PL207384B1 - Pochodne benzotiazolu, sposób ich wytwarzania, lek i ich zastosowanie do wytwarzania leku - Google Patents

Pochodne benzotiazolu, sposób ich wytwarzania, lek i ich zastosowanie do wytwarzania leku

Info

Publication number
PL207384B1
PL207384B1 PL360697A PL36069701A PL207384B1 PL 207384 B1 PL207384 B1 PL 207384B1 PL 360697 A PL360697 A PL 360697A PL 36069701 A PL36069701 A PL 36069701A PL 207384 B1 PL207384 B1 PL 207384B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methoxy
benzamide
morpholin
ylbenzothiazol
methyl
Prior art date
Application number
PL360697A
Other languages
English (en)
Other versions
PL360697A1 (pl
Inventor
Alexander Alanine
Alexander Flohr
Aubry Kern Miller
Roger David Norcross
Claus Riemer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL360697A1 publication Critical patent/PL360697A1/pl
Publication of PL207384B1 publication Critical patent/PL207384B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne benzotiazolu, sposób ich wytwarzania, lek i ich zastosowanie do wytwarzania leku.
Pewne niewielkie podgrupy związków o wzorze I są znane i opisano je np. w EP 427963, US 5099021, EP 295656 lub DE 1953149. Te związki mają właściwości bakteriobójcze lub można je stosować do obniżenia poziomu glukozy we krwi. Ponadto w WO 00/18767 opisano 2-piperazynoalkiloaminobenzoazole wykazujące powinowactwo do specyficznych ligandów podtypów dopaminowych, a zatem uż yteczne w leczeniu chorób związanych z tym receptorem. Związki z WO 00/18767 nie są objęte zakresem wynalazku.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o ogólnym wzorze I-A są Ugandami receptora adenozynowego.
Adenozyna moduluje różnorodne funkcje fizjologiczne oddziaływując ze specyficznymi receptorami na powierzchni komórek. Potencjalną rolę receptorów adenozynowych jako celu dla leków omówiono po raz pierwszy w 1982 r. Adenozyna jest podobna strukturalnie i metabolicznie do bioaktywnych nukleotydów adenozynotrifosforanu (ATP), adenozynodifosforanu (ADP), adenozynomonofosforanu (AMP) i cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), do biochemicznego środka metylującego
S-adenozylo-L-metionu (SAM); a strukturalnie do koenzymów NAD, FAD i koenzymu A, a także do RNA. Adenozyna i te pokrewne jej związki odgrywają istotną rolę w regulacji wielu aspektów metabolizmu komórkowego i w modulowaniu różnych czynności ośrodkowego układu nerwowego.
Receptory adenozynowe zostały sklasyfikowane jako receptory A1, A2A, A2B i A3, należące do rodziny receptorów związanych z białkiem G. Aktywacja receptorów adenozynowych przez adenozynę inicjuje mechanizm przekazywania sygnałów. Mechanizm ten jest zależny od białka G zasocjowanego z receptorami. Każdy podtyp receptorów adenozynowych został klasycznie scharakteryzowany za pomocą systemu efektorowego cyklazy adenylowej, wykorzystującego cAMP jako drugi przekaźnik sygnału. Podtypy receptorów A1 i A3, związane z białkami Gi, hamują aktywność cyklazy adenylowej, co prowadzi do obniżenia wewnątrzkomórkowego poziomu cAMP, podczas gdy podtypy receptorów A2A i A2B wiążą się z białkami Gs i aktywują cyklazę adenylową, co prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowego poziomu cAMP. Wiadomo, że układ receptorów A1 bierze udział w aktywacji fosfolipazy C i moduluje zarówno jonowy kana ł wapniowy, jak i potasowy. Podtyp A3, poza swym powiązaniem z cyklazą adenylową, stymuluje również fosfolipazę C, aktywując jonowe kanały wapniowe.
Receptor A1 (zawierający od 326 do 328 aminokwasów) sklonowane z różnych gatunków (psowatych, człowieka, szczura, psa, kurczęcia, wołu, świnki morskiej), przy czym wśród ssaków identyczność jego sekwencji wynosiła 90-95%. Sklonowane także receptor A2A (zawierający od 409 do 412 aminokwasów) psowatych, szczura, człowieka, świnki morskiej i myszy. Sklonowano ponadto ludzki i mysi receptor A2B (zawierają cy 332 aminokwasy), przy czym u czł owieka podtyp wykazywał 45% homologii względem podtypów receptorów A1 i A2A. Receptor A3 (zawierający od 317 do 320 aminokwasów) sklonowano z człowieka, szczura, psa, królika i owcy.
Sugeruje się, że podtypy receptorów A1 i A2A pełnią uzupełniającą wobec siebie rolę w adenozynowej regulacji zasobów energetycznych. Adenozyna, będąca produktem metabolizmu ATP, dyfunduje z komórki i działa lokalnie aktywując receptory adenozynowe, co prowadzi do zmniejszenia zapotrzebowania na tlen (A1) lub zwiększenia jego dostarczania (A2A), a tym samym przywraca równowagę pomiędzy zaopatrzeniem w energię a zapotrzebowaniem na energię w tkance. Celem działania obu podtypów receptorów jest zwiększenie poziomu tlenu dostępnego dla tkanek, a tym samym ochrona komórek przed szkodliwym wpływem krótkotrwałych zaburzeń równowagi tlenowej. Jedną z istotnych funkcji endogennej adenozyny jest zapobieganie uszkodzeniom spowodowanym przez urazy, takie jak niedotlenienie, niedokrwienie, hipotensja czy napady padaczkowe.
Ponadto wiadomo także, że wiązanie agonistów receptorów adenozynowych ze szczurzymi receptorami A3 eksprymowanymi na mastocytach powodowało zwiększenie stężenie inozytolotrifosforanu i wapnia wewnątrzkomórkowego, co wzmagało wydzielanie mediatorów stanu zapalnego indukowane antygenem. Receptory A3 są zatem mediatorami napadów astmy i innych reakcji alergicznych organizmu.
Adenozyna jest także neuromodulatorem odgrywającym globalną rolę w regulowaniu mechanizmów cząsteczkowych, leżących u podłoża wielu aspektów fizjologicznych czynności mózgu, poprzez mediowanie ośrodkowej czynności hamującej. Po różnego rodzaju urazach, takich jak niedotlenienie, niedokrwienie czy napady, następuje wzrost wydzielania neuroprzekaźników. Te neuroprzekaźniki są ostatecznie odpowiedzialne za degenerację i śmierć komórek nerwowych, co prowadzi do uszkodzePL 207 384 B1 nia mózgu lub śmierci. Agoniści receptorów adenozynowych A1 naśladujący ośrodkową czynność hamującą adenozyny, mogą być zatem użyteczne jako środki neuroochronne. Proponowano stosowanie adenozyny jako endogennego środka przeciwdrgawkowego hamującego wydzielanie glutaminianu z neuronów pobudzających i wyładowania neuronalne. Agonistów adenozyny można zatem stosować jako leki przeciwpadaczkowe. Antagoniści adenozyny stymulują aktywność OUN i stwierdzono, że skutecznie wzmagają funkcje poznawcze. Selektywni antagoniści receptorów A2A mogą być skuteczni w leczeniu różnego rodzaju otępień, np. choroby Alzheimera, i są użyteczni jako środki neuroochronne. Antagoniści receptorów adenozynowych A2 hamują uwalnianie dopaminy z ośrodkowych zakończeń synaps i stymulują aktywność lokomotoryczną, a tym samym zmniejszają objawy choroby Parkisona. Uważa się, iż ośrodkowa aktywność adenozyny może odgrywać rolę w mechanizmie cząsteczkowym leżącym u podstaw uspokojenia polekowego, hipnozy, schizofrenii, lęku, bólu, oddychania, depresji i uzależnień od substancji. Tak więc leki oddziaływujące na receptory adenozynowe mogą wykazywać działanie uspokajające, zwiotczające mięśnie, przeciwpsychotyczne, przeciwlękowe, przeciwbólowe, stymulujące oddychanie i przeciwdepresyjne, i mogą one być użyte w leczeniu ADHD (zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi).
Adenozyna odgrywa również istotną rolę w układzie sercowo-naczyniowym jako środek kardioochronny. Poziom endogennej adenozyny wzrasta w odpowiedzi na niedokrwienie i niedotlenienie, chroniąc tkankę serca w trakcie urazu i po urazie (działanie prekondycjonujące). Zatem agoniści adenozyny mogą być użyteczni także jako środki kardioochronne.
Adenozyna moduluje wiele aspektów czynności nerek, wpływając między innymi na uwalnianie reniny, szybkość filtracji kłębuszkowej i przepływ krwi w nerkach. Związki, które antagonizują działanie adenozyny w nerkach są potencjalnymi lekami chroniącymi nerki. Ponadto antagoniści receptorów adenozynowych A3 i/lub A2B mogą być użyteczni w leczeniu astmy i innych reakcji alergicznych oraz w leczeniu cukrzycy i otył o ś ci.
Aktualna wiedza na temat receptorów adenozynowych została przedstawiona w wielu publikacjach, na przykład w poniższych publikacjach:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998) 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845,)
J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171 lub
Arch. Pharm. Med. Chem., (1999) , 332, 39-41.
Przedmiotem wynalazku są związki o ogólnym wzorze I-A jako takie, ich wytwarzanie, leki na bazie związków według wynalazku i ich wytwarzania, a także zastosowanie związków o wzorze I-A w leczeniu i profilaktyce chorób, w których rolę odgrywa modulacja ukł adu adenozyny, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, w neuroochronie, schizofrenia, lęk, ból, zaburzenia oddychania, depresja, astma, reakcje alergiczne, niedotlenienie, niedokrwienie, napady i nadużywanie substancji. Tak więc związki według wynalazku mogą być użyteczne jako środki uspokajające, zwiotczające mięśnie, przeciwpsychotyczne, przeciwpadaczkowe, przeciwdrgawkowe i kardioochronne. Zgodnie z wynalazkiem szczególnie ważnymi wskazaniami są te, w których istotna jest aktywność antagonistyczna wobec receptorów A2A, w tym zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, np. do leczenia lub profilaktyki pewnych zaburzeń depresyjnych, w neuroochronie i w chorobie Parkinsona, jak również w ADHD i cukrzycy.
Wynalazek dotyczy pochodnych benzotiazolu o ogólnym wzorze I-A
I-A w którym
R1 oznacza C1-C6-alkoksyl lub benzyloksyl, R3 oznacza atom wodoru,
PL 207 384 B1
R4 oznacza fenyl ewentualnie przyłączony do grupy benzo poprzez mostek -O-(CH2)n-, albo
R4 oznacza 5- lub 6-członowy aromatyczny lub niearomatyczny heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej morfolinyl, tiazolil i tiofenyl, przy czym ten heterocyklil może być ewentualnie podstawiony jedną grupą R7, gdzie R7 ma niżej podane znaczenie;
R' oznacza fenyl podstawiony chlorowco-C1-C6-alkilem, -C(O)H lub następującymi grupami:
-(CH2)nO-chlorowco-C1-C6-alkilem,
-(CH2)nO-(CH2)n+1O-C1-C6-alkilem,
-S(O)2-N(R5)-(CH2)nO-C1-C6-alkilem,
-(CH2)nOR5, z wykluczeniem OCH3 i OH,
-(CH2)nN(R5)-(CH2)O-C1-C6-alkoksylem,
-(CH2)nN[(CH2)O-C1-C6-alkoksylem]2,
-(CH2)nN(R5)-C2-C6-alkenylem,
-(CH2)nN(R5)-(CH2)O-C3-C6-cykloalkilem,
-(CH2)nN(R5)-C(O)O-C1-C6-alkilem,
-(CH2)nN(R5)-(CH2)O-S-C1-C6-alkilem,
-(CH2)nN(R5-( CH2)O-fenylem,
-(CH2)nN(R5)-(CH2)OOH,
- (CH2)nN(R5)-(CH2)OCH(OH)-CF3,
-(CH2)nN(R5)-(CH2)O-CF3,
-(CH2)nN(R5)-(CH2)O-O-C(O)-C6H3(OCH3)2, ugrupowaniem -S(O)2-morfoliny, albo
R' oznacza fenyl podstawiony -(CR5R6)n, (5- lub 6-członowym aromatycznym lub niearomatycznym heterocyklilem) wybranym z grupy obejmującej pirolidynyl, piperydynyl, morfolinyl, piperazynyl, ugrupowanie 1,1-diokso-4-tiomorfolinylu, tiomorfolinyl, imidazolil, [1,4]diazepanyl, tiazolidynyl i azetydynyl, przy czym ten heterocyklil może być dodatkowo podstawiony hydroksylem, grupą -N(R5) (R6) lub C1-C6-alkilem,
X oznacza O,
R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkil
R7 oznacza C1-C6-alkil, -(CH2)nNR5R6 lub pirydynyl ewentualnie podstawiony C1-C6-alkilem, albo
R7 oznacza -NH-C (fenyl)3 lub morfolinyl; n oznacza 0, 1, 2 lub 3; o oznacza 0, 1, 2 lub 3; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze I-A
w którym 1
R1 oznacza C1-C6-alkoksyl;
3
R3 oznacza atom wodoru;
R4 oznacza fenyl ewentualnie przyłączony do grupy benzo poprzez mostek -O-(CH2)n-; albo R4 oznacza 5- lub 6-członowy aromatyczny lub niearomatyczny heterocyklil wybrany z grupy obejmującej morfolinyl, tiazolil i tiofenyl, przy czym ten heterocyklil może być ewentualnie podstawiony C1-C6-alkilem lub grupą -NR5R6;
R' oznacza fenyl podstawiony -C(O)H lub następującymi grupami:
-(CH2)nOH z wykluczeniem OH,
-(CH2)nN(R5)-(CH2)O-C1-C6-alkoksylem,
-(CH2)nN(R5)-C2-C6-alkenylem,
-(CH2)nN(R5)-(CH2)O-C3-C6-cykloalkilem,
-(CH2)nN(R5)-(CH2)O-S-C1-C6-alkilem,
PL 207 384 B1
-(CH2)nN(R5)-CH2)O-fenylem,
-(CH2)nN(R5)-(CH2)OOH,
-(CH2)nN(R5)-(CH2)O-O-C(O)-C6H3(OCH3)2, ugrupowaniem -S(O)2-morfoliny, albo
R' oznacza fenyl ewentualnie podstawiony -(CH2)n- (5- lub 6-członowym aromatycznym lub niearomatycznym heterocyklilem) wybranym z grupy obejmującej pirolidynyl, piperydynyl, morfolinyl, piperazynyl, ugrupowanie 1,1-diokso-4-tiomorfolinylu, tiomorfolinyl, imidazolil, [1,4]diazepanyl, tiazolidynyl i azetydynyl, przy czym ten heterocyklil może być dodatkowo podstawiony hydroksylem, grupą -N(R5)(R6) lub C1-C6-alkilem,
X oznacza O;
R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkil, n oznacza 0, 1, 2 lub 3; oraz o oznacza 0, 1, 2 lub 3; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystniejsze są związki o ogólnym wzorze I-A, w którym R1 oznacza metoksyl, X oznacza atom tlenu, a R3 oznacza atom wodoru.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze I-A, w którym R' oznacza fenyl podstawiony -CH2OH, -CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NHCH2CH2SCH3, -CH2N(CH3)CH2CH2SCH3, -CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, -CH2N(CH2CH3)CH2CH2OCH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3 lub
-CH2N(CH3)C(O)OCH3.
Szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze I-A, wybrane z grupy obejmującej:
4-hydroksymetylo-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamid,
4-[(2-metoksyetyloamino)metylo]-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamid,
4-[(2-hydroksyetyloamino)metylo]-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamid,
N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)-4-[(2-metylosulfanyloetyloamino)metylo]benzamid,
4-{[(2-metoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid,
4-{[(2-metoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-{4-metoksy-7-[2-(6-metylopirydyn-3-ylo)tiazol-4-ilo]benzotiazol-2-ilo}benzamid,
4-{[(2-metoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-(4-metoksy-7-tiofen-2-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid,
4-{[(2-metoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-[4-metoksy-7-(2-pirydyn-2-ylotiazol-4-ilo)benzotiazol-2-ilo]benzamid,
N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-trifluorometylobenzamid,
3-[(2-metoksyetyloamino)metylo]-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid.
3-{[(2-metoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid,
4-[(2-etoksyetyloamino)metylo]-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid,
4-{[(2-etoksyetylo)etyloamino]metylo}-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid,
4-{[(2-etoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid,
4-(2-metoksyetoksymetylo)-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid,
4-metoksymetylo-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo) benzamid i ester metylowy kwasu [4-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilokarbamoilo)benzylo]-metylokarbaminowego.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze I-A, gdzie R' oznacza fenyl podstawiony ewentualnie podstawionym -(CR5R6)n- (5- lub 6-członowym aromatycznym lub niearomatycznym heterocyklilem) wybranym z grupy obejmującej pirolidynyl, piperydynyl, morfolinyl, piperazynyl, ugrupowanie 1,1-diokso-4-tiomorfolinylu, tiomorfolinyl, imidazolil, [1,4]diazepanyl, tiazolidynyl i azetydynyl.
Bardzo korzystne są związki o ogólnym wzorze I-A, wybrane z grupy obejmującej: chlorowodorek 4-imidazol-1-ilometylo-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu, chlorowodorek 4-(4-hydroksypiperydyn-1-ylometylo)-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu, chlorowodorek 4-[1,4]diazepan-1-ylometylo-N-(4-metoksy 7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu, chlorowodorek 4-(3(S)-dimetyloaminopirolidyn-1-ylometylo)-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu,
N-{4-metoksy-7-[2-(6-metylopirydyn-3-ylo)tiazol-4-ilo]-benzotiazol-2-ilo}-4-pirolidyn-1-ylometylobenzamid,
PL 207 384 B1
N-(4-metoksy-7-tiofen-2-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-pirolidyn-1-ylometylobenzamid,
N-[4-metoksy-7-(2-pirydyn-2-ylotiazol-4-ilo)benzotiazol-2-ilo]-4-pirolidyn-1-ylometylobenzamid,
N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-3-pirolidyn-1-ylometylobenzamid,
N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)benzamid i N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamid. Korzystne są związki o ogólnym wzorze I-A, w którym R4 oznacza ewentualnie podstawiony 5lub 6-członowy aromatyczny lub niearomatyczny heterocyklil wybrany z grupy obejmującej morfolinyl, tiazolil i tiofenyl.
Korzystniejsze są związki o ogólnym wzorze I-A, w którym tym 5- lub 6-członowym aromatycznym lub niearomatycznym heterocyklilem jest ugrupowanie morfoliny.
Wynalazek ponadto dotyczy sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze I-A zdefiniowanych powyżej, charakteryzujący się tym, że związek o wzorze
poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
X
R’ —C —Cl IV
134 z wytworzeniem związku o wzorze I-A, gdzie R1, R3, R4, R' i X mają powyż ej podane znaczenie, przy czym otrzymany produkt wyodrębnia się,
134 modyfikuje się jeden lub większą liczbę podstawników R1, R3, R4 lub R' w zakresie podanych powyżej definicji, oraz w razie potrzeby otrzymane związki przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Wynalazek również dotyczy leku zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I-A, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak zdefiniowano powyżej.
Wynalazek także dotyczy zastosowania związku o ogólnym wzorze I-A, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak zdefiniowano powyżej do wytwarzania odpowiednich leków użytecznych w leczeniu choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, w neuroochronie, schizofrenii, lęku, bólu, zaburzeń oddychania, depresji, astmy, reakcji alergicznych, niedotlenienia, niedokrwienia, napadów, nadużywania substancji lub padaczki.
Użyte tu określenie „C1-C6-alkil oznacza nasycony prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1 - 6 atomach węgla, np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, 2-butyl, t-butyl itp. Korzystnymi grupami alkilowymi są grupy o 1 - 4 atomach węgla.
Użyte tu określenie „C2-C6-alkenyl oznacza nienasyconą prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 2 - 6 atomach węgla, np. etylen, propylen, izopropylen, n-butylen, izobutylen, 2-butylen, t-butylen itp. Korzystnymi grupami alkilowymi są grupy o 2 - 4 atomach węgla.
Określenie „C3-C6-cykloalkil oznacza nasyconą grupę karbocykliczną o 3 - 6 atomach węgla.
Określenie „atom chlorowca oznacza atom chloru, atom jodu, atom fluoru lub atom bromu.
Określenie „C1-C6-alkoksyl oznacza grupę, w której grupa alkilowa ma wyżej podane znaczenie i jest przy łączona poprzez atom tlenu.
Określenie „5- lub 6-członowy aromatyczny lub niearomatyczny heterocyklil oznacza następującą grupę: aromatycznymi grupami heterocyklicznymi są, np. pirol-1-il, tetrazolil, imidazol-1 lub 2-il, pirazol-1-il, pirydyn-1,2,3 lub 4-yl, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, izotiazolil, izoksazolil, tiazolil, tienyl lub furyl; niearomatycznymi grupami heterocyklicznymi są np. pirolidynyl, imidazolidynyl, pirazolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, grupa tiomorfolin-1,1-diokso lub grupa tiomorfolino-1-okso.
PL 207 384 B1
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami obejmuje sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, itp.
Związki o wzorze I-A i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytworzyć znanymi sposobami, np. powyżej opisanym sposobem.
Opisaną powyżej reakcję prowadzi się znanym sposobem, przy czym w przykładach jest ona opisana bardziej szczegółowo.
Opisana powyżej reakcja stanowi sposób wytwarzania związku o wzorze I-A, zgodnie z którym związek o wzorze II poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IV. Tę reakcję prowadzi się znanym sposobem przez około 10 minut. Następnie otrzymany związek wyodrębnia się drogą chromatografii rzutowej.
Wytwarzanie soli prowadzi się w temperaturze pokojowej z użyciem sposobów znanych jako takich i znanych fachowcom. Mogą to być sole nie tylko z kwasami nieorganicznymi, ale także z kwasami organicznymi. Przykładami takich soli są chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, cytryniany, octany, maleniany, sukcyniany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany itp.
Wytwarzanie związków o wzorze I-A opisano bardziej szczegółowo w przykładach 1 - 42 i przedstawiono na następujących schematach 1 i 2.
Związki wyjściowe są znanymi związkami lub można je wytworzyć znanymi sposobami.
Schemat 1
gdzie liczby 1-5 mają następujące znaczenie: 1 MeO(CO)Cl, zasada 2 ICl
R4-B(OR5)2 lub R4-Sn(CH3)3, katalizator Pd 4 KOH R' I-A
RC(X)Cl, zasada
Podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
PL 207 384 B1
Schemat 2
gdzie liczby 1-6 mają następujące znaczenie
R4-B(OR5)2 lub R4-Sn(CH3)3, katalizator Pd
H2, Pd-C
Ph(CO)NCS
NaOMe
Br2
RC(X)C, zasada
Podstawniki R1, R3, R4, R5, X i R' mają wyżej podane znaczenie.
Reakcje przedstawione na schematach 1 i 2 prowadzi się znanymi sposobami,
Związki o wzorze I-A i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne mają cenne właściwości farmakologiczne. Stwierdzono, że związki według wynalazku mają właściwości ligandów receptorów adenozynowych i wykazują silne powinowactwo do receptora A2A.
Związki te zostały przebadane pod tym kątem w opisanym poniżej teście.
Ludzki receptor adenozynowy A2A
Ludzki receptor adenozynowy A2A wprowadzono drogą rekombinacji i poddano ekspresji w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z użyciem układu ekspresyjnego wirusa semliki forest. Komórki zebrano, przemyto dwukrotnie przez odwirowanie, zhomogenizowano i ponownie przemyto przez odwirowanie. Osad błon po końcowym przemyciu przeprowadzono w stan zawiesiny w buforze Tris (50 mM) o następującym składzie: 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 i 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (bufor A). Badanie zdolności wiązania do receptora z użyciem [3H]-SCH-58261 (Dionisotti i in., 1997,
Br. J. Pharmacol. 121, 353; 1 nM) prowadzono na 96-studzienkowych płytkach w obecności 2,5 μg białka błonowego, 0,5 mg perełek SPA Ysi-poli-1-lizyny i 0,1 U deaminazy adenozynowej przy objętości końcowej 200 μ! buforu A. Wiązanie niespecyficzne określono z użyciem kongenera satynowo-aminowego (KAC; 2 μΜ). Związki badano w 10 różnych stężeniach w zakresie od 10 μΜ do 0,3 nM. Każdą próbę prowadzono z powtórką i powtarzano co najmniej dwukrotnie. Płytki testowe inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej przed odwirowaniem, a następnie związanie ligandu określano z użyciem licznika scytylacyjnego Packard Topcount. Wartości IC50 obliczono z użyciem programu nieliniowego dopasowania krzywych, a wartości Ki wyznaczono z równania Cheng-Prussoffa.
Zgodnie z wynalazkiem wykazano, że związki o wzorze I-A mają wysokie powinowactwo do receptora A2A. Najkorzystniejsze związki wykazują powinowactwo do wiązania hA2A, przy wartościach pKi w zakresie od 8,5 do 9,3.
Przykłady takich związków są następujące:
Przykład nr Wartość pKi
1 2
2 9,3
13 8,8
14 8,9
PL 207 384 B1 cd. tabeli
1 2
20 9,3
25 8,9
34 9,0
54 8,7
56 8,5
72 8,6
75 8,8
76 8,5
77 8,9
78 8,6
85 8,5
87 8,5
89 9,1
90 8,5
95 8,5
96 8,6
97 9,2
Związki o wzorze I-A i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować jako leki, np. w formie preparatów farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, miękkich i twardych kapsułek ż elatynowych, roztworów, emulsji i zawiesin. Leki te można również podawać doodbytniczo, np. w postaci czopków, a takż e pozajelitowo, np. w postaci roztworów do iniekcji.
Związki o wzorze I-A można formułować z farmaceutycznie obojętnymi nośnikami organicznymi i nieorganicznymi. Jako nośniki tabletek, tabletek powlekanych, dra żetek i twardych kapsułek żelatynowych stosować można laktozę, skrobię kukurydzianą i jej pochodne, talk, kwasy stearynowe i ich sole, itp. Nośnikami odpowiednimi dla miękkich kapsułek są np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półpłynne i płynne poliole itp. Na ogół żadne nośniki nie są potrzebne w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych, w zależności od charakteru substancji czynnej. Nośnikami odpowiednimi do produkcji roztworów i syropów są np. woda, poliole, glicerol, oleje roślinne itp. Nośnikami odpowiednimi dla czopków są np. oleje naturalne lub utwardzane, woski, tłuszcze, półpłynne i płynne poliole itp.
Preparaty farmaceutyczne mogą zawierać również konserwanty, środki zwiększające rozpuszczalność, stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory, środki słodzące, substancje koloryzujące, środki smakowo-zapachowe, sole regulujące ciśnienie osmotyczne, bufory, czynniki maskujące i antyoksydanty. Preparaty te mogą również zawierać inne terapeutycznie cenne substancje czynne.
Leki zawierające związki o wzorze I-A lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz terapeutycznie obojętne nośniki są również przedmiotem wynalazku. Sposób wytwarzania leków polega na połączeniu jednego lub większej liczby związków o wzorze I-A i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, oraz gdy jest to pożądane, jednej lub większej liczby innych terapeutycznie cennych substancji z jednym lub większą liczbą terapeutycznie obojętnych nośników, z wytworzeniem postaci galenowej do podawania.
Zgodnie z wynalazkiem zarówno związki o wzorze I-A, jak i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są użyteczne w leczeniu i profilaktyce chorób związanych z aktywnością antagonistyczną wobec receptorów adenozynowych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, neuroochrona, schizofrenia, lęk, ból, zaburzenia oddychania, depresja, astma, reakcje alergiczne, niedotlenienie, niedokrwienie, napady i nadużywanie substancji. Ponadto związki według wynalazku można stosować jako
PL 207 384 B1 leki uspakajające, zwiotczające mięśnie, przeciwpsychotyczne, przeciwpadaczkowe, przeciwdrgawkowe i kardioochronne, a także do wytwarzania odpowiednich leków.
Najważniejszymi wskazaniami do stosowania zgodnie z wynalazkiem są wskazania, w których występują zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, np. w leczeniu i profilaktyce pewnych zaburzeń depresyjnych, neuroochronie i chorobie Parkinsona.
Dawkowanie może się zmieniać w szerokich granicach i powinno być dostosowywane do indywidualnych potrzeb każdego pacjenta. W przypadku podawania doustnego dawka dla dorosłych wynosi od około 0,01 do 1000 mg związku o ogólnym wzorze I-A dziennie lub jest równa odpowiedniej ilości farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Dawkę dzienną można podawać jako dawkę pojedynczą lub w postaci dawek podzielonych, a jej górna granica może być przekroczona, jeśli istnieją ku temu wskazania.
