JP3886897B2 - ベンゾチアゾール誘導体 - Google Patents

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Description

【0001】
本発明は、一般式I:
【0002】
【化23】
Figure 0003886897
【0003】
{式中、
1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルオキシであり;
2及びR3は、互いに独立して水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルキルオキシであり;
4は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、−C(O)OH、−C(O)−低級アルキル、−C(O)−ハロゲン低級アルキル、−CH(OH)−ハロゲン低級アルキル、−C(O)O−低級アルキル、−NHC(O)−低級アルキル、−(CH2n−OHであるか、又は
フェニル(これは、場合によりリンカー−(O)m−(CH2n−を介してベンゾ基に結合し、そして場合によりN(R5)(R6)、ハロゲン、アルコキシ若しくはニトロで置換されている)であるか、又は
2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、アゼパン−1−イル、〔1,4〕オキサゼパン−4−イルであるか、又は
5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環(これは、リンカー−(O)m−(CH2n−又は−N=C(CH3)−を介してベンゾ基に結合してよく、そして場合により基R7(ここで、R7は下記で定義される)の1又は2個で置換されている)であり;
Rは、
(a)フェニル〔これは、場合により低級アルキル、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)H、−C(O)OH又は下記の基:
−(CH2n−C(O)−N(R5)−(CH2o−低級アルコキシ、
−(CH2nO−ハロゲン低級アルキル、
−(CH2nO−(CH2n+1−O−低級アルキル、
−S(O)2−N(R5)−(CH2n−O−低級アルキル、
−(CH2n−OR5
−(CH2nN(R5)−(CH2o−低級アルコキシ、
−(CH2nN〔(CH2o−低級アルコキシ〕2
−(CH2nN(R5)(R6)、
−(CH2nN〔S(O)2CH32
−(CH2nN〔R5〕〔S(O)2CH3〕、
−(CH2nN(R5)−(CH2oNR56
−(CH2nN(R5)−低級アルケニル、
−(CH2nN(R5)−(CH2o−シクロアルキル、
−(CH2nN(R5)−C(O)O−低級アルキル、
−(CH2n−S−(CH2n−N(R5)(R6)、
−(CH2nN(R5)−(CH2o−S−低級アルキル、
−S(O)2−N(R5)(R6)、
−(CH2nN(R5)−S(O)2CH3
−(CH2nN(R5)−(CH2o−フェニル、
−(CH2nN(R5)−(CH2o−OH、
−(CH2nN(R5)−(CH2o−CH(OH)−CF3
−(CH2nN(R5)−(CH2o−CF3
−(CH2nN(R5)−(CH2−O−CH(OH)−C63(OCH32
−(CH2nN(R5)−(CH2−O−C(O)−C63(OCH32
−N(R5)−C(O)−モルホリン、
−N(R5)−C(O)−N(R5)−フェニル(これは、アルコキシで置換されている)、
−S(O)2−モルホリンで置換されている〕であるか、又は
フェニル(これは、場合により−(CR56n−5員〜7員の芳香族若しくは非芳香族複素環で置換され、そしてここで複素環は、ヒドロキシ、−N(R5)(R6)、低級アルコキシ若しくは低級アルキルで更に置換されてよいか、又は
−(CH2nN(R5)(CH2o−5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環で置換され、そしてここで複素環は、ヒドロキシ、−N(R5)(R6)若しくは低級アルキルで更に置換されてよい)であるか、或いは
b)−(CH2n−5員又は6員の芳香族又は非芳香族複素環(n=0の場合、ピペラジニル基を除く)であり、ここで環は、場合により2−オキソ−ピロリジン、ピペリジニル、フェニル、−(CH2nOH、ハロゲン、CF3、=O、低級アルキル、シクロアルキル、−(CH2n−O−低級アルキル、−(CH2nNH2、−(CH2nCN、−C(O)O−低級アルキル、−CH2−O−S(O)2CH3、−C(O)−低級アルキル、−C(O)−(CH2n−低級アルコキシ、−CH2−N(R6)C64F、−CH2−N(R6)C(O)O−低級アルキル、−N(R6)−C(O)−N(R5)−(CH2n−O−低級アルキルからなる群より選択される置換基1若しくは2個で、又はテトラヒドロフラン(これは、4−Cl−フェニルで置換されている)で、又はピペラジン−1−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン−1−オキソ、ピロリジン−1−イルで、又はピペリジン−1−イルで置換されてよいか、又はベンゾピペリジン−1−イル若しくはベンゾチエン−2−イルであるか、或いは
c)−(CH2n+1−フェニル、
−N(R5)(CH2n−フェニル(これは、場合により低級アルコキシで置換されている)、
−O(CH2n−フェニル、又は
−N(R5)−C(O)−フェニルであるか、或いは
d)−N(R5)(CH2n−5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環(これは、場合により低級アルキル又は−(CH 2 n −5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環で置換されている)であるか、或いは
e)−(CH2n−N(R5)(R6)、低級アルキル、−O−(CH2n−低級アルコキシ、−(CH2n−低級アルコキシ、低級アルコキシ、シクロアルキル、−N(R5)(CH2nO−低級アルキル、−N(R5)(CH2nOH、−N(R5)(CH2nN(R5)(R6)、−C(O)O−低級アルキル、−(CH2nOH、−(HC=CH)nC(O)O−低級アルキル、オクタヒドロキノリン、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン、2,3−ベンゾ−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ〔4,5〕デカン又は1,4−ジオキサ−8−アザスピロ〔4,5〕デカンであり;
XはO、S又は水素原子2個であり;
5及びR6は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり;
7は、低級アルキル、低級アルコキシ、−C(O)−低級アルキル、−C(O)O−ベンジル、−C(O)O−低級アルキル、−(CH2nNR56、ピリジニル(これは、場合により低級アルキルで置換されている)、又は−CH2N(R5)−C(O)O−低級アルキル、−NH−C(フェニル)3、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル(これは、場合により低級アルキルで置換されている)であり;
nは0、1、2、3又は4であり;
mは、0又は1であり;
oは0、1、2、3又は4である〕で示される化合物、及び薬学的に許容されうるそれらの塩の、アデノシンレセプターに関連する疾患の処置用医薬を製造するための使用に関する。
【0004】
本発明の式Iの化合物の幾つかのサブグループは既知の化合物であり、例えば、EP 427 963、US 5,099,021、EP 295 656又はDE 19 531 49に記載されている。これらの化合物は殺菌活性を有するか、又は血中グルコース濃度を低下させるために使用してよい。更に、WO 00/18767は、ドーパミンサブタイプ特異的リガンドに親和性を有し、したがってこのレセプターに関連する疾患の処置に有用である、2−ピペラジノアルキルアミノベンゾアゾールを記載している。WO 00/18767の化合物は、本発明の範囲に含まれていない。
【0005】
驚くべきことに、一般式Iの化合物は、アデノシンレセプターリガンドであることが見い出された。
【0006】
アデノシンは、特定の細胞表面レセプターと相互に作用することにより、生理機能を広範囲に調節する。アデノシンレセプターの薬剤標的としての潜在能力は、1982年に最初に再検討された。アデノシンは、構造的及び代謝的の両方で生理活性のヌクレオチドアデノシン三リン酸(ATP)、アデノシン二リン酸(ADP)、アデノシン一リン酸(AMP)及び環状アデノシン一リン酸(cAMP)に;生化学メチル化剤S−アデノシル−L−メチオン(SAM)に;構造的に補酵素NAD、FAD及び補酵素Aに;そしてRNAに関連する。アデノシンとこれらの関連する化合物は、細胞代謝の多くの局面の制御及び異なる中枢神経系作用の調節において共に重要である。
【0007】
アデノシンのレセプターはA1、A2A、A2B及びA3レセプターと分類され、Gタンパク質共役レセプターファミリーに属する。アデノシンによるアデノシンレセプターの活性化は、シグナル伝達機構を開始させる。これらの機構は、Gタンパク質関連レセプターに依存する。アデノシンレセプターサブタイプは、それぞれ古典的に、cAMPをセカンドメッセンジャーとして利用するアデニレートシクラーゼエフェクタ系により特性決定されてきた。Giタンパク質と共役するA1及びA3レセプターは、アデニレートシクラーゼを阻害し、細胞内cAMP濃度を減少させるが、Gsタンパク質と共役し、アデニレートシクラーゼを活性化するA2A及びA2Bレセプターは、細胞内cAMP濃度を増加させる。A1レセプター系は、ホスホリパーゼCの活性化、及びカリウムとカルシウムイオンチャンネルの両方の調節に関係することが知られている。A3サブタイプは、アデニレートシクラーゼと関連することに加えて、ホスホリパーゼCも刺激し、その結果カルシウムイオンチャンネルを活性化する。
【0008】
1レセプター(326−328個のアミノ酸)は、哺乳動物種の中で配列が90〜95%一致する多様な種(イヌ科、ヒト、ラット、イヌ、ヒヨコ、ウシ、モルモット)からクローンされた。A2Aレセプター(409−412個のアミノ酸)は、イヌ科、ラット、ヒト、モルモット、マウスからクローンされた。A2Bレセプター(332個のアミノ酸)は、ヒトA2BレセプターがヒトA1及びA2Aレセプターと45%の相同性を有してヒト及びマウスからクローンされた。A3レセプター(317−320個のアミノ酸)は、ヒト、ラット、イヌ、ウサギ及びヒツジからクローンされた。
【0009】
1及びA2Aレセプターのサブタイプは、エネルギー供給のアデノシン制御に補完的な役割を演じると提唱されている。ATPの代謝生成物であるアデノシンは、細胞から拡散され、局所的に作用してアデノシンレセプターを活性化させ、酸素需要量を減少させる(A1)か又は酸素供給量を増加させ(A2A)、その結果、組織内のエネルギーの需要と供給のバランスを元にもどす。両方のサブタイプの作用は、組織の有効酸素量を増加させ、短期間の酸素の不均衡により引き起こされる損傷から細胞を保護する。内在性アデノシンの重要な機能の一つは、低酸素症、虚血、低血圧症及び発作作用のような傷害の間の損傷を防止することである。
【0010】
更に、アデノシンレセプターアゴニストのラットA3レセプターを発現するマスト細胞への結合は、結果としてイノシトール三リン酸及び細胞内カルシウム濃度を増加させ、それは炎症性仲介物質の抗原誘発分泌を増強させることが知られている。したがって、A3レセプターは、喘息発作及び他のアレルギー反応を仲介する役割を演じる。
【0011】
アデノシンは、中枢神経阻害効果を仲介することにより、生理学的脳機能の多くの特徴の根本を成す分子機構の調節において、包括的な重要性を有する神経調節物質でもある。神経伝達物質の放出の増加により、続いて低酸素症、虚血及び発作のような障害が起こる。これらの神経伝達物質は、脳死又は個体の死亡を引き起こす、神経変性及び神経死の最終的な原因である。したがって、アデノシンの中枢神経阻害効果を模倣するアデノシンA1アゴニストは、神経保護剤として有用であり得る。アデノシンは、内在性抗痙攣剤として提唱され、興奮ニューロンからのグルタミン酸塩の放出を阻害し、ニューロン発火を阻害する。したがってアデノシンアゴニストは、抗てんかん剤として使用してよい。アデノシンアンタゴニストはCNSの活性を刺激し、認識力向上剤として有効であることが証明されている。選択的A2aアンタゴニストは、多様な形態の痴呆、例えばアルツハイマー病の処置において治療上の可能性を有し、神経保護剤として有用である。アデノシンA2aレセプターアンタゴニストは、中枢神経シナプスターミナルからのドーパミンの放出を阻害し、運動器官活動を刺激し、同時にパーキンソン病の症状を改善させる。アデノシンの中枢作用は、鎮静、催眠、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸、うつ病及び薬物濫用の根元を成す分子機構にも関連する。したがって、アデノシンレセプターに作用する薬剤は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、抗神経病薬、抗不安薬、鎮痛剤、呼吸促進薬及び抗うつ剤として治療上の可能性を有し、ADHD(注意欠陥多動障害)の処置に使用してよい。
【0012】
心臓血管系のおけるアデノシンの重要な役割は、心臓保護剤としての役割である。内在性アデノシン濃度は、虚血及び低酸素症に応じて増加し、障害の間及び後で心臓組織を保護する(プレコンディショニング)。したがって、アデノシンアゴニストは、心臓保護剤として可能性を有する。
【0013】
アデノシンは、レニン放出、糸球体濾過値及び腎血流を含む腎機能の多くの局面を調節する。アデノシンの腎作用を拮抗する化合物は、腎保護剤として可能性を有する。更に、アデノシンA3及び/又はA2Bアンタゴニストは、喘息及び他のアレルギー反応の処置、並びに真性糖尿病及び肥満の処置に有用であり得る。
【0014】
数多くの文献がアデノシンレセプターについて最新の知識を記載し、例えば下記の出版物である:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641、
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719、
J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845、
J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201、
J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133、
J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721、
J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171、
Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999)。
【0015】
本発明の目的は、アデノシンA2レセプターに関連する疾患の処置用の医薬を製造するための式Iの化合物及び薬学的に許容されうるそれらの塩の使用、式I-Aそれ自体の新規化合物、それらの製造、本発明の化合物に基づく医薬及びそれらの調製、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸欠乏、うつ病、喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血,発作及び薬物濫用のようなアデノシン系の調節に基づく疾患の調整又は予防における式Iの化合物の使用である。更に、本発明の化合物は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、抗神経病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心臓保護剤として有用であり得る。本発明の最も好ましい適応症は、A2Aレセプターアンタゴニスト活性に基づき、中枢神経系の疾患に関係するものであり、例えば、特定の抑うつ性疾患、神経保護及びパーキンソン病、ならびにADHD及び真性糖尿病の処置又は予防である。
【0016】
また、本発明は、アデノシンレセプターに関連する疾患の処置用の医薬を製造するための、一般式I-A:
【0017】
【化24】
Figure 0003886897
【0018】
{式中、
1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルオキシであり;
2及びR3は、互いに独立して水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルキルオキシであり;
4は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、−C(O)−低級アルキル、−C(O)−ハロゲン低級アルキル、−CH(OH)−ハロゲン低級アルキル、−C(O)O−低級アルキル、−NHC(O)−低級アルキル、−(CH2n−OHであるか、又は
フェニル(これは、場合によりリンカー−(O)m−(CH2n−を介してベンゾ基に結合し、そして場合によりN(R5)(R6)、ハロゲン又はニトロで置換されている)であるか、又は
2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、アゼパン−1−イル、〔1,4〕オキサゼパン−4−イルであるか、又は
5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環(これは、リンカー−(O)m−(CH2n−若しくは−N=C(CH3)−を介してベンゾ基に結合してよく、そして場合により基R7(ここで、R7は下記で定義される)の1又は2個で置換されている)であり;
R′は、
(a)フェニル〔これは、場合によりハロゲン低級アルキル、−C(O)H又は下記の基:
−(CH2n−C(O)−N(R5)−(CH2n−低級アルコキシ、
−(CH2nO−ハロゲン低級アルキル、
−(CH2nO−(CH2n+1−O−低級アルキル、
−S(O)2−N(R5)−(CH2n−O−低級アルキル、
−(CH2nOR5
−(CH2nN(R5)−(CH2o−低級アルコキシ、
−(CH2nN〔(CH2o−低級アルコキシ〕2
−(CH2nN〔S(O)2CH32
−(CH2nN〔R5〕〔S(O)2CH3〕、
−(CH2nN(R5)−低級アルケニル、
−(CH2nN(R5)−(CH2o−シクロアルキル、
−(CH2nN(R5)−C(O)O−低級アルキル、
−(CH2n−S−(CH2n−N(R5)(R6)、
−(CH2nN(R5)−(CH2o−S−低級アルキル、
−(CH2nN(R5)−S(O)2CH3
−(CH2nN(R5)−(CH2o−フェニル、
−(CH2nN(R5)−(CH2oOH、
−(CH2nN(R5)−(CH2oCH(OH)−CF3
−(CH2nN(R5)−(CH2o−CF3
−(CH2nN(R5)−(CH2o−O−CH(OH)−C63(OCH32
−(CH2nN(R5)−(CH2o−O−C(O)−C63(OCH32
−N(R5)−C(O)−モルホリン、
−N(R5)−C(O)−N(R5)−フェニル(これは、アルコキシで置換されている)、
−S(O)2−モルホリンで置換されている〕であるか、又は
フェニル(これは、場合により−(CR56n−5員〜7員の芳香族若しくは非芳香族複素環で置換され、そしてここで複素環は、ヒドロキシ、−N(R5)(R6)若しくは低級アルキルで更に置換されてよいか、又は−(CH2nN(R5)(CH2o−5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環で置換され、そしてここで複素環は、ヒドロキシ、−N(R5)(R6)若しくは低級アルキルで更に置換されてよい)であるか、又は
−N(R5)−フェニル(これは、場合により低級アルコキシで置換されている)であるか、或いは
b)−(CH2n−5員又は6員の芳香族又は非芳香族複素環(n=0の場合、ピペラジニル基を除く)であり、ここで環は、場合により2−オキソ−ピロリジン、ピペリジニル、フェニル、−(CH2nOH、ハロゲン、CF3、=O、低級アルキル、シクロアルキル、−(CH2n−O−低級アルキル、−(CH2nNH2、−(CH2nCN、−C(O)O−低級アルキル、−CH2−O−S(O)2CH3、−C(O)−低級アルキル、−C(O)−(CH2n−低級アルコキシ、−CH2−N(R6)C64F、−CH2−N(R6)C(O)O−低級アルキル、−N(R6)−C(O)−N(R5)−(CH2n−O−低級アルキルで、又はテトラヒドロフラン(これは、4−Cl−フェニルで置換されている)で、又はピペラジン−1−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン−1−オキソ、ピロリジン−1−イルで、又はピペリジン−1−イルで置換されてよいか、又はベンゾピペリジン−1−イル若しくはベンゾチエン−2−イルであるか、或いは
c)−N(R5)(CH2n+1−フェニル(これは、場合により低級アルコキシで置換されている)、
−O(CH2n−フェニル、又は
−N(R5)−C(O)−フェニルであるか、或いは
d)−N(R5)(CH2n−5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環(これは、場合により低級アルキル又は−(CH 2 n −5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環で置換されている)であるか、或いは
e)−O−(CH2n−低級アルコキシ、低級アルキル低級アルコキシ、−N(R5)(CH2nN(R5)(R6)、−(CH2nOH、−(HC=CH)nC(O)O−低級アルキル、オクタヒドロキノリン、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン、2,3−ベンゾ−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ〔4,5〕デカン又は1,4−ジオキサ−8−アザスピロ〔4,5〕デカンであり、
XはO、S又は水素原子2個であり;
5及びR6は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり;
7は、低級アルキル、低級アルコキシ、−C(O)−低級アルキル、−C(O)O−ベンジル、−C(O)O−低級アルキル、−(CH2nNR56、ピリジニル(これは、場合により低級アルキルで置換されている)、又は−CH2N(R5)−C(O)O−低級アルキル、−NH−C(フェニル)3、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル(これは、場合により低級アルキルで置換されている)であり;
nは0、1、2、3又は4であり;
mは、0又は1であり;
oは0、1、2、3又は4である}で示される新規化合物、及び薬学的に許容されうるその塩に関する。
【0019】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルキル」は、炭素原子1〜6個を含む飽和直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、2−ブチル、t−ブチル等である。好ましい低級アルキル基は、炭素原子1〜4個を有する基である。
【0020】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルケニル」は、炭素原子2〜6個を含む不飽和直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、n−ブチレン、イソブチレン、2−ブチレン、t−ブチレン等である。好ましい低級アルキル基は、炭素原子2〜4個を有する基である。
【0021】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子3〜6個を含む飽和炭素環式基を意味する。
【0022】
用語「ハロゲン」は塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【0023】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル基が上記と同義であり、かつ酸素原子を介して結合している基を意味する。
【0024】
用語「5員又は6員の芳香族又は非芳香族複素環」は、下記の基を意味する:
芳香族複素環基は、例えば、ピロロ−1−イル、テトラゾリル、イミダゾール−1−若しくは2−イル、ピラゾール−1−イル、ピリジン−1,2,3若しくは4−イル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル又はフリルであり;非芳香族複素環基は、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン−1,1−ジオキソ又はチオモルホリン−1−オキソである。
【0025】
用語「薬学的に許容されうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸及びp−トルエンスルホン酸等のような、無機及び有機酸類との塩を包含する。
【0026】
式Iの好ましい化合物は、R1がメトキシであり、Xが酸素であり、そしてR2/R3が水素である化合物である。
【0027】
好ましいものの例は、Rが非置換又は置換されている、5員又は6員の芳香族複素環である、上記記載の使用のための式Iの化合物であり、例えば下記の化合物である:
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
5−メチルフラン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピリジン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピリジン−3−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド、
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔7−(3−アミノフェニル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕アミド、
N−(4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、
N−〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチルイソニコチンアミド、
N−〔4−メトキシ−7−(2−ピロリジン−1−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチルイソニコチンアミド、
N−{4−メトキシ−7−〔2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}−2−メチルイソニコチンアミド、及び
N−〔4−メトキシ−7−(5−メチルチオフェン−2−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチルイソニコチンアミド。
【0028】
上記記載の使用のための式Iの更に好ましい化合物は、Rが非置換又は置換されている、5員又は6員の非芳香族複素環である化合物であり、例えば下記の化合物である:
モルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
チオモルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
モルホリン−4−カルボン酸{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}アミド、
モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド、
モルホリン−4−カルボン酸{4−メトキシ−7−〔2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}アミド、
モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(2−ピペリジン−1−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド、
モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(5−メチルチオフェン−2−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド、
4−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
1−アセチルピペリジン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリンー4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
4−オキソピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、及び
1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピペリジン−1−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド。
【0029】
好ましくは、Rがメトキシである更なる化合物であり、例えば下記の化合物である:
rac−〔7−(2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル、
{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}カルバミン酸メチルエステル、
〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル、
〔4−メトキシ−7−(2−ピペリジン−1−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル、及び
{4−メトキシ−7−〔2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}カルバミン酸メチルエステル。
【0030】
上記記載の使用のための式Iの好ましい化合物は、Rが、場合によりハロゲン、CF3、−CH2OH、−CH2NHCH2CH2OCH3、−CH2NHCH2CH2OH、−CH2NHCH2−ピリジニル、−CH2NH2、−CH2NHCH2CH2SCH3、−CH2N(CH3)CH2CH2SCH3、−CH2N(CH3)CH2CH2OCH3、−CH2N(CH2CH3)CH2CH2OCH3、−CH2NHCH3、−CH2SCH2CH2N(CH32、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH2OCH3又は−CH2N(CH3)C(O)OCH3で置換されているフェニルである化合物であり、例えば下記の化合物である:
4−ヒドロキシメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メトキシベンゾチアゾール−7−カルボン酸メチルエステル、
4−〔(2−メトキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−〔(2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−{〔(ピリジン−4−イルメチル)アミノ〕メチル}ベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−{〔(ピリジン−3−イルメチル)アミノ〕メチル}ベンズアミド、
4−アミノメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−〔(2−メチルスルファニルエチルアミノ)メチル〕ベンズアミド、
4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−〔7−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕−4−フルオロベンズアミド、
4−フルオロ−N−{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}ベンズアミド、
4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−フルオロ−N−{4−メトキシ−7−〔2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}ベンズアミド、
4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}ベンズアミド、
4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−トリフルオロメチルベンズアミド、
4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−クロロ−3−{〔エチル(2−メトキシエチル)アミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−メチルアミノメチルベンズアミド、
4−クロロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−メチルアミノメチルベンズアミド、
4−クロロ−3−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−クロロ−3−〔(2−メトキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
3−〔(2−メトキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
3−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−〔(2−エトキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチルアミノメチルベンズアミド、
4−(2−ジメチルアミノ−エチルスルファニルメチル)−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−{〔(2−エトキシエチル)エチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−{〔(2−エトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−(2−メトキシ−エトキシメチル)−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−メトキシメチル−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−チオモルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、及び
〔4−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ベンジル〕メチルカルバミン酸メチルエステル。
【0031】
上記記載の使用のための式Iの更に好ましい化合物は、Rが、場合により置換されている−(CH2n−5員〜7員の芳香族又は非芳香族複素環で置換されているフェニルである化合物であり、例えば下記の化合物である:
4−イミダゾール−1−イルメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル)−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−〔1,4〕ジアゼパン−1−イルメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−(3(S)−ジメチルアミノピロリジン−1−イルメチル)−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド、
N−〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド、
4−クロロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−(2−メチルイミダゾール−1−イルメチル)ベンズアミド、及び
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミド。
【0032】
特に好ましくは、R4が、場合により置換されている、5員〜7員の芳香族又は非芳香族複素環、例えば、モルホリン又はピペラジンである化合物である。
【0033】
式I-Aの好ましい化合物は、R1がメトキシであり、Xが酸素であり、そしてR2/R3が水素である化合物である。
【0034】
好ましいものの例は、R′が、非置換又は置換されている、5員又は6員の芳香族複素環である、式I-Aの化合物であり、例えば下記の化合物である:
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
5−メチルフラン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピリジン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピリジン−3−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド、
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔7−(3−アミノフェニル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕アミド、
N−(4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、
N−〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチルイソニコチンアミド、
N−〔4−メトキシ−7−(2−ピロリジン−1−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチルイソニコチンアミド、
N−{4−メトキシ−7−〔2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}−2−メチルイソニコチンアミド、及び
N−〔4−メトキシ−7−(5−メチルチオフェン−2−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチルイソニコチンアミド。
【0035】
式I-Aの更に好ましい化合物は、Rが、非置換又は置換されている、5員又は6員の非芳香族複素環である化合物であり、例えば下記の化合物である:
モルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
チオモルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
モルホリン−4−カルボン酸{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}アミド、
モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド、
モルホリン−4−カルボン酸{4−メトキシ−7−〔2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}アミド、
モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(2−ピペリジン−1−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド、
モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(5−メチルチオフェン−2−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド、
4−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
1−アセチルピペリジン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリンー4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
4−オキソピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、及び
1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピペリジン−1−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド。
【0036】
好ましくは、Rがメトキシである更なる化合物であり、例えば下記の化合物である:
rac−〔7−(2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル、
{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}カルバミン酸メチルエステル、
〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル、
〔4−メトキシ−7−(2−ピペリジン−1−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル、及び
{4−メトキシ−7−〔2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}カルバミン酸メチルエステル。
【0037】
式I-A好ましい化合物は、R′が、場合により−CH2OH、−CH2NHCH2CH2OCH3、−CH2NHCH2CH2OH、−CH2NHCH2−ピリジニル、−CH2NH2、−CH2NHCH2CH2SCH3、−CH2N(CH3)CH2CH2SCH3、−CH2N(CH3)CH2CH2OCH3、−CH2N(CH2CH3)CH2CH2OCH3、−CH2NHCH3、−CH2SCH2CH2N(CH32、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH2OCH3又は−CH2N(CH3)C(O)OCH3で置換されているフェニルである化合物であり、例えば下記の化合物である:
4−ヒドロキシメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−〔(2−メトキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−〔(2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−{〔(ピリジン−4−イルメチル)アミノ〕メチル}ベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−{〔(ピリジン−3−イルメチル)アミノ〕メチル}ベンズアミド、
4−アミノメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−〔(2−メチルスルファニルエチルアミノ)メチル〕ベンズアミド、
4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−〔7−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕−4−フルオロベンズアミド、
4−フルオロ−N−{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}ベンズアミド、
4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}ベンズアミド、
4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−トリフルオロメチルベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−クロロ−3−{〔エチル(2−メトキシエチル)アミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−メチルアミノメチルベンズアミド、
4−クロロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−メチルアミノメチルベンズアミド、
4−クロロ−3−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−クロロ−3−〔(2−メトキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
3−〔(2−メトキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
3−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−〔(2−エトキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチルアミノメチルベンズアミド、
4−(2−ジメチルアミノエチルスルファニルメチル)−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−{〔(2−エトキシエチル)エチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−{〔(2−エトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−(2−メトキシエトキシメチル)−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−メトキシメチル−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−チオモルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、及び
〔4−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ベンジル〕メチルカルバミン酸メチルエステル。
【0038】
式I-Aの更に好ましい化合物は、R′が、場合により置換されている−(CR56n−5員〜7員の芳香族又は非芳香族複素環で置換されているフェニルである化合物であり、例えば下記の化合物である:
4−イミダゾール−1−イルメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル)−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−〔1,4〕ジアゼパン−1−イルメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
4−(3(S)−ジメチルアミノピロリジン−1−イルメチル)−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド、
N−〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド、
4−クロロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド、
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−(2−メチルイミダゾール−1−イルメチル)ベンズアミド、及び
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミド。
【0039】
特に好ましくは、R4が場合により置換されている5員〜7員の芳香族又は非芳香族複素環、例えば、モルホリン又はピペラジンである、式I-Aの化合物である。
【0040】
本発明の式I及びI-Aの化合物並びにそれらの薬学的に許容されうる塩は、当該技術において既知の方法、例えば、下記に記載の方法により調製することができ、その方法は、
a)式II:
【0041】
【化25】
Figure 0003886897
【0042】
の化合物を、式III:
【0043】
【化26】
Figure 0003886897
【0044】
の化合物及び式:R56NHのアミン若しくは適切な環状アミンと反応させて、式I-1:
【0045】
【化27】
Figure 0003886897
【0046】
の化合物、又は基−NR56が環状アミンで置換されている式I-1の化合物(ここで式中、R1〜R6及びXは、上記で示された意味を有する)を得ること、又は
b)式II:
【0047】
【化28】
Figure 0003886897
【0048】
の化合物を、式VI:
【0049】
【化29】
Figure 0003886897
【0050】
の化合物と反応させて、式I-A(式中、R1〜R4、R′及びXは、上記で示された意味を有する)の化合物を得ること、又は
c)式VII:
【0051】
【化30】
Figure 0003886897
【0052】
の化合物を、下記式:
【0053】
【化31】
Figure 0003886897
【0054】
の化合物と反応させて、式I-3:
【0055】
【化32】
Figure 0003886897
【0056】
(式中、R1〜R5は、上記で示された意味を有する)の化合物を得ること、又は
d)式I-3の化合物をH2/Pd/Cで水素化して、式I-2:
【0057】
【化33】
Figure 0003886897
【0058】
(式中、R1〜R5は、上記で示された意味を有する)の化合物を得ること、又は
e)式I-3の化合物をN−ブロモスクシンイミド/H2Oと反応させて、式I-4:
【0059】
【化34】
Figure 0003886897
【0060】
(式中、R1〜R5は、上記で示された意味を有する)の化合物を得ること、又は
f)式I-4の化合物を酸化して、式I-5:
【0061】
【化35】
Figure 0003886897
【0062】
(式中、R1〜R5は、上記で示された意味を有する)の化合物を得ること、又は
g)式I-5の化合物を、下記式:
【0063】
【化36】
Figure 0003886897
【0064】
の化合物と反応させて、式I-6:
【0065】
【化37】
Figure 0003886897
【0066】
(式中、R1〜R5及びR7は、上記で示された意味を有する)の化合物を得ること、又は
h)式I-5の化合物を、下記式:
【0067】
