキシベンジル）
−６−イソブチルピペラジン−２，５−ジオン1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．８７（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．５０−１．９０（３
Ｈ，ｍ）、２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ
＝１４Ｈｚ）、３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ
＝１４Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、
３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．２
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，７．５Ｈｚ）、４．８
２，４．９７（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、６．００
（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２５
−７．４０（５Ｈ，ｍ）。
【０１５６】実施例７ Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチルペンタノイ
ル）−Ｌ−フェニルアラニン８．７７ｇ及びボラン−ト
リメチルアミン３．２８ｇのエタノール溶液１５０ｍｌ
に室温下、７Ｎ−塩酸（エタノール溶液）１５０ｍｌを
２０分かけて滴下し、２４時間攪拌した。室温で溶媒を
減圧留去し、残渣をジクロロメタンに溶解後、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶媒留去後の残渣にトルエン１００ｍ
ｌを加え、１時間還流した。溶媒を留去して得られた褐
色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン：メタノール＝１５：１）で分離精製し、
化合物（Ｅ）を１．７７ｇ、化合物（Ｆ）を１．６５ｇ
得た。
【０１５７】化合物（Ｅ）：（３Ｓ，６Ｓ）−３−ベン
ジル−１−ヒドロキシ−６−イソブチルピペラジン−
２，５−ジオン 微橙色プリズム晶、ｍ．ｐ．１５２−１５３℃（塩化メ
チレンより再結晶） 化合物（Ｆ）：（３Ｓ，６Ｒ）−３−ベンジル−１−ヒ
ドロキシ−６−イソブチルピペラジン−２，５−ジオン 微褐色針状晶、ｍ．ｐ．２０３−２０４℃（クロロホル
ム−ジエチルエーテルより再結晶）。
【０１５８】実施例８ Ｎ−〔２−ヒドロキシイミノ−３−（３−インドリル）
プロピオニル〕−Ｌ−ロイシンメチルエステル１３．８
１ｇ及びボラン−トリメチルアミン４．５１ｇのエタノ
ール溶液２００ｍｌに氷冷下、７Ｎ−塩酸（エタノール
溶液）２００ｍｌを加え、室温で１６時間攪拌した。溶
媒留去後の残渣をジクロロメタン１５０ｍｌと飽和炭酸
水素ナトリウム水１５０ｍｌで分配し、有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。溶媒を留去し、残渣のトルエ
ン溶液１００ｍｌを１時間還流した。溶媒を留去して得
られた褐色油状物質１５．６４ｇをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５
０：１→１５：１）で精製し、シス体の化合物（Ｇ）を
１．２８ｇ、トランス体の化合物（Ｈ）を１．３０ｇ得
た。
【０１５９】化合物（Ｇ）：（３Ｓ，６Ｓ）−１−ヒド
ロキシ−６−（３−インドリルメチル）−３−イソブチ
ルピペラジン−２，５−ジオン 微橙色固体、ｍ．ｐ．１４６−１４８℃（分解）（クロ
ロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶）。
【０１６０】化合物（Ｈ）：（３Ｓ，６Ｒ）−１−ヒド
ロキシ−６−（３−インドリルメチル）−３−イソブチ
ルピペラジン−２，５−ジオン 微橙色固体、ｍ．ｐ．１２８−１２９．５℃（分解）。
【０１６１】適当な出発原料を用い、前記実施例４、
５、６及び７と同様にして以下の化合物を得る。
【０１６２】
【表１】
【０１６３】
【表２】
【０１６４】
【表３】
【０１６５】
【表４】
【０１６６】
【表５】
【０１６７】
【表６】
【０１６８】
【表７】
【０１６９】
【表８】
【０１７０】
【表９】
【０１７１】
【表１０】
【０１７２】
【表１１】
【０１７３】
【表１２】
【０１７４】
【表１３】
【０１７５】適当な出発原料を用い、前記実施例４、
５、６及び８と同様にして以下の化合物を得る。
【０１７６】
【表１４】
【０１７７】
【表１５】
【０１７８】
【表１６】
【０１７９】
【表１７】
【０１８０】
【表１８】
【０１８１】
【表１９】
【０１８２】上記で得られる一部の化合物のＮＭＲスペ
クトルデータを下記表２０〜２５に示す。
【０１８３】
【表２０】
【０１８４】
【表２１】
【０１８５】
【表２２】
【０１８６】
【表２３】
【０１８７】
【表２４】
【０１８８】
【表２５】
【０１８９】実施例６６ （３ＲＳ，６ＳＲ）−３−カルボキシ−６−イソブチル
−３−メチル−１−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）ピペラジン−２，５−ジオン２．０４ｇ及びＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド０．７３ｇの無水ジオキサン溶
液３０ｍｌにジシクロヘキシルカルボジイミド１．２４
ｇを加え、室温で３時間攪拌した。不溶物を濾去し、３
−メトキシベンジルアミン０．８４ｍｌを加え、室温で