P r z y k ł a d 1
N-(4-Metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
Do roztworu 2-amino-4-metoksy-7-fenylobenzotiazolu (100 mg, 0,4 mmola) w pirydynie (2 ml) dodano chlorku benzoilu (55 mg, 0,4 mmola) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w 20°C. Do tej mieszaniny dodano 2N roztworu HCl, aby uzyskać wartość pH 1 (20 ml), a następnie mieszaninę dwukrotnie wyekstrahowano EtOAc (20 ml), przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano. Ten surowy produkt poddano chromatografii na SiO2 (o uziarnieniu 0,037 - 0,063 mm, Merck) z elucją CH2Cl2/MeOH (98:2), frakcje zawierające produkt połączono, rozpuszczalnik odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (97 mg, wydajność 69%), MS: m/e = 360 (M+).
Zastosowawszy ogólną metodę z przykładu 1 otrzymano związki z przykładów 2-4.
P r z y k ł a d 2
4-Hydroksymetylo-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
Do roztworu 4-formylo-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu (194 mg, 0,5 mmola), w THF (40 ml) dodano borowodorku sodu (19 mg, 0,5 mmola) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano wody (3 0 ml), a nastę pnie in roztworu HCl (4 ml) i mieszaninę mieszano. Fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie EtOAc (30 ml), połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 przesączono i odparowano. Tę surową pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w eterze i poddano działaniu ultradźwięków przez 10 minut, a następnie wytrącony osad odsączono, przemyto eterem, a potem wysuszono pod próżnią (6,7 Pa, 50°C), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej (150 mg, wydajność 77%), ms: m/e = 390,0 (M+).
P r z y k ł a d 3
4-Formylo-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
Z użyciem kwasu 4-formylobenzoesowego otrzymano związek tytułowy w postaci jasnożó łtej substancji stałej (wydajność 73%), MS: m/e = 388,1 (M+H+).
P r z y k ł a d 4
N-(4-Metoksy-7-fenoksybenzotiazol-2-ilo)benzamid
Z uż yciem 4-metoksy-7-fenoksybenzotiazol-2-iloaminy i chlorku benzoilu otrzymano surowy związek tytułowy, który poddano chromatografii na SiO2 (o uziarnieniu 0,037 - 0,063 mm, Merck) z elucją CH2Cl2/EtOAc (1:1) i otrzymano czysty związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (wydajność 72%), MS: m/e = 376,1 (M+).
P r z y k ł a d 5
4-Dipropylosulfamoilo-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
Do zawiesiny kwasu 4-dipropylosulfamoilobenzoesowego (185 mg, 0,65 mmola) w toluenie (10 ml) dodano chlorku tionylu (600 mg, 5 mmoli) i mieszaninę ogrzewano do 80°C przez 17 godzin.
Po ochłodzeniu rozpuszczalnik odparowano i pozostałość roztworzono w THF (20 ml), a następnie dodano 2-amino-4-metoksy-7-fenylobenzotiazolu (128 mg, 0,5 mmola), trietyloaminy (105 μ|, 0,75 mmola) i DMAP (6 mg, 0,05 mmola), a potem mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i przez 1 godzinę w 60°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną w trakcie intensywnego mieszania zadano 10% wodnym roztworem Na2CO3 (30 ml) i EtOAc (30 ml). Po rozdzieleniu faz fazę wodną wyekstrahowano EtOAc (30 ml) i połączone fazy organiczne przemyto
10% wodnym roztworem Na2CO3, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na SiO2 (o uziarnieniu 0,037 - 0,063 mm, Merck) z elucją gradientową cykloheksanem/EtOAc od (1:4) do 100% EtOAc. Po połączeniu i odparowaniu frakcji zawierających produkt
PL 207 384 B1 otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (240 mg, wydajność 92%), MS: m/e = 524,2 (M+H+).
Zastosowawszy ogólną metodę z przykładu 5 wytworzono związek z przykładu 6.
P r z y k ł a d 6
N-(4-Metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)-4-(morfolino-4-sulfonylo)benzamid Z uż yciem kwasu 4-(morfolino-4-sulfonylo)benzoesowego otrzymano zwi ą zek tytuł owy jako bezpostaciową białą substancję stałą (wydajność 32%), MS: m/e = 510,3 (M+H+).
P r z y k ł a d 7
4-Bromometylo-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo) benzamid
Do roztworu kwasu 4-bromometylobenzoesowego (5,45 g, 25,3 mmola) w toluenie (60 ml) dodano chlorku tionylu (18,25 ml, 25,3 mmola) i mieszaninę mieszano w 80°C przez 16 godzin. Następnie toluen i nadmiar chlorku tionylu odparowano pod próżnią i zastąpiono THF (100 ml). Do tego roztworu dodano 2-amino-4-metoksy-7-fenylobenzotiazolu (5 g, 19,5 mmola), trietyloaminy (4,1 ml, 29,2 mmola) i DMAP (238 mg, 2 mmole) jako katalizatora, a następnie mieszaninę mieszano w 65°C przez 4 godziny. Po ochł odzeniu mieszaninę reakcyjną rozdzielono mię dzy 10% wodny roztwór Na2CO3 (200 ml) i EtOAc (100 ml), fazę wodną wyekstrahowano EtOAc/THF (1:1) (150 ml), a następnie połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl (100 ml), wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na SiO2 (o uziarnieniu 0,037 - 0,063 mm, Merck) z elucją gradientową CH2Cl2/EtOAc (100% CH2CI2 do 1:1), frakcje zawierające produkt połączono i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtej substancji stałej (4,9 g, wydajność 55%), MS: m/e = 452,0 (M+).
P r z y k ł a d 8
Chlorowodorek (1:1) N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)-4-pirolidyn-1-ylometylobenzamidu Do roztworu 4-formylo-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu (300 mg, 0,77 mmola) w THF (60 ml) dodano pirolidyny (82 mg, 1,16 mmola), kwasu octowego (70 mg, 1,16 mmola) i NaBH(OAc)3 (246 mg, 1,16 mmola). Tę mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie w trakcie intensywnego mieszania dodano 5% NaHCO3 (30 ml) i mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie EtOAc (50 ml). Fazy organiczne przemyto nasyconymi roztworami NaCl, a potem wysuszono, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano surowy produkt, który przeprowadzono w chlorowodorek i oczyszczono go drogą preparatywnej chromatografii HPLC z odwróconymi fazami z użyciem N-zabezpieczonej kolumny Nucleosil (Machery-Nagel) (20 x 50 mm) i z elucją gradientową MeCN/woda (0,1% TFA). Po połączeniu i odparowaniu frakcji zawierających produkt otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (217 mg, wydajność 59%), ms: m/e = 444,4 (M+H+).
Zastosowawszy ogólną metodę z przykładu 8 otrzymano związki z przykładów 9-11.
P r z y k ł a d 9
Chlorowodorek (1:1) N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)-4-piperydyn-1-ylometylobenzamidu Z użyciem piperydyny otrzymano związek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej (wydajność 78%), ms: m/e = 458.4 (M+H+).
P r z y k ł a d 10
Chlorowodorek (1:1) N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)-4-morfolin-4-ylometylobenzamidu Z uż yciem morfoliny otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci jasnoż ó ł tej substancji stał ej (wydajność 23%), ms: m/e = 460.5 (M+H+).
P r z y k ł a d 11
Chlorowodorek (1:2) N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)-4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamidu
Z uż yciem N-metylopiperazyny otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci biał ej substancji stał ej (21%), ms: m/e = 473,3 (M+H+).
P r z y k ł a d 12
Chlorowodorek (1:1) 4-etyloaminometylo-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu Do roztworu 4-bromometylo-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo) benzamidu (300 mg, 0,66 mmola) w THF (2 ml) dodano etyloaminy (2N roztwór w THF) (3 ml, 6,6 mmola) i mieszaninę mieszano w 20°C przez 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha i pozostałość poddano działaniu nadmiaru 5N HCl/EtOH (3 ml), a potem etanol odparowano i pozostałość rozpuszczono w DMSO i oczyszczono drogą preparatywnej chromatografii HPLC z odwróconymi fazami z uż yciem kolumny C18 ODSAQ (20x50 mm), z elucją gradientową MeCN/woda (0,1% TFA). Frakcje
PL 207 384 B1 zawierające produkt połączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej (238 mg, wydajność 79%), MS: m/e = 418,3 (M+H+).
Zastosowawszy ogólną metodę z przykładu 12 otrzymano związki z przykładów 13 - 34.
P r z y k ł a d 13
Chlorowodorek (1:1) 4-[(2-metoksyetyloamino)metylo]-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu
Z uż yciem 2-metoksyetyloaminy w dioksanie w 90°C otrzymano zwi ą zek tytuł owy w postaci jasnożółtej substancji stałej (wydajność 66%), MS: m/e = 448,3 (M+H+).
P r z y k ł a d 14
Chlorowodorek (1:1) 4-[(2-hydroksyetyloamino)metylo]-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu
Z użyciem etanoloaminy w dioksanie w 90°C otrzymano związek tytułowy w postaci jasnożó łtej substancji stałej (wydajność 68%), MS: m/e = 434,4 (M+H+).
P r z y k ł a d 15
Chlorowodorek (1:1) 4-(benzyloaminometylo)-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu
Z użyciem benzyloaminy w dioksanie w 90°C otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (wydajność 50%), MS: m/e = 480,3 (M+H+).
P r z y k ł a d 16
Chlorowodorek (1:1) 4-[(benzylometyloamino)metylo]-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu
Z uż yciem N-metylobenzyloaminy w dioksanie w 90°C otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci białej substancji stałej (wydajność 74%), MS: m/e = 494,3 (M+H+).
P r z y k ł a d 17
Chlorowodorek (1:1) 4-{[(2-metoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu
Z uż yciem N-(2-metoksyetylo)metyloaminy w dioksanie w 90°C otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci jasnoż ó ł tej substancji stał ej (wydajność 73%), MS: m/e = 462,3 (M+H+).
P r z y k ł a d 18
Chlorowodorek (1:1) 4-(1,1-diokso-4-tiomorfolin-4-ylometylo)-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu
Do roztworu N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)-4-tiomorfolin-4-ylometylobenzamidu (350 mg, 0,73 mmola) w CH2CI2 (10 ml) dodano 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazirydyny (288 mg, 1,1 mmola) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w eterze, a potem substancję stałą odsączono i przemyto eterem, a następnie acetonem. Tę substancję stałą rozpuszczono w metanolu (10 ml) i poddano działaniu 5N roztworu HCl/MeOH przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a potem wytrą cony osad odsą czono, przemyto metanolem i w ko ń cu wysuszono pod próż nią (6,7 Pa, 60°C), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (270 mg, wydajność 68%), MS: m/e = 508,3 (M+H+).
P r z y k ł a d 19
Chlorowodorek (1:1) N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)-4-tiomorfolin-4-ylometylobenzamidu
Z uż yciem tiomorfoliny w dioksanie w 90 °C otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci ż ó ł tej substancji stałej (wydajność 68%), MS: m/e = 476,1 (M+H+).
P r z y k ł a d 20
Chlorowodorek (1:1) 4-imidazol-1-ilometylo-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu
Z uż yciem imidazolu w DMF w 90°C otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci bladoż ó ł tej substancji stałej (wydajność 92%), MS: m/e = 441,3 (M+H+).
P r z y k ł a d 21
N-(4-Metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)-4-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)benzamid
Z uż yciem 2-metyloimidazolu w DMF w 90°C otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci białej substancji stałej (wydajność 79%), MS: m/e = 455,5 (M+H+).
P r z y k ł a d 22
4-(4,5-Dimetylomidazol-1-ilometylo)-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
Z użyciem 4,5-dimetyloimidazolu w DMF w 90°C otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtej substancji stałej (wydajność 67%), MS: m/e = 469,2 (M+H+).
P r z y k ł a d 23
PL 207 384 B1
Chlorowodorek (1:2) N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)-4-piperazyn-1-ylometylobenzamidu Z uż yciem 1-tert-butoksykarbonylopiperazyny w dioksanie w 90°C otrzymano związek tytułowy w postaci bladoż ó ł tej substancji stał ej (wydajność 80%), MS: m/e = 459,5 (M+H+).
P r z y k ł a d 24
Chlorowodorek (1:1) 4-alliloaminometylo-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu Z uż yciem alliloaminy w dioksanie w 90°C otrzymano związek tytułowy w postaci bladoż ółtej substancji stałej (wydajność 65%), MS: m/e = 430,5 (M+H+).
P r z y k ł a d 25
Chlorowodorek (1:1) 4-(4-hydroksypiperydyn-1-ylometylo)-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu
Z uż yciem 4-hydroksypiperydyny w THF w 65°C otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci biał ej substancji stałej (wydajność 61%), MS: m/e = 474,3 (M+H+).
P r z y k ł a d 26
Chlorowodorek (1:1) 4-(3(S)-hydroksypirolidyn-1-ylometylo)-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu
Z użyciem (S)-3-hydroksypirolidyny w THF w 65°C otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (wydajność 74%), MS: m/e = 460,3 (M+H+).
P r z y k ł a d 27
Chlorowodorek (1:2) 4-[1,4]diazepan-1-ylometylo-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu
Z uż yciem 1-homopiperazynokarboksylanu tert-butylu w THF w 65°C otrzymano zwi ą zek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej (wydajność 87%), MS: m/e = 473,2 (M+H+).
P r z y k ł a d 28
Chlorowodorek (1:2) 4-(3(R)-dimetyloaminopirolidyn-1-ylometylo)-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu
Z uż yciem (3R)-(+)-3-dimetyloaminopirolidyny w THF w 65°C otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci jasnobrązowej substancji stałej (wydajność 51%), ms: m/e = 487,3 (m+H+).
P r z y k ł a d 29
Chlorowodorek (1:1) 4-cyklobutyloaminometylo-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu Z uż yciem cyklobutyloaminy w THF w 65°C otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci biał ej substancji stałej (wydajność 68%), MS: m/e = 444,3 (M+H+).
P r z y k ł a d 30
Chlorowodorek (1:1) 4-cyklopentyloaminometylo-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu
Z uż yciem cyklopentyloaminy w THF w 65°C otrzymano związek tytułowy w postaci jasnobrązowej substancji stałej (wydajność 46%), ms: m/e = 458,4 (m+H+).
P r z y k ł a d 31
Chlorowodorek (1:1) 4-[(cyklopropylometyloamino)metylo]-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu
Z uż yciem aminometylocyklopropanu w dioksanie w 90°C otrzymano związek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej (wydajność 69%), ms: m/e = 444,3 (m+H+).
