JP2008506735A - 置換されているベンゾチアゾール類 - Google Patents

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Abstract

本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経保護、精神分裂症、不安、疼痛、呼吸欠損、うつ、ＡＤＨＤ、薬物嗜癖（例えば、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）の処置のための、または喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作および物質乱用の処置のための、または鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬ならびに冠動脈疾患および心不全のための心臓保護薬として使用するための、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ1は、ＯＲで置換されているシクロアルキルまたは２−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル）−エチルであり；Ｒは、水素、低級アルキルまたはＣ（Ｏ）−低級アルキルであり；Ｘは、−ＣＨＲ’−であり；そしてＲ’は、水素または低級アルキルである］で示される化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ化合物またはジアステレオマー混合物に関するものである。

Description

本発明は、一般式：
Figure 2008506735
［式中、
Ｒ1は、ＯＲで置換されているシクロアルキルまたは２−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−エチルであり；
Ｒは、水素、低級アルキルまたはＣ（Ｏ）−低級アルキルであり；
Ｘは、−ＣＨＲ’−であり；そして、
Ｒ’は、水素または低級アルキルである］
で示される化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩、その光学的に純粋なエナンチオマー、そのラセミ化合物またはそのジアステレオマー混合物に関するものである。
驚くべき事に、一般式Ｉで示される化合物はアデノシンレセプターリガンドであることが見いだされた。特に、本発明化合物はＡ2Ａレセプターに対する良好な親和性ならびにＡ1およびＡ3レセプターに対する高い選択性を有する。
アデノシンは、特異的細胞表面レセプターと相互作用することにより、広範囲の生理機能を調節する。薬物標的としてのアデノシンレセプターの可能性は１９８２年に最初に論評された。アデノシンは、生物活性ヌクレオチドである、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）およびサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）；生化学的メチル化剤である、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）に、構造的且つ代謝的に関連しており；そして、補酵素ＮＡＤ、ＦＡＤおよび補酵素Ａ；およびＲＮＡに、構造的に関連している。アデノシンおよびこれらの関連化合物は共に、細胞代謝の多くの局面の調節および異なる中枢神経系活動の調節において重要である。
アデノシンのレセプターは、Ｇ蛋白交接(coupled)レセプターのファミリーに属する、Ａ1、Ａ2Ａ、Ａ2ＢおよびＡ3レセプターに分類されている。アデノシンによるアデノシンレセプターの活性化はシグナル伝達機構を始動させる。これらの機構は、Ｇ蛋白に関連するレセプターに依存する。アデノシンレセプターサブタイプの各々は、古典的には、ｃＡＭＰを第二のメッセンジャーとして利用する、アデニルシクラーゼエフェクター系によって特徴付けられてきた。Ｇｉ蛋白に交接する(coupled)、Ａ1およびＡ3レセプターはアデニルシクラーゼを阻害し、細胞ｃＡＭＰレベルの低下を導き、一方、Ａ2ＡおよびＡ2ＢレセプターはＧｓ蛋白に交接して、アデニルシクラーゼを活性化し、細胞ｃＡＭＰレベルの上昇を導く。Ａ1レセプター系はホスホリパーゼＣの活性化ならびにカリウムおよびカルシウムイオンチャネルの調節を含んでいることが分かっている。Ａ3サブタイプは、アデニルシクラーゼとの関連に加え、ホスホリパーゼＣを刺激し、よってカルシウムイオンチャネルを活性化する。
Ａ1レセプター（３２６−３２８アミノ酸）は、哺乳動物種間の配列一致９０−９５％で様々な種（イヌ科動物、ヒト、ラット、イヌ、ヒヨコ、ウシ、モルモット）からクローニングされた。Ａ2Ａレセプター（４０９−４１２アミノ酸）は、イヌ科動物、ラット、ヒト、モルモットおよびマウスからクローニングされた。Ａ2Ｂレセプター（３３２アミノ酸）はヒトおよびマウスからクローニングされ、ヒトＡ2ＢとヒトＡ1およびＡ2Ａレセプターで４５％の相同性があった。Ａ3レセプター（３１７−３２０アミノ酸）は、ヒト、ラット、イヌ、ウサギおよびヒツジからクローニングされた。
Ａ1およびＡ2Ａレセプターサブタイプは、アデノシンによるエネルギー供給調節において、補完的な役割を果たしていると提唱されている。ＡＴＰの代謝産物であるアデノシンは、細胞から拡散し、アデノシンレセプターを活性化するよう局所的に作用して、酸素需要を低下させ（Ａ1）または酸素供給を増大させ（Ａ2Ａ）、そのようにして、組織内部のエネルギー供給：需要の均衡を回復する。両サブタイプの作用は、組織が利用可能な酸素量を増大させること、および、短時間の酸素不均衡が惹起する損傷から細胞を保護することである。内因性アデノシンの重要な機能の一つは、低酸素症、虚血、低血圧および発作活動といった外傷の際の損傷を防止することである。
さらに、ラットＡ3レセプターを発現している肥満細胞とアデノシンレセプターアゴニストとの結合が、イノシトール三リン酸および細胞内カルシウム濃度の上昇を引き起こし、これが炎症仲介物質の分泌を誘導する抗原を強化することが知られている。故に、Ａ3レセプターは喘息発作およびその他のアレルギー反応を仲介する役割を果たす。