１９時間攪拌した。酢酸エチル１５０ｍｌで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。溶媒を留去して黄色油状物質の
（３ＲＳ，６ＳＲ）−１−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−６−イソブチル−３−〔Ｎ−（３−メトキシ
ベンジル）〕カルバモイル−３−メチルピペラジン−
２，５−ジオン３．３２ｇを得た。
【０１９０】薬理試験例１ モルモット腹腔マクロファージから刺激により放出され
るＯ2 - に対する効果試験 モルモット腹腔マクロファージは、鉱油１５ｍｌを腹腔
内投与し、９６時間後に腹腔内より採取した。
【０１９１】Ｏ2 の測定を、チトクロームＣ還元法
〔Ｔ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｋ．Ｔａｋｅｓｈｉｇｅ及
びＳ．Ｍｉｎａｋａｍｉ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａ
ｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃ
ｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，８８（３），９７４〜９
７９（１９７９）〕に従い以下の通り行なった。即ち、
８０μＭチトクロームＣ溶液１ｍｌにマクロファージを
最終２×１０6 になるように加え、更に供試化合物又は
水（対照群）を加え、３７℃で１分間プレインキュベー
ションした。Ｏ2 - 刺激剤として、ＦＭＬＰ（ホルミル
メチオニル ロイシル フェニルアラニン）を最終濃度
１０-7となるように加え、更に１分間反応させた。この
間のＯＤ550 の吸光度差を測定し、対照群との比をと
り、ＩＣ50を算出した。
【０１９２】結果を表２６に示す。
【０１９３】
【表２６】
【０１９４】薬理試験例２ ラット好中球からの刺激によるリソゾーム エンザイム
の放出に対する効果試験 ラット好中球は１％カゼイン（生理食塩水）溶液１０ｍ
ｌを腹腔内投与し、１６時間後、腹腔内より採取した。
【０１９５】好中球からのリソゾーム エンザイムの放
出反応の測定は、マツモトら〔Ｔ．Ｍａｔｓｕｍｏｔ
ｏ，Ｋ．Ｔａｋｅｓｈｉｇｅ ａｎｄ Ｓ．Ｍｉｎａｋ
ａｍｉ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈ
ｙｓｉｃａｌ ＲｅｓｅｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉ
ｏｎｓ，８８（３），９７４〜９７９（１９７９）〕の
方法に従い以下の通り行なった。即ち、Ｈａｎｋ’ｓ液
に５×１０5 個となるように好中球を加え、更に、供試
化合物又は水（対照群）を加え、１分間、３７℃でプレ
インキュベーションした。刺激剤として、ＦＭＬＰ１０
-6とＣｙｔｏｃｈａｌａｓｉｎＢ５μｇ／ｍｌを加え、
反応した。１５分間、インキュベーション後溶液を直ち
に２０００ｒｐｍで１０分間遠心した。その上清０．２
ｍｌとフェノールフタレイングルクロン酸０．２ｍＭを
０．１Ｍ・酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）に溶解させた溶液
０．５ｍｌとを混ぜ、更に３７℃で、５時間インキュベ
ーションした。反応後、１Ｎ−ＮａＯＨをｐＨ８〜９に
なるように反応液に加え、ＯＤ540 の吸光度を測定し
た。対照群との比をとり、ＩＣ50を算出した。
【０１９６】結果を表２７に示す。
【０１９７】
【表２７】
【０１９８】薬理試験例３ 腹腔好中球からのＨ2 Ｏ2 産生に対する作用 ＳＤ系ラットの腹腔に１％カゼイン溶液を注射し、１６
時間後腹腔内を洗浄し、好中球を得た。好中球をハンク
溶液（Ｈａｎｋ’ｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で洗浄した。
【０１９９】ナトリウムアジド１ｍＭ、塩化ナトリウム
１４０ｍＭ、塩化カリウム５ｍＭ、塩化マグネシウム１
ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、グルコース５．５ｍＭ、
フェノールレッド０．２８ｍＭ、ＨＲＰ（Ｈｏｒｓｅ
Ｒａｄｉｓｈ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）８．５Ｕ／ｍ
ｌ、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸）１０ｍＭ（ｐＨ
７．０）、ラット好中球１０6 ／ｍｌ及びＦＭＬＰ２×
１０-6Ｍからなる反応液に、供試化合物を加えて、３７
℃で１時間インキュベートした。２０００ｒｐｍで１０
分間遠心分離した後、上清１ｍｌを採り、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液１０μｌを加えた。
【０２００】分光光度計にてＯＤ610 で測定した。対照
群との比をとり、ＩＣ50を算出した。結果を表２８に示
す。
【０２０１】
【表２８】
【０２０２】薬理試験例４ 受動的ハイマン腎炎ラットにおける尿蛋白抑制効果 ＳＤ系雄性ラット（７週齢，体重２００〜２３０ｇ）を
試験に供した。受動的ハイマン（Ｐａｓｓｉｖｅ Ｈｅ
ｙｍａｎｎ）腎炎を惹起させる抗血清は、エディントン
らの方法〔Ｔ．Ｓ．ＥＤＩＮＧＴＯＮ ｅｔ．ａｌ．，
Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１２７，５５５−５７２（１９
６８）〕に従い作成した。即ち、まずＳＤ系雄性ラット
よりラット尿細管ブラッシュボーダー（ｂｒｕｓｈ ｂ