P r z y k ł a d 32
Chlorowodorek (1:2) N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)-4-[(2-metylosulfanyloetyloamino)metylo]benzamidu
Z uż yciem 2-(metylotio)etyloaminy w THF w 65°C otrzymano związek tytuł owy w postaci jasnożółtej substancji stałej (wydajność 74%), ms: m/e = 464,2 (m+H+).
P r z y k ł a d 33
Chlorowodorek (1:1) N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)-4-tiazolidyn-3-ylometylobenzamidu Z uż yciem tiazolidyny w THF w 65°C otrzymano zwi ązek tytuł owy w postaci biał ej substancji stałej (wydajność 48%), ms: m/e = 462,2 (M+H+).
P r z y k ł a d 34
Chlorowodorek (1:2) 4-(3(s)-dimetyloaminopirolidyn-1-ylometylo)-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu
Z uż yciem (3S)-(-)-3-(dimetyloamino)pirolidyny w THF w 65°C otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci jasnobrązowej substancji stałej (wydajność 56%), MS: m/e = 487,3 (M+H+).
PL 207 384 B1
Wytwarzanie 4-(R1R2-amino)-N-(4-metoksy-7-arylobenzoti-azol-2-ilo)benzamidów, przy czym R2 oznacza atom wodoru:
Ogólna procedura A: Odpowiedni 2-amino-7-arylo-4-metoksybenzotiazol poddano reakcji z chlorkiem 4-(chlorometylo)benzoilu wed ł ug ogólnej metody z przykł adu 1. Ten produkt poddano bez rozpuszczalnika reakcji z odpowiednią aminą (10 równoważników) w 100°C przez 24 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w octanie etylu, wyekstrahowano wodą i solanką, wysuszono i odparowano pod próżnią. Po chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent dichlorometan zawierający 1,2 do 2,4% metanolu) otrzymano produkt z wydajnością około 50%.
P r z y k ł a d 35
4-Chlorometylo-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
2-Amino-4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol (1,0 g, 3,8 mmola), chlorek 4-(chlorometylo)benzoilu (810 mg, 4,2 mmola) i pirydynę (0,36 ml, 4,5 mmola) poddano reakcji w dichlorometanie (20 ml) przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zadano wodą (25 ml) i doprowadzono pH do wartości 8,0 z użyciem węglanu sodu. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem i połączone warstwy organiczne wysuszono i odparowano do sucha. Po chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent chlorek metylenu zawierający 2,5% metanolu) otrzymano produkt w postaci białych kryształów z wydajnością 54%. MS: m/e = 418 (M+H+).
Zastosowawszy tę ogólną metodę otrzymano związki z przykładów 36-40.
P r z y k ł a d 36
4-(4-Hydroksypiperydyn-1-ylometylo)-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
W wyniku reakcji 4-chlorometylo-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu (84 mg, 0,20 mmola) z 4-hydroksypiperazyną (200 mg, 2,0 mmole) według ogólnej procedury A otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej z wydajnością 73%. MS: m/e = 483 (M+H+).
P r z y k ł a d 37
4-{[(2-Metoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
W wyniku reakcji 4-chlorometylo-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu (84 mg, 0,20 mmola) z N-(2-metoksyetylo)metyloamina (178 mg, 2,0 mmole) według ogólnej procedury A otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej z wydajnością 55%. MS: m/e = 471 (M+H+).
P r z y k ł a d 38
4-{[(2-Hydroksyetylo)metyloamino]metylo}-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
Ester 2-{[4-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilokarbamoilo)benzylo]metyloamino}etylowy kwasu 3,4-dimetoksybenzoesowego (63 mg, 0,10 mmola) ogrzewano w wodnym roztworze wodorotlenku sodu (1M, 0,5 ml) i etanolu (2 ml) do 100°C przez 30 minut. Mieszaninę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wyekstrahowano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono i odparowano do sucha. Po chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent chlorek metylenu zawierający 5% metanolu) otrzymano produkt w postaci białych kryształów z wydajnością 48%. ms: m/e = 457 (M+H+).
P r z y k ł a d 39
Ester 2-{[4-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilokarbamoilo)benzylo]metyloamino}etylowy kwasu 3,4-dimetoksybenzoesowego
W wyniku reakcji 4-chlorometylo-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu (84 mg, 0,20 mmola) z chlorowodorkiem estru 2-metyloaminoetylowego kwasu 3,4-dimetoksybenzoesowego (96 mg, 0,4 mmola) i N-etylodiizopropyloaminą (0,14 ml, 0,80 mmola) zgodnie z ogólną procedurą A otrzymano produkt w postaci jasnożółtej substancji stałej z wydajnością 57%. MS: m/e = 621 (M+H+).
P r z y k ł a d 40
N-(4-Metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-piperazyn-1-ylometylobenzamid
W wyniku reakcji 4-chlorometylo-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu (84 mg, 0,20 mmola) z 1-BOC-piperazyną (372 mg, 1,9 mmola) według ogólnej procedury C, a następnie odszczepienia z użyciem kwasu trifluorooctowego (1 ml) z wytworzeniem wolnego karbaminianu i podziałaniu wodnym roztworem węglanu sodu otrzymano produkt w postaci bezbarwnych kryształów z wydajnoś cią 72%. ms: m/e = 468 (M+H+).
P r z y k ł a d 41
N-(7-Benzyloksy-4-metoksybenzotiazol-2-ilo)-4-chlorometylobenzamid
PL 207 384 B1
Zastosowawszy ogólną metodę z przykładu 1 otrzymano związek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej (wydajność 70%). ms (El): me/e = 438 (m+).
P r z y k ł a d 42
Chlorowodorek N-(7-benzyloksy-4-metoksybenzotiazol-2-ilo)-4-(3-dimetyloaminopirolidyn-1-ylometylo)benzamidu
Zastosowawszy ogólną procedurę A otrzymano związek tytułowy w postaci jasnobrązowej substancji stałej (wydajność 86%). T.t.: 195°C (rozkład).
P r z y k ł a d 43
4-Chlorometylo-N-[4-metoksy-7-(2-morfolin-4-ylotiazol-4-ilobenzotiazol-2-ilo]benzamid
W dioksanie (5 ml) rozpuszczono 0,165 g 4-metoksy-7-(2-morfolin-4-ylotiazol-4-ilo)benzotiazol-2-iloaminy (O,00 047 mola) i połączono z 0,1 ml trietyloaminy (0,0007 mola), 0,006 g DMAP (0,000047 mola) i roztworem 0,116 g chlorku 4-(chlorometylo) benzoilu (0,00062 mola) w dioksanie (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin w 70°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano wody (10 ml) i nasyconego roztworu NaHCO3 (10 ml). Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Ten surowy produkt poddano chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, CH2Cl2/MeOH 19:1). Związek tytułowy otrzymano w postaci jasnożółtej substancji stałej (65%). Temperatura krzepnięcia: 166-168°C.
Następujące związki wytworzono z odpowiednich 7-podstawionych 4-metoksybenzotiazol-2-iloamin zgodnie z wyżej opisaną metodą:
P r z y k ł a d 44
4-Chlorometylo-N-{4-metoksy-7-[2-(6-metylopirydyn-3-ylo)tiazol-4-ilo]benzotiazol-2-ilo}benzamid
Ten związek otrzymano w postaci białawej substancji stałej (68%). Temperatura krzepnięcia: 230-250°C.
P r z y k ł a d 45
4-Chlorometylo-N-{4-metoksy-7-[2-(trityloamino)tiazol-4-ilo]benzotiazol-2-ilo}benzamid
Ten związek otrzymano w postaci białej substancji stałej (42%). Temperatura krzepnięcia: 163°C (rozkład).
P r z y k ł a d 46
4-Chlorometylo-N-[7-(2-dimetyloaminotiazol-4-ilo)-4-metoksybenzotiazol-2-ilo]benzamid
Ten związek otrzymano w postaci jasnożółtej substancji stałej (36%). Temperatura krzepnięcia: 183-186°C.
P r z y k ł a d 47
4-Chlorometylo-N-(4-metoksy-7-tiofen-2-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
Ten związek otrzymano w postaci jasnożółtej substancji stałej (60%). Temperatura krzepnięcia: 183-209°C (rozkład).
P r z y k ł a d 48
4-Chlorometylo-N-[4-metoksy-7-(2-pirydyn-2-ylotiazol-4-ilo)benzotiazol-2-ilo]benzamid
Ten związek otrzymano w postaci jasnobrązowej substancji stałej (79%). Temperatura krzepnięcia: 195-201°C.
P r z y k ł a d 49
4-Chlorometylo-N-[4-metoksy-7-(2-metylotiazol-4-ilo)benzotiazol-2-ilo]benzamid
Ten związek otrzymano w postaci białej substancji stałej (72%). Temperatura krzepnięcia: 140-145°C.
P r z y k ł a d 50
4-Chlorometylo-N-[4-metoksy-7-(5-metylotiofen-2-ylo)benzotiazol-2-ilo]benzamid
Ten związek otrzymano w postaci żółtej substancji stałej (93%). Temperatura krzepnięcia: 130-146°C.
P r z y k ł a d 51
4-{[(2-Metoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-[4-metoksy-7-(2-morfolin-4-ylotiazol-4-ilo)benzotiazol-2-ilo}benzamid
W THF (2 ml) rozpuszczono 0,035 g N-(2-metoksyetylo)metyloaminy (0,00039 mola) i 0,064 g (4-chlorometylo-N-[4-metoksy-7-(2-morfolin-4-ylotiazol-4-ilo)benzotiazol-2-ilo]benzamidu (0,00013 mola), a nastę pnie ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej i odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość roztarto z wodą (7 ml). Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej (79%). Temperatura krzepnięcia: 100-110°C.
PL 207 384 B1
Następujące związki wytworzono zgodnie z powyższą metodą z N-(2-metoksyetylo)metyloaminy i odpowiednio 7-podstawionych 4-chlorometylo-N-[4-metoksybenzotiazol-2-ilo]benzamidów:
P r z y k ł a d 52
4-{[(2-Metoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-{4-metoksy-7-[2-(trityloamino)tiazol-4-ilo]benzotiazol-2-ilo}benzamid
Ten związek otrzymano w postaci białej substancji stałej (79%). Temperatura krzepnięcia: 119-128°C.
P r z y k ł a d 53
N-[7-(2-Aminotiazol-4-ilo)-4-metoksybenzotiazol-2-ilo]-4-{[(2-metoksyetylo)metyloamino]metylo}benzamid
0,1 g 4-{[(2-metoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-{4-metoksy-7-[2-(trityloamino)tiazol-4-ilo]benzotiazol-2-ilo}benzamidu (0,00014 mola) poddano działaniu stężonego HCl (0,03 ml) w MeOH (1 ml) przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość roztworzono w wodzie (10 ml), a następnie poddano działaniu nasyconego NaHCO3 (10 ml) i wyekstrahowano czterokrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, octan etylu, CH2Cl2/MeOH 19:1 i 9:1). Związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej (53%). Temperatura krzepnięcia: 199-206°C.
P r z y k ł a d 54
4-{[(2-Metoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-{4-metoksy-7-[2-(6-metylopirydyn-3-ylo)tiazol-4-ilo]benzotiazol-2-ilo}benzamid
Ten związek otrzymano w postaci jasnożółtej piany (69%); MS (ISP): m/e = 560 (M+H+).
P r z y k ł a d 55
N-[7-(2-Dimetyloaminotiazol-4-ilo)-4-metoksybenzotiazol-2-ilo]-4-{[(2-metoksyetylo)-metyloamino]metylo}benzamid
Ten związek otrzymano w postaci jasnożółtej substancji stałej (47%). Temperatura krzepnięcia: 85-95°C.
P r z y k ł a d 56
4-{[(2-Metoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-(4-metoksy-7-tiofen-2-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
Ten związek otrzymano w postaci jasnobeżowej substancji stałej (44%). Temperatura krzepnięcia: 58-78°C.
P r z y k ł a d 57
4-{[(2-Metoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-[4-metoksy-7-(2-pirydyn-2-ylotiazol-4-ilo)benzotiazol-2-ilo]benzamid
Ten związek otrzymano w postaci jasnożółtej substancji stałej (54%); MS (ISP): m/e = 546 (M+H+).
P r z y k ł a d 58
4-{[(2-Metoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-[4-metoksy-7-(2-metylotiazol-4-ilo)benzotiazol-2-ilo]benzamid
Ten związek otrzymano w postaci białej substancji stałej (36%). Temperatura krzepnięcia: 140-145°C.
P r z y k ł a d 59
4-{[(2-Metoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-[4-metoksy-7(5-metylotiofen-2-ylo)benzotiazol-2-ilo]benzamid
Ten związek otrzymano w postaci jasnobeżowej substancji stałej (73%). Temperatura krzepnięcia: 83-90°C.
P r z y k ł a d 60
N-[4-Metoksy-7-(2-morfolin-4-ylotiazol-4-ilo)benzotiazol-2-ilo]-4-pirolidyn-1-ylometylobenzamid
W 2 ml THF rozpuszczono 0,032 g pirolidyny (0,00045 mola) i 0,075 g (4-chlorometylo-N-[4-metoksy-7-(2-morfolin-4-ylotiazol-4-ilo)benzotiazol-2-ilo]benzamidu (0,00015 mola), a następnie całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej i odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość roztarto z wodą (7 ml). Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej (87%). Temperatura krzepnięcia: 120-130°C.
Następujące związki wytworzono według powyższej metody z pirolidyny i odpowiednio 7-podstawionych 4-chlorometylo-N-[4-metoksybenzotiazol-2-ilo]benzamidów:
PL 207 384 B1
P r z y k ł a d 61
N-{4-Metoksy-7-[2-(6-metylopirydyn-3-ylo)tiazol-4-ilo]-benzotiazol-2-ilo}-4-pirolidyn-1-ylometylobenzamid
Ten związek otrzymano w postaci jasnobrązowej substancji stałej (58%). Temperatura krzepnięcia: 230-231°C.
P r z y k ł a d 62
N-{4-Metoksy-7-[2-(trityloamino)tiazol-4-ilo]benzotiazol-2-ilo}-4-pirolidyn-1-ylometylobenzamid
Ten związek otrzymano w postaci jasnożółtej substancji stałej (89%). Temperatura krzepnięcia:
122- 135°C.