【化38】
Figure 0003886897
【0068】
の化合物と反応させて、式I-7:
【0069】
【化39】
Figure 0003886897
【0070】
(式中、R1〜R6は、上記で示された意味を有する)の化合物を得ること、又は
i)式I-5の化合物を、下記式:
【0071】
【化40】
Figure 0003886897
【0072】
の化合物と反応させて、式XIV:
【0073】
【化41】
Figure 0003886897
【0074】
の化合物を得て、そしてboc基を切断して、式I-8:
【0075】
【化42】
Figure 0003886897
【0076】
(式中、R1〜R5は、上記で示された意味を有する)の化合物を得ること、又は
j)置換基R1〜R7の1個以上を上記で示された定義の範囲内で改質すること、及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む方法である。
【0077】
上記記載の全ての反応工程は従来の方法により実施され、実施例において更に詳細に記載されている。
【0078】
方法の変形a)によると、ピリジン中の、式IIの化合物、例えば2−アミノ−7−フェニル−4−メトキシベンゾチアゾールをテトラヒドロフランに溶解し、次にトルエン中のホスゲンで処理する。反応混合物を減圧下で半分の容量に濃縮し、そして適切なアミン、例えば、式:R56NHのアミン又は環状アミン、例としてはモルホリン若しくはチオモルホリンを加える。得られる生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより単離する。
【0079】
反応変形b)は、式IIの化合物を式IVの化合物と反応させる、式Iの化合物の調製方法を記載している。反応は、従来の方法により約10分間実施される。次に得られる化合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより単離する。
【0080】
塩形成は、それ自体既知であり、当業者に慣用の方法に従って、室温で実施される。無機酸の塩ばかりでなく、有機酸の塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等がそのような塩の例である。
【0081】
実施例1〜187及び下記のスキーム1及び2において、式Iの化合物の調製が更に詳細に記載されている。
【0082】
出発材料は既知の化合物であるか、又は当該技術で既知の方法に従って調製され得る。
【0083】
【化43】
Figure 0003886897
【0084】
(式中、数1〜6は下記の意味を有する:
1 MeO(CO)Cl、塩基
2 ICl
3 R4−B(OR52又はR4−Sn(CH33、Pd触媒
4 KOH
5 C(X)Cl2、R56NH又はR5NCX
6 RC(X)Cl、塩基)。
置換基の定義は上記に記載されている。
【0085】
【化44】
Figure 0003886897
【0086】
(式中、数1〜6は下記の意味を有する:
1 R4−B(OR52又はR4−Sn(CH33、Pd触媒
2 H2、Pd−C
3 Ph(CO)NCS
4 NaOMe
5 Br2
6 RC(X)Cl、塩基、そして置換基R1〜R4、R5、X及びRの定義は上記に示されている)。
【0087】
【化45】
Figure 0003886897
【0088】
1〜R5の定義は上記に示され、NBSはN−ブロモスクシンイミドである。
【0089】
【化46】
Figure 0003886897
【0090】
1〜R5及びR7の定義は上記に示されている。
【0091】
【化47】
Figure 0003886897
【0092】
1〜R6の定義は上記に示されている。
【0093】
【化48】
Figure 0003886897
【0094】
1〜R5の定義は上記に示されている。
【0095】
スキーム1〜6に記載の反応は、従来の方法により実施される。
【0096】
式I及びI-Aの化合物並びに薬学的に使用されうるそれらの付加塩は、貴重な薬理学的特性を有する。とりわけ、本発明の化合物がアデノシンレセプターリガンドであり、アデノシンA2Aレセプターに対して高度な親和性を有することが見出された。
【0097】
下記に示した試験に従って化合物を調査した。
【0098】
ヒトアデノシンA2Aレセプター
ヒトアデノシンA2Aレセプターを、セムリキ森林ウイルス(semliki forest virus)発現システムを使用して、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞に組換え的に発現させた。細胞を採取し、遠心分離により2回洗浄し、均質化して、再び遠心分離により洗浄した。最終洗浄膜ペレットを、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2及び10mM MgCl2(pH7.4)を含有するTris(50mM)緩衝液(緩衝液A)に懸濁した。〔3H〕−SCH−58261(Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353;1nM)結合アッセイを、緩衝液Aの最終容量200μl中に膜タンパク質2.5μg、Ysi−ポリ−1−リジンSPAビーズ0.5mg及びアデノシンジアミナーゼ0.1Uが存在する96ウエルプレートで実施した。非特異的結合を、キサンチンアミン同族種(XAC;2μM)を使用して定義した。化合物を10μM〜0.3nMの10種類の濃度で試験した。全てのアッセイを二重に実施し、少なくとも2回繰り返した。アッセイプレートを室温で1時間インキュベートし、その後遠心分離し、次にPackard Topcountシンチレーション計数計を使用して、結合したリガンドを測定した。IC50値を、非線形曲線適合プログラムを使用して計算し、Ki値を、Cheng-Prussoff方程式を使用して計算した。
【0099】
本発明によれば、式Iの化合物は、A2Aレセプターに対して高度な親和性を有することが示された。最も好ましい化合物は、hA2A結合に対する親和性をpKi値8.5〜9.3の範囲で示した。
【0100】
そのような化合物の例は、以下である:
【0101】
【表1】
Figure 0003886897
Figure 0003886897
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【0102】
式Iの化合物及び式Iの化合物の薬剤学的に許容される塩は、薬剤として、例えば、製剤の形態で使用することができる。製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤又は懸濁剤の剤形で経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤型で直腸内に、例えば注射液の剤型で非経口的に行うこともできる。
【0103】
式Iの化合物は、製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク及びステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪、並びに半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン及び植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、蝋、脂肪及び半液体又は液体ポリオール類等である。
【0104】
更に、製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。更に他の治療上貴重な物質を含むこともできる。
【0105】
式Iの化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Iの化合物及び/又は薬学的に許容されうる酸付加塩の1種以上と、所望により、他の治療上貴重な物質の1種以上とを、治療上不活性な担体の1種以上と共に、製剤学的投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
【0106】
本発明によると、式Iの化合物、ならびに薬学的に許容されうるそれらの塩は、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸欠乏、うつ病、喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作及び薬物濫用のようなアデノシンレセプターアンタゴニスト活性に基づく疾患の調節又は予防に有用である。更に、本発明の化合物は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、抗神経病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心臓保護剤として、並びに対応する医薬を生産するために有用であり得る。
【0107】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患に関係するものであり、例えば、特定の抑うつ疾患、神経保護及びパーキンソン病の処置及び予防である。
【0108】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量を、1日当たり一般式Iの化合物約0.01mg〜約1000mgで、又は薬学的に許容されうるその塩を対応する量で変えることができる。1日量を、1回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【0109】
実施例1
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
ピリジン(2ml)中の2−アミノ−4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール(100mg、0.4mmol)の溶液に、塩化ベンゾイル(55mg、0.4mmol)を加え、混合物を20℃で一晩撹拌した。この混合物に、2NHCl(20ml)を加えてpH1にして、次に混合物をEtOAc(20ml)で抽出し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。次に粗生成物を、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付し、CH2Cl2/MeOH(98:2)で溶離し、生成物画分をプールし、溶媒を蒸発させて、標記化合物を白色の固体(97mg;収率69%)として得た。 MS: m/e=360 (M+)
【0110】
実施例1の一般的方法に従って、実施例2〜49の化合物を調製した。
【0111】
実施例2
フラン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
フラン−2−カルボン酸クロリドを使用して、標記化合物をベージュ色の固体(収率41%)として調製した。MS: m/e= 251.3 (M+H+)
【0112】
実施例3
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
5−メチルチオフェンカルボン酸クロリドを使用して、標記化合物をベージュ色の固体(収率36%)として調製した。MS: m/e= 381.3 (M+H+)
【0113】
実施例4
フラン−2−カルボン酸(4,6−ジフルオロベンゾチアゾール−2−イル)アミド
2−アミノ−4,6−ジフルオロベンゾチアゾール及びフラン−2−カルボン酸クロリドを使用して、標記化合物を灰色の固体(収率81%)として調製した。MS: m/e= 280 (M+)
【0114】
実施例5
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4,6−ジフルオロベンゾチアゾール−2−イル)アミド
2−アミノ−4,6−ジフルオロベンゾチアゾール及び5−メチルチオフェンカルボン酸クロリドを使用して、標記化合物を黄色の固体(収率74%)として調製した。MS: m/e= 310 (M+)
【0115】
実施例6
N−(4,6−ジフルオロベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
2−アミノ−4,6−ジフルオロベンゾチアゾール及び塩化ベンゾイルを使用して、標記化合物をベージュ色の固体(収率82%)として調製した。MS: m/e= 290 (M+)
【0116】
実施例7
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミド
塩化アセチルを使用して、標記化合物を明褐色の固体(収率69%)として調製した。MS: m/e= 299.2 (M+H+)
【0117】
実施例8
4−シアノ−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−シアノベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を黄色の固体(収率84%)として調製した。MS: m/e= 385.1 (M+)
【0118】
実施例9
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アミド
ピリジン中の2−アミノ−4−メトキシベンゾチアゾール及び5−メチルチオフェン−2−カルボン酸クロリドを使用して、標記化合物をベージュ色の固体(収率95%)として得た。MS: m/e= 304.1 (M+)
【0119】
実施例10
5−メチルフラン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
2−アミノ−4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール及び新たに調製した5−メチルフラン−2−カルボン酸クロリドを使用して、標記化合物を粗物質として得て、それをSiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付して、nヘキサン/EtOAc(4:1)で溶離し、純粋な標記化合物を淡黄色の固体(収率67%)として得た。MS: m/e=364.0 (M+)
【0120】
実施例11
フラン−2−カルボン酸(4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アミド
ピリジン中の2−アミノ−4−メトキシベンゾチアゾール及びフラン−2−カルボン酸クロリドを使用して、標記化合物を黄褐色の固体(収率100%)として得た。MS: m/e= 274.1 (M+)
【0121】
実施例12
N−(4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
ピリジン中の2−アミノ−4−メトキシベンゾチアゾール及び塩化ベンゾイルを使用して、標記化合物を白色の固体(収率72%)として得た。MS: m/e= 284.1 (M+)
【0122】
実施例13
ベンゾ〔b〕チオフェン−2−カルボン酸ベンゾチアゾール−2−イルアミド
ピリジン中の2−アミノベンゾチアゾール及びベンゾ〔b〕チオフェン−2−カルボン酸クロリドを使用して、標記化合物を明黄色の固体(収率86%)として得た。MS: m/e= 311.1 (M+H+)
【0123】
実施例14
3−メチルチオフェン−2−カルボン酸ベンゾチアゾール−2−イルアミド
ピリジン中の2−アミノベンゾチアゾール及び3−メチルチオフェン−2−カルボン酸クロリドを使用して、標記化合物を黄色の固体(収率69%)として得た。MS: m/e= 275.1 (M+H+)
【0124】
実施例15
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸ベンゾチアゾール−2−イルアミド
ピリジン中の2−アミノベンゾチアゾール及び5−メチルチオフェン−2−カルボン酸クロリドを使用して、標記化合物を黄色の固体(収率87%)として得た。MS: m/e= 275.1 (M+H+)
【0125】
実施例16
N−ベンゾチアゾール−2−イル−6−クロロニコチンアミド
ピリジン中の2−アミノベンゾチアゾール及び2−クロロピリジン−5−カルボン酸クロリドを使用して、標記化合物を白色の固体(収率97%)として得た。MS: m/e= 290.1 (M+H+)
【0126】
実施例17
4−ヒドロキシメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
THF(40ml)中の4−ホルミル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(194mg、0.5mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(19mg、0.5mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。水(30ml)を加え、続いて1NHCl(4ml)を加えて、混合物を撹拌した。次に水相をEtOAc(30ml)で2回抽出し、次に合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残渣をエーテルに懸濁し、10分間超音波で処理し、固体沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄し、次に真空下で乾燥させて(0.05mmHg、50℃)、標記化合物を明黄色の固体(150mg、収率77%)として得た。 MS: m/e= 390.0 (M+)
【0127】
実施例18
4−ホルミル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−ホルミル安息香酸を使用して、標記化合物を明黄色の固体(収率73%)として得た。MS: m/e=388.1 (M+H+)
【0128】
実施例19
2−メトキシ−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
THF(10ml)中の2−アミノ−4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール(200mg、0.67mmol)の溶液に、THF(2ml)中のDMAP(10mg、0.08mmol)、トリエチルアミン(163μl、1.17mmol)及び2−メトキシベンゾイルクロリド(136μl、1mmol)を加えた。次に混合物を還流下、2時間加熱し、冷却した後、1:1AcOEt/THF(70ml)と5%NaHCO3溶液(40ml)に分配した。有機相を飽和NaCl溶液(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテル(10ml)に懸濁し、濾過し、エーテルで洗浄し、次に真空下で乾燥させて(0.05mmHg、60℃)、標記化合物を白色の固体(260mg、収率85%)として得た。MS: m/e= 390.0 (M+)
【0129】
実施例20
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチルベンズアミド
2−メチルベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を粗物質として得て、それを、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付して、CH2Cl2/EtOAc(1:1)で溶離し、純粋な標記化合物を白色の固体(収率88%)として得た。 MS: m/e=374.1 (M+)
【0130】
実施例21
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−3−メチルベンズアミド
3−メチルベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を粗物質として得て、それを、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付して、CH2Cl2/EtOAc(1:1)で溶離し、純粋な標記化合物を明黄色の固体(収率80%)として得た。 MS: m/e=374.0 (M+)
【0131】
実施例22
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチルベンズアミド
4−メチルベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を粗物質として得て、それを、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付して、CH2Cl2/EtOAc(1:1)で溶離し、純粋な標記化合物を白色の固体(収率79%)として得た。 MS: m/e=374.1 (M+)
【0132】
実施例23
4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−フルオロベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を粗物質として得て、それを、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付して、CH2Cl2/EtOAc(1:1)で溶離し、純粋な標記化合物を白色の固体(収率68%)として得た。 MS: m/e=378.0 (M+)
【0133】
実施例24
3−メトキシ−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
3−メメトキシベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を粗物質として得て、それを、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付して、CH2Cl2/EtOAc(1:1)で溶離し、純粋な標記化合物を明黄色の泡状物(収率75%)として得た。 MS: m/e=390.0 (M+)
【0134】
実施例25
4−メトキシ−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−メトキシベンゾイルを使用して、標記化合物を粗物質として得て、それを、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付して、CH2Cl2/EtOAc(1:1)で溶離し、純粋な標記化合物を白色の泡状物(収率79%)として得た。 MS: m/e=390.1 (M+)
【0135】
実施例26
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−2−フェニルアセトアミド
フェニルアセチルクロリドを使用して、標記化合物を粗物質として得て、それを、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付して、CH2Cl2/EtOAc(1:1)で溶離し、純粋な標記化合物を白色の固体(収率29%)として得た。 MS: m/e=374.1 (M+)
【0136】
実施例27
3−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
3−メチルチオフェン−2−カルボン酸クロリドを使用して、標記化合物を粗物質として得て、それを、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付して、CH2Cl2/EtOAc(1:1)で溶離し、純粋な標記化合物を白色の固体(収率64%)として得た。MS: m/e=380.1 (M+)
【0137】
実施例28
2,5−ジメチルフラン−3−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
2,5−ジメチルフラン−3−カルボン酸クロリドを使用して、標記化合物を粗物質として得て、それを、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付して、CH2Cl2/EtOAc(1:1)で溶離し、純粋な標記化合物を白色の固体(収率73%)として得た。 MS: m/e=378.1 (M+)
【0138】
実施例29
3−シアノ−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
3−シアノベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を粗物質として得て、それを、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付して、CH2Cl2/EtOAc(1:1)で溶離し、純粋な標記化合物を白色の固体(収率80%)として得た。MS: m/e=385.0 (M+)
【0139】
実施例30
N−(4−メトキシ−7−フェノキシベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−メトキシ−7−フェノキシベンゾチアゾール−2−イルアミン及び塩化ベンゾイルを使用して、標記化合物を粗物質として得て、それを、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付して、CH2Cl2/EtOAc(1:1)で溶離し、純粋な標記化合物を白色の固体(収率72%)として得た。 MS: m/e=376.1 (M+)
【0140】
実施例31
4−ジメチルアミノ−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
ピリジン中の4−ジメチルアミノベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を粗物質として得て、それを、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付して、CH2Cl2/(MeOH中2N NH3)(19:1)で溶離し、純粋な標記化合物をベージュ色の固体(収率70%)として得た。MS: m/e=403.0 (M+)
【0141】
実施例32
4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−N−メチルベンズアミド
ピリジン中の(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)メチルアミン及び4−フルオロベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を粗物質として得て、それを、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付して、CH2Cl2/EtOAc(1:1)で溶離し、標記化合物をベージュ色の固体(収率88%)として得た。MS: m/e=393.2 (M+H+)
【0142】
実施例33
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メトキシベンゾチアゾール−7−カルボン酸メチルエステル
2−アミノ−4−メトキシベンゾチアゾール−7−カルボン酸メチルエステル及び4−フルオロベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を白色の固体(収率91%)として得た。MS: m/e= 361.1 (M+H+)
【0143】
実施例34
N−(7−tert−ブチル−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)−4−フルオロベンズアミド
7−tert−ブチル−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−フルオロベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を白色の固体(収率75%)として得た。MS: m/e= 258.1 (M+H+)
【0144】
実施例35
N−(7−アセチルアミノ−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)−4−フルオロベンズアミド
7−アセチルアミノ−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−フルオロベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を黄褐色の固体(収率25%)として得た。MS: m/e= 359.1 (M+H+)
【0145】
実施例36
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)イソニコチンアミド
ピリジン中のピリジン−4−カルボン酸クロリド塩酸塩を使用して、標記化合物を粗物質として得た。冷却した後、固体が反応混合物から沈殿し、それをエーテル(10ml)で更に粉砕し、次にガラスシンター上に収集し、更にエーテル(10ml)で洗浄した。次にフィルターケーキを、10%Na2CO3(20ml)、水(20ml)、続いてエーテル(20ml)で連続して洗浄し、得られた生成物を真空下で乾燥させて(0.05mmHg、60℃)、純粋な標記化合物を黄色の固体(188mg、収率67%)として得た。MS: m/e= 361.0 (M+)
【0146】
実施例37
4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−フェノキシベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−メトキシ−7−フェノキシベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−フルオロベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を粗物質として得て、それを、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付して、CH2Cl2/EtOAc(1:1)で溶離し、純粋な標記化合物を白色の固体(収率75%)として得た。MS: m/e=394.1 (M+)
【0147】
実施例38
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェノキシベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−フェノキシベンゾチアゾール−2−イルアミン及び5−メチルチオフェン−2−カルボン酸クロリドを使用して、標記化合物を粗物質として得て、それを、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付して、CH2Cl2/EtOAc(1:1)で溶離し、純粋な標記化合物を淡黄色の固体(収率76%)として得た。MS: m/e=396.0 (M+)
【0148】
実施例39
4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルメチルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
ピリジン中の4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルメチルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−フルオロベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を黄色の固体(収率44%)として得た。MS: m/e= 402.4 (M+H+)
【0149】
実施例40
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルメチルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
ピリジン中の4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルメチルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び5−メチルチオフェン−2−カルボン酸クロリドを使用して、標記化合物を黄色の固体(収率53%)として得た。MS: m/e= 404.4 (M+H+)
【0150】
実施例41
4−フルオロ−N−〔4−メトキシ−7−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド
ピリジン中の4−メトキシ−7−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−フルオロベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を黄褐色の固体(収率70%)として得た。MS: m/e= 371.2 (M+H+)
【0151】
実施例42
N−ベンゾチアゾール−2−イルベンズアミド
ピリジン中の2−アミノベンゾチアゾール及び塩化ベンゾイルを使用して、標記化合物を白色の固体(収率87%)として得た。MS: m/e= 255.1 (M+H+)
【0152】
実施例43
フラン−2−カルボン酸ベンゾチアゾール−2−イルアミド
ピリジン中の2−アミノベンゾチアゾール及びフラン−2−カルボン酸クロリドを使用して、標記化合物を白色の固体(収率83%)として得た。MS: m/e= 244 (M+)
【0153】
実施例44
2−クロロ−N−(4−メチル−2−ベンゾチアゾリル)ニコチンアミド
4−メチルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び2−クロロニコチン酸クロリドを使用して、標記化合物を黄色の固体(収率50%)として得た。MS: m/e= 304 (M+H+)
【0154】
実施例45
2−クロロ−N−(4−メトキシ−2−ベンゾチアゾリル)ニコチンアミド
4−メトキシベンゾチアゾール−2−イルアミン及び2−クロロニコチン酸クロリドを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体(収率50%)として得た。MS: m/e= 320 (M+H+)
【0155】
実施例46
3−(4−メトキシベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)アクリル酸エチルエステル
4−メトキシベンゾチアゾール−2−イルアミン及び3−クロロカルボニルアクリル酸メチルエステルを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体(収率50%)として得た。MS: m/e= 307 (M+)
【0156】
実施例47
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)オキサミン酸エチルエステル
標記化合物は下記の特許文献に記載され、そしてその文献中に記載の方法に従って調製された。N-(Benzothiazol-2-yl)oxamic acid derivatves. W. Winter, M. Thiel, A. Roesch and O. H. Wilhelms, German Patent, DE 2656468, 1978。融点:138〜142℃、MS: m/e=357 (M+H+)。
【0157】
実施例48
4−ジメチルアミノ−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
ピリジン中のピリジン−2−カルボン酸クロリド塩酸塩を使用して、標記化合物を粗物質として得た。この化合物を、Nucleosil N保護カラム(20mm×50mm)を使用する分取逆相HPLCにより、MeCN/水(0.1%TFA)の勾配を用いて溶離して、更に精製した。生成物画分をプールし、蒸発させ、そして残渣をEtOAc(30ml)と10%Na2CO3(30ml)に分配し、水相をEtOAc(30ml)で1回抽出した。次に合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、純粋な標記化合物をベージュ色の固体(110mg、収率39%)として得た。MS: m/e=361.1 (M+)
【0158】
実施例49
4−フルオロ−N−(7−ヒドロキシメチル−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
THF(250ml)中の2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メトキシベンゾチアゾール−7−カルボン酸メチルエステル(1.1g、3.05mmol)の溶液に、THF(2ml、2mmol)中の1NLiAlH4の溶液をアルゴン下、5℃で5分間かけて加え、混合物を5℃で1時間撹拌し、次に20℃に1時間かけて温めた。次に更なる1NLiAlH4/THF 3.5mlを滴加し、混合物を20℃で更に2時間撹拌した。次に5mlのTHF/水(4:1)溶液を注意深く加え、続いて4NNaOH(2ml)、次に水(2ml)を加えて、混合物を激しく15分間撹拌した。次に過剰のNa2SO4(50g)を激しく撹拌しながら加え、次に溶液を濾過し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を白色の固体(0.9g、収率89%)として得た。MS: m/e=333.2 (M+H+)
【0159】
実施例50
4−ジプロピルスルファモイル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
トルエン(10ml)中の4−ジプロピルスルファモイル安息香酸(185mg、0.65mmol)の懸濁液に、塩化チオニル(600mg、5mmol)を加え、混合物を80℃で17時間加熱した。冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣をTHF(20ml)に取り、次に2−アミノ−4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール(128mg、0.5mmol)、トリエチルアミン(105μl、0.75mmol)及びDMAP(6mg、0.05mmol)を加え、混合物を室温で1時間、続いて60℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、10%Na2CO3水溶液(30ml)及びEtOAc(30ml)を加え、激しく撹拌してクエンチした。相を分離した後、水相をEtOAc(30ml)で抽出し、合わせた有機相を10%Na2CO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次に残渣を、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン/EtOAc(1:4)〜100%EtOAcの勾配で溶離した。プールし、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物を白色の固体(240mg、収率92%)として得た。MS: m/e=524.2 (M+H+)
【0160】
実施例50の一般的方法に従って、実施例51〜53の化合物を調製した。
【0161】
実施例51
4−ジエチルスルファモイル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−ジエチルスルファモイル安息香酸を使用して、標記化合物を明黄色の固体(収率81%)として得た。MS: m/e=496.2 (M+H+)
【0162】
実施例52
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンズアミド
4−(モルホリン−4−スルホニル)安息香酸を使用して、標記化合物を無定形で白色の固体(収率32%)として得た。MS: m/e=510.3 (M+H+)
【0163】
実施例53
4−エチルスルファモイル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−エチルスルファモイル安息香酸を使用して、標記化合物を無定形で淡黄色の固体(収率20%)として得た。MS: m/e=466.2 (M-H)-
【0164】
実施例54
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(7−ヨード−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アミド
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アミド(5.17g、17mmol)を、(4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステルでの記載と同一の方法により、一塩化ヨウ素(2.26ml、44mmol)、酢酸ナトリウム(3.63g、44mmol)及び酢酸(200ml)でヨウ素化して、生成物を収率93%でオフホワイトの固体として得た。MS: m/e= 430 (M+)
【0165】
(7−アリール−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸エステル、アリールカルボン酸(7−アリール−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アミド及び置換(4−メトキシ−7−アリールベンゾチアゾール−2−イル)尿素:
一般的手順A:(7−ヨード−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸エステル又は対応するアリールカルボン酸(7−ヨード−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アミド又は対応する(4−メトキシ−7−アリールベンゾチアゾール−2−イル)尿素(1部)、適切なボロン酸(又はそのエステル)(1.5当量)、酢酸パラジウム(II)(0.05当量)、リン酸カリウム(2.5当量)及び2−ビフェニルジシクロヘキシルホスフィン(0.1当量)をトルエン(20部)中で合わせ、アルゴン雰囲気下、65℃で12時間加熱する。反応混合物を蒸発乾固し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 酢酸エチル/シクロヘキサン2:1)により単離する。
【0166】
一般的手順B:(7−ヨード−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸エステル又は対応するアリールカルボン酸(7−ヨード−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アミド又は対応する(4−メトキシ−7−アリールベンゾチアゾール−2−イル)尿素(1部)、適切なアリールトリメチルスタンナン(1.5当量)、トリフェニルアルシン(0.5当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.8当量)及びヨウ化銅(I)(0.8当量)をジメチルホルムアミド(25部)中で合わせ、80℃で12時間加熱する。反応混合物を蒸発乾固し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 酢酸エチル)により単離する。
【0167】
一般的方法に従って、実施例55〜62の化合物を調製した。
【0168】
実施例55
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔7−(2−クロロフェニル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕アミド
一般的手順Aを使用して、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(7−ヨード−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アミド(100mg、0.23mmol)及び2−クロロフェニルボロン酸(54mg、0.35mmol)から、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔7−(2−クロロフェニル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕アミドを、収率80%で明黄色の固体として合成した。MS: m/e= 415 (M+H+)
【0169】
実施例56
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(3−ニトロフェニル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド
一般的手順Aを使用して、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(7−ヨード−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アミド(155mg、0.36mmol)及び3−ニトロフェニルボロン酸(135mg、0.81mmol)から、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(3−ニトロフェニル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミドを、収率42%で明黄色の結晶として合成した。MS: m/e= 425 (M+)
【0170】
実施例57
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔7−(3−ジメチルアミノフェニル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕アミド
一般的手順Aを使用して、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(7−ヨード−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アミド(100mg、0.23mmol)及び3−ジメチルアミノフェニルボロン酸(58mg、0.35mmol)から、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔7−(3−ジメチルアミノフェニル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕アミドを、収率71%で明黄色の固体として合成した。MS: m/e= 424 (M+H+)
【0171】
実施例58
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピリジン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
一般的手順Aを使用して、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(7−ブロモ−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アミド(192mg、0.50mmol)及び4−ピリジルボロン酸(92mg、0.75mmol)から、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピリジン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミドを、収率6%で白色の固体として合成した。MS: m/e= 381 (M+)
【0172】
実施例59
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピリジン−3−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
一般的手順Aを使用して、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(7−ブロモ−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アミド(192mg、0.50mmol)及び4−ピリジルボロン酸(123mg、1.0mmol)から、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピリジン−3−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミドを、収率8%で白色の固体として合成した。MS: m/e= 381 (M+)
【0173】
実施例60
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピリジン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
一般的手順Bを使用して、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(7−ヨード−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アミド(100mg、0.23mmol)及び2−トリ−n−ブチルスタンナン(130mg、0.35mmol)から、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピリジン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミドを、収率23%で白色の固体として合成した。MS: m/e= 382 (M+H+)
【0174】
実施例61
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド
一般的手順Bを使用して、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−ヨードベンゾチアゾール−2−イル)アミド(260mg、0.60mmol)及び2−メチル−4−トリメチルスタンナニルピリジン(384mg、0.90mmol)から、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミドを、収率50%で明黄色の固体として合成した。MS: m/e= 396 (M+H+)
【0175】
実施例62
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔7−(3−アミノフェニル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕アミド
一般的手順Bを使用して、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−ヨードベンゾチアゾール−2−イル)アミド(300mg、0.70mmol)及び3−トリメチルスタンナニルフェニルアミン(291mg、1.14mmol)から、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔7−(3−アミノフェニル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕アミドを、収率56%で明褐色の固体として合成した。MS: m/e= 396 (M+H+)