アデノシンは神経調節物質であり、脳の生理的機能の多くの局面を調節することができる。エネルギー代謝およびニューロン活動の間の中心的鎖である、内因性アデノシンは、行動状態および（病理）生理学的状態に従って変化する。エネルギーの需要増大および利用低下の状態（例えば、低酸素症、低血糖、および／または過度のニューロン活動）では、アデノシンは強力な保護的フィードバック機構を提供する。アデノシンレセプターとの相互作用は、多くの神経および精神疾患、例えば、癲癇、睡眠、運動疾患（パーキンソン病またはハンチントン病）、アルツハイマー病、うつ病、精神分裂症、または嗜癖において、処置的介入の有望な標的となる。神経伝達物質放出の増加は、低酸素症、虚血および発作のような外傷を伴う。これらの神経伝達物質は最終的に神経変性および神経死の原因となり、それらは脳損傷またはその個体の死を引き起こす。アデノシンの中枢抑制作用に似た作用を持つアデノシンＡ1アゴニストは、故に、神経保護物質として、有用であり得る。アデノシンは、興奮性ニューロンからのグルタミン酸放出を阻害し、ニューロンの点火を阻害する、内因性抗痙攣剤であると提唱されている。故に、アデノシンアゴニストは、抗癲癇薬として利用できる。アデノシンアンタゴニストはＣＮＳの活動を刺激し、認知増強薬として、効果的であることが判明している。選択的Ａ2ａアンタゴニストは、様々な形態の認知症、例えば、アルツハイマー病、および様々な形態の神経変性疾患、例えば、卒中の処置において、治療的の可能性を有する。アデノシンＡ2ａレセプターアンタゴニストは線条体のＧＡＢＡ作動性ニューロンの活動を調節して、円滑で協調性のある運動を調節し、そのようにして、パーキンソン症候群の、可能性のある治療を提供する。アデノシンは、また、鎮静、催眠、精神分裂症、不安、疼痛、呼吸、うつ、および薬物嗜癖（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）に含まれる、多くの生理プロセスにも関連している。故に、アデノシンレセプターに作用する薬物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗不安薬、鎮痛薬、呼吸刺激薬、抗うつ薬として、そして薬物乱用を処置する治療的可能性を有する。これらはＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）の処置にも使用できる。
心血管系におけるアデノシンの重要な役割は心臓保護物質としての役割である。虚血および低酸素症に応答して内因性アデノシンレベルが上昇し、外傷の際そしてその後、心組織を保護する（プレコンディショニング）。Ａ1レセプターに作用することにより、アデノシンＡ1アゴニストは心筋虚血および再潅流が引き起こす損傷から保護することができる。アドレナリン性機能の、Ａ2ａレセプターの調節的影響は、冠動脈疾患および心不全のような、様々な障害との関わりがある。Ａ2ａアンタゴニストは抗アドレナリン性反応の増強が望ましい状況、例えば、急性心筋虚血において、治療上の利益があり得る。Ａ2ａレセプターの選択的アンタゴニストは、上室性不整脈を終結させる、アデノシンの効果を増強させ得る。
アデノシンは、レニン放出、糸球体濾過率および腎血流量を包含する腎機能の多くの局面を調節している。アデノシンの腎臓作用に拮抗する化合物は腎臓保護剤としての可能性を有する。さらに、アデノシンＡ3および／またはＡ2Ｂアンタゴニストは、喘息およびその他のアレルギー反応の処置に、または真性糖尿病および肥満の処置に有用となり得る。
数多くの文献、例えば、以下の刊行物：
Figure 2008506735
がアデノシンレセプターについて、最新の知識を記載している。
本発明の目的は、式Ｉの化合物自体、アデノシンＡ2レセプターに関連する疾患の処置のための医薬を製造するための、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の使用、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬およびそれらの製造、その外に、アデノシン系の調節に基づく疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経保護、精神分裂症、不安、疼痛、呼吸欠損、うつ、薬物嗜癖（例えば、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）の制御もしくは防止における、または、喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作および物質乱用の処置のための式Ｉの化合物の使用である。さらに、本発明化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬ならびに冠動脈疾患および心不全のような障害のための心臓保護薬として、有用となり得る。本発明に従う最も好ましい適応は、Ａ2Ａレセプターアンタゴニスト活性に基づく適応であり、それらは、中枢神経系障害、例えば、アルツハイマー病、ある種のうつ性障害、薬物嗜癖、神経保護およびパーキンソン病を、その外に、ＡＤＨＤを包含する。
本明細書で使用する「低級アルキル」という語は、１ないし６個の炭素原子を含む飽和の、直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を指す。好ましい低級アルキル基は１−４個の炭素原子を有する基である。
「シクロアルキル」という語は、３−７個の炭素原子を含む飽和炭素環式基を指す。
「薬学的に許容される酸付加塩」という語は、無機および有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、蟻酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
本出願の好ましい化合物は、Ｒ1が置換シクロペンチルであり、Ｘが−ＣＨ2−である式Ｉの化合物、例えば、
（シス）−２−（３−アセトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド、
（シス）−２−（３−アセトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド、
（−）−（シス）−２−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド又は
（＋）−（シス）−２−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド
である。