P r z y k ł a d 63
Chlorowodorek (1:1) N-[7-(2-aminotiazol-4-ilo)-4-metoksybenzotiazol-2-ilo]-4-pirolidyn-1-ylometylobenzamidu
W 0,5 ml MeOH i w 0,015 ml stężonego HCl rozpuszczono 0,055 g N-{4-metoksy-7-[2-(trityloamino)tiazol-4-ilo]benzotiazol-2-ilo}-4-pirolidyn-1-ylometylobenzamidu (0,000078 mola). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę rozpuszczalnik odparowano, pozostałość poddano działaniu octanu etylu, przesączono i wyodrębniono. Ten produkt roztarto w EtOH i uzyskano kryształy, które przemyto Et2O. Po wysuszeniu otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (62%). Temperatura krzepnięcia: 228-240°C.
P r z y k ł a d 64
N-[7-(2-Dimetyloaminotiazol-4-ilo)-4-metoksybenzotiazol-2-ilo]-4-pirolidyn-1-ylometylobenzamid
Ten związek otrzymano w postaci jasnożółtej substancji stałej (75%). Temperatura krzepnięcia: 120-136°C.
P r z y k ł a d 65
N-(4-Metoksy-7-tiofen-2-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-pirolidyn-1-ylometylobenzamid
Ten związek otrzymano w postaci jasnobeżowej substancji stałej (47%). Temperatura krzepnięcia: 174-190°C (rozkład).
P r z y k ł a d 66
N-[4-Metoksy-7-(2-pirydyn-2-ylotiazol-4-ilo)benzotiazol-2-ilo]-4-pirolidyn-1-ylometylobenzamid
Ten związek otrzymano w postaci jasnożółtej piany (48%); MS (ISP): m/e = 528 (M+H+).
P r z y k ł a d 67
N-[4-Metoksy-7-(5-metylotiofen-2-ylo)benzotiazol-2-ilo]-4-pirolidyn-1-ylometylobenzamid
Ten związek otrzymano w postaci jasnobeżowej substancji stałej (67%). Temperatura krzepnięcia: 140-149°C (rozkład).
P r z y k ł a d 68
N-[4-Metoksy-7-(2-metylotiazol-4-ilo)benzotiazol-2-ilo]-4-pirolidyn-1-ylometylobenzamid
Ten związek otrzymano w postaci jasnożółtej substancji stałej (44%). Temperatura krzepnięcia:
123- 134°C.
P r z y k ł a d 69
Ester tert-butylowy kwasu {2-[4-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilokarbamoilo)fenylo]etylo}metylokarbaminowego
Z użyciem estru tert-butylowego kwasu [2-(4-chlorokarbonylofenylo)etylo]metylokarbaminowego według ogólnej metody z przykładu 1 otrzymano związek tytułowy postaci białej substancji stałej (16%), MS: m/e = 527 (M+H+).
P r z y k ł a d 70
N-(4-Metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)benzamid
Z użyciem chlorku 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)benzoilu według ogólnej metody z przykładu 1 otrzymano związek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej (35%), MS: m/e = 486 (M+H+).
P r z y k ł a d 71
4-[(2-Metoksyetylo)metylosulfamoilo]-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
Z użyciem chlorku kwasu (2-metoksyetylo)metyloamidosulfenowego według ogólnej metody z przykładu 1 otrzymano związek tytułowy w postaci czerwonej substancji stałej (44%), MS: m/e = 521 (M+H+).
P r z y k ł a d 72
N-(4-Metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-trifluorometylobenzamid
Z użyciem chlorku 4-(trifluorometylo)benzoilu według ogólnej metody z przykładu 1 otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (58%), MS: m/e = 438 (M+H+).
PL 207 384 B1
P r z y k ł a d 73
N-(4-Metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-3-trifluorometoksybenzamid
Z uż yciem chlorku 3-(trifluorometoksy)benzoilu wedł ug ogólnej metody z przyk ładu 1 otrzymano związek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej (84%), MS: m/e = 454 (M+H+).
P r z y k ł a d 74
N-(4-Metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-trifluorometoksybenzamid
Z uż yciem chlorku 4-(trifluorometoksy)benzoilu wedł ug ogólnej metody z przyk ładu 1 otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (77%), MS: m/e = 453 (M+).
P r z y k ł a d 75
3-[(2-Metoksyetyloamino)metylo]-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
Z uż yciem chlorku 3-chlorometylobenzoilu i 2-metoksyetyloaminy według ogólnej procedury A otrzymano związek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej (68%), MS: m/e = 457 (M+H+).
P r z y k ł a d 76
3- {[(2-Metoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilobenzamid
Z uż yciem chlorku 3-chlorometylobenzoilu i (2-metoksyetylo) metyloaminy wedł ug ogólnej procedury A otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (75%), MS: m/e = 471 (M+H+).
P r z y k ł a d 77
N-(4-Metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-3-pirolidyn-1-ylometylobenzamid
Z użyciem chlorku 3-chlorometylobenzoilu i pirolidyny według ogólnej procedury A otrzymano związek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej (65%), MS: m/e = 454 (M+H+).
P r z y k ł a d 78
4- [(2-Etoksyetyloamino)metylo]-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
Z użyciem chlorku 4-chlorometylobenzoilu i 2-etoksyetyloaminy według ogólnej procedury A otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (18%), MS: m/e = 471 (M+H+).
P r z y k ł a d 79
4-Azetydyn-1-ylometylo-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
Z użyciem chlorku 4-chlorometylobenzoilu i azetydyny według ogólnej procedury A otrzymano związek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej (33%), MS: m/e = 439 (M+H+).
P r z y k ł a d 80
4-[1-(2-Metoksyetyloamino)etylo]-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
Z uż yciem chlorku 4-(1-chloroetylo)benzoilu i 2-metoksyetyloaminy wedł ug ogólnej procedury A otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (52%), MS: m/e = 471 (M+H+).
P r z y k ł a d 81
4-{1-[(2-Metoksyetylo)metyloamino]etylo}-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
Z uż yciem chlorku 4-(1-chloroetylo)benzoilu i (2-metoksyetylo)metyloaminy wedł ug ogólnej procedury A otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (91%), MS: m/e = 485 (M+H+).
P r z y k ł a d 82
N-(4-Metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-(1-pirolidyn-1-yloetylo)benzamid
Z uż yciem chlorku 4-(1-chloroetylo)benzoilu i pirolidyny wed ł ug ogólnej procedury A otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (68%), MS: m/e = 467 (M+H+).
P r z y k ł a d 83 (rac) N-(4-Metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-{[metylo-(4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutylo)amino]metylo}benzamid
Z użyciem chlorku 4-chlorometylobenzoilu i (rac)-1,1,1-trifluoro-4-metyloaminobutan-2-olu według ogólnej procedury A otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (89%), MS: m/e = 539 (M+H+).
P r z y k ł a d 84
4-{[Etylo-(2-metoksyetylo)amino]metylo}-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
Z uż yciem chlorku 4-chlorometylobenzoilu i (2-metoksyetylo)etyloaminy wedł ug ogólnej procedury A otrzymano związek tytułowy w postaci jasnobrązowej substancji stałej (62%), MS: m/e = 485 (M+H+).
P r z y k ł a d 85
4-{[(2-Etoksyetylo)etyloamino]metylo}-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
Z uż yciem chlorku 4-chlorometylobenzoilu i (2-etoksyetylo)etyloaminy według ogólnej procedury A otrzymano związek tytułowy w postaci jasnobrązowej substancji stałej (66%), MS: m/e = 499 (M+H+).
PL 207 384 B1
P r z y k ł a d 86
4-{[bis-(2-Etoksyetylo)aminometylo-N-[4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
Z użyciem chlorku 4-chlorometylobenzoilu i bis-(2-etoksyetylo)aminy wedł ug ogólnej procedury A otrzymano związek tytułowy w postaci jasnobrązowej substancji stałej (49%), MS: m/e = 543 (M+H+).
P r z y k ł a d 87
4-{[(2-Etoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
Z użyciem chlorku 4-chlorometylobenzoilu i (2-etoksyetylo)metyloaminy według ogólnej procedury A otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (78%), MS: m/e = 485 (M+H+).
P r z y k ł a d 88
4-[(2-Metoksyetyloamino)metylo]-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
Z uż yciem chlorku 4-chlorometylobenzoilu i 2-metoksyetyloaminy wedł ug ogólnej procedury A otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (64%), MS: m/e = 457 (M+H+).
P r z y k ł a d 89
N-(4-Metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo-4-(2-metylomidazol-1-ilometylo)benzamid
Z użyciem chlorku 4-chlorometylobenzoilu i 2-metylo-1H-imidazolu według ogólnej procedury A otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (87%), MS: m/e = 464 (M+H+).
P r z y k ł a d 90
N-(4-Metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamid
Z użyciem chlorku 4-chlorometylobenzoilu i 1-metylopiperazyny według ogólnej procedury A otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (78%), MS: m/e = 482 (M+H+).
P r z y k ł a d 91
N-(4-Metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-pirolidyn-1-ylometylobenzamid
Z użyciem chlorku 4-chlorometylobenzoilu i pirolidyny według ogólnej procedury A otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (81%), MS: m/e = 454 (M+H+).
P r z y k ł a d 92
N-(4-Metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-morfolin-4-ylometylobenzamid
Z użyciem chlorku 4-chlorometylobenzoilu i morfoliny według ogólnej procedury A otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (83%), MS: m/e = 469 (M+H+).
P r z y k ł a d 93
N-(4-Benzyloksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-{[(2-metoksyetylo)metyloamino]metylo}benzamid
Z uż yciem N-(4-benzyloksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-chlorometylobenzamidu i (2-metoksyetylo)metyloaminy według ogólnej procedury A otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (69%), MS: m/e = 547 (M+H+).
P r z y k ł a d 94
Chlorowodorek N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-{[metylo-(3,3,3-trifluoropropylo)amino]metylo}benzamidu
N-(4-Metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-metyloaminometylobenzamid (100 mg, 0,24 mmola), trietyloaminę (35 mg, 0,34 mmola), jodek potasu (0,4 mg, 0,02 mmola) i 3,3,3-trifluoropropyloaminę (48 mg, 0,27 mmola) rozpuszczono w etanolu (1 ml) i dioksanie (0,5 ml). Reaktor zamknięto szczelnie i ogrzewano do 90°C przez 18 godzin. Po obróbce i oczyszczeniu sposobem opisanym w ogólnej procedurze A otrzymano związek tytułowy w postaci jasnobrą zowej substancji stałej (28%), MS: m/e = 509 (M+H+).
P r z y k ł a d 95
4-(2-Metoksyetoksymetylo)-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylo-benzotiazol-2-ilo)benzamid
4-Chlorometylo-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid (200 mg, 0,48 mmola) i wodorek sodu (42 mg 55% dyspersji w oleju mineralnym, 0,96 mmola) rozpuszczono w 2-metoksyetanolu (3,8 ml, 48 mmoli) i całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Po obróbce i oczyszczeniu sposobem opisanym w ogólnej procedurze A otrzymano zwią zek tytułowy w postaci białej substancji stałej (70%), MS: m/e = 458 (M+H+).
P r z y k ł a d 96
4-Metoksymetylo-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
4-Chlorometylo-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid (200 mg, 0,48 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w THF (5 ml) i dodano w 0°C metanolanu sodu (0,27 ml 5,4M roztwór w MeOH, 1,4 mmola). Tę mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Po
PL 207 384 B1 obróbce i oczyszczeniu sposobem opisanym w ogólnej procedurze A otrzymano związek tytułowy w postaci jasnoż ó ł tej substancji stał ej (41%), MS: m/e = 414 (M+H+).
P r z y k ł a d 97
Ester metylowy kwasu [4-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilokarbamoilo)benzylo]metylokarbaminowego
N-(4-Metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-metyloaminometylobenzamid (100 mg, 0,24 mmola), pirydynę (29 μ|, 0,36 mmola) i chloromrówczan metylu (24 μ|, 0,32 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (5 ml), a następnie całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Po obróbce i oczyszczeniu sposobem opisanym w ogólnej procedurze A otrzymano związek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej (66%), MS: m/e = 471 (M+H+).
Wytwarzanie związków pośrednich dla związków z przykładów 1-42.
P r z y k ł a d 98
2-Amino-4-metoksy-7-fenylobenzotiazol
Związek tytułowy wytworzono z 3-amino-4-metoksybifenylu według literatury patentowej dotyczącej pochodnych kwasu N-(benzotiazol-2-ilo)oksamowego. W. Winter, M. Thiel, A. Roesch i O. H. Wilhelms, opis niemieckiego patentu DE 2656468, 1978 i otrzymano go w postaci białej substancji stałej, MS: m/e = 256 (M+), t.t. 207-208°C.
P r z y k ł a d 99
4- Metoksy-7-fenoksybenzotiazol-2-iloamina
Do suspensji (2-metoksy-5-fenoksyfenylo)tiomocznika (8,25 g, 30 mmoli) w CHCI3 (70 ml) wkroplono brom (4,8 g, 30 mmoli) w CHCI3 (10 ml) w ciągu 10 minut. Następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, a potem ochłodzono to temperatury pokojowej, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano krystalizacji z MeOH/eteru (1:4). Placek filtracyjny przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHSO3/wodą (1:1) (100 ml), wodą (200 ml), 1N roztworem NaOH (60 ml), a następnie wodą (100 ml) i w końcu eterem (100 ml). Tę substancję stałą wysuszono pod próżnią (6,7 Pa, 60°C) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (6,7 g, wydajność 82%), MS: m/e = 272,1 (M+).
Zastosowawszy ogólną metodę z przykładu 99 otrzymano związek z przykładu 100.
P r z y k ł a d 100
7-Bromo-4-metoksybenzotiazol-2-iloamina
Z użyciem (5-bromo-2-metoksyfenylo)tiomocznika otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (wydajność 46%), MS: m/e = 258 (M+).
P r z y k ł a d 101
5- Metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-iloamina (5-Metoksybifenyl-3-ilo)tiomocznik (109 mg, 0,42 mmola) w chloroformie (2 ml) poddano działaniu bromu (22 i mieszaninę ogrzewano do 61°C przez 5 godzin. Po usunięciu substancji lotnych pod próżnią produkt (93 g, 86%) wyodrębniono drogą chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent octan etylu/cykloheksan 2:1 do 5:1) w postaci beżowej substancji stałej. Regiochemizm cyklizacji sprawdzono przez pomiary transfer-NOE. MS: m/e = 256 (M+).