【0176】
実施例63
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−ヒドロキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド(630mg、1.7mmol)の溶液を、三臭化ホウ素(16ml、ジクロロメタン中1.0M)により0℃でゆっくりと処理した。反応を周囲温度にゆっくりと温め、更に72時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回、ブラインで1回抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 酢酸エチル/ヘキサン1:1)に付して、最後にテトラヒドロフラン/ヘキサンから再結晶させて、生成物118mg(19%)を白色の固体として得た。MS: m/e= 367 (M+H+)
【0177】
実施例64
4−{4−メトキシ−2−〔(5−メチルチオフェン−2−カルボニル)アミノ〕ベンゾチアゾール−7−イル}ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミドの記載と同様にして、N−ベンジルオキシカルボニルピペラジン及び4−ブロモ−2−ニトロアニソールから出発して標記化合物を合成し、総収率12%で白色の固体として得た。MS: m/e= 523 (M+H+)
【0178】
実施例65
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔7−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕アミド
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミドの記載と同様にして、3−(ジメチルアミノ)ピロリジン及び4−ブロモ−2−ニトロアニソールから出発して標記化合物を合成し、総収率10%で黄色の固体として得た。MS: m/e= 417 (M+H+)
【0179】
実施例66
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(5−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
2−アミノ−5−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール(45mg、0.18mmol)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、続いてトリエチルアミン(0.073ml、0.53mmol)及び5−メチルチオフェン−2−塩化カルボニル(56mg、0.35mmol)で処理した。6時間後、更なるトリエチルアミン(0.073ml、0.53mmol)及び5−メチルチオフェン−2−塩化カルボニル(56mg、0.35mmol)を加え、混合物を周囲温度で更に18時間撹拌した。0.1M水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、混合物を更に16時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 酢酸エチル/シクロヘキサン1:1、25%アンモニア水を0.5%含有)に付して、生成物(10mg、0.5%)を白色の固体として得た。MS: m/e= 380 (M+)
【0180】
実施例67
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4,5−ジメトキシベンゾチアゾール−2−イル)アミド
2−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾチアゾール(1.1g、5.3mmol)及びN,N−ジメチルアミノピリジン(47mg、0.37mmol)をピリジン(17ml)に溶解し、5−メチルチオフェン−2−塩化カルボニル(1.5g、9.0mmol)でゆっくりと処理した。周囲温度で48時間後、溶液を蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 ジエチルエーテル/シクロヘキサン2:1)に付して、生成物(618mg、35%)を明黄色の固体として得た。
【0181】
実施例68
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−クロロベンゾチアゾール−2−イル)アミド
2−アミノ−4−クロロベンゾチアゾール(92mg、0.50mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、ピリジン(0.060ml、0.75mmol)及び5−メチルチオフェン−2−塩化カルボニル(97mg、0.60mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次に蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル及び水に再溶解し、相を分離し、有機層をブラインで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を真空下で除去した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 酢酸エチル/シクロヘキサン1:4)に付して、生成物を白色の固体(88mg、57%)として得た。MS: m/e= 308 (M+)
【0182】
実施例69
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(7−ブロモ−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アミド
2−アミノ−7−ブロモ−4−メトキシベンゾチアゾール(2.33g、9mmol)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、ピリジン(2.2ml、27mmol)及び5−メチルチオフェン−2−塩化カルボニル(2.2g、13.5mmol)により0℃で処理した。反応混合物を室温に温め、更に18時間撹拌した後、水(100ml)でクエンチした。相を分離した後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。次に合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 酢酸エチル/シクロヘキサン1:1〜4:1)に付して、最後に酢酸エチルから再結晶させて、生成物をオフホワイトの固体(34mg、69%)として得た。MS: m/e= 384 (M+)
【0183】
実施例70
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−フルオロベンゾチアゾール−2−イル)アミド
2−アミノ−4−フルオロベンゾチアゾール(84mg、0.50mmol)をピリジン(3ml)に溶解し、4−ジメチルアミノピリジン(1mg)及び5−メチルチオフェン−2−塩化カルボニル(161mg、1.0mmol)で処理した。周囲温度で1時間撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 ジエチルエーテル/シクロヘキサン1:1、25%アンモニア水を0.5%含有)に付して、最後に酢酸エチルから再結晶させて、生成物をオフホワイトの固体(34mg、69%)として得た。MS: m/e= 292 (M+)
【0184】
実施例71
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール−2−イル)アミド
2−アミノ−4−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール(70mg、0.30mmol)をピリジン(3ml)に溶解し、4−ジメチルアミノピリジン(1mg)及び5−メチルチオフェン−2−塩化カルボニル(96mg、0.60mmol)で処理した。周囲温度で4時間撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 酢酸エチル/シクロヘキサン1:2)に付して、生成物を白色の固体(42mg、収率39%)として得た。MS: m/e= 358 (M+)
【0185】
実施例1の一般的方法に従って、実施例72〜75の化合物を調製した。
【0186】
実施例72
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−ベンゾチアゾール−2−イル)アミド
5−メチルチオフェン−2−塩化カルボニル及び2−アミノ−4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾールを使用して、標記化合物を収率97%で黄色の固体として得た。MS: m/e= 390 (M+H+)
【0187】
実施例73
6−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸(4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アミド
2−アミノ−4−メトキシベンゾチアゾール(450mg、2.5mmol)及び6−ヒドロキシピコリン酸クロリド(1.5g、10mmol)を使用して、標記化合物を収率5%でベージュ色の粉末として得た。MS: m/e= 301 (M+)
【0188】
実施例74
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(7−ベンジルオキシ−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アミド
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸クロリドを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体(収率51%)として得た。融点:228〜230℃
【0189】
実施例1の一般的方法に従って、実施例75の化合物を調製した。
【0190】
実施例75
6−クロロ−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ニコチンアミド
6−クロロニコチニルクロリドを使用して、標記化合物を無定形で明黄色の固体(収率79%)として得た。MS: m/e=395.1 (M+)
【0191】
実施例76
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−6−ピロリジン−1−イルニコチンアミド
ジオキサン(10ml)中の6−クロロ−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ニコチンアミド(297mg、0.75mmol)の溶液に、ピロリジン(266mg、3.7mmol、5当量)を加え、混合物を100℃で2時間撹拌した。冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール(20ml)に室温で懸濁し、次に固体を濾過し、メタノールで洗浄し、最後に真空下で乾燥させて(0.05mmHg、60℃)、標記化合物を白色の固体(230mg、収率71%)として得た。MS: m/e=431.4 (M+H+)
【0192】
実施例76の一般的方法に従って、実施例77〜80の化合物を調製した。
【0193】
実施例77
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
ピペリジンを使用して、標記化合物を明褐色の固体(収率59%)として得た。MS: m/e= 445.3 (M+H+)
【0194】
実施例78
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−6−モルホリン−4−イルニコチンアミド
モルホリンを使用して、標記化合物を白色の固体(収率82%)として得た。MS: m/e= 447.2 (M+H+)
【0195】
実施例79
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
N−メチルピペラジンを使用して、標記化合物を明褐色の固体(収率52%)として得た。MS: m/e= 460.4 (M+H+)
【0196】
実施例80
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−6−チオモルホリン−4−ニコチンアミド塩酸塩(1:1)
チオモルホリンを使用して標記化合物の遊離塩基を得て、次にそれを、5NHCl/EtOHを加えて塩酸塩に変換して、標記化合物を白色の固体(収率78%)として得た。MS: m/e=463.1 (M+H+)
【0197】
実施例81
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−6−(1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−イル)ニコチンアミド塩酸塩(1:1)
クロロホルム(12ml)中のN−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−6−チオモルホリン−4−イルニコチンアミド塩酸塩(250mg、0.54mmol)の溶液に、3−フェニル−2−(フェニルスルホニル)オキサジリジン(211mg、0.81mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をCH2Cl2に懸濁し、超音波処理をし、次に沈殿物を濾取し、CH2Cl2、続いてエーテルで洗浄し、最後に真空下で乾燥させて(0.05mmHg、60℃)、標記化合物を明黄色の固体(240mg、収率86%)として得た。MS: m/e=479.2 (M+H+)
【0198】
実施例82
4−ブロモメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
トルエン(60ml)中の4−ブロモメチル安息香酸(5.45g、25.3mmol)の溶液に、塩化チオニル(18.25ml、25.3mmol)を加え、混合物を80℃で16時間撹拌した。次にトルエン及び過剰量の塩化チオニルを真空下で蒸発させ、THF(100ml)と置換した。この溶液に、2−アミノ−4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール(5g、19.5mmol)、トリエチルアミン(4.1ml、29.2mmol)及び触媒としてDMAP(238mg、2mmol)を加え、次に混合物を65℃で4時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を10%Na2CO3水溶液(200ml)とEtOAc(100ml)に分配し、水相をEtOAc/THF(1:1)(150ml)で更に抽出し、次に合わせた有機相を飽和NaCl水溶液(100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。次に残渣を、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付し、CH2Cl2/EtOAc(100%CH2Cl2〜1:1)の勾配で溶離し、生成物画分をプールし、蒸発させて、標記化合物を淡黄色の固体(4.9g、収率55%)として得た。 MS: m/e=452.0 (M+)
【0199】
実施例83
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド塩酸塩(1:1)
THF(60ml)中の4−ホルミル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(300mg、0.77mmol)の溶液に、ピロリジン(82mg、1.16mmol)、酢酸(70mg、1.16mmol)及びNaBH(OAc)3(246mg、1.16mmol)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌し、次に5%NaHCO3(30ml)を激しく撹拌しながら加え、混合物をEtOAc(50ml)で2回抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、その塩酸塩に変換し、Nucleosil(Machery-Nagel)N保護カラム(20×50mm)及びMeCN/水(0.1%TFA)勾配を使用する逆相分取HPLCにより精製した。生成物画分をプールし、蒸発させた後、標記化合物を白色の固体(217mg、収率59%)として得た。MS: m/e= 444.4 (M+H+)
【0200】
実施例83の一般的方法に従って、実施例84〜89の化合物を調製した。
【0201】
実施例84
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−ピペリジン−1−イルメチルベンズアミド塩酸塩(1:1)
ピペリジンを使用して、標記化合物を明黄色の固体(収率78%)として得た。MS: m/e= 458.4 (M+H+)
【0202】
実施例85
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−モルホリン−4−イルメチルベンズアミド塩酸塩(1:1)
モルホリンを使用して、標記化合物を明黄色の固体(収率23%)として得た。MS: m/e= 460.5 (M+H+)
【0203】
実施例86
4−ジエチルアミノメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:1)
ジエチルアミンを使用して、標記化合物を白色の固体(収率39%)として得た。MS: m/e= 446.3 (M+H+)
【0204】
実施例87
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4〔(メチルピリジン−3−イルメチルアミノ)メチル〕ベンズアミド塩酸塩(1:2)
3−(メチルアミノメチル)ピリジンを使用して、標記化合物を明黄色の固体(収率15%)として得た。MS: m/e= 495.2 (M+H+)
【0205】
実施例88
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩(1:2)
N−メチルピペラジンを使用して、標記化合物を白色の固体(収率21%)として得た。MS: m/e= 473.3 (M+H+)
【0206】
実施例89
4−ジメチルアミノメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:1)
ジメチルアミン塩酸塩を使用して、標記化合物を明黄色の固体(収率21%)として得た。MS: m/e= 418.3 (M+H+)
【0207】
実施例90
4−エチルアミノメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:1)
THF(2ml)中の4−ブロモメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(300mg、0.66mmol)の溶液に、エチルアミン(THF中2N)(3ml、6.6mmol)を加え、混合物を20℃で18時間撹拌した。次に反応混合物を蒸発乾固し、残渣を過剰の5NHCl/EtOH(3ml)で処理し、次にエタノールを蒸発させ、残渣をDMSOに溶解し、次にC18 ODS-AQカラム(20×50mm)を使用する分取逆相HPLC精製に付し、MeCN/水(0.1%TFA)の勾配で溶離した。生成物画分をプールし、蒸発させて、標記化合物を明黄色の固体(238mg、収率79%)として得た。MS: m/e=418.3 (M+H+)
【0208】
実施例90の一般的方法に従って、実施例91〜126の化合物を調製した。
【0209】
実施例91
4−〔(2−メトキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:1)
ジオキサン中の2−メトキシエチルアミンを90℃で使用して、標記化合物を明黄色の固体(収率66%)として得た。MS: m/e= 448.3 (M+H+)
【0210】
実施例92
4−〔(2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:1)
ジオキサン中のエタノールアミンを90℃で使用して、標記化合物を明黄色の固体(収率68%)として得た。MS: m/e= 434.4 (M+H+)
【0211】
実施例93
4−(ベンジルアミノメチル)−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:1)
ジオキサン中のベンジルアミンを90℃で使用して、標記化合物を白色の固体(収率50%)として得た。MS: m/e= 480.3 (M+H+)
【0212】
実施例94
4−〔(ベンジルメチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:1)
ジオキサン中のN−メチルベンジルアミンを90℃で使用して、標記化合物を白色の固体(収率74%)として得た。MS: m/e= 494.3 (M+H+)
【0213】
実施例95
4−〔(3−イミダゾール−1−イルプロピルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:2)
ジオキサン中の1−(3−アミノプロピル)イミダゾールを90℃で使用して、標記化合物を淡黄色の固体(収率58%)として得た。MS: m/e= 498.2 (M+H+)
【0214】
実施例96
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4{〔(ピリジン−4−イルメチル)アミノ〕メチル}ベンズアミド塩酸塩(1:2)
ジオキサン中の4−(アミノメチル)ピリジンを90℃で使用して、標記化合物をベージュ色の固体(収率33%)として得た。MS: m/e= 481.2 (M+H+)
【0215】
実施例97
4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:1)
ジオキサン中のN−(2−メトキシエチル)メチルアミンを90℃で使用して、標記化合物を明黄色の固体(収率73%)として得た。MS: m/e= 462.3 (M+H+)
【0216】
実施例98
4−(1,1−ジオキソ−4−チオモルホリン−4−イルメチル)−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:1)
CH2Cl2(10ml)中のN−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−チオモルホリン−4−イルメチルベンズアミド(350mg、0.73mmol)の溶液に、3−フェニル−2−(フェニルスルホニル)オキサジリジン(288mg、1.1mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次に反応混合物を蒸発乾固し、残渣をエーテルに懸濁し、固体を濾取し、エーテル、続いてアセトンで洗浄した。この固体をメタノール(10ml)に溶解し、5NHCl/MeOHにより室温で1時間処理し、得られた沈殿物を濾取し、メタノールで洗浄し、最後に真空下で乾燥させて(0.05mmHg、60℃)、標記化合物を白色の固体(270mg、収率68%)として得た。MS: m/e=508.3 (M+H+)
【0217】
実施例99
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−チオモルホリン−4−イルメチルベンズアミド塩酸塩(1:1)
ジオキサン中のチオモルホリンを90℃で使用して、標記化合物を黄色の固体(収率68%)として得た。MS: m/e= 476.1 (M+H+)
【0218】
実施例100
4−イミダゾール−1−イルメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:1)
DMF中のイミダゾールを90℃で使用して、標記化合物を淡黄色の固体(収率92%)として得た。MS: m/e= 441.3 (M+H+)
【0219】
実施例101
4−(2−ヒドロキシエチルイミダゾール−1−イルメチル)−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
DMF中の2−ヒドロキシメチルイミダゾールを90℃で使用して、標記化合物を淡黄色の固体(収率16%)として得た。MS: m/e= 471.1 (M+H+)
【0220】
実施例102
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−(2−メチルイミダゾール−1−イルメチル)ベンズアミド
DMF中の2−メチルイミダゾールを90℃で使用して、標記化合物を白色のの固体(収率79%)として得た。MS: m/e= 455.5 (M+H+)
【0221】
実施例103
4−(4,5−ジメチルイミダゾール−1−イルメチル)−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
DMF中の4,5−ジメチルイミダゾールを90℃で使用して、標記化合物を淡黄色の固体(収率67%)として得た。MS: m/e= 469.2 (M+H+)
【0222】
実施例104
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−ピペラジン−1−イルメチルベンズアミド塩酸塩(1:2)
ジオキサン中の1−tert−ブトキシカルボニルピペラジンを90℃で使用して、標記化合物を淡黄色の固体(収率80%)として得た。MS: m/e= 459.5 (M+H+)
【0223】
実施例105
4−アリルアミノメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:1)
ジオキサン中のアリルアミンを90℃で使用して、標記化合物を淡黄色の固体(収率65%)として得た。MS: m/e= 430.5 (M+H+)
【0224】
実施例106
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−プロピルアミノメチルベンズアミド塩酸塩(1:1)
ジオキサン中のプロピルアミンを90℃で使用して、標記化合物を淡黄色の固体(収率63%)として得た。MS: m/e= 432.4 (M+H+)
【0225】
実施例107
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4{〔(ピリジン−3−イルメチル)アミノ〕メチル}ベンズアミド塩酸塩(1:2)
ジオキサン中の3−(アミノメチル)ピリジンを65℃で使用して、標記化合物を淡黄色の固体(収率28%)として得た。MS: m/e= 481.3 (M+H+)
【0226】
実施例108
4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル)−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:1)
THF中の4−ヒドロキシピペリジンを65℃で使用して、標記化合物を白色の固体(収率61%)として得た。MS: m/e= 474.3 (M+H+)
【0227】
実施例109
4−(3(S)−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル)−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:1)
THF中の(S)−3−ヒドロキシピロリジンを65℃で使用して、標記化合物を白色の固体(収率74%)として得た。MS: m/e= 460.3 (M+H+)
【0228】
実施例110
4−〔1,4〕ジアゼパン−1−イルメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:2)
THF中のtert−ブチル−1−ホモピペラジンカルボキシラートを65℃で使用して、標記化合物を明黄色の固体(収率87%)として得た。MS: m/e= 473.2 (M+H+)
【0229】
実施例111
4−(3(R)−ジメチルアミノピロリジン−1−イルメチル)−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:2)
THF中の(3R)−(+)−3−ジメチルアミノピロリジンを65℃で使用して、標記化合物を明褐色の固体(収率51%)として得た。MS: m/e= 487.3 (M+H+)
【0230】
実施例112
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4〔(2−モルホリン−4−イルエチルアミノ)メチル〕ベンズアミド塩酸塩(1:2)
THF中の4−(2−アミノエチル)モルホリンを65℃で使用して、標記化合物を明黄色の固体(収率44%)として得た。MS: m/e= 503.3(M+H+)
【0231】
実施例113
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−〔(2−ピロリジン−1−イルエチルアミノ)メチル〕ベンズアミド塩酸塩(1:2)
THF中のN−(2−アミノエチル)ピロリジンを65℃で使用して、標記化合物を明黄色の固体(収率37%)として得た。MS: m/e= 487.3 (M+H+)
【0232】
実施例114
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−〔(2−ピペリジン−1−イルエチルアミノ)メチル〕ベンズアミド塩酸塩(1:2)
THF中のN−(2−アミノエチル)ピペリジンを65℃で使用して、標記化合物を明黄色の固体(収率50%)として得た。MS: m/e= 501.3 (M+H+)
【0233】
実施例115
4−シクロブチルアミノメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:1)
THF中のシクロブチルアミンを65℃で使用して、標記化合物を白色の固体(収率68%)として得た。MS: m/e= 444.3 (M+H+)
【0234】
実施例116
4−シクロペンチルアミノメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:1)
THF中のシクロペンチルアミンを65℃で使用して、標記化合物を明褐色の固体(収率46%)として得た。MS: m/e= 458.4 (M+H+)
【0235】
実施例117
4−{〔(フラン−2−イルメチル)アミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:1)
THF中の2−(アミノメチル)フランを65℃で使用して、標記化合物をベージュ色の固体(収率57%)として得た。MS: m/e= 470.2 (M+H+)
【0236】
実施例118
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4{〔(チオフェン−2−イルメチル)アミノ〕メチル}ベンズアミド塩酸塩(1:1)
THF中の2−(アミノメチル)チオフェンを65℃で使用して、標記化合物を明黄色の固体(収率60%)として得た。MS: m/e= 486.3 (M+H+)
【0237】
実施例119
4−ジプロピルアミノメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:1)
THF中のジプロピルアミンを65℃で使用して、標記化合物を白色の固体(収率64%)として得た。MS: m/e= 474.3 (M+H+)
【0238】
実施例120
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4{〔(メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ〕メチル}ベンズアミド塩酸塩(1:2)
THF中の2−〔(2−(メチルアミノ)エチル〕ピリジンを65℃で使用して、標記化合物をベージュ色の固体(収率46%))として得た。MS: m/e= 509.3 (M+H+)
【0239】
実施例121
4−アミノメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:1)
THF中のアンモニア(MeOH中7N)を20℃で使用して、標記化合物を(4日後)白色の固体(収率34%)として得た。MS: m/e=389.1 (M+)
【0240】
実施例122
4−〔(シクロプロピルメチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:1)
ジオキサン中のアミノメチルシクロプロパンを90℃で使用して、標記化合物を明黄色の固体(収率69%)として得た。MS: m/e= 444.3 (M+H+)
【0241】
実施例123
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−〔(2−メチルスルファニルエチルアミノ)メチル〕ベンズアミド塩酸塩(1:2)
THF中の2−(メチルチオ)エチルアミンを65℃で使用して、標記化合物を明黄色の固体(収率74%)として得た。MS: m/e= 464.2 (M+H+)
【0242】
実施例124
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−チアゾリジン−3−イルメチルベンズアミド塩酸塩(1:1)
THF中のチアゾリジンを65℃で使用して、標記化合物を白色の固体(収率48%)として得た。MS: m/e= 462.2 (M+H+)
【0243】
実施例125
4−(3(S)−ジメチルアミノピロリジン−1−イルメチル)−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:2)
THF中の(3S)−(−)−3−ジメチルアミノピロリジンを65℃で使用して、標記化合物を明褐色の固体(収率56%)として得た。MS: m/e= 487.3 (M+H+)
【0244】
実施例126
4−〔(2−ジメチルアミノエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:2)
THF中の2−(ジメチルアミノ)エチルアミンを65℃で使用して、標記化合物を明黄色の固体(収率32%)として得た。MS: m/e= 461.3 (M+H+)
【0245】
4−(R12−アミノ)−N−(4−メトキシ−7−アリールベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミドの調製:
一般的手順C: 適切な2−アミノ−7−アリール−4−メトキシベンゾチアゾールを、実施例1の一般的方法を使用して、4−(クロロメチル)ベンゾイルクロリドで変換する。次に生成物を、適切なアミン(10当量)により100℃で24時間適切に変換する。次に反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで抽出し、乾燥させ、真空下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 メタノール1.2〜2.4%含有ジクロロメタン)に付して、収率約50%で生成物を得る。
【0246】
実施例127
4−クロロメチル−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
2−アミノ−4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール(1.0g、3.8mmol)、4−(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(810mg、4.2mmol)及びピリジン(0.36ml、4.5mmol)をジクロロメタン(20ml)中で18時間反応させた。反応を水(25ml)でクエンチし、炭酸ナトリウムでpH8.0にした。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 メタノール2.5%含有塩化メチレン)に付して、生成物を収率54%で白色の結晶として得た。MS: m/e= 418 (M+H+)
【0247】
一般的方法に従って、実施例128〜132の化合物を調製した。
【0248】
実施例128
4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル)−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
一般的手順Cを使用して、4−ヒドロキシピペラジン(200mg、2.0mmol)により4−クロロメチル−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(84mg、0.02mmol)を変換して、生成物を収率73%で白色の固体として得た。MS: m/e=483 (M+H+)
【0249】
実施例129
4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
一般的手順Cを使用して、N−(2−メトキシエチル)メチルアミン(178mg、2.0mmol)により、4−クロロメチル−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(84mg、0.20mmol)を変換して、生成物を収率55%で白色の固体として得た。MS: m/e=471 (M+H+)
【0250】
実施例130
4−{〔(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
3,4−ジメトキシ安息香酸2−{〔4−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ベンジル〕メチルアミノ}エチルエステル(63mg、0.10mmol)を、水酸化ナトリウム水溶液(1M、0.5ml)及びエタノール(2ml)中、100℃で30分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、乾燥させ、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 メタノール5%含有塩化メチレン)に付して、生成物を収率48%で白色の結晶として得た。MS: m/e=457(M+H+)
【0251】
実施例131
3,4−ジメトキシ安息香酸2−{〔4−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ベンジル〕メチルアミノ}エチルエステル
一般的手順Cを使用して、3,4−ジメトキシ安息香酸2−メチルアミノエチルエステルクロロヒドラート(96mg、0.4mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン(0.14ml、0.80mmol)により、4−クロロメチル−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(84mg、0.20mmol)を変換して、生成物を収率57%で明黄色の固体として得た。MS: m/e=621 (M+H+)
【0252】
実施例132
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−ピペラジン−1−イルメチルベンズアミド
一般的手順Cを使用して、1−BOC−ピペラジン(372mg、1.9mmol)により、4−クロロメチル−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(84mg、0.20mmol)を変換し、その後、トリフルオロ酢酸(1ml)、続いて飽和炭酸ナトリウム水溶液中で適切なカルバマートを切断して、生成物を収率72%で無色の結晶として得た。MS: m/e= 468 (M+H+)
【0253】
実施例133
N−(7−ベンジルオキシ−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)−4−クロロメチルベンズアミド
実施例1の一般的方法に従って、標記化合物を明黄色の固体(収率70%)として得た。MS (EI): me/e = 438 (M+)
【0254】
実施例134
N−(7−ベンジルオキシ−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)−4−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩
一般的手順Cに従って、標記化合物を明褐色の固体(収率86%)として得た。融点:195℃(分解)
【0255】
3−(7−アリール−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)−1−R3−1−R4−尿素の調製:
一般的手順D:適切な2−アミノ−7−アリール−4−メトキシベンゾチアゾール(1部)及びピリジン(1.2当量)を、テトラヒドロフラン40部に溶解し、ホスゲン(トルエン中20%、1当量)により周囲温度で処理する。60分後、反応混合物を減圧下で半分の容量に濃縮し、適切なアミン(1.25当量)及びピリジン(1.1当量)を加える。周囲温度で15分後、反応混合物を蒸発乾固する。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 2.5%メタノール含有ジクロロメタン)で単離する。
【0256】
一般的方法に従って、実施例135〜137の化合物を調製した。
【0257】
実施例135
チオモルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
一般的手順Dを使用して、ホスゲン(トルエン中20%、0.2ml)及びチオモルホリン(0.045ml、0.47mmol)により、2−アミノ−4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール(100mg、0.377mg)を変換して、生成物を収率73%で白色の固体として得た。MS: m/e= 395 (M+H+)
【0258】
実施例136
モルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
一般的手順Dを使用して、ホスゲン(トルエン中20%、0.2ml)及びモルホリン(0.041ml、0.47mmol)により、2−アミノ−4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール(100mg、0.377mg)を変換して、生成物を収率25%で白色の固体として得た。MS: m/e= 379 (M+H+)
【0259】
実施例137
3−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−1−メチル−1−(6−メチルピリジン−3−イルメチル)尿素
一般的手順Dを使用して、ホスゲン(トルエン中20%、0.2ml)及びメチル(6−メチルピリジン−3−イルメチル)アミン(0.064ml、0.47mmol)により、2−アミノ−4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール(100mg、0.377mg)を変換して、生成物を収率25%で白色の固体として得た。MS: m/e= 429 (M+H+)
【0260】
実施例138
1−フラン−2−イルメチル−3−(4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)尿素
ジオキサン(2ml)中の(4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(80mg、0.29mmol)の溶液に、フルフリルアミン(55mg、0.57mmol)を加え、混合物を100℃で20時間加熱した。次に反応混合物を蒸発乾固し、残渣をエーテル/nヘキサンから再結晶させて、標記化合物をベージュ色の固体(80mg、収率92%)として得た。MS: m/e=303 (M+)
【0261】
実施例138の一般的方法に従って、実施例139〜163の化合物を調製した。
【0262】
実施例139
1−フラン−2−イルメチル−3−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)尿素
(4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及びフルフリルアミンを使用して、標記化合物をベージュ色の固体(収率66%)として得た。MS: m/e= 380.3 (M+H+)
【0263】
実施例140
1−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−3−チオフェン−2−イルメチル尿素
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及びチオフェン−2−メチルアミンを使用して、標記化合物をベージュ色の固体(収率62%)として得た。MS: m/e= 396.3 (M+H+)
【0264】
実施例141
1−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル尿素
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及び2−(アミノメチル)ピリジンを使用して、標記化合物を、MeCN/水勾配を用いる逆相分取HPLC、C18 ODS-AQを使用して精製した後、ベージュ色の固体(収率18%)として得た。MS: m/e=391.2 (M+H+)
【0265】
実施例142
1−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−3−ピリジン−3−イルメチル尿素
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及び3−(アミノメチル)ピリジンを使用して、標記化合物を、水/アセトニトリル勾配を用いる逆相分取HPLC、C18 ODS-AQを使用して精製した後、ベージュ色の固体(収率18%)として得た。MS: m/e=391.2 (M+H+)
【0266】
実施例143
1−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−3−ピリジン−4−イルメチル尿素
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及び4−(アミノメチル)ピリジンを使用して、標記化合物をベージュ色の固体(収率52%)として得た。MS: m/e=391.2 (M+H+)
【0267】
実施例144
3−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−1−メチル−1−ピリジン−3−イルメチル尿素
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及び3−(メチルアミノメチル)ピリジンを使用して、標記化合物をベージュ色の固体(収率23%)として得た。MS: m/e=405.4 (M+H+)
【0268】
実施例145
1−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−3−フェネチル尿素
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及びフェネチルアミンを使用して、標記化合物をベージュ色の固体(収率77%)として得た。MS: m/e=404.5 (M+H+)
【0269】
実施例146
1−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−3−(3−フェニルプロピル)尿素
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及び3−フェニルプロピルアミンを使用して、標記化合物をベージュ色の固体(収率71%)として得た。MS: m/e=417.5 (M+H+)
【0270】
実施例147
1−(4−メトキベンジル)−3−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)尿素
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及び4−メトキシベンジルアミンを使用して、標記化合物をベージュ色の固体(収率60%)として得た。MS: m/e=420.3 (M+H+)
【0271】
実施例148
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及び1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用して、標記化合物を、水/アセトニトリル勾配を用いる逆相分取HPLC、C18 ODS-AQを使用して精製した後、ベージュ色の固体(収率31%)として得た。MS: m/e=416.3 (M+H+)
【0272】
実施例149
1−(2−ジメチルアミノエチル)−3−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)尿素
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及び2−ジメチルアミノエチルアミンを使用して、標記化合物をベージュ色の固体(収率67%)として得た。MS: m/e=371.3 (M+H+)
【0273】
実施例150
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)尿素
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及びエタノールアミンを使用して、標記化合物をベージュ色の固体(収率35%)として得た。MS: m/e=344.3 (M+H+)
【0274】
実施例151
1−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−3−(2−ピペリジン−1−イルエチル)尿素
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及び1−(2−アミノエチル)ピペリジンを使用して、標記化合物をベージュ色の固体(収率67%)として得た。MS: m/e=411.4 (M+H+)
【0275】
実施例152
1−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)尿素
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及び4−(2−アミノエチル)モルホリンを使用して、標記化合物をベージュ色の固体(収率29%)として得た。MS: m/e=413.4 (M+H+)