ｏｒｄｅｒ）抗原（ＦＸ１Ａ分画）を採取した。次に該
抗原とフロイント コンプレートアジュバントとを混合
し、ニュージーランド白ラビットに感作した。その後２
週毎の感作を３回行ない、最終感作後２週間で採血し
た。
【０２０３】ラットを体重により１群７匹に分けた。ハ
イマン腎炎ラットは、上記で得られた抗血清をラット尾
静脈より注射して作成した。供試化合物は、０．５％カ
ルボキシメチルセルロースに懸濁し、４日目より供試化
合物を１日１回、７日間連続して経口投与した。１０日
目より経時的に２４時間尿を採取し、尿中蛋白量を測定
した。結果を表２９に示す。
【０２０４】
【表２９】
【０２０５】薬理試験例５ メサンギュウム細胞増殖抑制作用 ＳＤ系ラットの腎臓を無菌的に切除し、皮質部分を切り
出す。篩により糸球体を分離した。糸球体をＲＰＭＩ１
６４０（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ １０
％を含む）培地により４週間培養した。こうして得られ
た細胞をメサンギュウム細胞として用いた。
【０２０６】インターロイキン−１βによるチミジン取
込み実験は、ガンツらの方法〔Ｍ．Ｂ．Ｇａｎｚ，Ｍ．
Ｃ．Ｐｅｒｆｅｔｔｏ ａｎｄ Ｗ．Ｆ．Ｂｏｒｏｎ，
Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２５９，Ｆ２６９−Ｆ２
７８（１９９０）〕に基づき以下のように行なった。即
ち、２×１０4 ／ｍｌの細胞を４８ウエルプレート
（０．５ｍｌ／ウエル）に撒き、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳ
１０％添加）にて３日間培養した。次にＦＢＳを０．
５％に落としたＲＰＭＩ培地に交換し、更に３日間培養
した。次に０．５％ＦＢＳ添加培地を交換し、供試化合
物及びインターロイキン−１β １ｎｇ／ｍｌを添加し
た。２４時間後 3Ｈ−チミジンを１μＣｉ／ウエル添加
し、更に２４時間培養した。
【０２０７】細胞内に取り込まれたチミジンをシンチレ
ーションカウンターにて測定し、コントロールに対する
抑制率（％）で表わした。結果を表３０に示す。
【０２０８】
【表３０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/06 ２３３ 405/12 ２４１ 417/12 ２４１ // Ｃ０７Ｄ 209/20 9284−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 403/06 209:00 241:00） (Ｃ０７Ｄ 403/06 233:00 241:00） (72)発明者 中野 善正 徳島県板野郡藍住町笠木字東野37番地の２

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中Ｒ1 は低級アルキル基を示す。Ｒ2 はフェニル環
    上に置換基として水酸基、フェニル低級アルコキシ基、
    低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子な
    る群より選ばれる基を１〜３個有することのあるフェニ
    ル低級アルキル基、イミダゾール環上に置換基としてフ
    ェニル低級アルキル基を有することのあるイミダゾリル
    置換低級アルキル基、又は基−ＣＯＮＲ5 Ｒ6 （Ｒ5 及
    びＲ6 は、同一又は異なって、水素原子、ベンズチアゾ
    リル基又はフェニル環上に置換基として低級アルコキシ
    基、フェニル低級アルコキシ基、低級アルキル基及び水
    酸基なる群より選ばれた基を１〜３個有することのある
    フェニル低級アルキル基を示す。またこのＲ5 及びＲ6
    は、これらが結合する窒素原子と共に、窒素原子もしく
    は酸素原子を介し又は介することなく互いに結合して５
    〜６員環の飽和の複素環を形成してもよい。該複素環上
    には、フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を
    有することのあるフェニル基が置換されていてもよ
    い。）を示す。Ｒ3は水素原子、低級アルキル基又はフ
    ェニル低級アルキル基を示す。Ｒ4 は水酸基、フェニル
    低級アルコキシ基又はテトラヒドロピラニルオキシ基を
    示す。〕で表わされるピペラジン誘導体又はその塩及び
    一般式 【化２】 〔式中Ｒ7 は低級アルキル基、フェニル環上に置換基と
    して水酸基及びフェニル低級アルコキシ基なる群から選
    ばれた基を有することのあるフェニル低級アルキル基、
    低級アルキルチオ基置換低級アルキル基、フェニル低級
    アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカル
    ボニル基、低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキ
    ル基又は水酸基置換低級アルキル基を示す。Ｒ8 は水素
    原子を示す。またＲ7 とＲ8 は一緒になってトリメチレ
    ン基を形成してもよい。Ｒ9 は水酸基又はフェニル低級
    アルコキシ基を示す。〕で表わされるピペラジン誘導体
    又はその塩から選ばれる少なくとも１種のピペラジン誘
    導体。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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PL207384B1 (pl) * 2000-06-21 2010-12-31 Hoffmann La Roche Pochodne benzotiazolu, sposób ich wytwarzania, lek i ich zastosowanie do wytwarzania leku