P r z y k ł a d 102
7-Benzyloksy-4-metoksybenzotiazol-2-iloamina
Ten związek zsyntetyzowano z (5-benzyloksy-2-metoksy-fenylo)tiomocznika takim samym sposobem jak to opisano dla 5-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-iloaminy i otrzymano go z wydajnością 82% w postaci beżowej substancji stałej. T.t.: 165°C (rozkład).
P r z y k ł a d 103
2-Amino-4-metoksybenzotiazolo-7-karbaldehyd
Z użyciem (5-formylo-2-metoksyfenylo)tiomocznika związek tytułowy zsyntetyzowano jako to opisano dla 4-metoksy-7-fenoksybenzotiazol-2-iloaminy i otrzymano go w postaci beżowej substancji stałej (wydajność 70%), MS: m/e = 208,0 (M+).
P r z y k ł a d 104
4-Metoksy-7-morfolin-4-ylometylobenzotiazol-2-iloamina
Do suspensji 2-amino-4-metoksybenzotiazolo-7-karbaldehydu (440 mg, 2,1 mmola) w THF (100 ml) dodano morfoliny (276 mg, 3,2 mmola), kwasu octowego (190 mg, 3,2 mmola), a następnie NaBH(OAc)3 (672 mg, 3,2 mmola). Tę mieszaninę mieszano intensywnie w 20°C przez 48 godzin, a potem dodano wody (50 ml) i 5% roztworu NaHCO3 (50 ml) i mieszaninę mieszano intensywnie. Po rozdzieleniu organicznej i wodnej warstwy fazę wodną wyekstrahowano EtOAc (50 ml) i połączone
PL 207 384 B1 fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (100 ml), a następnie wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Pozostałość w postaci substancji stałej przeprowadzono w stan suspensji w eterze (20 ml) i przesą czono, a nastę pnie placek filtracyjny przemyto eterem (10 ml) i wysuszono pod próżnią (6,7 Pa, 50°C), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (430 mg, wydajność 73%), MS: m/e = 280,2 (M+).
P r z y k ł a d 105
Kwas 4-(morfolino-4-sulfonylo)benzoesowy
Do roztworu kwasu 4-(chlorosulfonylo)benzoesowego (0,5 g, 2,2 mmola) w THF (20 ml) wkroplono w ciągu 5 minut morfolinę (0,434 ml, 5 mmoli) i tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie dodano wody (50 ml) i mieszaninę mieszano, a potem fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano EtOAc (2 x 50 ml). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii nad SiO2 (o uziarnieniu 0,037 - 0,063 mm, Merck) z elucją CHCI3/(aceton +10% HCO2H) (9:1), frakcje zawierające produkt połączono, odparowano i wysuszono pod próżnią (6,7 Pa, 50°C), w wyniku czego otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci beż owej substancji stałej (270 mg, wydajność 20%), MS: m/e = 271 (M+).
Zastosowawszy ogólną metodę z przykładu 105 otrzymano związek z przykładu 106.
P r z y k ł a d 106
Kwas 4-dipropylosulfamoilobenzoesowy
Z uż yciem dipropyloaminy otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci beż owej substancji stał ej, MS: m/e = 285 (M+).
Wytwarzanie innych związków pośrednich.
P r z y k ł a d 107 (2-Metoksy-5 -fenoksyfenylo)tiomocznik
Do roztworu 2-metoksy-5-fenoksyaniliny (9,9 g, 46 mmoli) w acetonie (60 ml) dodano izotiocyjanianu benzoilu (9 g, 55 mmoli) i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin (56°C) przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik odparowano i oleistą pomarańczową pozostałość wytrącono z eteru (20 ml) działaniem ultradźwiękami, a nastę pnie otrzymaną substancj ę stałą przemyto na są czku eterem/n-heksanem (1:3) (50 ml). T ę substancję stałą wysuszono pod próżnią (6,7 Pa, 50°C) i otrzymano benzoilowany tiomocznik w postaci beżowej substancji stałej (17,2 g, wydajność 99%). Następnie dodano świeżego metanolanu sodu (14,5 g, 38 mmoli) do suspensji tego benzoilowanego tiomocznika (14,5 g, 38 mmoli) w metanolu (70 ml) i tę mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Potem dodano wody (210 ml) i wytrąconą substancję stałą zebrano, a następnie przemyto na sączku wodą (100 ml), a potem eterem (100 ml) i wysuszono pod próżnią (6,7 Pa, 50°C), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (8,5 g, wydajność 81%), MS: m/e = 274,1 (M+).
Zastosowawszy ogólną metodę z przykładu 107 otrzymano związek z przykładu 108.
P r z y k ł a d 108 (5-Bromo-2-metoksyfenylo)tiomocznik
Z uż yciem 5-bromo-2-metoksyaniliny otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci biał ej substancji stałej (wydajność 88%), MS: m/e = 260 (M+).
P r z y k ł a d 109 (5-Metoksybifenyl-3-ilo)tiomocznik
1-Benzoilo-3-(5-metoksybifenyl-3-ilo)tiomocznik (183 mg, 0,51 mmola) w metanolu (5 ml) poddano działaniu metanolanu sodu (5,4M roztworu w metanolu, 0,14 ml) i wytrącony osad odsączono. Ten produkt przemyto metanolem i otrzymano (115 mg, 88%) białawego proszku. MS: m/e = 258 (M+).
P r z y k ł a d 110
1-Benzoilo-3-(5-metoksybifenyl-3-ilo)tiomocznik
5-Metoksybifenyl-3-iloaminę (129 mg, 0,65 mmola) rozpuszczono w acetonie (5 ml) i powoli dodano roztworu izotiocyjanianu benzoilu (0,096 ml, 0,71 mmola) w acetonie (2 ml). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 18 godzin rozpuszczalnik usunię to pod pró ż nią i pozostał o ść poddano krystalizacji z heksanu. Ten związek (203 mg, 86 %) otrzymano w postaci bezbarwnych kryształów. T.t. 149°C.
P r z y k ł a d 111 (5-Benzyloksy-2-metoksyfenylo) tiomocznik
PL 207 384 B1
Ten związek zsyntetyzowano z 5-benzyloksy-2-metoksyaniliny jako to opisano dla przykładu 107 z całkowitą wydajnością 80%. Otrzymano go w postaci białych kryształów, T.t. 130°C (rozkład).
P r z y k ł a d 112 (5-Formylo-2-metoksyfenylo)tiomocznik
Do roztworu 2 -(4-metoksy-3-nitrofenylo)-[1,3]dioksolanu (13 g, 57,7 mmola) w MeOH (400 ml) dodano katalizatora Adamsa Pt(O2) (700 mg) i mieszaninę mieszano intensywnie w atmosferze wodoru w 20°C, aż do zaabsorbowania 4 litrów wodoru. Katalizator odsączono, metanol odparowano i zastąpiono go acetonem (150 ml). Następnie wkroplono w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej izotiocyjanian benzoilu (8,5 ml, 63,5 mmola) i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik odparowano, pozostałość poddano chromatografii na SiO2 (o uziarnieniu 0,037 - 0,063 mm, Merck) z elucją CH2CI2 i otrzymano żółty olej (10 g). Ten olej roztworzono w MeOH (150 ml) i dodano metanolanu sodu (3,7 g, 69 mmoli) i mieszaninę mieszano w 20°C przez 1 godzinę. Następnie rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w THF (200 ml), a potem dodano 2N roztworu HCl (100 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie dodano EtOAc (200 ml), fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano EtOAc/THF (1:1) (200 ml). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl (2 x 200 ml), wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość w postaci substancji stałej przeprowadzono w stan suspensji w eterze (100 ml) i odsączono, a potem przemyto eterem (50 ml) i wysuszono pod próżnią (6,7 Pa, 50°C), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (4,7 g, wydajność 39%). MS: m/e = 210,1 (M+).
P r z y k ł a d 113
2- (4-Metoksy-3-nitrofenylo)-[1,3]dioksolan
Do roztworu 4-metoksy-3-nitrobenzaldehydu (11,2 g, 61,8 mmola) w toluenie (300 ml) dodano glikolu etylenowego (5,2 ml, 92,7 mmola) i żywicowego katalizatora kwasowego Amberlyst A15 (0,6 g). Tę mieszaninę mieszano intensywnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin w aparacie Dean-Starka. Po ochłodzeniu żywicę Amberlysta odsączono i przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl (3 x 150 ml), a następnie wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci pomarańczowego oleju (14 g, wydajność 100%), MS: m/e = 224,1 (M-H) .
P r z y k ł a d 114
1-Jodo-3-metoksy-5-nitrobenzen
1-Jodo-3,5-dinitrobenzen (1,8 g, 6,1 mmola) rozpuszczono w metanolu (12 ml) i poddano działaniu roztworu metanolanu sodu w metanolu (5,4M, 1,2 ml). Następnie mieszaninę mieszano w 65°C przez 52 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia dodano wody (50 ml) i mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (50 ml). Połączone warstwy organiczne wyekstrahowano solanką (100 ml), wysuszono i odparowano do sucha. Po chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent octan etylu/cykloheksan 1:1) otrzymano związek (1,7 g, 99%) w postaci jasnożółtej substancji stałej. MS: m/e = 279 (M+).
P r z y k ł a d 115
5-Metoksybifenyl-3-iloamina
3- Metoksy-5-nitrobifenyl (176 mg, 0,77 mmola) poddano uwodarnianiu w etanolu (5 ml) z użyciem palladu na węglu (10%, 17 mg) pod ciśnieniem atmosferycznym przez 2 godziny. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent octan etylu/cykloheksan 1:1) otrzymano związek (139 mg, 91%) w postaci brązowego oleju. MS: m/e = 199 (M+).
P r z y k ł a d 116
3-Metoksy-5-nitrobifenyl
1-Jodo-3-metoksy-5-nitrobenzen (279 mg, 1 mmol), kwas fenyloboronowy (146 mg, 1,2 mmola), węglan potasu (2M, 1,0 ml) i tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) rozpuszczono w etanolu (0,5 ml) i toluenie (10 ml), a potem mieszaninę ogrzewano do 90°C przez 24 godziny. Substancje lotne usunięto pod próżnią i pozostałość dwukrotnie destylowano z toluenem. Po chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent dichlorometan/cykloheksan 1:2) otrzymano związek (185 mg, 81%) w postaci jasnobrązowej substancji stałej. MS: m/e = 229 (M+).
P r z y k ł a d 117
5-Bromo-2-metoksyanilina
PL 207 384 B1
Roztwór 4-bromo-2-nitroanizolu (7,7 g, 33,1 mmola), trietyloaminę (4,6 ml, 33,1 mmola) i katalizator w postaci niklu Raney'a (4 g) mieszano intensywnie w etanolu (300 ml) w atmosferze wodoru przez 1 godzinę w 20°C. Po tym czasie teoretyczna ilość wodoru została zaabsorbowana (2,5 litra) i katalizator odsączono, odparowano rozpuszczalnik i otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci jasnożó ł tej substancji stałej (7 g, wydajność 104%), MS: m/e = 201 (M+).
Związki pośrednie dla wytwarzania benzyloamin
P r z y k ł a d 118
4-Chlorometylo-N-(4-hydroksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
N-(4-Benzyloksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-chlorometylobenzamid (1,0 g, 2,0 mmole) rozpuszczono w CH2CI2 (10 ml) i poddano działaniu w -78°C jodku tetrabutyloamoniowego (0,95 g, 2,6 mmola) i roztworu trichlorku boru w CH2CI2 (1M, 7,4 ml). Po ogrzaniu do 0°C i mieszaniu jeszcze przez 2 godziny dodano lodu (2 g), a następnie wody (10 ml) i metanolu (2 ml), a potem fazy rozdzielono. Fazy wodne dwukrotnie wyekstrahowano CH2Cl2/MeOH, połączone organiczne warstwy wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do sucha. Po rekrystalizacji z CH2Cl2/MeOH otrzymano związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej (18%). MS: m/e = 403 ([M-H+]-).
P r z y k ł a d 119
4-(1-Bromoetylo)-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobezotiazol-2-ilo)benzamid
Zastosowawszy ogólną metodę z przykładu 1 otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (63%). MS: m/e = 478 (M+H+).
P r z y k ł a d 120
3- Chlorometylo-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid
Zastosowawszy ogólną metodę z przykładu 1 otrzymano związek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej (59%). MS: m/e = 418 (M+H+).
P r z y k ł a d 121
Kwas 4-[(2-metoksyetylo)metylosulfamoilo]benzoesowy
Kwas 4-chlorosulfonylobenzoesowy (100 mg, 0,45 mmola) rozpuszczono w (2-metoksyetylo)-metyloaminie (1,0 g, 11,2 mmola) i ogrzewano do 50°C przez 18 godzin. Po usunięciu substancji lotnych pod próżnią i po chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent CH2Cl2/MeOH/H2O/AcOH 90:10:1:1) otrzymano związek w postaci białej substancji stałej (65%). MS: m/e = 272 ([M-H]-).
Związki pośrednie do wytwarzania benzyloamin dla 2-OBn:
P r z y k ł a d 122
4- Benzyloksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-iloamina
Z uż yciem 2-benzyloksy-5-morfolin-4-ylofenylo)tiomocznika zastosowawszy ogólną metodę z przykładu 99 otrzymano związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej (69%). ms: m/e = 342 (M+H+).
P r z y k ł a d 123
N-(4-Benzyloksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-chlorometylobenzamid
Zastosowawszy ogólną metodę z przykładu 1 otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtej substancji stałej (81%). MS: m/e = 494 (M+H+).
Związki pośrednie do wytwarzania benzyloamin ze zmianą w pozycji 7:
P r z y k ł a d 124
4-Metoksy-7-tiomorfolin-4-ylobenzotiazol-2-iloamina
Z użyciem 2-metoksy-5-tiomorfolin-4-ylofenylo)tiomocznika zastosowawszy ogólną metodę z przykładu 99 otrzymano związek tytułowy w postaci jasnobrązowej substancji stałej (31%). MS: m/e = 282 (M+H+).