【0276】
実施例153
1−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−3−(2−ピリジン−2-イルエチル)尿素
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及び2−(2−アミノエチル)ピリジンを使用して、標記化合物をベージュ色の固体(収率88%)として得た。MS: m/e=405.4 (M+H+)
【0277】
実施例154
1−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)−3−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)尿素塩酸塩(1:1)
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及びN−(3−アミノプロピル)イミダゾールを使用して遊離塩基を得て、それを5NHCl/EtOHで処理し、続いてメタノール/エーテルから結晶化させて、標記化合物をベージュ色の固体(収率72%)として得た。MS: m/e=408.3 (M+H+)
【0278】
実施例155
1−エチル−3−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−1−ピリジン−4-イルメチル尿素塩酸塩(1:1)
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及び4−(N−エチルアミノメチル)ピリジンを使用して遊離塩基を得て、それを5NHCl/EtOHで処理し、続いてアセトニトリルから結晶化させて、標記化合物を白色の固体(収率64%)として得た。MS: m/e=419.3 (M+H+)
【0279】
実施例156
1−(2−イミダゾール−1−イルエチル)−3−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)尿素塩酸塩(1:1)
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及びN−(2−アミノエチル)イミダゾールを使用して遊離塩基を得て、それを5N HCl/EtOHで処理し、続いてアセトニトリルから結晶化させて、標記化合物を明褐色の固体(収率65%)として得た。MS: m/e=393.0 (M+)
【0280】
実施例157
モルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及びモルホリンを使用して、標記化合物を、エーテル/nヘキサンから結晶化させた後、白色の固体として得た(収率67%)。MS: m/e=370.3 (M+H+)
【0281】
実施例158
チオモルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及びチオモルホリンを使用して、標記化合物を、エーテル/nヘキサンから結晶化させた後、白色の固体として得た(収率88%)。MS: m/e=386.2 (M+H+)
【0282】
実施例159
1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
CH2Cl2(10ml)中のチオモルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド(240mg、0.62mmol)の溶液に、3−フェニル−2−(フェニルスルホニル)オキサジリジン(244mg、0.92mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次に溶媒を約2mlに減少させ、混合物を、エーテル(10ml)を加えて15分間超音波処理した。沈殿した固体を濾取し、次に真空下で乾燥させて(0.05mmHg、60℃)、標記化合物を明黄色の固体(収率90%)として得た。MS: m/e=402.9 (M+H+)
【0283】
実施例160
1−〔2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)エチル−3−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)尿素塩酸塩(1:1)
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル2−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)エチルアミンを使用して遊離塩基を得て、それを5N HCl/EtOHで処理し、続いて真空下で処理し(0.05mmHg、60℃)、塩酸塩に変換して、標記化合物をベージュ色の固体(収率87%)として得た。MS: m/e=461.2 (M+H+)
【0284】
実施例161
3−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−1−メチル−1−(6−メチルピリジン−3−イルメチル)尿素塩酸塩(1:2)
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及びメチル(6−メチルピリジン−3−イルメチル)アミンを使用して遊離塩基を得て、それを5N HCl/EtOHで処理し、続いてアセトニトリルから再結晶させ、次に真空下で乾燥させ(0.05mmHg、60℃)、塩酸塩に変換して、標記化合物をベージュ色の固体(収率61%)として得た。MS: m/e=448.9 (M+H+)
【0285】
実施例162
3−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−1−メチル−1−ピリジン−2−イルメチル尿素塩酸塩(1:2)
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及びメチルピリジン−2−イルメチルアミンを使用して遊離塩基を得て、それを5N HCl/EtOHで処理し、続いてEtOH/エーテルから再結晶させ、次に真空下で乾燥させ(0.05mmHg、60℃)、塩酸塩に変換して、標記化合物を白色の固体(収率70%)として得た。MS: m/e=494.4 (M+H+)
【0286】
実施例163
3−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−1−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル尿素塩酸塩(1:2)
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及びメチルピリジン−4−イルメチルアミンを使用して遊離塩基を得て、それを5N HCl/EtOHで処理し、続いてEtOH/エーテルから再結晶させ、次に真空下で乾燥させ(0.05mmHg、60℃)、塩酸塩に変換して、標記化合物を白色の固体(収率65%)として得た。MS: m/e=480.3 (M+H+)
【0287】
実施例164
3−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−1−メチル−1−(1−オキシピリジン−3−イルメチル)尿素
CH2Cl2中の3−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−1−メチル−1−ピリジン−3−イルメチル尿素(405mg、1mmol)の氷冷溶液に、3−クロロ過安息香酸(MCPBA)(295mg、1.2mmol)を加え混合物を0℃で1時間、続いて室温で1時間撹拌した。この後、淡赤色の反応混合物を5%NaHCO3溶液(50ml)で十分に洗浄し、水相をCH2Cl2(2×30ml)で抽出し、次に合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて青紫色の固体を得た。次にこの固体を、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付して、CH2Cl2/(2NNH3/MeOH)(97:3〜9:1)の勾配により溶離し、標記化合物を明褐色の固体(260mg、収率62%)として得た。MS: m/e=421.3 (M+H+)
【0288】
実施例165
1−ベンジル−3−(4−メチルベンゾチアゾール−2−イル)尿素
THF(5ml)中の2−アミノ−4−メトキシベンゾチアゾール(180mg、1mol)の撹拌した溶液に、ベンジルイソシアナート(166mg、1.25mmol)を加え、混合物を60℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、エーテル(5ml)を加え、懸濁液を、nヘキサン(5ml)を加えて10分間超音波処理した。この懸濁液を濾過し、エーテル/nヘキサン(1:1)で更に洗浄し、減圧下で乾燥させた後、標記化合物を白色の固体(220mg、収率70%)として得た。MS: m/e=313 (M+)
【0289】
実施例165の一般的方法に従って、実施例166の化合物を調製した。
【0290】
実施例166
1−ベンジル−3−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)尿素
2−アミノ−4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾールを使用して、標記化合物を無定形で白色の固体(収率92%)として得た。MS: m/e=389 (M+)
【0291】
実施例167
1−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−3−ピリジン−3−イルチオ尿素
ジオキサン(3ml)中の2−アミノ−4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール(80mg、0.3mol)の撹拌した溶液に、ピリジン−3−イソチオシアナート(64mg、0.47mmol)を加え、混合物を100℃で69時間加熱した。室温に冷却した後、得られた黄色の懸濁液を濾過し、エーテル(5ml)で洗浄し、減圧下で乾燥させて(0.05mmHg、50℃)、標記化合物を明褐色の固体(98mg、収率80%)として得た。MS: m/e=393.1 (M+H+)
【0292】
実施例168
1−ベンゾイル−3−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)チオ尿素
ジオキサン(60ml)中の2−アミノ−4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール(1.52g、6mmol)の懸濁液に、ベンゾイルイソチオシアナート(1.45g、8.9mmol)を加え、混合物を100℃で2時間加熱し、この間に懸濁液が溶解した。冷却した後、溶媒を除去し、固体を高温アセトニトリル(100ml)に懸濁し、温かい(50℃)間に濾過した。収集した固体をアセトニトリル(20ml)で洗浄し、次に真空下(0.05mmHg)、60℃で乾燥させて、標記化合物を無定形で淡黄色の固体(1.38g、収率55%)として得た。MS: m/e=419.0 (M+H+)
【0293】
実施例169
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)チオ尿素
メタノール(20ml)/THF(40ml)中の1−ベンゾイル−3−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)チオ尿素(1.3g、3.1mmol)の溶液に、NaOMe(250mg、4.6mmol)を加え、混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、水(100ml)を撹拌しながら加え、続いて酢酸(1ml)を加えて、固体を沈殿させた。この固体を収集し、ガラスシンター上で、水(100ml)、続いてEtOAc(30ml)、最後にシクロヘキサン(30ml)で洗浄した。乾燥させた後、標記化合物を白色の固体(850mg、収率87%)として得た。MS: m/e=316.2 (M+H+)
【0294】
実施例170
(4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)尿素
2−アミノ−4−メトキシベンゾチアゾール(330mg、1.83mmol)及び尿素(1.1g、1.83mmol)の混合物を、一緒に170℃で1時間加熱し、アンモニアが発生した。室温に冷却した後、水(10ml)を加え、混合物を激しく撹拌した。次に固体を濾過し、水(10ml)、続いてエタノール(10ml)で洗浄し、真空下(0.05mmHg)、60℃で乾燥させた。標記生成物をオフホワイトの固体(300mg、収率73%)として得た。MS: m/e= 223 (M+)
【0295】
実施例170の一般的方法に従って、実施例171〜173の化合物を調製した。
【0296】
実施例171
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)尿素
2−アミノ−4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾールを使用して、標記化合物を白色の固体(収率58%)として調製した。MS: m/e= 299 (M+)この化合物の調製は、次の特許文献:N-(Benzothiazol-2-yl)oxamic acid derivatves. W. Winter, M. Thiel, A. Roesch and O. H. Wilhelms, German Patent, DE 2656468, 1978に記載されている。
【0297】
実施例172
(4,6−ジフルオロベンゾチアゾール−2−イル)尿素
2−アミノ−4,6−ジフルオロベンゾチアゾールを使用して、標記化合物を明褐色の固体(収率42%)として調製した。MS: m/e= 229 (M+)
【0298】
実施例173
(7−イソプロピル−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)尿素
この標記化合物は、下記の特許文献に記載され、そこに記載の手順に従って調製された;N-(Benzothiazol-2-yl)oxamic acid derivatives. W. Winter, M. Thiel, A. Roesch and O. H. Wilhelms, German Patent, DE 2656468, 1978。
【0299】
実施例174
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−ピリジン−3−イルメチルアミン
ジオキサン(5ml)中の2−クロロ−4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール(150mg、0.54mol)の溶液に、3−(アミノメチル)ピリジン(176mg、1.6mmol)を加え、この混合物を100℃で18時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、混合物をメタノール(8ml)に取り、10分間超音波処理して生成物を沈殿させ、それをメタノール(5ml)で洗浄し、真空下で乾燥させて(0.05mmHg、60℃)、標記化合物を白色の固体(58mg、収率31%)として得た。 MS: m/e=348.3 (M+H+)
【0300】
実施例174の一般的方法に従って、実施例175〜184の化合物を調製した。
【0301】
実施例175
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルメチルアミン
4−(アミノメチル)ピリジンを使用して、標記化合物を淡黄色の固体(収率17%)として得た。MS: m/e= 343.3 (M+H+)
【0302】
実施例176
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルメチルアミン
2−(アミノメチル)ピリジンを使用して、標記化合物を白色の固体(収率32%)として得た。MS: m/e= 343.3 (M+H+)
【0303】
実施例177
ベンジル(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミン
ベンジルアミンを使用して、標記化合物を白色の固体(収率54%)として得た。MS: m/e= 347.3 (M+H+)
【0304】
実施例178
(2−メトキシエチル)−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミン
2−メトキシエチルアミンを使用して、標記化合物を白色の固体(収率56%)として得た。MS: m/e= 315.3 (M+H+)
【0305】
実施例179
シクロプロピルメチル(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミン
アミノメチルシクロプロパンを使用して、標記化合物を白色の固体(収率68%)として得た。MS: m/e= 311.2 (M+H+)
【0306】
実施例180
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−(2−ピリジン−2-イルエチル)アミン塩酸塩(1:2)
3−(2−アミノエチル)ピリジンを使用して、粗生成物を得て、それを過剰の5NHCl/EtOH(2.5当量)でその塩酸塩に変換し、次に水(0.1%TFA)/アセトニトリル勾配を用い、C18 ODS-AQカラムを使用する逆相分取HPLCにより精製した。生成物画分をプールし、溶媒を蒸発させた後、標記化合物を白色の泡状物(収率59%)として得た。MS: m/e = 362.2 (M+H+)
【0307】
実施例181
N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−N′,N′−ジメチルエタン−1,2−ジアミン塩酸塩(1:2)
2−(ジメチルアミノ)エチルアミンを使用して、粗生成物を得て、それを過剰の5N HCl/EtOH(2.5当量)でその塩酸塩に変換し、次に水(0.1%TFA)/アセトニトリル勾配を用い、C18 ODS-AQカラムを使用する逆相分取HPLCにより精製した。生成物画分をプールし、溶媒を蒸発させた後、標記化合物を白色の泡状物(収率80%)として得た。MS: m/e = 328.3 (M+H+)
【0308】
実施例182
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−(2−モルホリン−4−イルエチル)アミン塩酸塩(1:2)
4−(2−アミノエチル)モルホリンを使用して、粗生成物を得て、それを過剰5N HCl/EtOH(2.5当量)でその塩酸塩に変換し、次に水(0.1%TFA)/アセトニトリル勾配を用い、C18 ODS-AQカラムを使用する逆相分取HPLCにより精製した。生成物画分をプールし、溶媒を蒸発させた後、標記化合物を白色の泡状物(収率67%)として得た。MS: m/e = 370.3 (M+H+)
【0309】
実施例183
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−(2−ピペリジン−1−イルエチル)アミン塩酸塩(1:2)
1−(2−アミノエチル)ピペリジンを使用して、粗生成物を得て、それを過剰の5N HCl/EtOH(2.5当量)でその塩酸塩に変換し、次に水(0.1%TFA)/アセトニトリル勾配を用い、C18 ODS-AQカラムを使用する逆相分取HPLCにより精製した。生成物画分をプールし、溶媒を蒸発させた後、標記化合物を白色の泡状物(収率57%)として得た。MS: m/e = 368.2 (M+H+)
【0310】
実施例184
2−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−エタノール塩酸塩(1:1)
エタノールアミンを使用して、粗生成物を得て、それを過剰の5N HCl/EtOH(2.5当量)でその塩酸塩に変換し、次に水(0.1%TFA)/アセトニトリル勾配を用い、C18 ODS-AQカラムを使用する逆相分取HPLCにより精製した。生成物画分をプールし、溶媒を蒸発させた後、標記化合物を白色の泡状物(収率60%)として得た。MS: m/e = 300.4 (M+H+)
【0311】
実施例185
〔4−メトキシ−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル
一般的手順Bを使用し、(7−ヨード−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル及び2−メチル−4−トリメチルスタンニルピリジンから、標記化合物を収率20%でオフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 329 (M+)
【0312】
実施例186
(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル
(4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステルと同一の手順を使用してカルバマート形成を行い、生成物を収率58%でオフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 324 (M+H+)
【0313】
実施例187
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸ベンジルエステル
ピリジン中の2−アミノ−4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール(512mg、2mmol)の撹拌した溶液に、クロロギ酸ベンジル(3.3ml、23.4mmol)を3分割して90℃で6時間かけて加えた。次に反応混合物を蒸発乾固し、CH2Cl2(50ml)と飽和NaCl水溶液(50ml)に分配し、水相を分離し、CH2Cl2(2×50ml)で更に抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次に粗残渣を、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付して、CH2Cl2/EtOAc(4:1)で溶離し、標記化合物を白色の泡状物(620mg、収率79%)として得た。MS: m/e = 391.2 (M+H+)
【0314】
実施例188
(4−メトキシ−7−ビニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル
a)(7−ヨード−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル
(4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル(31.0g、130mmol)及び酢酸ナトリウム(32.3g、394mmol)を氷酢酸400mlに溶解し、一塩化ヨウ素(13.5ml、264mmol)により0℃でゆっくりと処理した。次に反応混合物を室温にゆっくりと温め、15時間撹拌した。水(1.3L)を加えた後、形成された沈殿物を濾取し、水で洗浄した。次にフィルターケーキを最少量のテトラヒドロフラン(約150ml)に溶解し、1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液で脱色した。水(約2.0L)を加えて生成物を沈殿させ、濾取し、60℃で12時間乾燥させた。白色の固体42.3g(収率89%)。MS: m/e = 364 (M+)
【0315】
b)(4−メトキシ−7−ビニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル
(7−ヨード−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸エステル(1部)、ビニルトリブチルスタンナン(1.0当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量)を、2MNa2CO3(4.0当量)を含有するジオキサン(25部)中で合わせ、還流下、24時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。蒸発乾固した後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 酢酸エチル/ヘキサン)により、白色の固体(60%)として単離した。F.p.:138〜139℃
【0316】
実施例189
4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−ビニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
a)4−メトキシ−7−ビニルベンゾチアゾール−2−イルアミン
(4−メトキシ−7−ビニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステルを、エチレングリコール/2NKOH(2:1)に溶解し、100℃で3時間撹拌した。次に水を加え、混合物をCH2Cl2で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。蒸発させた後、残渣をCH2Cl2から結晶化させた。白色の結晶(64%)。F.p.:155〜159℃
【0317】
b)4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−ビニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
実施例1の一般的方法に従って、標記化合物を、4−メトキシ−7−ビニルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−フルオロ安息香酸クロリドから、白色の固体(85%)として得た。F.p.:198〜199℃
【0318】
実施例190
(4−メトキシ−7−プロペニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル
188、b)の一般的方法に従って、標記化合物を、(7−ヨード−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル及びトリブチルプロペニルスタンナンから、黄色を帯びた固体(75%)として得た。F.p.:153〜156℃
【0319】
実施例191
N−(7−エチル−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)−4−フルオロベンズアミド
4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−ビニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド100mg(0.3mmol)をメタノール(100ml)に溶解し、Pd/C(4mg)を加えた。反応混合物を2時間水素化した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤 MeOH/CH2Cl21:9)に付した。標記化合物を白色の結晶の形態(79%)として得た。F.p.:165〜167℃
【0320】
実施例192
(7−アセチル−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル
実施例188、b)の一般的方法に従って、標記化合物を、(7−ヨード−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル(1当量)及び(1−エトキシビニル)トリブチルスタンナン(1当量)から、白色の固体(34%)として得た。F.p.:238〜240℃
【0321】
実施例193
rac−〔7−(1−ヒドロキシエチル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル
(7−アセチル−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル0.05g(0.00018mol)をエタノール(30ml)に溶解し、NaBH40.028g(0.00072mol)を加えた。40℃で24時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。CH2Cl2/MeOH 97:3を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を白色の固体(38%)として得た。F.p.:179℃(分解)
【0322】
実施例194(中間体)
rac−〔7−(2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル
THF(60ml)に溶解した(4−メトキシ−7−ビニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル1.5g(0.0057mol)を、H2O(6ml)及びNBS 1.0g(0.006mol)により室温で15分間処理した。次に溶媒を除去し、残渣をH2O(30ml)に取り、酢酸エチル(50ml)で4回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)に付した。標記化合物を白色の固体(78%)として得た。F.p.:150〜155℃
【0323】
実施例195(中間体)
〔7−(2−ブロモ−1−ヒドロキシプロピル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル
上記実施例に記載の方法に従って、標記化合物を、(4−メトキシ−7−プロペニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステルから、泡状物として得て、それを更に精製及び特性付けしないで次の工程に持ち込んだ
【0324】
実施例196(中間体)
(7−ブロモアセチル−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル
rac−〔7−(2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル1.6g(0.0044mol)をCHCl3(100ml)に溶解し、MnO2 3.8g(0.044mol)により70℃で3時間処理した。高温反応混合物を濾過し、続いて濃縮した。粗生成物をEt2Oから結晶化させて、標記化合物をベージュ色の固体(73%)として得た。F.p.:250〜260℃(分解)
【0325】
実施例197(中間体)
〔7−(2−ブロモプロピオニル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル
〔7−(2−ブロモ−1−ヒドロキシプロピル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル5.0g(0.0133mol)を水(30ml)に懸濁し、酢酸(30ml)に溶解したCrO32.0g(0.02mol)を加えた。反応混合物を70℃で2時間加熱し、次に蒸発乾固した。残渣を飽和NaHCO3(200ml)に取り、酢酸エチル(各200ml)で4回抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させた。標記化合物を橙色の結晶(74%)として得た。F.p.:199〜201℃
【0326】
実施例198
(4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル
(4−メトキシ−7−ビニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル(実施例188、b)で記載の方法に従って、標記化合物を、(7−ヨード−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル及び2−トリブチルスタンニルチオフェンから、黄色を帯びた固体(41%)として得た。160〜165℃
【0327】
実施例199
〔4−メトキシ−7−(5−メチルチオフェン−2−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル
(4−メトキシ−7−ビニルベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル(実施例188、b)で記載の方法に従って、標記化合物を、(7−ヨード−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル及び2−トリブチルスタンニル−5−メチルチオフェンから、黄色を帯びた固体(40%)として得た。267〜274℃(分解)
【0328】
実施例200
〔4−メトキシ−7−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル
(7−ブロモアセチル−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル1.3g(0.0036mol)及びチオアセトアミド0.27g(0.0036mol)をジオキサン(30ml)に溶解し、70℃で4時間撹拌した。溶媒の半分を蒸発させた後、水(40ml)を加え、飽和NaHCO3でpHを7に調整した。固体が沈殿し、それを単離し、次に溶離剤として酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。標記生成物をオフホワイトの固体(27%)として単離した。F.p.:186〜188℃
【0329】
実施例201
{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}カルバミン酸メチルエステル
上記記載の方法に従って、標記化合物を、(7−ブロモアセチル−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル及び2−メチルピリジン−5−チオカルボキシアミドから、黄色を帯びた固体(73%)として得た。F.p.:240〜242℃
【0330】
実施例202
〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル
上記記載の方法に従って、標記化合物を、(7−ブロモアセチル−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル及びピリジン−2−チオカルボキシアミドから、暗赤色の固体(63%)として得た。F.p.:207℃
【0331】
実施例203
{7−〔2−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)チアゾール−4−イル〕−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル}カルバミン酸メチルエステル
上記記載の方法に従って、標記化合物を、(7−ブロモアセチル−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル及びチオカルバモイルメチルカルバミン酸tert−ブチルエステルから、白色の固体(26%)として得た。MS (ISP): m/e = 451 (M+H+)
【0332】
実施例204
〔7−(2−アミノメチルチアゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル塩酸塩(1:1)
{7−〔2−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)チアゾール−4−イル〕−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル}カルバミン酸メチルエステル0.075g(0.00017mol)を2.5M HCl/MeOH 2ml中で4時間撹拌した。室温に冷却すると、沈殿物が形成され、それを濾取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。標記化合物を白色の固体(70%)として得た。F.p.:220〜230℃
【0333】
実施例205
〔7−(2−ジメチルアミノメチルチアゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル
〔4−メトキシ−7−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステルで記載の方法に従って、標記化合物を、(7−ブロモアセチル−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル及びジメチルアミノチオアセトアミドから、オフホワイトの固体(11%)として得た。F.p.: 185〜189℃(分解)
【0334】
実施例206
〔7−(2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル
上記記載の方法に従って、標記化合物を、〔7−(2−ブロモプロピオニル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル及びチオアセトアミドから、オフホワイトの固体(42%)として得た。F.p.:180〜181℃(分解)
【0335】
実施例207
{4−メトキシ−7−〔2−(トリチルアミノ)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}カルバミン酸メチルエステル
上記記載の方法に従って、標記化合物を、〔7−(2−ブロモアセチル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル及びトリチルチオ尿素から、オフホワイトの固体(53%)として得た。F.p.:135〜140℃
【0336】
実施例208
〔7−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル
{4−メトキシ−7−〔2−(トリチルアミノ)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}カルバミン酸メチルエステル0.070g(0.00012mol)を2.5M HCl/MeOH 2ml中で還流下、4時間加熱した。室温に冷却した後、飽和NaHCO3を滴加して、pHを7に調整した。沈殿物が形成され、それを濾取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。標記化合物を白色の固体(23%)として得た。F.p.:293〜296℃(分解)
【0337】
実施例209
〔7−(2−ジメチルアミノチアゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル
上記記載の方法に従って、標記化合物を、〔7−(2−ブロモアセチル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル、NN−ジメチルチオ尿素及びトリエチルアミンから、オフホワイトの固体(86%)として得た。F.p.:185〜195℃
【0338】
実施例210
〔4−メトキシ−7−(2−ピロリジン−1−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル
上記実施例に記載の方法に従って、標記化合物を、〔7−(2−ブロモアセチル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル及び1−ピロリジンカルボチオアミドから、オフホワイトの固体(16%)として得た。F.p.:199℃
【0339】
実施例211
〔4−メトキシ−7−(2−ピペリジン−1−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル
上記記載の方法に従って、標記化合物を、〔7−(2−ブロモアセチル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル及び1−ピペリジンカルボチオアミドから、オフホワイトの固体(71%)として得た。F.p.:209〜211℃
【0340】
実施例212
〔4−メトキシ−7−(2−モルホリン−4−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル
上記記載の方法に従って、標記化合物を、〔7−(2−ブロモアセチル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル及び1−モルホリンカルボチオアミドから、黄色を帯びた固体(41%)として得た。MS (ISP): m/e = 407 (M+H+)
【0341】
実施例213
{4−メトキシ−7−〔2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}カルバミン酸メチルエステル
上記記載の方法に従って、標記化合物を、〔7−(2−ブロモアセチル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル及び4−メチル−1−ピペラジンチオカルボキシアミドから、褐色を帯びた固体(41%)として得た。F.p.:143℃
【0342】
実施例214
〔7−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1H−イミダゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル
(7−ブロモアセチル−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル0.25g(0.0007mol)及びtert−ブトキシカルボニルグアニジン0.33g(0.0021mol)をアセトニトリル(3ml)中で還流下、3時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水(10ml)で粉砕し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン1:1)に付して、標記化合物を白色の固体(17%)として得た。F.p.:255〜265℃
【0343】
実施例215
〔7−(2−アミノ−1H−イミダゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル
〔7−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1H−イミダゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル0.04g(0.0001mol)をHCl/MeOH(2.5M、2ml)中で60℃に加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水(5ml)に溶解し、飽和NaHCO3でpHを8に調整した。水を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで粉砕すると、沈殿物が形成した。これを単離し、乾燥させて、標記化合物を灰色の固体(16%)として得た。F.p.:225〜235℃
【0344】
4−メトキシ−7−ビニルベンゾチアゾール−2−イルアミン(実施例189、a)に記載の一般的方法に従って、対応するカルバミン酸メチルエステルから下記の例を調製した。
4−メトキシ−7−(2−モルホリン−4−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イルアミン
白色の固体(73%)として得た。F.p.:289〜292℃
4−メトキシ−7−〔2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イルアミン
明黄色の固体(81%)として得た。F.p.:176℃(分解)
4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イルアミン
オフホワイトの固体(94%)として得た。MS (ISP): m/e = 355 (M+H+)
7−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イルアミン
白色の固体(56%)として得た。MS (ISP): m/e = 279 (M+H+)
7−(2−ジメチルアミノチアゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イルアミン
ベージュ色の固体(62%)として得た。F.p.:225〜238℃
4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン
明褐色の固体(85%)として得た。F.p.:215〜219℃
4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イルアミン
明黄色の固体(67%)として得た。F.p.:302℃(分解)
4−メトキシ−7−(2−ピロリジン−1−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イルアミン
明褐色の固体(99%)として得た。F.p.:270℃(分解)
4−メトキシ−7−(2−ピペリジン−1−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イルアミン
明褐色の固体(75%)として得た。MS (ISP): m/e = 347 (M+H+)
4−メトキシ−7−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イルアミン
オフホワイトの固体(81%)として得た。F.p.:262〜265℃
4−メトキシ−7−(5−メチルチオフェン−2−イル)ベンゾチアゾール−2−イルアミン
オフホワイトの固体(81%)として得た。F.p.:195〜205℃(分解)
7−(2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イルアミン
黄色の固体(5%)として得た。F.p.:201〜203℃
【0345】
実施例1の一般的方法に従って、対応するベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−フルオロ安息香酸クロリドから、下記の実施例を得た。
【0346】
実施例216
4−フルオロ−N−〔4−メトキシ−7−(2−モルホリン−4−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド
オフホワイトの固体(53%)として得た。F.p.:225〜227℃
【0347】
実施例217
N−〔7−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕−4−フルオロベンズアミド
白色の固体(85%)として得た。F.p.:262〜264℃
【0348】
実施例218
4−フルオロ−N−{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}ベンズアミド
オフホワイトの固体(79%)として得た。 MS (ISP): m/e = 477 (M+H+)
【0349】
実施例219
N−〔7−(2−ジメチルアミノチアゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕−4−フルオロベンズアミド
明黄色の固体(29%)として得た。F.p.:218〜220℃
【0350】
実施例220
4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
明黄色の固体(72%)として得た。F.p.:242〜250℃
【0351】
実施例221
4−フルオロ−N−{4−メトキシ−7−〔2−(4−メチルピリジン−1−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}ベンズアミド
オフホワイトの固体(66%)として得た。F.p.:138℃(分解)
【0352】
実施例222
4−フルオロ−N−〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド
オフホワイトの固体(92%)として得た。F.p.:150℃(分解)
【0353】
実施例223
4−フルオロ−N−〔4−メトキシ−7−(2−ピロリジン−1−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド
オフホワイトの固体(82%)として得た。MS (ISP): m/e = 455 (M+H+)
【0354】
実施例224
4−フルオロ−N−〔4−メトキシ−7−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド
白色の固体(36%)として得た。F.p.:217〜219℃
【0355】
実施例225
4−フルオロ−N−〔4−メトキシ−7−(5−メチルチオフェン−2−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド
オフホワイトの固体(70%)として得た。F.p.:192〜196℃(分解)
【0356】
実施例226
N−〔7−(2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕−4−フルオロベンズアミド
オフホワイトの固体(42%)として得た。F.p.:205〜206℃(分解)
【0357】
実施例227
4−クロロメチル−N−〔4−メトキシ−7−(2−モルホリン−4−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド
4−メトキシ−7−(2−モルホリン−4−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イルアミン0.165g(0.00047mol)をジオキサン(5ml)に溶解し、トリエチルアミン0.1ml(0.0007mol)、DMAP 0.006g(0.000047mol)及びジオキサン(1ml)中の4−(クロロメチル)ベンゾイルクロリド0.116g(0.00062mol)の溶液と合わせた。反応混合物を70℃で6時間撹拌した。室温に冷却した後、水(10ml)及び飽和NaHCO3(10ml)を加えた。沈殿物が形成された。それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH 19:1)に付した。標記化合物を明黄色の固体(65%)として得た。F.p.:166〜168℃
【0358】
上記記載の方法に従って、対応する7−置換4−メトキシベンゾチアゾール−2−イルアミンから、下記の実施例を調製した。
【0359】
実施例228
4−クロロメチル−N−{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}ベンズアミド
オフホワイトの固体(68%)として得た。F.p.:230〜250℃
【0360】
実施例229