さらに好ましいものは、Ｒ1が置換シクロヘキシルであり、Ｘが−ＣＨ2−である化合物、例えば、
（シス）−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド又は
（トランス）−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド
である。
本発明の、さらに好ましい態様は、Ｒ1が２−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−エチルである化合物、例えば、
（ｒａｃ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イルベンゾチアゾール−２−イル）−２−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−プロピオンアミド、
である。
式Ｉの本願化合物およびその薬学的に許容される塩は、例えば、下記のプロセスにより、当分野で既知の方法によって製造でき、そのプロセスは、
式：
Figure 2008506735
で示される化合物を式：
Figure 2008506735
で示される化合物と反応させて、式：
Figure 2008506735
（式中、Ｒ1およびＸは上記の意義を有する）
で示される化合物を得、そして、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する事を含む。
式Ｉの化合物の製造を、実施例１−７に詳細に記載する。
出発材料は既知化合物であるか、当分野で既知の方法に従って製造できる。
式Ｉの化合物の製造
中間体、７−（モルホリン−４−イル）−４−メトキシベンゾチアゾール−２−イルアミンは、ＷＯ ０１／９７７８６に開示される方法に従って製造できる。式（II）で示される中間体を使用する、式（Ｉ）の化合物の製造もまたＷＯ ０１／９７７８６に記載されている。
例えば、式Ｉの化合物は以下のように製造できる：
ジクロロメタン中の置換シクロアルカン酢酸およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶液に、塩化オキサリルを加え、得られた溶液を周囲温度で約１８時間攪拌する。揮発成分を減圧蒸発させる後、残留物をトルエン中に取り、再度蒸発乾固する。得られる式（III）で示される酸塩化物を、次いで、ジクロロメタンに溶解し、その後Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび４−メトキシ−７−モルホリン−４−イルベンゾチアゾール−２−イルアミン（II）で処理する。周囲温度で約２時間攪拌する後、混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、抽出し、乾燥する。調製用キラルＨＰＬＣにより分離して、所望の式Ｉの化合物を得る。
化合物の単離および精製
本明細書に記載の化合物および中間体の単離および精製は、所望により、任意の適切な分離または精製法、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取用低速もしくは高速液体クロマトグラフィーまたはこれらの方法の組み合わせによって実施できる。適切な分離および単離方法の具体的説明は、本明細書下記の製造例および実施例を参照することにより取得できる。しかしながら、その他の同等な分離または単離方法も無論使用できる。
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、例えば、残基Ｒが脂肪族または芳香族アミン部分のような塩基性基を含む場合には、塩基性となり得る。そのような場合、式Ｉの化合物は対応する酸付加塩に変換できる。
この変換は、少なくとも、化学量論的量の適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、蓚酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などで処理することにより達成される。典型的には、遊離塩基をジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノールまたはメタノールなどの不活性有機溶媒に溶解し、同様の溶媒中の酸を加える。温度は０℃および５０℃の間に維持する。生成した塩は自然に沈殿するか、より極性の低い溶媒を用いて溶液から生じさせる。式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも、化学量論的量の適切な塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどで処理することにより、対応する遊離塩基に変換できる。
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用できる付加塩は、有用な薬理学的性質を有する。特に、本発明の化合物はアデノシンレセプターリガンドであり、アデノシンＡ2Ａレセプターに対して、高い親和性を有することが判明した。
下に記載する試験に従い、本化合物を研究した。
ヒトアデノシンＡ2Ａレセプター
ヒトアデノシンＡ2Ａレセプターを、セムリキ森林ウイルス発現系を用いて、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で組換え発現させた。細胞を収穫し、遠心分離により２回洗浄し、ホモジナイズし、遠心分離により、再度洗浄した。最終洗浄した膜ペレットを、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ2および１０mM ＭｇＣｌ2を含有するトリス（５０mM）緩衝液（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）に懸濁した。膜蛋白２．５μg、Ｙｓｉ−ポリ−ｌ−リジン ＳＰＡビーズ０．５mgおよびアデノシンデアミナーゼ０．１Uの存在下で、［3Ｈ］−ＳＣＨ−５８２６１（Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; １nM）結合検定を、最終容量２００μlの緩衝液Ａ中、９６ウェルプレートで実施した。キサンチンアミンコンジナー（ＸＡＣ；２μM）を用いて、非特異結合を決定した。１０μM−０．３ｎMの１０濃度で化合物を試験した。全ての検定を二重に行い、少なくとも２回反復した。遠心分離の前に、検定プレートを室温で１時間インキュベートし、次いで、結合したリガンドを、Packard Topcountシンチレーションカウンターを用いて測定した。非線型曲線フィッティングプログラムを用いて、ＩＣ50値を算出し、Cheng-Prussoff式を用いて、Ｋｉ値を算出した。