US7935704B2 (en) 2003-08-01 2011-05-03 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof
US7919497B2 (en) 2002-08-02 2011-04-05 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
ATE374767T1 (de) * 2002-08-02 2007-10-15 Nereus Pharmaceuticals Inc Dehydrophenylahistine und analoge davon sowie ein verfahren zur herstellung von dehydrophenylahistinen und analogen davon
US8129527B2 (en) * 2006-11-03 2012-03-06 Nereus Pharmacuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
EP1964835A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-03 Centre National de la Recherche Scientifique Derivatives of psammaplin A, a method for their synthesis and their use for the prevention or treatment of cancer
US9101537B2 (en) 2008-07-25 2015-08-11 Reven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
CN101935306B (zh) * 2010-07-22 2013-12-25 沈阳药科大学 二酮哌嗪类衍生物及其应用
AU2011280985C1 (en) 2010-07-22 2016-04-21 Reven Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or ameliorating diseases and enhancing performance comprising the use of a magnetic dipole stabilized solution
MY194341A (en) 2015-03-06 2022-11-29 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Method of treating a brain tumor
JP6769982B2 (ja) 2015-03-06 2020-10-14 ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ変異と関連するがんの治療方法
EP3334726B1 (en) 2015-07-13 2022-03-16 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Plinabulin compositions
RU2753543C1 (ru) 2016-02-08 2021-08-17 Бейондспринг Фармасьютикалс, Инк. Композиции, содержащие тукаресол или его аналоги
KR20230018545A (ko) 2016-06-06 2023-02-07 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 호중구감소증을 줄이는 조성물 및 방법
WO2018129381A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof
BR112019015974A2 (pt) 2017-02-01 2020-03-31 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Método para reduzir neutropenia
CN110054619A (zh) * 2018-01-18 2019-07-26 西北农林科技大学 新型二酮哌嗪类组蛋白去乙酰化酶抑制剂
CA3089226A1 (en) 2018-01-24 2019-08-01 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for reducing thrombocytopenia via the administration of plinabulin

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2097142T3 (es) * 1989-02-10 1997-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de indol, su preparacion y medicamento que los contiene destinado para la prevencion y para el tratamiento de la nefritis.

Also Published As

Publication number Publication date
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