4−クロロメチル−N−{4−メトキシ−7−〔2−(トリチルアミノ)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}ベンズアミド
オフホワイトの固体(42%)として得た。F.p.:163℃(分解)
【0361】
実施例230
4−クロロメチル−N−〔7−(2−ジメチルアミノチアゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド
明黄色の固体(36%)として得た。F.p.:183〜186℃
【0362】
実施例231
4−クロロメチル−N−(4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
明黄色の固体(60%)として得た。F.p.:183〜209℃(分解)
【0363】
実施例232
4−クロロメチル−N−〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド
明褐色の固体(79%)として得た。F.p.:195〜201℃
【0364】
実施例233
4−クロロメチル−N−〔4−メトキシ−7−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド
白色の固体(72%)として得た。F.p.:140〜145℃
【0365】
実施例234
4−クロロメチル−N−〔4−メトキシ−7−(5−メチルチオフェン−2−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド
黄色の固体(93%)として得た。F.p.:130〜146℃
【0366】
実施例235
4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−〔4−メトキシ−7−(2−モルホリン-4−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド
THF(2ml)に溶解したN−(2−メトキシエチル)メチルアミン0.035g(0.00039mol)及び(4−クロロメチル−N−〔4−メトキシ−7−(2−モルホリン−4−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド0.064g(0.00013mol)を還流下、4時間加熱した。室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後、残渣を水(7ml)で粉砕した。沈殿物が形成され、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体(79%)として得た。F.p.:100〜110℃
【0367】
上記の方法に従って、N−(2−メトキシエチル)メチルアミン及び対応する7−置換4−クロロメチル−N−〔4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミドから、下記の実施例を調製した。
【0368】
実施例236
4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−{4−メトキシ−7−〔2−(トリチルアミノ)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}ベンズアミド
白色の固体(79%)として得た。F.p.:119〜128℃
【0369】
実施例237
N−〔7−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕−4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}ベンズアミド
4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−{4−メトキシ−7−〔2−(トリチルアミノ)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}ベンズアミド0.1g(0.00014mol)を、MeOH(1ml)中の濃HCl(0.03ml)で還流下、1時間処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水(10ml)に取り、飽和NaHCO3(10ml)で処理し、酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル、CH2Cl2/MeOH 19:1及び9:1)に付した。標記化合物を白色の固体(53%)として得た。F.p.:199〜206℃
【0370】
実施例238
4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}ベンズアミド
明黄色の泡状物(69%)として得た。MS (ISP): m/e = 560 (M+H+)
【0371】
実施例239
N−〔7−(2−ジメチルアミノチアゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕−4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}ベンズアミド
明黄色の固体(47%)として得た。F.p.:85〜95℃
【0372】
実施例240
4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
明るいベージュ色の固体(44%)として得た。F.p.:58〜78℃
【0373】
実施例241
4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド
明黄色の固体(54%)として得た。MS (ISP): m/e = 546 (M+H+)
【0374】
実施例242
4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−〔4−メトキシ−7−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド
白色の固体(36%)として得た。F.p.:140〜145℃
【0375】
実施例243
4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−〔4−メトキシ−7−(5−メチルチオフェン−2−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド
明るいベージュ色の固体(73%)として得た。F.p.:83〜90℃
【0376】
実施例244
N−〔4−メトキシ−7−(2−モルホリン−4−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド
THF(2ml)に溶解したピロリジン0.032g(0.00045mol)及び(4−クロロメチル−N−〔4−メトキシ−7−(2−モルホリン−4−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド0.075g(0.00015mol)を還流下、1時間加熱した。室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後、残渣を水(7ml)で粉砕した。沈殿物が形成され、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体(87%)として得た。F.p.:120〜130℃
【0377】
上記の方法に従って、ピロリジン及び対応する7−置換4−クロロメチル−N−〔4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミドから、下記の実施例を調製した。
【0378】
実施例245
N−{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド
明褐色の固体(58%)として得た。F.p.:230〜231℃
【0379】
実施例246
N−{4−メトキシ−7−〔2−(トリチルアミノ)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド
明黄色の固体(89%)として得た。F.p.:122〜135℃
【0380】
実施例247
N−〔7−(2−アミノチアゾール−4−イル)メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド塩酸塩(1:1)
N−{4−メトキシ−7−〔2−(トリチルアミノ)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド0.055g(0.000078mol)をMeOH(0.5ml)及び濃HCl(0.015ml)に溶解した。1時間還流した後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで処理し、濾過し、単離した。この物質をEtOHで粉砕すると結晶が形成され、それをEt2Oで洗浄した。乾燥させた後、標記化合物を白色の固体(62%)として得た。F.p.:228〜240℃
【0381】
実施例248
N−〔7−(2−ジメチルアミノチアゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド
明黄色の固体(75%)として得た。F.p.:120〜136℃
【0382】
実施例249
N−(4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド
明るいベージュ色の固体(47%)として得た。F.p.:174〜190℃(分解)
【0383】
実施例250
N−〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド
明黄色の泡状物(48%)として得た。MS (ISP): m/e = 528 (M+H+)
【0384】
実施例251
N−〔4−メトキシ−7−(5−メチルチオフェン−2−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド
明るいベージュ色の固体(67%)として得た。F.p.:140〜149℃(分解)
【0385】
実施例252
N−〔4−メトキシ−7−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド
明黄色の固体(44%)として得た。F.p.:123〜134℃
【0386】
実施例253
N−(4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド
4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン0.21g(0.0008mol)を、トリエチルアミン0.27ml(0.002mol)、DMAP 0.01g及びイソニコチン酸クロリド0.20g(0.001mol)と一緒に、ジオキサン(10ml)中で還流下、20時間加熱した。室温に冷却した後、水(20ml)及び飽和NaHCO3(15ml)を加えた。沈殿物が形成され、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)に付して、標記化合物を黄色の固体(58%)として得た。F.p.:203〜211℃(分解)
【0387】
上記の方法に従って、イソニコチン酸クロリド及び対応する7−置換4−メトキシベンゾチアゾール−2−イルアミンから、下記の実施例を調製した。
【0388】
実施例254
N−〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチルイソニコチンアミド
明黄色の固体(38%)として得た。MS (ISP): m/e = 460 (M+H+)
【0389】
実施例255
N−〔4−メトキシ−7−(2−ピロリジン−1−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチルイソニコチンアミド
黄色の固体(9%)として得た。F.p.:195〜215℃
【0390】
実施例256
N−{4−メトキシ−7−〔2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}−2−メチルイソニコチンアミド
黄色の固体(4%)として得た。MS (ISP): m/e = 481 (M+H+)
【0391】
実施例257
N−〔4−メトキシ−7−(5−メチルチオフェン−2−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチルイソニコチンアミド
明橙色の泡状物(65%)として得た。MS (ISP): m/e = 396 (M+H+)
【0392】
実施例258
モルホリン−4−カルボン酸{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}アミド
4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イルアミン0.1g(0.00028mol)をジオキサン(2ml)に溶解し、トリエチルアミン0.047ml(0.00034mol)及びホスゲン(トルエン中20%)0.164ml(0.00031mol)で処理した。室温で2時間撹拌した後、モルホリン0.122ml(0.0014mol)を加え、混合物全体を周囲温度で16時間撹拌した。水(5ml)を加えると沈殿物が形成され、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。この粗物質を高温MeOHで粉砕し、室温に冷却した後、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH+1%NH4OH)に付した。標記化合物を明黄色の固体(7%)として得た。MS (ISP): m/e = 468 (M+H+)
【0393】
実施例259
モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド
4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イルアミン0.1g(0.00029mol)をTHF(5ml)に溶解し、エチルジイソプロピルアミン0.063ml(0.00037mol)、DMAP(1mg)及びトリホスゲン0.029mg(0.0001mol)で処理した。還流下、30分間加熱した後、モルホリン0.0322ml(0.00037mol)及びもう一つのエチルジイソプロピルアミン0.062mlを加え、混合物全体を還流下、16時間撹拌した。室温に冷却した後、水(10ml)を加え、反応混合物を酢酸エチル(4×、各15ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)に付した。標記化合物を明黄色の固体(7%)として得た。F.p.:152〜178℃(分解)
【0394】
実施例260
モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド
7−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イルアミン0.07g(0.00025mol)をジオキサン(4ml)に懸濁し、NaH(油中60%分散)0.028g(0.0006mol)により室温で1時間処理した。次にトリエチルアミン0.11ml(0.00076mol)及びモルホリン−4−塩化カルボニル0.07ml(0.0006mol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次に水(15ml)を加え、反応混合物を酢酸エチル(4×、各20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)に付した。標記化合物を明黄色の固体(61%)として得た。F.p.:223〜226℃(分解)
【0395】
上記の方法に従って、モルホリン−4−塩化カルボニル及び対応する7−置換4−メトキシベンゾチアゾール−2−イルアミンから、下記の実施例を調製した。
【0396】
実施例261
モルホリン−4−カルボン酸{4−メトキシ−7−〔2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}アミド
ベージュ色の固体(40%)として得た。F.p.:150〜170℃
【0397】
実施例262
モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(2−ピペリジン−1−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド
明黄色の固体(25%)として得た。F.p.:227〜234℃
【0398】
実施例263
モルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
明るいベージュ色の固体(37%)として得た。F.p.:175〜182℃(分解)
【0399】
実施例264
モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(5−メチルチオフェン−2−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド
明るいベージュ色の固体(59%)として得た。F.p.:173〜180℃(分解)
【0400】
実施例265
4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド
THF(4ml)中の4−メトキシ−7−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イルアミン0.070g(0.00025mol)の懸濁液に、N−エチルジイソプロピルアミン0.054ml(0.00031mol)及びDMAP 0.001gを室温で加えた。トリホスゲン0.025g(0.000085mol)を加え、混合物全体を70℃で1時間加熱した。次にもう一つのN−エチルジイソプロピルアミン0.054ml(0.00031mol)及び4−ヒドロキシピペリジン0.031g(0.00031mol)を加え、反応混合物を70℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却すると、沈殿物が形成され、それを濾過し、THFで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH 9:1)に付した。標記生成物を白色の固体(11%)として得た。F.p.:145〜150℃
【0401】
上記記載の方法に従って、4−メトキシ−7−(5−メチルチオフェン−2−イル)ベンゾチアゾール−2−イルアミンから下記の実施例を調製した。
【0402】
実施例266
4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(5−メチルチオフェン−2−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド
黄色の固体(10%)として得た。F.p.:197〜204℃(分解)
【0403】
上記記載の方法に従って、N−メチルピペラジン及び4−メトキシ−7−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イルアミンから下記の実施例を調製した。
【0404】
実施例267
4−メチルピペラジン−1−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド
白色の固体(8%)として得た。F.p.:179〜181℃
【0405】
実施例268
{2−〔4−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)フェニル〕エチル}メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
〔2−(4−クロロカルボニルフェニル)エチル〕メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、標記化合物を、実施例1の一般的方法を使用して白色の固体(16%)として調製した。MS: m/e= 527 (M+H+)
【0406】
実施例269
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド
4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)ベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を実施例1の一般的方法を使用して明黄色の固体(35%)として調製した。MS: m/e= 486 (M+H+)
【0407】
実施例270
4−〔(2−メトキシエチル)メチルスルファモイル〕−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
(2−メトキシエチル)メチルスルファミン酸クロリドを使用して、標記化合物を実施例1の一般的方法を使用して赤色の固体(44%)として調製した。MS: m/e= 521 (M+H+)
【0408】
実施例271
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−トリフルオロメチルベンズアミド
4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を実施例1の一般的方法を使用して白色の固体(58%)として調製した。MS: m/e= 438 (M+H+)
【0409】
実施例272
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−トリフルオロメトキシベンズアミド
3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を実施例1の一般的方法を使用して明黄色の固体(84%)として調製した。MS: m/e= 454 (M+H+)
【0410】
実施例273
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を実施例1の一般的方法を使用して黄色の固体(77%)として調製した。MS: m/e= 453 (M+)
【0411】
実施例274
4−エチル−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−エチルベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を実施例1の一般的方法を使用して白色の固体(21%)として調製した。MS: m/e= 397 (M+H+)
【0412】
実施例275
4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−フルオロベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を実施例1の一般的方法を使用して白色の固体(64%)として調製した。MS: m/e= 388 (M+H+)
【0413】
実施例276
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド
2−メチルイソニコチニルクロリドを使用して、標記化合物を実施例1の一般的方法を使用して白色の固体(72%)として調製した。MS: m/e= 385 (M+H+)
【0414】
実施例277
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
塩化ベンゾイルを使用して、標記化合物を実施例1の一般的方法を使用して白色の固体(85%)として調製した。MS: m/e= 370 (M+H+)
【0415】
実施例126の一般的手順Cに従って下記の化合物を記載した。
【0416】
実施例278
4−クロロ−3−{〔エチル(2−メトキシエチル)アミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−クロロ−3−クロロメチルベンゾイルクロリド及びエチル(2−メトキシエチル)アミンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用してオフホワイトの固体(69%)として調製した。MS: m/e= 519 (M+H+)
【0417】
実施例279
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−メチルアミノメチルベンズアミド
3−クロロメチルベンゾイルクロリド及びメチルアミンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して白色の固体(44%)として調製した。MS: m/e= 413 (M+H+)
【0418】
実施例280
4−クロロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−メチルアミノメチルベンズアミド
4−クロロ−3−クロロメチルベンゾイルクロリド及びメチルアミンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して明黄色の固体(69%)として調製した。MS: m/e= 447 (M+H+)
【0419】
実施例281
4−クロロ−3−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−クロロ−3−クロロメチルベンゾイルクロリド及び(2−メトキシエチル)メチルアミンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用してオフホワイトの固体(54%)として調製した。MS: m/e= 505 (M+H+)
【0420】
実施例282
4−クロロ−3−〔(2−メトキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−クロロ−3−クロロメチルベンゾイルクロリド及び2−メトキシエチルアミンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用してオフホワイトの固体(69%)として調製した。MS: m/e= 491 (M+H+)
【0421】
実施例283
4−クロロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド
4−クロロ−3−クロロメチルベンゾイルクロリド及びピロリジンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して明黄色の固体(72%)として調製した。MS: m/e= 487 (M+H+)
【0422】
実施例284
1−〔4−(4−ベンジルオキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ベンジル〕ピリジニウム;クロリド
4−ベンジルオキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン、4−クロロメチルベンゾイルクロリド及びピロリジンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して白色の固体(80%)として調製した。MS: m/e= 538 (M+)
【0423】
実施例285
3−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド
4−クロロメチル−3−フルオロベンゾイルクロリド及びピロリジンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して黄色の固体(25%)として調製した。MS: m/e= 471 (M+H+)
【0424】
実施例286
3−〔(2−メトキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
3−クロロメチルベンゾイルクロリド及び2−メトキシエチルアミンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して明黄色の固体(68%)として調製した。MS: m/e= 457 (M+H+)
【0425】
実施例287
3−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
3−クロロメチルベンゾイルクロリド及び(2−メトキシエチル)メチルアミンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して黄色の固体(75%)として調製した。MS: m/e= 471 (M+H+)
【0426】
実施例288
1−〔4−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ベンジル〕ピリジニウム;クロリド
4−クロロメチルベンゾイルクロリド及びピリジンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して白色の固体(33%)として調製した。MS:m/e= 462 (M+)
【0427】
実施例289
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド
3−クロロメチルベンゾイルクロリド及びピロリジンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して明黄色の固体(65%)として調製した。MS: m/e= 454 (M+H+)
【0428】
実施例290
4−〔(2−エトキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−クロロメチルベンゾイルクロリド及び2−エトキシエチルアミンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して白色の固体(18%)として調製した。MS: m/e= 471 (M+H+)
【0429】
実施例291
〔R〕−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−(3−メトキシピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド
4−クロロメチルベンゾイルクロリド及び〔R〕−3−メトキシピロリジンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して明黄色の固体(18%)として調製した。MS: m/e= 483 (M+H+)
【0430】
実施例292
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチルアミノメチルベンズアミド
4−クロロメチルベンゾイルクロリド及びメチルアミンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して明黄色の固体(63%)として調製した。MS: m/e= 413 (M+H+)
【0431】
実施例293
〔S〕−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−(3−メトキシピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド
4−クロロメチルベンゾイルクロリド及び〔S〕−3−メトキシピロリジンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して明褐色の固体(13%)として調製した。MS: m/e= 483 (M+H+)
【0432】
実施例294
4−アゼチジン−1−イルメチル−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−クロロメチルベンゾイルクロリド及びアゼチジンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して明黄色の固体(33%)として調製した。MS: m/e= 439 (M+H+)
【0433】
実施例295
4−〔1−(2−メトキシエチルアミノ)エチル〕−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−(1−クロロエチル)ベンゾイルクロリド及び2−メトキシエチルアミンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して黄色の固体(52%)として調製した。MS: m/e= 471 (M+H+)
【0434】
実施例296
4−{1−〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕エチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−(1−クロロエチル)ベンゾイルクロリド及び(2−メトキシエチル)メチルアミンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して黄色の固体(91%)として調製した。MS: m/e= 485 (M+H+)
【0435】
実施例297
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−(1−ピロリジン−1−イルエチル)ベンズアミド
4−(1−クロロエチル)ベンゾイルクロリド及びピロリジンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して黄色の固体(68%)として調製した。MS: m/e= 467 (M+H+)
【0436】
実施例298
4−(2−ジメチルアミノエチルスルファニルメチル)−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−クロロメチルベンゾイルクロリド及び2−ジメチルアミノエタンチオールを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して黄色の固体(52%)として調製した。MS: m/e= 487 (M+H+)
【0437】
実施例299
(rac)N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−{〔メチル−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル)アミノ〕メチル}ベンズアミド
4−クロロメチルベンゾイルクロリド及び(rac)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルアミノブタン−2−オールを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して白色の固体(89%)として調製した。MS: m/e= 539 (M+H+)
【0438】
実施例300
4−{〔エチル(2−メトキシエチル)アミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−クロロメチルベンゾイルクロリド及び(2−メトキシエチル)エチルアミンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して明褐色の固体(62%)として調製した。MS: m/e= 485 (M+H+)
【0439】
実施例301
4−{〔(2−エトキシエチル)エチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−クロロメチルベンゾイルクロリド及び(2−エトキシエチル)エチルアミンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して明褐色の固体(66%)として調製した。MS: m/e= 499 (M+H+)
【0440】
実施例302
3−フルオロ−4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
3−フルオロ−4−クロロメチルベンゾイルクロリド及び(2−メトキシエチル)メチルアミンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して明褐色の固体(52%)として調製した。MS: m/e= 489 (M+H+)
【0441】
実施例303
4−{〔ビス(2−エトキシエチル)アミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−クロロメチルベンゾイルクロリド及びビス(2−エトキシエチル)アミンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して明褐色の固体(49%)として調製した。MS: m/e= 543 (M+H+)
【0442】
実施例304
4−{〔(2−エトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−クロロメチルベンゾイルクロリド及び(2−エトキシエチル)メチルアミンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して白色の固体(78%)として調製した。MS: m/e= 485 (M+H+)
【0443】
実施例305
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−(4−メトキシピペリジン−1−イルメチル)ベンズアミド
4−クロロメチルベンゾイルクロリド及び4−メトキシピペリジンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して白色の固体(33%)として調製した。MS: m/e= 497 (M+H+)
【0444】
実施例306
4−ジエチルアミノメチル−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−クロロメチルベンゾイルクロリド及びジエチルアミンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して明黄色の固体(64%)として調製した。MS: m/e= 456 (M+H+)
【0445】
実施例307
4−〔(2−メトキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−クロロメチルベンゾイルクロリド及び2−メトキシエチルアミンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して白色の固体(64%)として調製した。MS: m/e= 457 (M+H+)
【0446】
実施例308
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−(2−メチルイミダゾール−1−イルメチル)ベンズアミド
4−クロロメチルベンゾイルクロリド及び2−メチル−1H−イミダゾールを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して白色の固体(87%)として調製した。MS: m/e= 464 (M+H+)
【0447】
実施例309
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミド
4−クロロメチルベンゾイルクロリド及び1−メチルピペラジンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して白色の固体(78%)として調製した。MS: m/e= 482 (M+H+)
【0448】
実施例310
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド
4−クロロメチルベンゾイルクロリド及びピロリジンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して白色の固体(81%)として調製した。MS:m/e= 454 (M+H+)
【0449】
実施例311
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−モルホリン−4−イルメチルベンズアミド
4−クロロメチルベンゾイルクロリド及びモルホリンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して白色の固体(83%)として調製した。MS: m/e= 469 (M+H+)
【0450】
実施例312
N−(4−ベンジルオキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}ベンズアミド
N−(4−ベンジルオキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−クロロメチルベンズアミド及び(2−メトキシエチル)メチルアミンを使用して、標記化合物を、一般的手順Cを使用して白色の固体(69%)として調製した。MS: m/e= 547 (M+)
【0451】
実施例313
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−{〔メチル(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ〕メチル}ベンズアミド;塩酸塩
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアオール−2−イル)−4−メチルアミノメチルベンズアミド(100mg、0.24mmol)、トリエチルアミン(35mg、0.34mmol)、ヨウ化カリウム(0.4mg、0.02mmol)及び3,3,3−トリフルオロプロピルアミン(48mg、0.27mmol)をエタノール(1ml)及びジオキサン(0.5ml)に溶解した。反応容器を密閉し、90℃で18時間加熱した。一般的手順Cの記載と同様に処理し、精製して、標記化合物を明褐色の固体(28%)として得た。MS:m/e= 509 (M+H+)
【0452】
実施例314
4−(2−メトキシエトキシメチル)−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−クロロメチル−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(200mg、0.48mmol)及び水素化ナトリウム(42mg、鉱油中55%分散、0.96mmol)を2−メトキシエタノール(3.8ml、48mmol)に溶解し、周囲温度で18時間撹拌した。一般的手順Cの記載と同様に処理し、精製して、標記化合物を白色の固体(70%)として得た。MS:m/e= 458 (M+H+)
【0453】
実施例315
4−メトキシメチル−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−クロロメチル−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(200mg、0.48mmol)をTHF(5ml)に懸濁し、ナトリウムメトキシド(0.27ml、MeOH中5.4M、1.4mmol)を0℃で加えた。混合物を周囲温度で18時間撹拌した。一般的手順Cの記載と同様に処理し、精製して、標記化合物を明黄色の固体(41%)として得た。MS: m/e= 414 (M+H+)
【0454】
実施例316
N−〔4−メトキシ−7−(1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド
〔1,4〕ジオキサン(3ml)中のN−(4−メトキシ−7−チオモルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(80mg、0.21mol)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(89mg、0.42mmol)を加え、混合物を周囲温度で20時間撹拌した。この混合物に水(10ml)及びジクロロメタン(10ml)を加え、相を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。高温THFから再結晶させて、標記化合物を白色の固体(21%)として得た。MS: m/e= 402 (M+H+)
【0455】
実施例317
N−(4−メトキシ−7−チオモルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
実施例403の一般的方法に従って、標記化合物を、3−(2−メトキシ−5−チオモルホリン−4−イルフェニル)チオ尿素(4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロベンゼン及びチオモルホリンから1−ベンゾイル−3−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)チオ尿素での記載と同様にして合成した)から、白色の固体(15%)として合成した。MS: m/e = 386 (M+H+)
【0456】
実施例318
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピペラジン−1−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
ジクロロメタン(5ml)中の4−{4−メトキシ−2−〔(5−メチルチオフェン−2−カルボニル)アミノ〕ベンゾチアゾール−7−イル}ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(300mg、0.57mmol)の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.72ml、5.7mmol)及びエタンチオール(1.2ml、17mmol)を加え、混合物を36時間撹拌した。揮発分を蒸発させ、残渣をトルエンと共蒸留(codistill)した。残渣をジクロロメタン(25ml)に溶解し、1N炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 CH2Cl2/MeOH/NH4OH水溶液100:10:1)に付して、標記化合物を明黄色の固体(58%)として得た。MS: m/e = 389 (M+H+)
【0457】
実施例319
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔7−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕アミド
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピペラジン−1−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド(100mg、0.26mmol)をDMF(2ml)に懸濁し、塩化アセチル(22μl、0.30mmol)及びピリジン(27μl、0.34mmol)で処理し、混合物を周囲温度で5時間撹拌した。一般的手順Cの記載と同様に処理し、精製して、生成物を白色の固体(55%)として得た。MS: m/e= 431 (M+H+)
【0458】
実施例320
4−{4−メトキシ−2−〔(5−メチルチオフェン−2−カルボニル)アミノ〕ベンゾチアゾール−7−イル}ピペラジン−1−カルボン酸メチルエステル
クロロギ酸メチルを使用して、実施例319の記載と同様に合成して、標記化合物を白色の固体(26%)として得た。MS: m/e= 447 (M+H+)
【0459】
実施例321
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド
メタノール(8ml)中の5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピペラジン−1−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド(100mg、0.26mmol)の溶液に、ギ酸(100μl、2.6mmol)及びホルムアルデヒド(23μl、0.31mmol)を加え、混合物を18時間還流した。5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピペラジン−1−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミドの記載と同様に処理し、精製して、生成物を明黄色の粉末(34%)として得た。MS:m/e= 403(M+H+)
【0460】
実施例322
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔7−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕アミド
実施例54の一般的手順Bを使用して、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(7−ヨード−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アミド(100mg、0.23mmol)及び6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インドールから、標記化合物を明褐色の結晶(26%)として調製した。MS: m/e= 422(M+H+)
【0461】
中間体
4−(4−ベンジルオキシ−3−ニトロフェニル)モルホリン
実施例「4−(4−メトキシ−3−ニトロフェニル)モルホリン」の一般的方法を使用して、標記化合物を、モルホリン及び1−ベンジルオキシ−4−ブロモ−2−ニトロベンゼン(4−ブロモ−2−ニトロアニソール及び臭化ベンジルから調製した)を使用して黄色の固体(58%)として調製した。MS:m/e = 315(M+H+)
【0462】
中間体
2−アミノ−4−モルホリン−4−イルフェノール
パラジウム担持炭(500mg、10%)を使用して、ジクロロメタン(500ml)及びエタノール(500ml)中、4−(4−ベンジルオキシ−3−ニトロフェニル)モルホリン(5g、16mmol)を接触水素添加して、標記化合物を灰色の固体(96%)として得た。MS: m/e= 194(M+)
【0463】
実施例323
N−(4−ヒドロキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミドの記載と同様にして、2−アミノ−4−モルホリン−4−イルフェノールを使用して標記化合物を調製し、総収率14%で明褐色の固体として得た。MS:m/e = 356(M+H+)
【0464】
実施例324
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔7−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕アミド
5−メチルチオフェン−2−塩化カルボニル及び7−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イルアミンを使用して、標記化合物を、実施例1の一般的方法を使用して、黄色の固体(90%)として得た。 MS: m/e= 417 (M+H+).