P r z y k ł a d A
Wytwarzanie tabletek (granulacja na mokro)
Poz. Składniki mg/tabletk ę
5 mg 25 mg 100 mg 50 0 mg
1. Związek o wzorze I-A 5 25 100 500
2 . Bezwodna laktoza DTG 125 105 30 150
3 . Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4 . Celuloza mikrokrystaliczna 30 30 30 150
PL 207 384 B1
5 . Stearynian magnezu 1 1 1 1
Ogółem 167 167 167 831
Procedura wytwarzania
1. Zmieszać związki z pozycji 1, 2, 3 i 4 i zgranulować z użyciem oczyszczonej wody.
2. Wysuszyć granulki w 50°C.
3. Przepuścić granulki przez odpowiednie urządzenie mielące.
4. Dodać składnik 5 i mieszać całość przez 3 minuty; sprasować na odpowiedniej prasie. P r z y k ł a d B Wytwarzanie kapsułek
Poz. 1. Składniki 25 25 mg/kapsułkę mg 100 mg 100 500 500
Związek o wzorze I-A 5 mg 5
2 . Uwodniona laktoza 159 123 148 ---
3 . Skrobia kukurydziana 25 35 40 70
4 . Talk 10 15 10 25
5 . Stearynian magnezu 1 2 2 5
Ogółem 200 200 300 600
Procedura wytwarzania
1. Zmieszać związki z pozycji 1, 2 i 3 w odpowiednim mieszalniku przez 30 minut.
2. Dodać związki z pozycji 4 i 5 i całość mieszać przez 3 minuty.
3. Napełnić odpowiednie kapsułki.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne benzotiazolu o ogólnym wzorze I-A w którym 1
    R1 oznacza C1-C6-alkoksyl lub benzyloksyl, 3
    R3 oznacza atom wodoru,
    R4 oznacza fenyl ewentualnie przyłączony do grupy benzo poprzez mostek -O-(CH2)n- albo R4 oznacza 5- lub 6-członowy aromatyczny lub niearomatyczny heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej morfolinyl, tiazolil i tiofenyl, przy czym ten heterocyklil może być ewentualnie podstawiony jedną grupą R7, gdzie R7 ma niżej podane znaczenie;
    R' oznacza fenyl podstawiony chlorowco- C1-C6-alkilem, -C(O)H lub następującymi grupami: -(CH2)nO-chlorowco-C1-C6-alkilem,
    -(CH2)nO-(CH2)n+1O-C1-C6-alkilem,
    -S(O)2-N(R5)-(CH2)nO-C1-C6-alkilem,
    -(CH2)nOR5, z wykluczeniem OCH3 i OH,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)O-C1-C6-alkoksylem,
    -(CH2)nN[(CH2)O-C1-C6-alkoksylem]2,
    -(CH2)nN(R5)-C2-C6-alkenylem,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)O-C1-C6-cykloalkilem,
    -(CH2)nN(R5)-C(O)O-C1-C6-alkilem,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)O-S-C1-C6-alkilem,
    PL 207 384 B1
    -(CH2)nN(R5-(CH2)O-fenylem,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)OOH,
    - (CH2)nN(R5)-(CH2)OCH(OH)-CF3,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)O-CF3,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)O-O-C(O)-C6H3(OCH3)2, ugrupowaniem -S(O)2-morfoliny, albo
    R' oznacza fenyl podstawiony -(CR5R6)n(5- lub 6-członowym aromatycznym lub niearomatycznym heterocyklilem) wybranym z grupy obejmującej pirolidynyl, piperydynyl, morfolinyl, piperazynyl, ugrupowanie 1,1-diokso-4-tiomorfolinylu, tiomorfolinyl, imidazolil, [1,4]diazepanyl, tiazolidynyl i azetydynyl, przy czym ten heterocyklil może być dodatkowo podstawiony hydroksylem, grupą -N(R5) (R6) lub C1-C6-alkilem,
    X oznacza O,
    R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkil
    R7 oznacza C1-C6-alkil, -(CH2)nNR5R6 lub pirydynyl ewentualnie podstawiony C1-C6-alkilem, albo
    R7 oznacza -NH-C (fenyl)3 lub morfolinyl; n oznacza 0, 1, 2 lub 3; o oznacza 0, 1, 2 lub 3; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związki o ogólnym wzorze I-A według zastrz. 1 w którym 1
    R1 oznacza C1-C6-alkoksyl;
    3
    R3 oznacza atom wodoru;
    R4 oznacza fenyl ewentualnie przyłączony do grupy benzo poprzez mostek -O-(CH2)n-; albo
    R4 oznacza 5- lub 6-członowy aromatyczny lub niearomatyczny heterocyklil wybrany z grupy obejmującej morfolinyl, tiazolil i tiofenyl, przy czym ten heterocyklil może być ewentualnie podstawiony C1-C6-alkilem lub grupą -NR5R6;
    R' oznacza fenyl podstawiony -C(O)H lub następującymi grupami:
    -(CH2)nOH z wykluczeniem OH,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)O-C1-C6-alkoksylem,
    -(CH2)nN(R5)-C2-C6-alkenylem,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)O-C3-C6-cykloalkilem,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)O-S-C1-C6-alkilem,
    -(CH2)nN(R5)-CH2)O-fenylem,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)OOH,
    - (CH2)nN(R5)-(CH2)O-O-C(O)-C6H3(OCH3)2, ugrupowaniem -S(O)2-morfoliny, albo
    R' oznacza fenyl ewentualnie podstawiony -(CH2)n- (5- lub 6-członowym aromatycznym lub niearomatycznym heterocyklilem) wybranym z grupy obejmującej pirolidynyl, piperydynyl, morfolinyl, piperazynyl, ugrupowanie 1,1-diokso-4-tiomorfolinylu, tiomorfolinyl, imidazolil, [1,4]diazepanyl, tiazolidynyl i azetydynyl, przy czym ten heterocyklil może być dodatkowo podstawiony hydroksylem, grupą -N(R5)(R6) lub C1-C6-alkilem,
    X oznacza O;
    R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkil, n oznacza 0, 1, 2 lub 3; oraz o oznacza 0, 1, 2 lub 3; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  3. 3. Związki o ogólnym wzorze I-A według zastrz. 2, gdzie R1 oznacza metoksyl, X oznacza atom tlenu, a R3 oznacza atom wodoru.
  4. 4. Związki o ogólnym wzorze I-A według zastrz. 1, gdzie R' oznacza fenyl podstawiony
    -CH2OH, -CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NHCH2CH2SCH3, -CH2N(CH3)CH2CH2SCH3,
    PL 207 384 B1
    -CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, -CH2N(CH2CH3)CH2CH2OCH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3 lub -CH2N(CH3)C(O)OCH3.
  5. 5. Związki o ogólnym wzorze I-A według zastrz. 4, gdzie związkami są:
    4-hydroksymetylo-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamid,
    4-[(2-metoksyetyloamino)metylo]-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamid,
    4-[(2-hydroksyetyloamino)metylo]-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamid,
    N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)-4-[(2-metylosulfanyloetyloamino)metylo]benzamid,
    4-{[(2-metoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid,
    4-{[(2-metoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-{4-metoksy-7-[2-(6-metylopirydyn-3-ylo)tiazol-4-ilo]benzotiazol-2-ilo}benzamid,
    4-{[(2-metoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-(4-metoksy-7-tiofen-2-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid,
    4-{[(2-metoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-[4-metoksy-7-(2-pirydyn-2-ylotiazol-4-ilo)benzotiazol-2-ilo]benzamid,
    N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-trifluorometylobenzamid,
    3-[(2-metoksyetyloamino)metylo]-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid.
    3- {[(2-metoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid,
    4- [(2-etoksyetyloamino)metylo]-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid,
    4-{[(2-etoksyetylo)etyloamino]metylo}-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid,
    4-{[(2-etoksyetylo)metyloamino]metylo}-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)benzamid,
    4-(2-metoksyetoksymetylo)-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylo benzotiazol-2-ilo)benzamid,
    4-metoksymetylo-N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo) benzamid i ester metylowy kwasu [4-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilokarbamoilo)benzylo]metylokarbaminowego.
  6. 6. Związki o ogólnym wzorze I-A według zastrz. 1, gdzie R' oznacza fenyl podstawiony ewentualnie podstawionym -(CR5R6)n- (5- lub 6-członowym aromatycznym lub niearomatycznym heterocyklilem) wybranym z grupy obejmującej pirolidynyl, piperydynyl, morfolinyl, piperazynyl, ugrupowanie 1,1-diokso-4-tiomorfolinylu, tiomorfolinyl, imidazolil, [1,4]diazepanyl, tiazolidynyl i azetydynyl.
  7. 7. Zwią zki o ogólnym wzorze I-A według zastrz. 6, gdzie związkami są: chlorowodorek 4-imidazol-1-ilometylo-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu, chlorowodorek 4-(4-hydroksypiperydyn-1-ylometylo)-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu, chlorowodorek 4-[1,4]diazepan-1-ylometylo-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu, chlorowodorek 4-(3(S)-dimetyloaminopirolidyn-1-ylometylo)-N-(4-metoksy-7-fenylobenzotiazol-2-ilo)benzamidu.
    N-{4-metoksy-7-[2-(6-metylopirydyn-3-ylo)tiazol-4-ilo]-benzotiazol-2-ilo}-4-pirolidyn-1-ylometylobenzamid,
    N-(4-metoksy-7-tiofen-2-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-pirolidyn-1-ylometylobenzamid, N-[4-metoksy-7-(2-pirydyn-2-ylotiazol-4-ilo)benzotiazol-2-ilo]-4-pirolidyn-1-ylometylobenzamid, N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-3-pirolidyn-1-ylometylobenzamid, N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)benzamid i N-(4-metoksy-7-morfolin-4-ylobenzotiazol-2-ilo)-4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamid.
  8. 8. Związki o ogólnym wzorze I-A według zastrz. 1, gdzie R4 oznacza ewentualnie podstawiony
    5- lub 6-członowy aromatyczny lub niearomatyczny heterocyklil wybrany z grupy obejmującej morfolinyl, tiazolil i tiofenyl.
  9. 9. Związki o ogólnym wzorze I-A według zastrz. 8, gdzie tym 5- lub 6-członowym aromatycznym lub niearomatycznym heterocyklilem jest ugrupowanie morfoliny.
  10. 10. Sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze I-A zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze
    PL 207 384 B1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
    X
    R’ —C —Cl IV
    134 z wytworzeniem zwią zku o wzorze I-A, gdzie R1, R3, R4, R' i X mają znaczenie podane w zaostrz. 1, przy czym otrzymany produkt wyodrębnia się,
    134 modyfikuje się jeden lub większą liczbę podstawników R1, R3, R4 lub R' w zakresie definicji podanych w zastrz. 1, oraz w razie potrzeby otrzymane związki przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
  11. 11. Lek zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1 - 9.
  12. 12. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 - 9 do wytwarzania odpowiednich leków użytecznych w leczeniu choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, w neuroochronie, schizofrenii, lęku, bólu, zaburzeń oddychania, depresji, astmy, reakcji alergicznych, niedotlenienia, niedokrwienia, napadów, nadużywania substancji lub padaczki.
PL360697A 2000-06-21 2001-06-08 Pochodne benzotiazolu, sposób ich wytwarzania, lek i ich zastosowanie do wytwarzania leku PL207384B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00113219 2000-06-21
PCT/EP2001/006506 WO2001097786A2 (en) 2000-06-21 2001-06-08 Benzothiazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL360697A1 PL360697A1 (pl) 2004-09-20
PL207384B1 true PL207384B1 (pl) 2010-12-31

Family

ID=8169041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL360697A PL207384B1 (pl) 2000-06-21 2001-06-08 Pochodne benzotiazolu, sposób ich wytwarzania, lek i ich zastosowanie do wytwarzania leku

Country Status (34)

Country Link
US (8) US6521754B2 (pl)
EP (2) EP1303272B1 (pl)
JP (1) JP3886897B2 (pl)
KR (2) KR100571161B1 (pl)
CN (1) CN1234358C (pl)
AR (1) AR031244A1 (pl)
AT (1) ATE385794T1 (pl)
AU (2) AU2001281817B2 (pl)
BR (1) BR0112395A (pl)
CA (1) CA2413086C (pl)
CY (1) CY1107401T1 (pl)
CZ (1) CZ2003182A3 (pl)
DE (1) DE60132777T2 (pl)
DK (1) DK1303272T3 (pl)
EC (1) ECSP024399A (pl)
ES (1) ES2299504T3 (pl)
HK (1) HK1058148A1 (pl)
HR (1) HRP20020962A2 (pl)
HU (1) HUP0301315A3 (pl)
IL (2) IL153278A0 (pl)
JO (1) JO2503B1 (pl)
MX (1) MXPA02012596A (pl)
MY (1) MY138352A (pl)
NO (2) NO324635B1 (pl)
NZ (1) NZ522928A (pl)
PE (1) PE20020104A1 (pl)
PL (1) PL207384B1 (pl)
PT (1) PT1303272E (pl)
RU (1) RU2251419C2 (pl)
SI (1) SI1303272T1 (pl)
UY (1) UY26782A1 (pl)
WO (1) WO2001097786A2 (pl)
YU (1) YU96502A (pl)
ZA (1) ZA200209730B (pl)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE385794T1 (de) * 2000-06-21 2008-03-15 Hoffmann La Roche Benzothiazolderivate zur behandlung von alzheimer und parkinson
US6599901B1 (en) * 2001-11-19 2003-07-29 Hoffman-La Roche Inc. Pyridone substituted benzothiazole derivatives
US6620811B2 (en) * 2001-11-19 2003-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles
RU2293083C2 (ru) * 2001-11-27 2007-02-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензотиазола и лекарственное средство на их основе
US6624163B2 (en) * 2001-11-29 2003-09-23 Hoffman-La Roche Inc. Benzothiazole derivatives
US6727247B2 (en) 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives
US6734179B2 (en) * 2001-12-12 2004-05-11 Hoffmann-La Roche Inc. Benzothiazoles
US6713499B2 (en) 2001-12-12 2004-03-30 Hoffman-La Roche Inc. 7-Amino-benzothiazole derivatives
DE60230808D1 (de) * 2001-12-12 2009-02-26 Hoffmann La Roche Benzothiophene als adenosinrezeptormodulatoren
EP2942082B1 (en) 2002-01-28 2019-03-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd A2a receptor antogonists for use in the treatment of movement disorders
TW200410688A (en) * 2002-06-26 2004-07-01 Ono Pharmaceutical Co Therapeutics for diseases from vasoconstriction or vasodilatation
US6958420B2 (en) * 2002-07-19 2005-10-25 Board Of Trustees Of Michigan State University Synthesis of aminoarylboronic esters and substituted anilines from arenes via catalytic C-H activation/borylation/amination and uses thereof
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1562895A1 (en) 2002-11-19 2005-08-17 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
AR056615A1 (es) * 2002-12-27 2007-10-17 Kyowa Hakko Kogyo Kk Un metodo de tratamiento de trastornos de la conducta
US7087761B2 (en) * 2003-01-07 2006-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives
BRPI0406747A (pt) * 2003-01-13 2005-12-20 Hoffmann La Roche Derivados de benzoxazol e seu uso como ligandos de receptor de adenosina
US6872833B2 (en) * 2003-04-14 2005-03-29 Hoffmann-La Roche Inc. Adenosine receptor ligands
WO2004101558A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-25 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-imidazo-benzothiazoles as adenosine receptor ligands
KR100859886B1 (ko) 2003-05-19 2008-09-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 아데노신 수용체 리간드로서의 벤조싸이아졸 유도체
MXPA05012369A (es) 2003-05-21 2006-02-02 Hoffmann La Roche Derivados de benzotiazol y uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor a2a de adenosina.