【0465】
中間体
7−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イルアミン
実施例403の一般的方法に従って、標記化合物を、〔5−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル〕チオ尿素(4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロベンゼン及びジメチルピロリジン−3−イルアミンから(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)チオ尿素での記載と同様にして合成した)から、白色の固体(25%)として合成した。MS: m/e = 293 (M+H+)
【0466】
実施例325
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
テトラヒドロフラン(2ml)中の2−アミノ−4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール(100mg、0.4mmol)の溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(194μl、1.1mmol)及びテトラヒドロフラン−4−塩化カルボニル(77mg、0.52mmol、テトラヒドロフラン0.5mlに溶解)を続けて加え、混合物を3時間還流した。次に混合物を0℃に冷却し、メタノール(0.4ml)を加え、混合物をゆっくりと20℃に温めた。次に混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタン(3ml)を加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。2分割したジクロロメタン(3ml)により水相を逆抽出した後、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。次に粗生成物を、SiO2上のクロマトグラフィーに付し、CH2Cl2/MeOH 98:2で溶離し、生成物画分をプールし、溶媒を蒸発させて、標記化合物をベージュ色の粉末(142mg、収率76%)として得た。MS:m/e = 378(M+H+).
【0467】
実施例325の一般的方法に従って、下記の実施例を調製した。
【0468】
実施例326
4−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−アミノ−4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール及び4−クロロカルボニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、標記化合物を白色の固体(3%)として得た。MS: m/e= 477 (M+H+)
【0469】
実施例327
1−アセチルピペリジン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
2−アミノ−4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール及び1−アセチルピペリジン−4−塩化カルボニルを使用して、標記化合物を白色の固体(22%)として得た。MS: m/e= 419 (M+H+)
【0470】
実施例328
ピペリジン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(95mg、0.2mmol)をトリフルオロ酢酸(0.8ml)に溶解した。室温で1時間後、混合物を蒸発乾固した。テトラヒドロピラン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミドの記載と同様に精製して、標記化合物を白色の固体(77%)として得た。MS: m/e = 377(M+H+)
【0471】
一般手順E(尿素): 適切な置換2−アミノベンゾチアゾール(1部、典型的には500mg)をCH2Cl2(100部)に溶解し、ピリジン(3部)及びクロロギ酸フェニル(1.25部)で処理する。室温で30分間撹拌した後、混合物を2時間還流し、そのときに適切なアミン(5当量)を加える。18時間還流した後、混合物を蒸発乾固し、CH2Cl2に溶解し、炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。CH2Cl2で水相を逆抽出した後、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固する。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 2.5%メタノール含有ジクロロメタン)で単離する。
【0472】
一般的方法Eに従って、実施例329〜367及び実施例370の化合物を調製した。
【0473】
実施例329
4−〔(4−フルオロフェニルアミノ)メチル〕ピペリジン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−〔(4−フルオロフェニルアミノ)メチル〕ピペリジンを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体(25%)として得た。MS: m/e= 522 (M+H+)
【0474】
実施例330
4−ヒドロキシメチル−4−フェニルピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−ヒドロキシメチル−4−フェニルピペリジンを使用して、標記化合物を明黄色の固体(50%)として得た。MS: m/e= 483 (M+H+)
【0475】
実施例331
〔1−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ピペリジン−4−イルメチル〕カルバミン酸メチルエステル
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びピペリジン−4−イルメチルカルバミン酸メチルエステルを使用して、標記化合物を白色の固体(81%)として得た。MS: m/e= 464 (M+H+)
【0476】
実施例332
4−エチルピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−エチルピペリジンを使用して、標記化合物を白色の固体(26%)として得た。MS: m/e= 406 (M+H+)
【0477】
実施例333
4−(2−オキソピロリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−(2−オキソピロリジン−1−イルメチル)ピペリジンを使用して、標記化合物を白色の固体(29%)として得た。MS: m/e= 474 (M+H+)
【0478】
実施例334
4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−(2−メトキシエチル)ピペラジンを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体(79%)として得た。MS: m/e= 437 (M+H+)
【0479】
実施例335
4−シアノメチルピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びシアノメチルピペリジンを使用して、標記化合物を白色の固体(46%)として得た。MS: m/e= 416 (M+H+)
【0480】
実施例336
〔1−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ピペリジン−4−イルメチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びピペリジン−4−イルメチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、標記化合物を白色の固体(11%)として得た。MS: m/e= 506 (M+H+)
【0481】
実施例337
4−〔2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロフラン−2−イル〕ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−〔2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロフラン−2−イル〕ピペリジンを使用して、標記化合物を白色の固体(43%)として得た。MS: m/e= 557 (M+H+)
【0482】
実施例338
4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジンを使用して、標記化合物を白色の固体(64%)として得た。MS: m/e= 421 (M+H+)
【0483】
実施例339
1−(2−メトキシエチル)−3−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−1−メチル尿素
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び(2−メトキシエチル)メチルアミンを使用して、標記化合物を白色の固体(65%)として得た。MS: m/e= 381 (M+H+)
【0484】
実施例340
4−メトキアセチルピペラジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−メトキシアセチルピペラジンを使用して、標記化合物をベージュ色の固体(84%)として得た。MS: m/e= 450 (M+H+)
【0485】
実施例341
4−メチルピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−メチルピペリジンを使用して、標記化合物を白色の固体(47%)として得た。MS: m/e= 391 (M+H+)
【0486】
実施例342
4−オキソピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びピペリジン−4−オンを使用して、標記化合物を白色の固体(38%)として得た。MS: m/e= 391 (M+H+)
【0487】
実施例343
4−シクロプロピル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−シクロプロピル−4−ヒドロキシピペリジンを使用して、標記化合物を白色の固体(27%)として得た。MS: m/e= 434 (M+H+)
【0488】
実施例344
1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びチオモルホリン1,1−ジオキシドを使用して、標記化合物を白色の固体(50%)として得た。MS: m/e= 427 (M+H+)
【0489】
実施例345
4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−ヒドロキシメチルピペリジンを使用して、標記化合物を白色の固体(31%)として得た。MS: m/e= 407 (M+H+)
【0490】
実施例346
オクタヒドロキノリン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びオクタヒドロキノリンを使用して、標記化合物を白色の固体(79%)として得た。MS: m/e= 432 (M+H+)
【0491】
実施例347
2,3−ベンゾ−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ〔4,5〕デカン−8−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び2,3−ベンゾ−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ〔4,5〕デカンを使用して、標記化合物を白色の固体(63%)として得た。MS: m/e= 483 (M+H+)
【0492】
実施例348
4−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ピペラジン−1−カルボン酸メチルエステル
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びピペラジン−1−カルボン酸メチルエステルを使用して、標記化合物を白色の固体(90%)として得た。MS: m/e= 436 (M+H+)
【0493】
実施例349
オクタヒドロイソキノリン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びオクタヒドロイソキノリンを使用して、標記化合物を白色の固体(53%)として得た。MS: m/e= 432 (M+H+)
【0494】
実施例350
3−メチルピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び3−メチルピペリジンを使用して、標記化合物を白色の固体(50%)として得た。MS: m/e= 391 (M+H+)
【0495】
実施例351
3−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び3−ヒドロキシメチルピペリジンを使用して、標記化合物を白色の固体(69%)として得た。MS: m/e= 436 (M+H+)
【0496】
実施例352
3,4−ベンゾ−1−オキサ−8−アザスピロ〔4,5〕デカン−8−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び3,4−ベンゾ−1−オキサ−8−アザスピロ〔4,5〕デカンを使用して、標記化合物を明黄色の固体(67%)として得た。MS: m/e= 481 (M+H+)
【0497】
実施例353
4−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、標記化合物を明黄色の固体(66%)として得た。MS: m/e= 478 (M+H+)
【0498】
実施例354
4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジンを使用して、標記化合物を明黄色の固体(36%)として得た。MS: m/e= 469 (M+H+)
【0499】
実施例355
4−メチルピペラジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−メチルピペラジンを使用して、標記化合物をベージュ色の固体(20%)として得た。MS: m/e= 392 (M+H+)
【0500】
実施例356
4−トリフルオロメチルピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−トリフルオロメチルピペリジンを使用して、標記化合物を白色の固体(16%)として得た。MS: m/e= 445 (M+H+)
【0501】
実施例357
〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び〔1,4′〕ビピペリジニルを使用して、標記化合物を白色の固体(35%)として得た。MS: m/e= 461 (M+H+)
【0502】
実施例358
3−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−1−(4−メトキシフェニル)−1−メチル尿素
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び(4−メトキシフェニル)メチルアミンを使用して、標記化合物を明黄色の固体(40%)として得た。MS: m/e= 430 (M+H+)
【0503】
実施例359
1,4−ジオキサ−8−アザスピロ〔4,5〕デカン−8−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び1,4−ジオキサ−8−アザスピロ〔4,5〕デカンを使用して、標記化合物をベージュの固体(28%)として得た。MS: m/e= 435 (M+H+)
【0504】
実施例360
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用して、標記化合物を橙色の固体(63%)として得た。MS: m/e= 425 (M+H+)
【0505】
実施例361
3−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−1−メチル−1−フェニル尿素
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びメチルフェニルアミンを使用して、標記化合物を白色の固体(19%)として得た。MS: m/e= 399 (M+H+)
【0506】
実施例362
4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びピペリジン−4−オールを使用して、標記化合物を黄色の固体(50%)として得た。MS: m/e= 393 (M+H+)
【0507】
実施例363
4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−メトキシピペリジンを使用して、標記化合物を黄色の固体(33%)として得た。MS: m/e= 407 (M+H+)
【0508】
実施例364
1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−-4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びチオモルホリン1−オキシドを使用して、標記化合物を白色の固体(87%)として得た。MS: m/e= 411 (M+H+)
【0509】
実施例365
メタンスルホン酸1−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ピペリジン−4−イルメチルエステル
4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド(300mg、0.43mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン(95μl、0.56mmol)をCH2Cl2(10ml)に溶解し、塩化メタンスルホニル(36μl、0.47mmol)を加え、混合物を周囲温度で3日間撹拌した。一般的手順Eの記載と同様に精製して、生成物を白色の固体(34%)として得た。MS: m/e= 466 (M+H+)
【0510】
実施例366
ピペラジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
ピペリジン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミドの一般的方法に従って、標記化合物を、4−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、明黄色の固体(99%)として調製した。MS: m/e = 378 (M+H+)
【0511】
実施例367
4−アミノメチルピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
ピペリジン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミドの一般的方法に従って、標記化合物を、〔1−−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ピペリジン−4−イルメチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルから、白色の固体(50%)として調製した。MS: m/e = (M+H+)
【0512】
実施例368
(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−カルバミン酸2−メトキシエチルエステル
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン(300mg、1.1mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン(0.56ml、3.4mmol)をテトラヒドロフラン(11ml)に溶解し、2−メトキシエチルクロロホルマート(0.19ml、1.4mmol)を5分間かけて加えた。次に混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。標記化合物をオフホワイトの固体(52%)として得た。MS (ISP): m/e = 368 (M+H+)
【0513】
実施例369
〔4−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ベンジル〕メチルカルバミン酸メチルエステル
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチルアミノメチルベンズアミド(100mg、0.24mmol)、ピリジン(29μl、0.36mmol)及びクロロギ酸メチル(24μl、0.32mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、周囲温度で18時間撹拌した。一般的手順Cの記載と同様に処理し、精製して、標記化合物を明黄色の固体(66%)として得た。MS: m/e= 471 (M+H+)
【0514】
実施例370
1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピペリジン−1−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド塩酸塩
4−メトキシ−7−ピペリジン−1−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びチオモルホリン1−オキシドを使用し、一般的手順Eに従って、標記化合物を白色の固体(80%)として得た。MS: m/e= 409 (M+H+)
【0515】
実施例371
N−(4−エトキシ−7−ピペリジン-1−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−フルオロベンズアミド
4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例275)の記載と同様にして、4−ブロモ−1−エトキシ−2−ニトロベンゼン及びピペリジンから出発して、標記化合物を調製し、総収率10%で黄色の固体として得た。MS: m/e= 400 (M+H+)
【0516】
実施例372
4−フルオロ−N−(4−イソプロポキシ−7−ピペリジン−1−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例275)の記載と同様にして、4−ブロモ−1−イソプロポキシ−2−ニトロベンゼン及びピペリジンから出発して、標記化合物を調製し、総収率10%で明褐色の固体として得た。MS: m/e= 414 (M+H+)
【0517】
実施例373
4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−ピロリジン−1−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例275)の記載と同様にして、4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロベンゼン及びピロリジンから出発して、標記化合物を調製し、総収率約10%で明褐色の固体として得た。MS: m/e= 372 (M+H+)
【0518】
実施例374
4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−〔1,4〕オキサゼパン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例275)の記載と同様にして、4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロベンゼン及び〔1,4〕オキサゼパンから出発して、標記化合物を調製し、総収率約10%で明黄色の固体として得た。MS: m/e= 402 (M+H+)
【0519】
実施例375
モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド
モルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド(実施例136)の記載と同様にして、4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロベンゼン及び4−メトキシピペリジンから出発して、標記化合物を調製し、総収率約10%で明黄色の固体として得た。MS: m/e= 407 (M+H+)
【0520】
実施例376
N−(7−アゼパン−1−イル−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)−4−ニトロベンズアミド
4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例275)の記載と同様にして、4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロベンゼン及び4−ニトロベンゾイルクロリドから出発して、標記化合物を調製し、総収率約10%で明黄色の固体として得た。MS: m/e= 427 (M+H+)
【0521】
実施例377
モルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−チオフェン−3−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
モルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド(実施例157)の記載と同様にして、4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロベンゼン及びトリメチルチオフェン−3−イルスタンナンから出発して、標記化合物を調製し、総収率約10%で明黄色の固体として得た。MS: m/e= 376 (M+H+)
【0522】
実施例378
4−フルオロ−N−〔4−メトキシ−7−(2−メチルイミダゾール−1−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド
N−(7−アセチルアミノ−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)−4−フルオロベンズアミド(100mg、0.28mmol)及びLawessons試薬(135mg、0.33mmol)をTHF(10ml)に溶解し、周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 CH2Cl2/MeOH中2N NH3水溶液99:1〜19:1)に付して、黄色の固体を得て、それをアセトン(10ml)に溶解し、ヨードメタン(19.8mg、1.4mmol)で処理した。周囲温度で3時間後、溶媒を除去し、エタノール(10ml)に溶解した後、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(15mg、1.4mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、エタノール(10ml)及び濃硫酸(1ml)中で24時間還流した。混合物を水(50ml)で希釈し、炭酸ナトリウムでpHを8に調整した。ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 CH2Cl2/MeOH中2N NH3水溶液96:4〜9:1)に付して、標記化合物を褐色の固体として得た。MS: m/e = 383 (M+H+)
【0523】
実施例379
2−クロロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチルイソニコチンアミド
THF(700ml)中の4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン(13.3g、50.1mmol)の撹拌した懸濁液に、N−エチルジイソプロピルアミン(21.3ml、125mmol)を加えた。次に混合物を5℃に冷却し、ジクロロメタン(350ml)中の2−クロロ−6−メチルイソニコチノイルクロリド(10.5g、55.1mmol)の溶液を2時間かけて滴加した。次に反応混合物を20℃で一晩撹拌した。この混合物にメタノール(40ml)を加え、撹拌を10分間続けた。次に混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。次に有機相をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。次に粗生成物を、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付し、CH2Cl2/MeOH(98:2)で溶離し、生成物画分をプールし、溶媒を蒸発させて、標記化合物を褐色の固体(16.0g、収率76%)として得た。MS: m/e = 421 (M{37Cl}+H+), 419 (M{35Cl}+H+)
【0524】
一般的手順Eに従って、実施例380及び381の化合物を調製した。
【0525】
実施例380
(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)尿素
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びアンモニアを使用して、標記化合物を白色の固体(20%)として得た。MS: m/e= 309 (M+H+)
【0526】
実施例381
(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミンを使用し、アミンを加えないで、標記化合物を白色の泡状物(75%)として得た。MS: m/e= 386 (M+H+)
【0527】
実施例379の一般的方法に従って、下記の化合物を調製した。
【0528】
実施例382
2−クロロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)イソニコチンアミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び2−クロロイソニコチノイルクロリドを使用して、標記化合物を褐色の固体(59%)として得た。MS: m/e = 407 (M{37Cl}+H+), 405 (M{35Cl}+H+)
【0529】
実施例383
2−ヨード−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチルイソニコチンアミド
エチルメチルケトン(10ml)及びジオキサン(20ml)中の2−クロロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチルイソニコチンアミド(1.00g、2.39mmol)の撹拌した懸濁液に、ヨウ化ナトリウム(2.0g、13.3mmol)及びヨウ化水素酸(0.95ml、7.2mmol、57%水溶液)を加えた。次に混合物を100℃で96時間加熱した。次に混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに再懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、0.1Mチオ硫酸ナトリウム溶液及び飽和ブラインで連続して洗浄した。次に有機相をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。次に粗生成物を、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付し、CH2Cl2/MeOH(99:1、次に98:2)で溶離し、生成物画分をプールし、溶媒を蒸発させて、標記化合物を褐色の固体(80mg、収率7%)として得た。 MS: m/e = 511 (M+H+)
【0530】
一般的手順Eに従って、実施例384及び385の化合物を調製した。
【0531】
実施例384
1−ベンジル−3−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−1−メチル尿素
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びN−ベンジルメチルアミンを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体(94%)として得た。MS: m/e= 413 (M+H+)
【0532】
実施例385
3−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−1−メチル−1−フェネチル尿素
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びN−メチル−2−フェニルエチルアミンを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体(53%)として得た。MS: m/e= 427 (M+H+)
【0533】
実施例379の一般的方法に従って、実施例386〜391の化合物を調製した。
【0534】
実施例386
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−2−フェニルアセトアミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びフェニルアセチルクロリドを使用して、標記化合物を黄色の固体(37%)として得た。MS: m/e= 384 (M+H+)
【0535】
実施例387
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)プロピオンアミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び塩化プロピオニルを使用して、標記化合物を明黄色の固体(5%)として得た。MS: m/e= 322 (M+H+)
【0536】
実施例388
2−メトキシ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びメトキシアセチルクロリドを使用して、標記化合物を明黄色の固体(37%)として得た。MS: m/e= 338 (M+H+)
【0537】
実施例389
ペンタン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びバレロイルクロリドを使用して、標記化合物を明黄色の固体(48%)として得た。MS: m/e= 350 (M+H+)
【0538】
実施例390
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)イソブチルアミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びイソブチリルクロリドを使用して、標記化合物を明黄色の固体(8%)として得た。MS: m/e= 336 (M+H+)
【0539】
実施例391
N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−フェニルプロピオンアミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び3−フェニルプロピオニルクロリドを使用して、標記化合物を明黄色の固体(3%)として得た。MS: m/e= 398 (M+H+)
【0540】
一般的手順Eに従って、実施例392〜396の化合物を調製した。
【0541】
実施例392
1−ベンジル−3−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)尿素
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びベンジルアミンを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体(99%)として得た。MS: m/e= 399 (M+H+)
【0542】
実施例393
1−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−フェネチル尿素
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び2−フェニルエチルアミンを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体(87%)として得た。MS: m/e= 413 (M+H+)
【0543】
実施例394
1−(2−メトキシエチル)−3−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)尿素
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び2−メトキシエチルアミンを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体(80%)として得た。MS: m/e= 367 (M+H+)
【0544】
実施例395
1−(2−ジメチルアミノエチル)−3−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−1−メチル尿素
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及びN,N,N′−トリメチルエチレンジアミンを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体(61%)として得た。MS: m/e= 394 (M+H+)
【0545】
実施例396
1−(2−ジメチルアミノエチル)−3−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)尿素
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び2−ジメチルアミノエチルアミンを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体(79%)として得た。MS: m/e= 380 (M+H+)
【0546】
実施例379の一般的方法に従って、実施例397の化合物を調製した。
【0547】
実施例397
4−ジメチルアミノ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ブチルアミド
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−ジメチルアミノブチリルクロリドを使用して、標記化合物を明黄色の固体(10%)として得た。MS: m/e= 379 (M+H+)
【0548】
実施例1〜187の中間体の調製
【0549】
実施例398
(7−ヨード−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル
(4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル(31.0g、130mmol)及び酢酸ナトリウム(32.3g、394mmol)を氷酢酸400mlに溶解し、一塩化ヨウ素(13.5ml、264mmol)により0℃でゆっくりと処理した。次に反応混合物を室温にゆっくりと温め、15時間撹拌した。水(1.3L)を加えた後、形成された沈殿物を濾取し、水で洗浄した。次にフィルターケーキを最少量のテトラヒドロフラン(約150ml)に溶解し、1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液で脱色した。水(約2.0L)を加えて生成物を沈殿させ、濾取し、60℃で12時間乾燥させた。白色の固体42.3g(89%)。MS: m/e = 364 (M+)
【0550】
実施例399
(4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル
ジクロロメタン(230ml)中の2−アミノ−4−メトキシベンゾチアゾール(23.6g、131mmol)及びピリジン(12.6ml、157mmol)を、クロロギ酸メチル(10.6ml、137mmol)により0℃でゆっくりと処理した。10分後、更にクロロギ酸メチル(1.0ml、13mmol)及びピリジン(1.0ml、12mmol)を加えた。10分後、混合物を1M塩酸水溶液200mlに注ぎ、有機層を分離し、ジクロロメタン(250ml)で希釈し、ブライン(50ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。白色の固体31.0g(99.4%)。MS: m/e = 238 (M+H+)
【0551】
実施例400
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
THF(50ml)中の2−アミノ−4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール(1.0g、3.9mmol)の懸濁液に、ジ(tert−ブトキシカルボニル)無水物(BOC)2O及びDMAP(47mg、0.04mmol)を加え、混合物を室温で1時間、続いて60℃で3時間撹拌した。冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン/EtOAc(EtOAc10%〜50%)の勾配で溶離し、生成物画分をプールし、溶媒を蒸発させた後、標記化合物を白色の泡状物(1.1g、収率79%)として得た。MS: m/e = 356 (M+)
【0552】
実施例401
(4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−アミノ−4−メトキシベンゾチアゾールを使用して、標記化合物を白色の固体(収率60%)として得た。MS: m/e= 281.2 (M+H+)
【0553】
実施例402
2−アミノ−4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール
標記化合物を、特許文献:N-(Benzothiazol-2-yl)oxamic acid derivatves. W. Winter, M. Thiel, A. Roesch and O. H. Wilhelms, German Patent, DE 2656468, 1978に従って3−アミノ−4−メトキシビフェニルから調製し、白色の固体として得た。MS: m/e= 256 (M+),融点:207〜208℃
【0554】
実施例403
4−メトキシ−7−フェノキシベンゾチアゾール−2−イルアミン
CHCl3(70ml)中の(2−メトキシ−5−フェノキシフェニル)チオ尿素(8.25g、30mmol)の懸濁液に、CHCl3(10ml)中の臭素(4.8g、30mmol)を10分間かけて滴加した。次に混合物を還流下、3時間加熱し、次に室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をMeOH/エーテル(1:4)から結晶化させた。次にフィルターケーキを、飽和NaHSO3水溶液/水(1:1)(100ml)、水(200ml)、1NNaOH(60ml)、次に水(100ml)、最後にエーテル(100ml)で更に洗浄した。そのようにして得られた固体物質を真空下で乾燥させて(0.05mmHg、60℃)、標記化合物を白色の固体(6.7g、収率82%)として得た。MS: m/e= 272.1 (M+)
【0555】
実施例403の一般的方法に従って、実施例404〜409の化合物を調製した。
【0556】
実施例404
2−アミノ−4−メトキシベンゾチアゾール−7−カルボン酸メチルエステル
4−メトキシ−3−チオウレイド安息香酸メチルエステルを使用して、標記化合物を白色の固体(収率55%)として得た。MS: m/e= 239.2 (M+H+)
【0557】
実施例405
7−ブロモ−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イルアミン
(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)チオ尿素を使用して、標記化合物を白色の固体(収率46%)として得た。MS: m/e= 258 (M+)
【0558】
実施例406
7−tert−ブチル−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イルアミン
(5−tert−ブチル−2−メトキシフェニル)チオ尿素を使用して、標記化合物を白色の固体(収率79%)として得た。MS: m/e= 238.1 (M+)
【0559】
実施例407
7−アセチルアミノ−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イルアミン
(5−アセチルアミノ−2−メトキシフェニル)チオ尿素を使用して、標記化合物を紫色の固体(収率49%)として得た。MS: m/e= 238.2 (M+H+)
【0560】
実施例408
4−メトキシ−7−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾチアゾール−2−イルアミン
〔2−メトキシ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕チオ尿素を使用して、標記化合物を黄褐色の固体(収率54%)として調製した。MS: m/e= 248.2 (M+)
【0561】
実施例409
(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)メチルアミン
(4−メトキシビフェニル−3−イル)チオ尿素を使用して、標記化合物を白色の固体(収率71%)として得た。MS: m/e= 270.1 (M+)
【0562】
実施例410
5−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イルアミン
クロロホルム(2ml)中の(5−メトキシビフェニル−3−イル)チオ尿素(109mg、0.42mmol)を、臭素(22μl)で処理し、混合物を61℃で5時間加熱した。揮発分を真空下で除去した後、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 酢酸エチル/シクロヘキサン2:1〜5:1)により、生成物(93g、86%)をベージュ色の固体として単離した。環化の位置化学を、移動NOE測定により確認した。MS: m/e = 256 (M+)
【0563】
実施例411
2−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾチアゾール
2−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾチアゾールを、5−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イルアミンで記載の方法と同様にして、2,3−ジメトキシアニリン(1.0g、6.5mmol)から出発して、3工程にわたる総収率72%で合成した。MS: m/e = 210 (M+)
【0564】
実施例412
6−ブロモ−4−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール−2−イルアミン
(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ)アニリン(768mg、3mmol)及びチオシアン酸カリウム(875mg、9mmol)を酢酸(5ml)に溶解し、臭素(0.19ml、3.6mmol)を0℃でゆっくりと加えた。1時間撹拌した後、酢酸(2ml)を加え、混合物を100℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液(10M、25ml)を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 酢酸エチル/シクロヘキサン1:4)に付し、最後に酢酸エチル/シクロヘキサンから再結晶させて、生成物を白色の固体170mg(18%)として得た。 MS: m/e = 315 (M+H+)
【0565】
実施例413
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン
クロロホルム(130ml)中の(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)チオ尿素(5.0g、19mmol)を、臭素(960μl)で処理し、混合物を18時間還流した。揮発分を真空下で除去した後、生成物をTHFから再結晶させた(2.8g、57%)。MS: m/e= 266 (M+)
【0566】
実施例414
7−ベンジルオキシ−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イルアミン
5−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イルアミンで記載の方法と同様にして、(5−ベンジルオキシ−2−メトキシフェニル)チオ尿素から出発して、収率82%でベージュ色の固体として合成した。融点:165℃(分解)
【0567】
実施例415
4−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール−2−イルアミン
6−ブロモ−4−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール−2−イルアミン(157mg、0.50mg)、トリエチルアミン(0.21ml、1.5mmol)及びパラジウム担持炭(10%、15mg)をエタノール(12ml)に懸濁し、大気圧で96時間水素化した。触媒を濾取し、溶液を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で3回洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空下、除去した。生成物を褐色の固体(85mg、73%)として得た。MS: m/e= 235 (M+H+)
【0568】
実施例416
2−アミノ−4−メトキシベンゾチアゾール−7−カルボアルデヒド
(5−ホルミル−2−メトキシフェニル)チオ尿素を使用して、標記化合物を、4−メトキシ−7−フェノキシベンゾチアゾール−2−イルアミンでの記載と同様にして合成し、ベージュ色の固体(収率70%)として得た。MS:m/e= 208.0 (M+)
【0569】
実施例417
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルメチルベンゾチアゾール−2−イルアミン
THF(100ml)中の2−アミノ−4−メトキシベンゾチアゾール−7−カルボアルデヒド(440mg、2.1mmol)の懸濁液に、モルホリン(276mg、3.2mmol)、酢酸(190mg、3.2mmol)、続いてNaBH(OAc)3(672mg、3.2mmol)を加えた。この混合物を20℃で48時間激しく撹拌し、その後、水(50ml)及び5%NaHCO3溶液(50ml)を加え、混合物を激しく撹拌した。有機層及び水層を分離した後、水相をEtOAc(50ml)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl溶液(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。固体残渣をエーテル(20ml)に懸濁し、濾過し、次にフィルターケーキをエーテル(10ml)で洗浄し、真空下で乾燥させて(0.05mmHg、50℃)、標記化合物を黄色の固体(430mg、収率73%)として得た。MS: m/e= 280.2 (M+)
【0570】
実施例418
2−クロロ−4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール
エチレングリコール(75ml)中の2−アミノ−4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール(5.1g、20mmol)の懸濁液に、ヒドラジン一水和物(4g、80mmol)及びヒドラジン二塩酸塩(4.2g、40mmol)を加え、懸濁液を140℃で18時間加熱した。室温に冷却した後、懸濁液を濾過し、次にフィルターケーキを水(200ml)、続いてエーテル(100ml)で洗浄し、真空下で乾燥させて(0.05mmHg、70℃)、2−ヒドラジノ−4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾールを白色の固体(5.2g、収率96%)として得た。次に2−ヒドラジノ−4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール(4.5g、16.6mmol)を、撹拌した適切な塩化チオニル(12ml、165mmol)に20分間かけて少量ずつ加え、次に混合物を50℃で2時間加熱して、反応を完了させた。次に反応混合物を冷却し、氷/水(300ml)に注ぎ、0〜10℃で20分間撹拌した。次に混合物全体を濾過し、フィルターケーキを水(100ml)で洗浄した。次にフィルターケーキをCH2Cl2(250ml)に溶解し、飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、赤色の油状物を得て、それをSiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付し、CH2Cl2で溶離した。生成物画分をプールし、蒸発させて、標記化合物を褐色の固体(4.24g、収率93%)として得た。MS: m/e= 275.0 (M+)
文献:Synth. Commun., 1992, 2769-80
【0571】
実施例419
4−(モルホリン−4−スルホニル)安息香酸
THF(20ml)中の4−(クロロスルホニル)安息香酸(0.5g、2.2mmol)の溶液に、モルホリン(0.434ml、5mmol)を5分間かけて滴加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。次に水(50ml)を加え、混合物を撹拌し、相を分離し、水相をEtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付し、CHCl3/(アセトン+10%HCO2H)(9:1)で溶離し、生成物画分をプールし、蒸発させ、真空下で乾燥させて(0.05mmHg、50℃)、標記化合物をベージュ色の固体(270mg、収率20%)として得た。MS: m/e= 271 (M+)
【0572】
実施例419の一般的方法に従って、実施例420〜422の化合物を調製した。
【0573】
実施例420
4−ジプロピルスルファモイル安息香酸
ジプロピルアミンを使用して、標記化合物をベージュ色の固体として得た。MS: m/e= 285 (M+)
【0574】
実施例421
4−エチルスルファモイル安息香酸
エチルアミンを使用して、標記化合物を白色の固体(収率85%)として得た。MS: m/e= 228.1 (M-H)-
【0575】
実施例422
4−ジエチルスルファモイル安息香酸
ジエチルアミンを使用して、標記化合物を白色の固体(収率44%)として得た。MS: m/e= 257 (M+)
【0576】
実施例423
2−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)エチルアミン
標記化合物を、次の特許文献に従って調製した:W. R. Baker, S. A. Boyd, A. K. L Fung, H. H Stein, J. F. Denissen, C. W. Hutchins and S. H. Rosenberg, WO 9203429 (1992)。
【0577】
実施例424
メチル(6−メチルピリジン−3−イルメチル)アミン
THF(120ml)中のLiAlH4の懸濁液に、THF(80ml)中のメチル−6−ニコチン酸メチル(12g、79mmol)の溶液を10℃で45分間かけて、冷却しながら滴加した。20℃で1.5時間撹拌した後、THF/水(4:1)の混合物(60ml)を、反応混合物に0℃で30分間かけて加え、次にNa2SO4(50g)を反応混合物に直接加え、それを激しく撹拌し、次に濾過し、THFを真空下で蒸発させた。残渣を、SiO2(Merck、230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付して、CH2Cl2/MeOH(97:3〜9:1)の勾配で溶離し、無色の油状物(7.5g、収率77%)を得た。この物質をCHCl3(100ml)に溶解し、塩化チオニル(17.2ml、237mmol)を5℃〜20℃で16時間かけて撹拌しながら滴加して処理した。次に溶媒を真空下で除去し、残渣をCH2Cl2(100ml)と5%NaHCO3水溶液(100ml)に分配し、水相をCH2Cl2(2×50ml)で更に抽出し、合わせた抽出物を飽和NaCl水溶液(1×50ml)で洗浄し、次に乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。得られた赤色の油状物をEtOH(80ml)に溶解し、0℃に冷却し、33%メチルアミン/EtOH(50ml)を1時間かけて滴加して処理し、次に混合物を20℃で3時間撹拌した。溶媒を全て蒸発させた後、残渣をCH2Cl2と水(各100ml)に分配し、水相をCH2Cl2(2×100ml)で更に抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。次に褐色の油性残渣を、Vigreuxカラム上で高真空下、蒸留して(0.1mmHg、68〜70℃)、標記化合物を淡黄色の液体(6.03g、収率75%)として得た。MS: m/e= 136.1(M+)
文献:J. Med. Chem., 1996, 5053-63
【0578】
実施例424の一般的方法に従って、実施例425〜426の化合物を調製した。
【0579】
実施例425
メチルピリジン−2−イルメチルアミン
2−クロロメチルピリジン塩酸塩及び33%メチルアミン/EtOHを使用して、標記化合物を無色の液体(0.1mmHg、47〜48℃)(収率20%)として得た。MS: m/e= 93.1 (M-NHCH3)
【0580】
実施例426
メチルピリジン−4−イルメチルアミン
4−クロロメチルピリジン塩酸塩及び33%メチルアミン/EtOHを使用して、標記化合物を無色の液体(0.1mmHg、60〜62℃)(収率79%)として得た。MS: m/e= 122.1 (M+)
【0581】
実施例188〜208の中間体の調製
【0582】
実施例427
(2−メトキシ−5−フェノキシフェニル)チオ尿素
アセトン(60ml)中の2−メトキシ−5−フェノキシアニリン(9.9g、46mmol)の溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート(9g、55mmol)を加え、混合物を還流下、4時間加熱(56℃)した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、油性で橙色の残渣を超音波処理下、エーテル(20ml)に沈殿させ、次に固体をフィルタ上でエーテル/nヘキサン(1:3)(50ml)により洗浄した。このようにして得られた固体を真空下で更に乾燥させて(0.05mmHg、50℃)、ベンゾイル化されたチオ尿素をベージュ色の固体(17.2g、収率99%)として得た。次に新たなナトリウムメトキシド(14.5g、38mmol)を、メタノール(70ml)中のベンゾイル化チオ尿素(14.5g、38mmol)の懸濁液に加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。次に水(210ml)を加え、沈殿した固体を収集し、次にフィルタ上で水(100ml)、続いてエーテル(100ml)により洗浄し、次に真空下で乾燥させて(0.05mmHg、50℃)、標記化合物を白色の固体(8.5g、収率81%)として得た。MS: m/e= 274.1 (M+)
【0583】
実施例427の一般的方法に従って、実施例428〜433の化合物を調製した。
【0584】
実施例428
(5−tert−ブチル−2−メトキシフェニル)チオ尿素
4−tert−ブチル−2−メトキシアニリンを使用して、標記化合物を白色の固体(収率79%)として得た。MS: m/e= 238.1 (M+)
【0585】
実施例429
(5−アセチルアミノ−2−メトキシフェニル)チオ尿素
3−アミノ−4−メトキシアセトアニリドを使用して、標記化合物を灰色の固体(収率69%)として得た。MS: m/e= 240.3 (M+H+)
【0586】
実施例430
4−メトキシ−3−チオウレイド安息香酸メチルエステル
3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチルエステルを使用して、標記化合物を黄褐色の固体(収率78%)として得た。MS: m/e= 240.0 (M+)
【0587】
実施例431
(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)チオ尿素
5−ブロモ−2−メトキシアニリンを使用して、標記化合物を白色の固体(収率88%)として得た。MS: m/e= 260 (M+H+)
【0588】
実施例432
〔2−メトキシ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕チオ尿素
2−メトキシ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリンを使用して、標記化合物を黄褐色の固体(収率92%)として得た。MS: m/e= 250.1 (M+)
【0589】
実施例433
1−(4−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチルチオ尿素
4−メトキシビフェニル−3−イルアミン及びN−メチルイソチオチアナートを使用して、標記化合物を白色の固体(収率96%)として直接得た。MS: m/e= 273.2 (M+H+)
【0590】
実施例434
(5−メトキシビフェニル−3−イル)チオ尿素
メタノール(5ml)中の1−ベンゾイル−3−(5−メトキシビフェニル−3−イル)チオ尿素(183mg、0.51mmol)を、ナトリウムメトキシド(メタノール中5.4M、0.14ml)で処理し、形成された沈殿物を濾取した。メタノールで洗浄して、生成物(115mg、88%)をオフホワイトの粉末として得た。MS: m/e= 258 (M+)
【0591】
実施例435
1−ベンゾイル−3−(5−メトキシビフェニル−3−イル)チオ尿素
5−メトキシビフェニル−3−イルアミン(129mg、0.65mmol)をアセトン(5ml)に溶解し、アセトン(2ml)中のベンゾイルイソチオシアナート(0.096ml、0.71mmol)の溶液でゆっくりと処理した。周囲温度で18時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をヘキサンから結晶化させた。生成物(203mg、86%)を無色の結晶として得た。融点:149℃
【0592】
実施例436
(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)チオ尿素
メタノール(260ml)に懸濁した1−ベンゾイル−3−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)チオ尿素(8.0g、21mmol)を、ナトリウムメタノラート(メタノール中5.4M)6mlで処理し、混合物を白色の沈殿物が形成されるまで撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、結晶を濾過により単離し、メタノール及びヘキサンで洗浄した(5.0g、86%)。MS: m/e= 268 (M+)
【0593】
実施例437
1−ベンゾイル−3−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)チオ尿素
アセトン(140ml)中の2−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニルアミン(4.6g、22mmol)の溶液に、アセトン(80ml)中のベンゾイルイソチオシアナート(3.4ml、25mmol)の溶液を加え、反応混合物を周囲温度で更に30分間撹拌した。揮発分を真空下で除去した後、生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 酢酸エチル/n−ヘキサン1:4、次に1:2)により、黄色の固体(8.0g、97%)として単離した。MS: m/e= 272 (M+)
【0594】
実施例438
(5−ベンゾイルオキシ−2−メトキシフェニル)チオ尿素
実施例427の記載と同様にして5−ベンジルオキシ−2−メトキシアニリンから総収率80%で合成した。白色の結晶として得た。融点:130℃(分解)
【0595】
実施例439
(5−ホルミル−2−メトキシフェニル)チオ尿素
MeOH(400ml)中の2−(4−メトキシ−3−ニトロフェニル)−〔1,3〕ジオキソラン(13g、57.7mmol)の溶液に、Adams触媒Pt(O2)(700mg)を加え、混合物を水素雰囲気下、水素が4L取れるまで20℃で激しく撹拌した。次に触媒を濾去し、メタノールを蒸発させ、アセトン(150ml)に置換した。次にベンゾイルイソチオシアナート(8.5ml、63.5mmol)を室温で15分間かけて滴加し、次に混合物を還流下、1.5時間加熱した。冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、SiO2(Merck、 230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーに付して、CH2Cl2で溶離し、黄色の油状物(10g)を得た。この油状物をMeOH(150ml)に取り、ナトリウムメトキシド(3.7g、69mmol)を加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。続いて、溶媒を蒸発させ、残渣をTHF(200ml)に溶解し、2NHCl(100ml)を加え、混合物を30分間撹拌した。次にEtOAc(200ml)を加え、水相を分離し、EtOAc/THF(1:1)(200ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl水溶液(2×200ml)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。固体残渣をエーテル(100ml)に懸濁し、濾取し、エーテル(50ml)で洗浄し、真空下で乾燥させて(0.05mmHg、50℃)、標記化合物を黄色の固体(4.7g、収率39%)として得た。 MS: m/e= 210.1 (M+)
【0596】
実施例440
2−(4−メトキシ−3−ニトロフェニル)−〔1,3〕ジオキソラン
トルエン(300ml)中の4−メトキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(11.2g、61.8mmol)の溶液に、エチレングリコール(5.2ml、92.7mmol)及びAmberlyst A15樹脂酸触媒(0.6g)を加えた。この混合物を、Dean-Stark装置中、還流下で16時間激しく撹拌した。冷却して、Amberlyst樹脂を濾去し、濾液を飽和NaCl水溶液(3×150ml)で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を橙色の油状物(14g、収率100%)として得た。MS: m/e= 224.1 (M-H)-
【0597】
実施例441
2−メトキシ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリン
トルエン(20ml)中の4−メトキシ−3−ニトロベンゾニトリル(2.5g、1.4mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(1.3g、1.8mmol)及びトリエチルアミン塩酸塩(1.5g、1.8mmol)を加え、この混合物を100℃で48時間撹拌した。次に水(200ml)を加え、混合物を撹拌し、水相を水(2×30ml)で更に洗浄した。次に有機相をpH2に調整し、沈殿した固体を濾取し、水(100ml)で更に洗浄し、次に真空下で乾燥させて(0.05mmHg、60℃)、粗テトラゾールを得た。次にこの物質をMeOH(80ml)に直接溶解し、Pd/C(10%)(250mg)を加え、混合物を、水素1気圧下、水素の理論量(約880ml)が取れるまで20℃で約1時間撹拌した。次に触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を白色の固体(2.2g、収率82%)として得た。MS: m/e= 191.1 (M+)
文献:Synthesis 1998, p910
【0598】
実施例442
1−ヨード−3−メトキシ−5−ニトロベンゼン
1−ヨード−3,5−ジニトロベンゼン(1.8g、6.1mmol)をメタノール(12ml)に溶解し、メタノール(5.4M、1.2ml)中のナトリウムメトキシドの溶液で処理した。次に混合物を65℃で52時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、水(50ml)を加え、混合物を酢酸エチル(50ml)で3回抽出した。合わせた有機層をブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 酢酸エチル/シクロヘキサン1:1)に付して、生成物(1.7g、99%)を明黄色の固体として得た。MS: m/e = 279 (M+)
【0599】
実施例443
5−メトキシビフェニル−3−イルアミン
3−メトキシ−5−ニトロビフェニル(176mg、0.77mmol)を、パラジウム担持炭(10%、17mg)を使用し、エタノール(5ml)中、大気圧で2時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 酢酸エチル/シクロヘキサン1:1)に付して、生成物(139mg、91%)を褐色の油状物として得た。MS: m/e = 199 (M+)
【0600】
実施例444
2−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニルアミン
4−(4−メトキシ−3−ニトロフェニル)モルホリン(6g)を、パラジウム担持炭(10%、600mg)を使用し、ジクロロメタン(100ml)とメタノール(600ml)中で12時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶液を真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 酢酸エチル/n−ヘキサン1:1)により精製して、生成物をオフホワイトの固体(4.6g、88%)として得た。MS: m/e= 209 (M+H+)
【0601】
実施例445
4−(4−メトキシ−3−ニトロフェニル)モルホリン
4−ブロモ−2−ニトロアニソール(8.5g、36mmol)、モルホリン(3.8ml、44mmol)、リン酸カリウム(11g、51mmol)、2−ビフェニルジシクロヘキシルホスフィン(960mg、2.7mmol)及び酢酸パラジウム(II)(411mg、1.8mmol)にジメトキシエタン(80ml)に溶解し、80℃で96時間撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50ml)で希釈し、ジカライト(dicalite)に通して濾過した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 ジクロロメタン/メタノール99:1)に付して、生成物を赤色の固体(6.0g、69%)として得た。MS: m/e= 238 (M+)
【0602】
実施例446
3−メトキシ−5−ニトロビフェニル
1−ヨード−3−メトキシ−5−ニトロベンゼン(279mg、1mmol)、フェニルボロン酸(146mg、1.2mmol)、炭酸カリウム(2M、1.0ml)及びテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)をエタノール(0.5ml)及びトルエン(10ml)に溶解し、混合物を90℃で24時間加熱した。揮発分を真空下で除去し、残渣をトルエンと2回共蒸留した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 ジクロロメタン/シクロヘキサン1:2)に付して、生成物(185mg、81%)を明褐色の固体として得た。MS: m/e= 229 (M+)
【0603】
実施例447
5−ブロモ−2−メトキシアニリン
4−ブロモ−2−ニトロアニソール(7.7g、33.1mmol)、トリエチルアミン(4.6ml、33.1mmol)及びラネーニッケル触媒(4g)の溶液を、水素雰囲気下、エタノール(300ml)中、20℃で1時間激しく撹拌した。この時間の後、理論量の水素(2.5L)が吸収され、触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を明黄色の固体(7g、収率104%)として得た。MS: m/e= 201 (M+)
【0604】
ベンジルアミンを調製するための中間体
実施例448
4−クロロメチル−N−(4−ヒドロキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
N−(4−ベンジルオキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−クロロメチルベンズアミド(1.0g、2.0mmol)をCH2Cl2(10ml)に溶解し、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.95g、2.6mmol)及びCH2Cl2(1M、7.4ml)中の三塩化ホウ素の溶液により−78℃で処理した。続いて0℃に温め、更に2時間撹拌した後、氷(2g)、次に水(10ml)及びメタノール(2ml)を加え、相を分離した。水相をCH2Cl2/MeOHで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。CH2Cl2/MeOHから再結晶させて、標記化合物をオフホワイトの固体(18%)として得た。MS: m/e= 403 ([M-H+]-)
【0605】
実施例449
4−(1−ブロモエチル)−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
実施例1の一般的方法に従って、標記化合物を黄色の固体(63%)として得た。MS: m/e= 478 (M+H+)
【0606】
実施例450
3−クロロメチル−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
実施例1の一般的方法に従って、標記化合物を明黄色の固体(59%)として得た。MS: m/e= 418 (M+H+)
【0607】
実施例451
4−クロロメチル−3−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
実施例1の一般的方法に従って、標記化合物を明褐色のの固体(99%)として得た。MS: m/e= 436 (M+H+)
【0608】
実施例452
4−クロロ−3−クロロメチル−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド
実施例1の一般的方法に従って、標記化合物を純度僅か75%で得て(68%)、更に精製しないで続く工程に使用した。MS: m/e= 452 (M+H+)
【0609】
実施例453
4−〔(2−メトキシエチル)メチルスルファモイル〕安息香酸
4−クロロスルホニル安息香酸(100mg、0.45mmol)を(2−メトキシエチル)メチルアミン(1.0g、11.2mmol)に溶解し、50℃で18時間加熱した。揮発分を真空下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 CH2Cl2/MeOH/H2O/AcOH 90:10:1:1)に付して、生成物を白色の固体(65%)として得た。MS: m/e= 272 ([M-H]-)
【0610】
2−OBnのためのベンジル型アミン類を調製するための中間体
実施例454
4−ベンジルオキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン
(2−ベンジルオキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)チオ尿素を使用し、実施例403の一般的方法に従って、標記化合物をオフホワイトの固体(69%)として得た。MS: m/e = 342 (M+H+)
【0611】
実施例455
N−(4−ベンジルオキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−クロロメチルベンズアミド
実施例1の一般的方法に従って、標記化合物を淡黄色の固体(81%)として得た。MS: m/e= 494 (M+H+)
【0612】
置換された7位のためのベンジル基を有するアミン類を調製する中間体
実施例456
4−メトキシ−7−チオモルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン
(2−メトキシ−5−チオモルホリン−4−イルフェニル)チオ尿素を使用し、実施例403の一般的方法に従って、標記化合物を明褐色の固体(31%)として得た。MS: m/e = 282 (M+H+)
【0613】
実施例457
〔4−メトキシ−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル
一般的手順Bを使用して、標記化合物を、4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルアミン及び2−メチル−4−トリメチルスタンナニルピリジンから、白色の固体(8%)として調製した。MS: m/e = 329 (M+)
【0614】
実施例458
4−メトキシ−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イルアミン
〔4−メトキシ−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル(100mg、0.24mmol)をエチレングリコール(3.0ml)に溶解し、水酸化カリウム(528mg、1.1mmol)で処理し、100℃で6.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、1N HClで中和し、酢酸エチルで4回抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。次に有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。生成物を明褐色の固体(83%)として得た。MS: m/e= 272 (M+H+)
【0615】
実施例A
錠剤処方(湿式顆粒化)
Figure 0003886897
製造手順
1.項目1、2、3及び4を混合し、精製水で顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.項目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【0616】
実施例B
カプセル剤処方
Figure 0003886897
製造手順
1.項目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.項目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。

Claims (28)

  1. 一般式I:
    Figure 0003886897
    {式中、
    1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルオキシであり;
    2及びR3は、互いに独立して水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルキルオキシであり;
    4は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、−C(O)OH、−C(O)−低級アルキル、−C(O)−ハロゲン低級アルキル、−CH(OH)−ハロゲン低級アルキル、−C(O)O−低級アルキル、−NHC(O)−低級アルキル、−(CH2n−OHであるか、又は
    フェニル(これは、場合によりリンカー−(O)m−(CH2n−を介してベンゾ基に結合し、そして場合によりN(R5)(R6)、ハロゲン、アルコキシ又はニトロで置換されている)であるか、又は
    2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、アゼパン−1−イル、〔1,4〕オキサゼパン−4−イルであるか、又は
    5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環〔これは、リンカー−(O)m−(CH2n−又は−N=C(CH3)−を介してベンゾ基に結合してよく、そして場合により基R7(ここで、R7は下記で定義される)の1又は2個で置換されている〕であり;
    Rは、
    (a)フェニル〔これは、場合により低級アルキル、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)H、−C(O)OH又は下記の基:
    −(CH2n−C(O)−N(R5)−(CH2o−低級アルコキシ、
    −(CH2nO−ハロゲン低級アルキル、
    −(CH2nO−(CH2n+1−O−低級アルキル、
    −S(O)2−N(R5)−(CH2n−O−低級アルキル、
    −(CH2n−OR5
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−低級アルコキシ、
    −(CH2nN〔(CH2o−低級アルコキシ〕2
    −(CH2nN(R5)(R6)、
    −(CH2nN〔S(O)2CH32
    −(CH2nN〔R5〕〔S(O)2CH3〕、
    −(CH2nN(R5)−(CH2oNR56
    −(CH2nN(R5)−低級アルケニル、
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−シクロアルキル、
    −(CH2nN(R5)−C(O)O−低級アルキル、
    −(CH2n−S−(CH2n−N(R5)(R6)、
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−S−低級アルキル、
    −S(O)2−N(R5)(R6)、
    −(CH2nN(R5)−S(O)2CH3
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−フェニル、
    −(CH2nN(R5)−(CH2oOH、
    −(CH2nN(R5)−(CH2oCH(OH)−CF3
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−CF3
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−O−CH(OH)−C63(OCH32
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−O−C(O)−C63(OCH32
    −N(R5)−C(O)−モルホリン、
    −N(R5)−C(O)−N(R5)−フェニル(これは、アルコキシで置換されている)、
    −S(O)2−モルホリンで置換されている〕であるか、又は
    フェニル(これは、場合により−(CR56n−5員〜7員の芳香族若しくは非芳香族複素環で置換され、そしてここで該複素環は、ヒドロキシ、−N(R5)(R6)、低級アルコキシ若しくは低級アルキルで更に置換されてよいか、又は
    −(CH2nN(R5)(CH2o−5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環で置換され、そしてここで該複素環は、ヒドロキシ、−N(R5)(R6)若しくは低級アルキルで更に置換されてよい)であり、
    但し、Rが(a)である場合、Xは=Oであるか、或いは
    (b)−(CH2n−5員又は6員の芳香族又は非芳香族複素環(n=0の場合、ピペラジニル基を除く)であり、ここで環は、場合により2−オキソ−ピロリジン、ピペリジニル、フェニル、−(CH2nOH、ハロゲン、CF3、=O、低級アルキル、シクロアルキル、−(CH2n−O−低級アルキル、−(CH2nNH2、−(CH2nCN、−C(O)O−低級アルキル、−CH2−O−S(O)2CH3、−C(O)−低級アルキル、−C(O)−(CH2n−低級アルコキシ、−CH2−N(R6)C64F、−CH2−N(R6)C(O)O−低級アルキル、−N(R6)−C(O)−N(R5)−(CH2n−O−低級アルキルからなる群より選択される置換基1若しくは2個で、又はテトラヒドロフラン(これは、4−Cl−フェニルで置換されている)で、又はピペラジン−1−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン−1−オキソ、ピロリジン−1−イルで、若しくはピペリジン−1−イルで置換されてよいか、又はベンゾピペリジン−1−イル若しくはベンゾチエン−2−イルであるか、或いは
    (c)−N(R5)(CH2n−フェニル(これは、場合により低級アルコキシで置換されている)、
    又は
    −N(R5)−C(O)−フェニルであるか、或いは
    (d)−N(R5)(CH2n−5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環(これは、場合により低級アルキル又は−(CH2n−5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環で置換されている)であるか、或いは
    (e)−N(R5)(CH2nO−低級アルキル、−N(R5)(CH2nOH、−N(R5)(CH2nN(R5)(R6)、オクタヒドロキノリン、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン、2,3−ベンゾ−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ〔4,5〕デカン又は1,4−ジオキサ−8−アザスピロ〔4,5〕デカンであり;
    XはOであり;
    5及びR6は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり;
    7は、低級アルキル、低級アルコキシ、−C(O)−低級アルキル、−C(O)O−ベンジル、−C(O)O−低級アルキル、−(CH2nNR56、ピリジニル(これは、場合により低級アルキルで置換されている)であるか、又は−CH2N(R5)−C(O)O−低級アルキル、−NH−C(フェニル)3、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル(これは、場合により低級アルキルで置換されている)であり;
    nは0、1、2、3又は4であり;
    mは、0又は1であり;
    oは0、1、2、3又は4である}で示される化合物、又は薬学的に許容されうるそれらの塩の、アデノシンレセプターに関連する疾患の処置用の医薬を製造するための使用。
  2. 請求項1記載の一般式I:
    Figure 0003886897
    〔式中、
    1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルオキシであり;
    2及びR3は、互いに独立して水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルキルオキシであり;
    4は、水素、低級アルキル、ハロゲン、−C(O)OH、−C(O)O−低級アルキル、−NHC(O)−低級アルキル、−(CH2n−OHであるか、又はフェニル(これは、場合によりリンカー−(O)m−(CH2n−を介してベンゾ基に結合し、そして場合によりN(R5)(R6)、ハロゲン、アルコキシ又はニトロで置換されている)であるか;又は
    5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環(これは、リンカー−(O)m−(CH2n−を介してベンゾ基に結合し、そして場合により低級アルキル、−C(O)O−ベンジル又は−NR56で置換されている)であり;
    Rは、
    (a)フェニル(これは、場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、−C(O)H、−C(O)OH又は下記の基:
    −(CH2nhal、
    −(CH2nOH、
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−低級アルコキシ、
    −(CH2nN(R5)(R6)、
    −(CH2nN(R5)−(CH2oNR56
    −(CH2nN(R5)−低級アルケニル、
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−シクロアルキル、
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−S−低級アルキル、
    −S(O)2−N(R5)(R6)、
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−フェニル、
    −(CH2nN(R5)−(CH2oOH、
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−O−CH(OH)−C63(OCH32
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−O−C(O)−C63(OCH32
    −S(O)2−モルホリンで置換されている)であるか、又は
    フェニル(これは、場合により−(CH2n−5員〜7員の芳香族若しくは非芳香族複素環で置換され、そしてここで該複素環は、ヒドロキシ、−N(R5)(R6)若しくは低級アルキルで更に置換されてよいか、又は
    −(CH2nN(R5)(CH2o−5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環で置換され、そしてここで該複素環は、ヒドロキシ、−N(R5)(R6)若しくは低級アルキルで更に置換されてよい)であり、
    但し、Rが(a)である場合、Xは=Oであるか、或いは
    (b)−(CH2n−5員又は6員の芳香族又は非芳香族複素環(n=0の場合、ピペラジニル基を除く)であり、ここで環は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルで、又はピペラジン−1−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン−1−オキソ、ピロリジン−1−イルで、又はピペリジン−1−イルで置換されてよいか、又はベンゾピペリジン−1−イル若しくはベンゾチエン−2−イルであるか、或いは
    (c)−N(R5)(CH2n−フェニル(これは、場合により低級アルコキシで置換されている)、又は−N(R5)−C(O)−フェニルであるか、或いは
    (d)−N(R5)(CH2n−5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環(これは、場合により低級アルキル又は−(CH2n−5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環で置換されている)であるか、或いは
    (e)−N(R5)(R6)、低級アルキル−低級アルコキシ、−N(R5)(CH2nN(R5)(R6)、又は−(CH2nN(R5)(R6)であり;
    XはOであり;
    5及びR6は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり;
    nは0、1、2、3又は4であり;
    mは、0又は1であり;
    nは0、1、2、3又は4である〕で示される化合物、又は薬学的に許容されうるそれらの塩の、アデノシンレセプターに関連する疾患の処置用の医薬を製造するための使用。
  3. 1がメトキシであり、Xが酸素であり、そしてR2/R3が水素である、請求項1記載の式Iの化合物の使用。
  4. Rが、非置換又は置換されている、5員又は6員の芳香族複素環である、請求項3記載の化合物の使用。
  5. 化合物が、
    N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、
    5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
    5−メチルフラン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
    N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
    5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピリジン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
    5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピリジン−3−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
    5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド、
    5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔7−(3−アミノフェニル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕アミド、
    N−(4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、
    N−〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチルイソニコチンアミド、
    N−〔4−メトキシ−7−(2−ピロリジン−1−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチルイソニコチンアミド、
    N−{4−メトキシ−7−〔2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}−2−メチルイソニコチンアミド、又は
    N−〔4−メトキシ−7−(5−メチルチオフェン−2−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチルイソニコチンアミドである、請求項4記載の化合物の使用。
  6. Rが、非置換又は置換されている、5員又は6員の非芳香族複素環である、請求項3記載の化合物の使用。
  7. 化合物が、
    モルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
    チオモルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
    1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
    モルホリン−4−カルボン酸{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}アミド、
    モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド、
    モルホリン−4−カルボン酸{4−メトキシ−7−〔2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}アミド、
    モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(2−ピペリジン−1−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド、
    モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(5−メチルチオフェン−2−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド、
    4−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    1−アセチルピペリジン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリンー4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
    4−オキソピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、又は
    1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピペリジン−1−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミドである、請求項6記載の化合物の使用。
  8. Rが、場合によりハロゲン、CF3、−CH2NHCH2CH2OCH3、−CH2NHCH2CH2OH、−CH2NHCH2−ピリジニル、−CH2NH2、−CH2NHCH2CH2SCH3、−CH2N(CH3)CH2CH2SCH3、−CH2N(CH3)CH2CH2OCH3、−CH2N(CH2CH3)CH2CH2OCH3、−CH2NHCH3、−CH2SCH2CH2N(CH32、−CH2OCH2CH2OCH3又は−CH2N(CH3)C(O)OCH3で置換されているフェニルである、請求項3記載の化合物の使用。
  9. 化合物が、
    4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メトキシベンゾチアゾール−7−カルボン酸メチルエステル、
    4−〔(2−メトキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−〔(2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−{〔(ピリジン−4−イルメチル)アミノ〕メチル}ベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−{〔(ピリジン−3−イルメチル)アミノ〕メチル}ベンズアミド、
    4−アミノメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−〔(2−メチルスルファニルエチルアミノ)メチル〕ベンズアミド、
    4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    N−〔7−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕−4−フルオロベンズアミド、
    4−フルオロ−N−{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}ベンズアミド、
    4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−フルオロ−N−{4−メトキシ−7−〔2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}ベンズアミド、
    4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}ベンズアミド、
    4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−トリフルオロメチルベンズアミド、
    4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−クロロ−3−{〔エチル(2−メトキシエチル)アミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−メチルアミノメチルベンズアミド、
    4−クロロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−メチルアミノメチルベンズアミド、
    4−クロロ−3−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−クロロ−3−〔(2−メトキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    3−〔(2−メトキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    3−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−〔(2−エトキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチルアミノメチルベンズアミド、
    4−(2−ジメチルアミノ−エチルスルファニルメチル)−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−{〔(2−エトキシエチル)エチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−{〔(2−エトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−(2−メトキシ−エトキシメチル)−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−メトキシメチル−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−チオモルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、又は
    〔4−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ベンジル〕メチルカルバミン酸メチルエステルである、請求項8記載の化合物の使用。
  10. Rが、場合により置換されている−(CH2n−5員〜7員の芳香族又は非芳香族複素環で置換されているフェニルである、請求項3記載の化合物の使用。
  11. 化合物が、
    4−イミダゾール−1−イルメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル)−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−〔1,4〕ジアゼパン−1−イルメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−(3(S)−ジメチルアミノピロリジン−1−イルメチル)−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    N−{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド、