WO2004105755A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases related to the adenosine a2a receptor
OA13187A (en) * 2003-07-10 2006-12-13 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted arylthiourea derivatives useful as inhibitors of viral replication.
EA009480B1 (ru) * 2003-07-24 2008-02-28 Еуро-Селтик С. А. Гетероарил-тетрагидропиридины и их применение для лечения или профилактики боли
NZ545747A (en) 2003-08-06 2010-06-25 Senomyx Inc T1R hetero-oligomeric taste receptors, cell lines that express said receptors, and taste compounds
CA2539314A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor ligands
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
CA2567703C (en) * 2004-05-24 2013-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amide
KR100834179B1 (ko) * 2004-05-24 2008-05-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드
BRPI0513510A (pt) * 2004-07-22 2008-05-06 Hoffmann La Roche benzotiazóis substituìdos
EP1773827B1 (en) * 2004-07-22 2010-02-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives
SE0401970D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2309814T3 (es) 2004-11-05 2008-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso para la obtencion de derivados del acido isonicotinico.
SI1863818T1 (sl) 2005-03-23 2010-05-31 Hoffmann La Roche Derivati acetilenil pirazolo pirimidina kot antagonisti mglur
TWI370820B (en) 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
BRPI0616571A2 (pt) 2005-09-27 2011-06-21 Hoffmann La Roche oxadiazolil pirazol-piridiminas como antagonistas de mglur2, processo para sua preparação, composição farmacêutica que os contém e uso dos mesmo
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
AU2007219509A1 (en) * 2006-01-18 2007-09-07 Siena Biotech S.P.A Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof
KR101387563B1 (ko) 2006-04-21 2014-04-25 세노믹스, 인코포레이티드 고효능의 조미용 향료를 포함하는 식품 조성물 및 이의 제조 방법
US7429589B2 (en) 2006-04-27 2008-09-30 Hoffmann-La Roche Inc. Mono-nitration of aromatic compounds via nitrate salts
CN101448844B (zh) * 2006-05-18 2012-07-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为腺苷a2b受体拮抗剂的噻唑并嘧啶/吡啶脲衍生物
US8481544B2 (en) 2006-06-22 2013-07-09 Biota Europe Limited Antibacterial compositions
GB0612428D0 (en) 2006-06-22 2006-08-02 Prolysis Ltd Antibacterial agents
WO2008077809A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the manufacture of 7-oxa-bicyclo derivatives
KR101516441B1 (ko) * 2007-02-14 2015-05-07 바스프 에스이 전계발광 금속 착물
CA2833209C (en) 2007-04-27 2016-06-28 Purdue Pharma L.P. Piperidine and piperazine compounds as trpv1 antagonists
AU2008279169A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Biotie Therapies, Inc 4-hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amide for the treatment of post-traumatic stress disorder
US7913765B2 (en) * 2007-10-19 2011-03-29 Baker Hughes Incorporated Water absorbing or dissolving materials used as an in-flow control device and method of use
GB0724342D0 (en) 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Anitbacterial compositions
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
KR101064258B1 (ko) * 2008-12-29 2011-09-14 한국과학기술연구원 벤조아릴우레이도 화합물, 및 이를 함유하는 퇴행성 뇌질환예방 또는 치료용 조성물
US8168785B2 (en) 2009-06-17 2012-05-01 Biotie Therapies, Inc. Benzothiazole derivatives
WO2010150927A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Sk Holdings Co., Ltd. Pharmaceutical composition for prevention and treatment of cancer diseases comprising benzamide derivatives
RU2455293C2 (ru) * 2010-09-15 2012-07-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) N-(2-бензотиазолил)амид 3-бром-2,4-диоксо-4-(4-метоксифенил)бутановой кислоты, обладающий гипогликемической активностью
RU2448100C1 (ru) * 2010-09-24 2012-04-20 Татьяна Николаевна Иванова Производные 2-аминобензотиазола, обладающие противогипоксической активностью, и способ их использования
JP5769326B2 (ja) * 2010-10-19 2015-08-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｒｈｏキナーゼ阻害薬
DE102011005232A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 AristoCon GmbH & Co. KG Adenosin und seine Derivate zur Verwendung in der Schmerztherapie
AR086709A1 (es) 2011-06-22 2014-01-15 Purdue Pharma Lp Antagonistas trpv1 que incluyen sustituyentes dihidroxi y sus usos
TWI571466B (zh) * 2011-10-14 2017-02-21 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
CN103772376B (zh) * 2012-10-24 2017-01-11 中国医学科学院医药生物技术研究所 取代的苯并-1,3-杂唑类化合物、其制备方法及用途
EP3180335B1 (en) 2014-08-11 2021-05-05 Angion Biomedica Corporation Cytochrome p450 inhibitors and uses thereof
JP2018501279A (ja) * 2014-12-31 2018-01-18 アンギオン バイオメディカ コーポレイション 疾患を治療するための方法及び薬剤
WO2017066225A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-20 Texas Tech University System Pharmacoperones of the v2 receptor
US11597708B2 (en) 2016-09-16 2023-03-07 Hsf Pharmaceuticals Sa Inhibitors of heat shock factors and uses thereof
AU2018309265B2 (en) * 2017-08-01 2022-06-02 Merck Patent Gmbh Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists
RU2748993C1 (ru) * 2017-09-28 2021-06-02 СиСТОУН ФАРМАСЬЮТИКАЛС (СУЧЖОУ) КО., ЛТД. Производное с конденсированным кольцом в качестве ингибитора рецептора a2a
AR117844A1 (es) * 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
DE102019110904B4 (de) * 2019-04-26 2022-01-20 Helmholtz-Zentrum Dresden - Rossendorf E. V. N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-acetamid-Derivate und deren Verwendung
JP2023506860A (ja) * 2019-12-16 2023-02-20 ザ・ユニバーシティ・オブ・ブリティッシュ・コロンビア 抗ウイルス性化合物、組成物及び使用方法
WO2021247921A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 Yumanity Therapeutics, Inc. Benzothiazole compounds and uses thereof
KR20220110438A (ko) * 2021-01-29 2022-08-08 한국화학연구원 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸 유도체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH505543A (de) * 1968-11-01 1971-04-15 Ciba Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
GB1318291A (en) * 1970-04-15 1973-05-23 Shell Int Research Carboxamide derivatives and fungicidal compositions containing them
LU63457A1 (pl) * 1970-07-06 1971-11-12
JPS5516147B2 (pl) * 1971-12-24 1980-04-30
US4028374A (en) * 1975-11-03 1977-06-07 Morton-Norwich Products, Inc. Antibacterial thiocyanatobenzothiazoles
DE2656468A1 (de) * 1976-12-14 1978-06-15 Boehringer Mannheim Gmbh N-(benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4471957A (en) * 1979-12-03 1984-09-18 Baltimore Therapeutic Equipment Company Method and apparatus for rehabilitation of damaged limbs
CA1153867A (en) 1980-05-16 1983-09-20 Michael A. M. Boersma Process for the preparation of crystalline silicates, crystalline silicates so prepared and process for carrying out catalytic reactions
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
FI91859C (fi) 1987-06-17 1994-08-25 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi
EP0300688A1 (en) * 1987-07-21 1989-01-25 FISONS plc Pyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5348519A (en) * 1988-02-04 1994-09-20 Loredan Biomedical, Inc. Exercise and diagnostic apparatus and method
IL90337A0 (en) * 1988-05-24 1989-12-15 Pfizer Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
JPH0667923B2 (ja) 1989-05-11 1994-08-31 東洋紡績株式会社 新規なベンゾチアゾール誘導体
WO1990015801A1 (en) * 1989-06-22 1990-12-27 Pfizer Inc. Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
ES2062248T3 (es) 1989-11-10 1994-12-16 Agrolinz Agrarchemikalien Procedimiento para la obtencion de ureas puras, asimetricamente disubstituidas.
US5142910A (en) * 1990-06-27 1992-09-01 Occupational Orthopaedic Systems, Inc. Dynamic physiological function testing apparatus and method
ATE132486T1 (de) * 1990-10-15 1996-01-15 Pfizer Pyrrolidin-dionderivate
US5275045A (en) * 1991-03-07 1994-01-04 Isotechnologies, Inc. Apparatus and method for use in assessing the lifting capability of a human subject
CN1038586C (zh) * 1991-05-01 1998-06-03 大制药株式会社 吡嗪衍生物的制备方法
EP0604657B1 (en) * 1992-05-21 2000-01-12 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic diester derivative
US5312107A (en) * 1993-05-13 1994-05-17 Kordun, Ltd. Golf club swing training and exercise device
JPH0725858A (ja) * 1993-07-13 1995-01-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
JPH0940646A (ja) * 1995-07-27 1997-02-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ベンゼン縮合環誘導体又はその塩
FR2753970B1 (fr) * 1996-10-01 1998-10-30 Synthelabo Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH11130761A (ja) * 1997-10-24 1999-05-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾチアゾール誘導体
IL135176A0 (en) * 1997-11-10 2001-05-20 Bristol Myers Squibb Co Benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO1999031096A1 (en) * 1997-12-18 1999-06-24 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Piperazine derivatives useful as hypoglycemic agents
AU764184B2 (en) * 1998-01-23 2003-08-14 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
CN1325397A (zh) 1998-09-30 2001-12-05 纽罗根公司 2－哌嗪烷基氨基苯并吡咯衍生物∶多巴胺受体亚型特异配体
UA71587C2 (uk) * 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
EP1140905B1 (en) * 1998-12-23 2003-05-14 Eli Lilly And Company Heteroaromatic amides as inhibitor of factor xa
IL133680A0 (en) * 1999-09-10 2001-04-30 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist
AU2268401A (en) * 1999-12-17 2001-06-25 Versicor Inc Novel succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
ATE385794T1 (de) * 2000-06-21 2008-03-15 Hoffmann La Roche Benzothiazolderivate zur behandlung von alzheimer und parkinson
US6620811B2 (en) * 2001-11-19 2003-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles
US6727247B2 (en) * 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JO2503B1 (en) 2009-10-05
DE60132777T2 (de) 2009-02-12
AU2001281817B2 (en) 2005-11-24
CA2413086A1 (en) 2001-12-27
EP1303272B1 (en) 2008-02-13
MXPA02012596A (es) 2003-04-10
KR20050043912A (ko) 2005-05-11
CA2413086C (en) 2011-06-28
IL153278A0 (en) 2003-07-06
ATE385794T1 (de) 2008-03-15
HUP0301315A3 (en) 2007-10-29
DE60132777D1 (de) 2008-03-27
WO2001097786A2 (en) 2001-12-27
CZ2003182A3 (cs) 2003-06-18
NZ522928A (en) 2005-05-27
EP1797878A2 (en) 2007-06-20
WO2001097786A3 (en) 2002-12-12
NO20025978L (no) 2002-12-12
US6521754B2 (en) 2003-02-18
AU8181701A (en) 2002-01-02
NO324635B1 (no) 2007-11-26
EP1303272A2 (en) 2003-04-23
JP2003535887A (ja) 2003-12-02
RU2251419C2 (ru) 2005-05-10
HRP20020962A2 (en) 2005-02-28
AR031244A1 (es) 2003-09-17
US20080125419A1 (en) 2008-05-29
US20060003986A1 (en) 2006-01-05
EP1797878A3 (en) 2010-01-20
YU96502A (sh) 2006-01-16
ZA200209730B (en) 2004-03-01
HUP0301315A2 (hu) 2003-08-28
PT1303272E (pt) 2008-04-14
US20020045615A1 (en) 2002-04-18
PE20020104A1 (es) 2002-02-16
US20100075959A1 (en) 2010-03-25
US7317007B2 (en) 2008-01-08
BR0112395A (pt) 2003-07-08
US6835732B2 (en) 2004-12-28
KR100526487B1 (ko) 2005-11-08
DK1303272T3 (da) 2008-05-26
US20030125318A1 (en) 2003-07-03
CY1107401T1 (el) 2012-12-19
SI1303272T1 (sl) 2008-06-30
PL360697A1 (pl) 2004-09-20
US20050026906A1 (en) 2005-02-03
CN1234358C (zh) 2006-01-04
NO20073465L (no) 2002-12-12
CN1437471A (zh) 2003-08-20
JP3886897B2 (ja) 2007-02-28
NO20025978D0 (no) 2002-12-12
ECSP024399A (es) 2003-02-06
HK1058148A1 (en) 2004-05-07
UY26782A1 (es) 2001-12-28
US20080108809A1 (en) 2008-05-08
MY138352A (en) 2009-05-29
ES2299504T3 (es) 2008-06-01
KR20030019446A (ko) 2003-03-06
US20030176695A1 (en) 2003-09-18
US6963000B2 (en) 2005-11-08
IL153278A (en) 2012-12-31
KR100571161B1 (ko) 2006-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207384B1 (pl) Pochodne benzotiazolu, sposób ich wytwarzania, lek i ich zastosowanie do wytwarzania leku
KR100659793B1 (ko) 아데노신 조절제로서의 2-아미노벤조티아졸의 유레아
JP4244189B2 (ja) アデノシン受容体リガンドとしての７−アミノ−ベンゾチアゾール誘導体
KR20060058132A (ko) 아데노신 수용체 리간드로서의 싸이아졸로피리딘 유도체
EP1448196B1 (en) Benzothiazole derivatives as adenosine receptor ligands
EP1347974B1 (en) Aminotriazolopyridiine derivatives as adenosine receptor ligands
ZA200508180B (en) 7-([1,4]Dioxan-2-yl)-benzothiazole derivatives as adenosine receptor ligands
KR100581704B1 (ko) 벤조티아졸 유도체
RU2293736C2 (ru) Бензотиазолы
AU2002231674A1 (en) Aminotriazolopyridine derivatives as adenosine receptor ligands
EP1636223B1 (en) Benzothiazole derivatives as adenosine receptor ligands
RU2299882C2 (ru) Бензотиофены в качестве модуляторов аденозинового рецептора

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 385910

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1

LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110608