    N−〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド、
    4−クロロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−(2−メチルイミダゾール−1−イルメチル)ベンズアミド、又は
    N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミドである、請求項10記載の化合物の使用。
  12. 4が、場合により置換されている5員〜7員の芳香族又は非芳香族複素環である、請求項1記載の化合物の使用。
  13. 複素環が、モルホリン又はピペラジンである、請求項12記載の化合物の使用。
  14. 請求項1〜13のいずれか1項記載の1つ以上の化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含む、アデノシンレセプターに関連する疾患の処置用医薬。
  15. アデノシンレセプター関連の疾患の処置用の医薬を製造するための、請求項1記載の式I-A:
    Figure 0003886897
    {式中、
    1は、水素、低級アルキル、ベンジルオキシ、シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルオキシであり;
    2及びR3は、互いに独立して水素又は低級アルキルであり;
    4は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、−C(O)−低級アルキル、−C(O)−ハロゲン低級アルキル、−CH(OH)−ハロゲン低級アルキル、−C(O)O−低級アルキル、−NHC(O)−低級アルキル、−(CH2n−OHであるか、又は
    フェニル(これは、場合によりリンカー−(O)m−(CH2n−を介してベンゾ基に結合し、そして場合によりN(R5)(R6)、ハロゲン又はニトロで置換されている)であるか、又は
    2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、アゼパン−1−イル、〔1,4〕オキサゼパン−4−イルであるか、又は
    5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環〔これは、リンカー−(O)m−(CH2n−若しくは−N=C(CH3)−を介してベンゾ基に結合してよく、そして場合により基R7(ここで、R7は下記で定義される)の1又は2個で置換されている〕であり;
    R′は、
    (a)フェニル〔これは、ハロゲン低級アルキル、−C(O)H又は下記の基:
    −(CH2n−C(O)−N(R5)−(CH2n−低級アルコキシ、
    −(CH2nO−ハロゲン低級アルキル、
    −(CH2nO−(CH2n+1−O−低級アルキル、
    −S(O)2−N(R5)−(CH2n−O−低級アルキル、
    −(CH2nOR5
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−低級アルコキシ、
    −(CH2nN〔(CH2o−低級アルコキシ〕2
    −(CH2nN〔S(O)2CH32
    −(CH2nN〔R5〕〔S(O)2CH3〕、
    −(CH2nN(R5)−低級アルケニル、
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−シクロアルキル、
    −(CH2nN(R5)−C(O)O−低級アルキル、
    −(CH2n−S−(CH2n−N(R5)(R6)、
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−S−低級アルキル、
    −(CH2nN(R5)−S(O)2CH3
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−フェニル、
    −(CH2nN(R5)−(CH2oOH、
    −(CH2nN(R5)−(CH2oCH(OH)−CF3
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−CF3
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−O−CH(OH)−C63(OCH32
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−O−C(O)−C63(OCH32
    −N(R5)−C(O)−モルホリン、
    −N(R5)−C(O)−N(R5)−フェニル(これは、アルコキシで置換されている)、
    −S(O)2−モルホリンで置換されている〕であるか、又は
    フェニル(これは、−(CR56n−5員〜7員の芳香族若しくは非芳香族複素環で置換され、ここで該複素環は、ヒドロキシ、−N(R5)(R6)若しくは低級アルキルで更に置換されてよいか、又は−(CH2nN(R5)(CH2o−5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環で置換され、そしてここで該複素環は、ヒドロキシ、−N(R5)(R6)若しくは低級アルキルで更に置換されてよい)であるか、又は
    −N(R5)−フェニル(これは、場合により低級アルコキシで置換されている)であり、
    (b)−(CH2n−5員又は6員の芳香族又は非芳香族複素環(n=0の場合、ピペラジニル基を除く)であり、ここで環は、場合により2−オキソ−ピロリジン、ピペリジニル、フェニル、−(CH2nOH、ハロゲン、CF3、=O、低級アルキル、シクロアルキル、−(CH2n−O−低級アルキル、−(CH2nNH2、−(CH2nCN、−C(O)O−低級アルキル、−CH2−O−S(O)2CH3、−C(O)−低級アルキル、−C(O)−(CH2n−低級アルコキシ、−CH2−N(R6)C64F、−CH2−N(R6)C(O)O−低級アルキル、−N(R6)−C(O)−N(R5)−(CH2n−O−低級アルキルで、又はテトラヒドロフラン(これは、4−Cl−フェニルで置換されている)で、又はピペラジン−1−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン−1−オキソ、ピロリジン−1−イルで、又はピペリジン−1−イルで置換されてよいか、又はベンゾピペリジン−1−イル若しくはベンゾチエン−2−イルであるか、或いは
    (c)−N(R5)(CH2n+1−フェニル(これは、場合により低級アルコキシで置換されている)、又は−N(R5)−C(O)−フェニルであるか、或いは
    (d)−N(R5)(CH2n−5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環(これは、場合により低級アルキル又は−(CH2n−5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環で置換されている)であるか、或いは
    (e)−N(R5)(CH2nN(R5)(R6)、オクタヒドロキノリン、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン、2,3−ベンゾ−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ〔4,5〕デカン又は1,4−ジオキサ−8−アザスピロ〔4,5〕デカンであり、
    XはOであり;
    5及びR6は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり;
    7は、低級アルキル、低級アルコキシ、−C(O)−低級アルキル、−C(O)O−ベンジル、−C(O)O−低級アルキル、−(CH2nNR56、ピリジニル(これは、場合により低級アルキルで置換されている)、又は−CH2N(R5)−C(O)O−低級アルキル、−NH−C(フェニル)3、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル(これは、場合により低級アルキルで置換されている)であり;
    nは0、1、2、3又は4であり;
    mは、0又は1であり;
    oは0、1、2,3又は4である}で示される新規化合物、又は薬学的に許容されうるそれらの塩。
  16. 請求項15記載の式I-A:
    Figure 0003886897
    〔式中、
    1は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルオキシであり;
    2及びR3は、互いに独立して水素又は低級アルキルであり;
    4は、水素、低級アルキル、ハロゲン、−C(O)OH、−C(O)O−低級アルキル、−NHC(O)−低級アルキル、−(CH2n−OHであるか、又はフェニル(これは、場合によりリンカー−(O)m−(CH2n−を介してベンゾ基に結合し、そして場合によりN(R5)(R6)、ハロゲン又はニトロで置換されている)であるか;又は
    5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環(これは、リンカー−(O)m−(CH2n−を介してベンゾ基に結合し、そして場合により低級アルキル、−C(O)O−ベンジル又は−NR56で置換されている)であり;
    R′は、
    (a)フェニル(これは、−C(O)H又は下記の基:
    −(CH2nOH、
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−低級アルコキシ、
    −(CH2nN(R5)−低級アルケニル、
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−シクロアルキル、
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−S−低級アルキル、
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−フェニル、
    −(CH2nN(R5)−(CH2oOH、
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−O−CH(OH)−C63(OCH32
    −(CH2nN(R5)−(CH2o−O−C(O)−C63(OCH32
    −S(O)2−モルホリンで置換されている)であるか、又は
    フェニル(これは、−(CH2n−5員〜7員の芳香族若しくは非芳香族複素環で置換され、そしてここで複素環は、ヒドロキシ、−N(R5)(R6)若しくは低級アルキルで更に置換されてよいか、又は
    −(CH2nN(R5)(CH2o−5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環で置換され、そしてここで該複素環は、ヒドロキシ、−N(R5)(R6)若しくは低級アルキルで更に置換されてよい)であり、
    (b)5員又は6員の芳香族又は非芳香族複素環(ピペラジニル基を除く)であり、ここで該芳香族複素環は、ピペラジン−1−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン−1−オキソ、ピロリジン−1−イルで、又はピペリジン−1−イルで置換されているか、又はベンゾピペリジン−1−イル若しくはベンゾチエン−2−イルであるか、或いは
    (c)−N(R5)(CH2n+1−フェニル(これは、場合により低級アルコキシで置換されている)、又は−N(R5)−C(O)−フェニルであるか、或いは
    (d)−N(R5)(CH2n−5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環(これは、場合により低級アルキル又は−(CH2n−5員若しくは6員の芳香族若しくは非芳香族複素環で置換されている)であるか、或いは
    (e)−N(R5)(CH2nN(R5)(R6)であり;
    XはOであり;
    5及びR6は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり;
    nは0、1、2、3又は4であり;
    mは、0又は1であり;
    oは0、1、2、3又は4である〕で示される新規化合物、又は薬学的に許容されうるそれらの塩。
  17. R′が、非置換又は置換されている、5員又は6員の芳香族複素環である、請求項15記載の式I-Aの化合物。
  18. 化合物が、
    N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、
    5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
    5−メチルフラン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
    N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
    5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピリジン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
    5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピリジン−3−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
    5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド、
    5−メチルチオフェン−2−カルボン酸〔7−(3−アミノフェニル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕アミド、
    N−(4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、
    N−〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチルイソニコチンアミド、
    N−〔4−メトキシ−7−(2−ピロリジン−1−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチルイソニコチンアミド、
    N−{4−メトキシ−7−〔2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}−2−メチルイソニコチンアミド、又は
    N−〔4−メトキシ−7−(5−メチルチオフェン−2−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチルイソニコチンアミドである、請求項17記載の式I-Aの化合物。
  19. R′が、非置換又は置換されている、5員又は6員の非芳香族複素環である、請求項15記載の式I-Aの化合物。
  20. 化合物が、
    モルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
    チオモルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
    1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
    モルホリン−4−カルボン酸{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}アミド、
    モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド、
    モルホリン−4−カルボン酸{4−メトキシ−7−〔2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}アミド、
    モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(2−ピペリジン−1−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド、
    モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(5−メチルチオフェン−2−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕アミド、
    4−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    1−アセチルピペリジン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリンー4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、
    4−オキソピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミド、又は
    1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピペリジン−1−イルベンゾチアゾール−2−イル)アミドである、請求項19記載の式I-Aの化合物。
  21. R′が、−CH2NHCH2CH2OCH3、−CH2NHCH2CH2OH、−CH2NHCH2−ピリジニル、−CH2NH2、−CH2NHCH2CH2SCH3、−CH2N(CH3)CH2CH2SCH3、−CH2N(CH3)CH2CH2OCH3、−CH2N(CH2CH3)CH2CH2OCH3、−CH2NHCH3、−CH2SCH2CH2N(CH32、−CH2OCH2CH2OCH3又は−CH2N(CH3)C(O)OCH3で置換されているフェニルである、請求項15記載の式I-Aの化合物。
  22. 化合物が、
    4−〔(2−メトキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−〔(2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−{〔(ピリジン−4−イルメチル)アミノ〕メチル}ベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−{〔(ピリジン−3−イルメチル)アミノ〕メチル}ベンズアミド、
    4−アミノメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)−4−〔(2−メチルスルファニルエチルアミノ)メチル〕ベンズアミド、
    4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    N−〔7−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル〕−4−フルオロベンズアミド、
    4−フルオロ−N−{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}ベンズアミド、
    4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}ベンズアミド、
    4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕ベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−トリフルオロメチルベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−クロロ−3−{〔エチル(2−メトキシエチル)アミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−メチルアミノメチルベンズアミド、
    4−クロロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−メチルアミノメチルベンズアミド、
    4−クロロ−3−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−クロロ−3−〔(2−メトキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    3−〔(2−メトキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    3−{〔(2−メトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−〔(2−エトキシエチルアミノ)メチル〕−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチルアミノメチルベンズアミド、
    4−(2−ジメチルアミノ−エチルスルファニルメチル)−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−{〔(2−エトキシエチル)エチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−{〔(2−エトキシエチル)メチルアミノ〕メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−(2−メトキシエトキシメチル)−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−メトキシメチル−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−チオモルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、又は
    〔4−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ベンジル〕メチルカルバミン酸メチルエステルである、請求項21記載の式I-Aの化合物。
  23. R′が、場合により置換されている−(CR56n−5員〜7員の芳香族又は非芳香族複素環で置換されているフェニルである、請求項15記載の式I-Aの化合物。
  24. 化合物が、
    4−イミダゾール−1−イルメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル)−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−〔1,4〕ジアゼパン−1−イルメチル−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    4−(3(S)−ジメチルアミノピロリジン−1−イルメチル)−N−(4−メトキシ−7−フェニルベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
    N−{4−メトキシ−7−〔2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル〕ベンゾチアゾール−2−イル}−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−チオフェン−2−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド、
    N−〔4−メトキシ−7−(2−ピリジン−2−イルチアゾール−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド、
    4−クロロ−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−3−ピロリジン−1−イルメチルベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−(2−メチルイミダゾール−1−イルメチル)ベンズアミド、又は
    N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イルベンゾチアゾール−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミドである、請求項23記載の式I-Aの化合物。
  25. 4が、場合により置換されている5員〜7員の芳香族又は非芳香族複素環である、請求項15記載の式I-Aの化合物。
  26. 5員〜7員の芳香族又は非芳香族複素環が、モルホリン又はピペラジンである、請求項25記載の式I-Aの化合物。
  27. 請求項15〜26のいずれか1項記載の1つ以上の化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含む、疾患の処置用医薬。
  28. アデノシンA2Aレセプターに関連する疾患の処置用の、対応する医薬を製造するための、請求項15〜26のいずれか1項記載の化合物の使用。
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Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2003182A3 (cs) * 2000-06-21 2003-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Deriváty benzothiazolu
US6599901B1 (en) * 2001-11-19 2003-07-29 Hoffman-La Roche Inc. Pyridone substituted benzothiazole derivatives
US6620811B2 (en) * 2001-11-19 2003-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles
DE60226063T2 (de) * 2001-11-27 2009-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivative
US6624163B2 (en) * 2001-11-29 2003-09-23 Hoffman-La Roche Inc. Benzothiazole derivatives
US6727247B2 (en) * 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives
US6713499B2 (en) * 2001-12-12 2004-03-30 Hoffman-La Roche Inc. 7-Amino-benzothiazole derivatives
WO2003053954A1 (en) * 2001-12-12 2003-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiophenes as adenosine receptor modulators
US6734179B2 (en) * 2001-12-12 2004-05-11 Hoffmann-La Roche Inc. Benzothiazoles
PT2942082T (pt) 2002-01-28 2019-06-06 Kyowa Hakko Kogyo Kk Antagonistas do recetor de a2a para utilização no tratamento de distúrbios de movimento
EP1522314B1 (en) * 2002-06-26 2014-03-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for diseases caused by vascular contraction or dilation
US6958420B2 (en) * 2002-07-19 2005-10-25 Board Of Trustees Of Michigan State University Synthesis of aminoarylboronic esters and substituted anilines from arenes via catalytic C-H activation/borylation/amination and uses thereof
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
CA2506415A1 (en) 2002-11-19 2004-06-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl thioureas and releated compounds; inhibitors of viral replication
AR056615A1 (es) * 2002-12-27 2007-10-17 Kyowa Hakko Kogyo Kk Un metodo de tratamiento de trastornos de la conducta
US7087761B2 (en) 2003-01-07 2006-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives
EP1587799B1 (en) * 2003-01-13 2008-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazole derivatives and their use as adenosine receptor ligands
US6872833B2 (en) * 2003-04-14 2005-03-29 Hoffmann-La Roche Inc. Adenosine receptor ligands
MXPA05012120A (es) * 2003-05-13 2006-02-08 Hoffmann La Roche 2-imidazo-benzotiazoles como ligandos de receptores de adenosina.
RU2351597C2 (ru) * 2003-05-19 2009-04-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензотиазола в качестве лигандов аденозиновых рецепторов
ATE353648T1 (de) * 2003-05-21 2007-03-15 Hoffmann La Roche Benzothiazole derivate und ihre anwendung in der behandlung von adenosine a2a rezeptor vermittelte krankheiten
SI1633355T1 (sl) * 2003-05-30 2008-08-31 Hoffmann La Roche Derivati benzotiazola in njihova uporaba pri zdravljenju bolezni, povezanih z receptorjem a2a adenozina
BRPI0412502A (pt) * 2003-07-10 2006-09-19 Achillion Pharmaceuticals Inc derivados de ariltiouréia substituìda úteis como inibidores de replicação viral
JP4521777B2 (ja) 2003-07-24 2010-08-11 ユーロ−セルティーク エス.エイ. 疼痛治療または予防に有用な4−ヘテロアリール−テトラヒドロピペリジル化合物
RU2006106920A (ru) 2003-08-06 2007-09-20 Синомикс Инк. (Us) Гетеро-олигомерные вкусовые рецепторы t1r, клеточные линии, которые экспрессируют указанные рецепторы и вкусовые соединения
JP2007505851A (ja) * 2003-09-19 2007-03-15 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アデノシン受容体リガンドとしてのチアゾピリジン誘導体
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
KR100834179B1 (ko) * 2004-05-24 2008-05-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드
JP4668265B2 (ja) * 2004-05-24 2011-04-13 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド
JP2008506735A (ja) * 2004-07-22 2008-03-06 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換されているベンゾチアゾール類
JP5202946B2 (ja) 2004-07-22 2013-06-05 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ベンゾチアゾール誘導体
SE0401970D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2006048172A1 (en) 2004-11-05 2006-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparation of isonicotinic acid derivatives
KR100973609B1 (ko) 2005-03-23 2010-08-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 mGluR2 길항제로서 아세틸렌일-피라졸로-피리미딘유도체
TWI370820B (en) 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
DE602006013493D1 (de) 2005-09-27 2010-05-20 Hoffmann La Roche Oxadiazolylpyrazolopyrimidine als mglur2-antagonisten
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
AU2007219509A1 (en) * 2006-01-18 2007-09-07 Siena Biotech S.P.A Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof
DK3235811T3 (en) 2006-04-21 2018-11-12 Senomyx Inc PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF OXALAMIDS
US7429589B2 (en) 2006-04-27 2008-09-30 Hoffmann-La Roche Inc. Mono-nitration of aromatic compounds via nitrate salts
MX2008014690A (es) * 2006-05-18 2008-11-27 Hoffmann La Roche Derivados de tiazolo-pirimidina/piridina-urea.
GB0612428D0 (en) * 2006-06-22 2006-08-02 Prolysis Ltd Antibacterial agents
US8481544B2 (en) 2006-06-22 2013-07-09 Biota Europe Limited Antibacterial compositions
WO2008077809A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the manufacture of 7-oxa-bicyclo derivatives
US9284278B2 (en) 2007-02-14 2016-03-15 Basf Se Electroluminescent metal complex
PT2142529E (pt) 2007-04-27 2014-03-20 Purdue Pharma Lp Antagonistas de trpv1 e as respectivas utilizações
JP2010534674A (ja) * 2007-07-23 2010-11-11 シノシア・セラピューティクス 心的外傷後ストレス障害の治療用4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド
US7913765B2 (en) * 2007-10-19 2011-03-29 Baker Hughes Incorporated Water absorbing or dissolving materials used as an in-flow control device and method of use
GB0724342D0 (en) 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Anitbacterial compositions
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
KR101064258B1 (ko) * 2008-12-29 2011-09-14 한국과학기술연구원 벤조아릴우레이도 화합물, 및 이를 함유하는 퇴행성 뇌질환예방 또는 치료용 조성물
US8168785B2 (en) * 2009-06-17 2012-05-01 Biotie Therapies, Inc. Benzothiazole derivatives
WO2010150927A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Sk Holdings Co., Ltd. Pharmaceutical composition for prevention and treatment of cancer diseases comprising benzamide derivatives
RU2455293C2 (ru) * 2010-09-15 2012-07-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) N-(2-бензотиазолил)амид 3-бром-2,4-диоксо-4-(4-метоксифенил)бутановой кислоты, обладающий гипогликемической активностью
RU2448100C1 (ru) * 2010-09-24 2012-04-20 Татьяна Николаевна Иванова Производные 2-аминобензотиазола, обладающие противогипоксической активностью, и способ их использования
WO2012054367A1 (en) * 2010-10-19 2012-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
DE102011005232A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 AristoCon GmbH & Co. KG Adenosin und seine Derivate zur Verwendung in der Schmerztherapie
SG195136A1 (en) 2011-06-22 2013-12-30 Purdue Pharma Lp Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
TWI571466B (zh) * 2011-10-14 2017-02-21 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
CN103772376B (zh) * 2012-10-24 2017-01-11 中国医学科学院医药生物技术研究所 取代的苯并-1,3-杂唑类化合物、其制备方法及用途
HUE055262T2 (hu) 2014-08-11 2021-11-29 Angion Biomedica Corp Citokróm P450 inhibitorok és ezek alkalmazásai
AU2015374231B2 (en) * 2014-12-31 2020-07-23 Angion Biomedica Corp. Methods and agents for treating disease
WO2017066225A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-20 Texas Tech University System Pharmacoperones of the v2 receptor
EP3512602B1 (en) * 2016-09-16 2024-03-27 HSF Pharmaceuticals Inhibitors of heat shock factors (hsf) and uses thereof
IL272284B2 (en) * 2017-08-01 2024-01-01 Merck Patent Gmbh History of thiazolopyridines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
SG11202002886PA (en) * 2017-09-28 2020-04-29 Cstone Pharmaceuticals Suzhou Co Ltd Fused ring derivative as a2a receptor inhibitor
AR117844A1 (es) * 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
DE102019110904B4 (de) * 2019-04-26 2022-01-20 Helmholtz-Zentrum Dresden - Rossendorf E. V. N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-acetamid-Derivate und deren Verwendung
US20230105935A1 (en) * 2019-12-16 2023-04-06 The University Of British Columbia Antiviral compounds, compositions and methods of use
WO2021247921A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 Yumanity Therapeutics, Inc. Benzothiazole compounds and uses thereof
CN116829542A (zh) * 2021-01-29 2023-09-29 韩国化学研究院 苯并噻唑及苯并咪唑衍生物、药学上可接受的盐、其制备方法以及包含其作为活性成分的药物组合物

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH505543A (de) 1968-11-01 1971-04-15 Ciba Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
GB1318291A (en) * 1970-04-15 1973-05-23 Shell Int Research Carboxamide derivatives and fungicidal compositions containing them
LU63457A1 (ja) * 1970-07-06 1971-11-12
JPS5516147B2 (ja) * 1971-12-24 1980-04-30
US4028374A (en) * 1975-11-03 1977-06-07 Morton-Norwich Products, Inc. Antibacterial thiocyanatobenzothiazoles
DE2656468A1 (de) * 1976-12-14 1978-06-15 Boehringer Mannheim Gmbh N-(benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4471957A (en) * 1979-12-03 1984-09-18 Baltimore Therapeutic Equipment Company Method and apparatus for rehabilitation of damaged limbs
CA1153867A (en) 1980-05-16 1983-09-20 Michael A. M. Boersma Process for the preparation of crystalline silicates, crystalline silicates so prepared and process for carrying out catalytic reactions
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
FI91859C (fi) 1987-06-17 1994-08-25 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi
EP0300688A1 (en) * 1987-07-21 1989-01-25 FISONS plc Pyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5348519A (en) * 1988-02-04 1994-09-20 Loredan Biomedical, Inc. Exercise and diagnostic apparatus and method
IL90337A0 (en) * 1988-05-24 1989-12-15 Pfizer Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
JPH0667923B2 (ja) 1989-05-11 1994-08-31 東洋紡績株式会社 新規なベンゾチアゾール誘導体
WO1990015801A1 (en) * 1989-06-22 1990-12-27 Pfizer Inc. Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
ES2062248T3 (es) 1989-11-10 1994-12-16 Agrolinz Agrarchemikalien Procedimiento para la obtencion de ureas puras, asimetricamente disubstituidas.
US5142910A (en) * 1990-06-27 1992-09-01 Occupational Orthopaedic Systems, Inc. Dynamic physiological function testing apparatus and method
ATE132486T1 (de) * 1990-10-15 1996-01-15 Pfizer Pyrrolidin-dionderivate
US5275045A (en) * 1991-03-07 1994-01-04 Isotechnologies, Inc. Apparatus and method for use in assessing the lifting capability of a human subject
CN1038586C (zh) * 1991-05-01 1998-06-03 大制药株式会社 吡嗪衍生物的制备方法
CA2113561C (en) * 1992-05-21 1999-09-14 Kazuyoshi Miyata Phosphonic diester derivative
US5312107A (en) * 1993-05-13 1994-05-17 Kordun, Ltd. Golf club swing training and exercise device
JPH0725858A (ja) * 1993-07-13 1995-01-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
JPH0940646A (ja) * 1995-07-27 1997-02-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ベンゼン縮合環誘導体又はその塩
FR2753970B1 (fr) * 1996-10-01 1998-10-30 Synthelabo Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH11130761A (ja) * 1997-10-24 1999-05-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾチアゾール誘導体
RU2212407C2 (ru) * 1997-11-10 2003-09-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани Бензотиазольные ингибиторы протеинтирозинкиназ
WO1999031096A1 (en) * 1997-12-18 1999-06-24 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Piperazine derivatives useful as hypoglycemic agents
EP1049682A1 (en) * 1998-01-23 2000-11-08 Versicor, Inc. Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
CN1325397A (zh) 1998-09-30 2001-12-05 纽罗根公司 2-哌嗪烷基氨基苯并吡咯衍生物∶多巴胺受体亚型特异配体
UA71587C2 (uk) * 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
EP1140905B1 (en) * 1998-12-23 2003-05-14 Eli Lilly And Company Heteroaromatic amides as inhibitor of factor xa
IL133680A0 (en) * 1999-09-10 2001-04-30 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist
JP2003534239A (ja) * 1999-12-17 2003-11-18 ヴァージコア・インコーポレーテッド 新規なスクシナート化合物、組成物、並びに使用及び調製方法
CZ2003182A3 (cs) * 2000-06-21 2003-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Deriváty benzothiazolu
US6620811B2 (en) * 2001-11-19 2003-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles
US6727247B2 (en) * 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives

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