本出願の化合物のｐＫｉ値は７．７ないし８．５の範囲である。好ましい化合物はｐＫｉ＞８．０を示す。
Figure 2008506735
式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、薬用調製物の形態で、医薬として使用できる。薬用調製物は、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形態で、経口投与できる。しかしながら、投与は、例えば、坐剤の形態で直腸内に、例えば注射用溶液の形態で、非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物を、薬用調製物の製造のため、不活性無機または有機担体を用いて加工することができる。乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤用の担体として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。しかしながら、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性物質の性質に応じて、通常担体は必要ない。溶液およびシロップ剤の製造のために適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤のための適切な担体は、例えば、天然または硬化油、ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
さらに、薬用調製物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含有し得る。これらは、また、他の治療上価値ある物質を含有することもできる。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および治療的に不活性な担体を含有する医薬もまた本発明の目的であり、式Ｉで示される１以上の化合物および／またはその薬学的に許容される酸付加塩ならびに、所望により、１以上のその他の治療上価値ある物質を、１以上の治療上不活性な担体と共に、ガレヌス製剤投与型にすることを含む、それらの製造方法もまた同様である。
本発明によれば、式Ｉの化合物、その外にその薬学的に許容される塩は、アデノシンレセプター拮抗活性に基づく疾病、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、精神分裂症、不安、疼痛、呼吸欠損、うつ、喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作および物質乱用の制御または防止に有用である。さらに本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬および心臓保護薬として、そして対応する医薬製造のために有用である。
本発明による最も好ましい適応は、中枢神経系疾患の障害を包含する適応であり、例えば、パーキンソン病、神経保護もしくはある種のうつ障害の処置または防止である。
用量は広範囲に変えることができ、無論、各々の個別症例における個々の要件に対して調節しなければならない。経口投与の場合、成人の用量は、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の対応量で、１日あたり、約０．０１mgから約１０００mgまで変えることができる。１日用量を、単一用量または分割用量で投与でき、さらに、それが必要であると判明した場合には、上限を超えられ得る。
Figure 2008506735
製造法
１．品目１、２、３および４を混合し、精製水を用いて顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．この顆粒を適切な製粉装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合する。適切な圧縮機で圧縮する。
Figure 2008506735
製造法
１．適切な混合機中で品目１、２および３を３０分間混合する。
２．品目４および５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
以下の製造例および実施例は本発明を説明するが、これらはその範囲を限定しようとするものではない。
実施例１
（ｃｉｓ）−２−（３−アセトキシシクロペンチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イルベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド
（ｒａｃ）−（ｃｉｓ）−３−（アセチルオキシ）−シクロペンタン酢酸（７７０mg
、４．１mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１ml、０．１３mmol）のジクロロメタン（１０ml）溶液に塩化オキサリル（１．４ml、１７mmol）を加え、得られた溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。揮発成分を真空で蒸発させた後、残留物をトルエン（１０ml）に取り、再度蒸発乾固した。得られた酸塩化物を、次に、ジクロロメタン（２０ml）に溶解し、続いて、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（２．５ml、１５mmol）および４−メトキシ−７−モルホリン−４−イルベンゾチアゾール−２−イルアミン（９６０mg、３．６mmol）で処理した。周囲温度で２時間、そして，５０℃でさらに１時間攪拌した後、混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ml）で処理し、ジクロロメタン（各２０ml）で２回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル(８５：１５)）が、オフホワイト色固体の（ｒａｃ）−（ｃｉｓ）−２−（３−アセトキシシクロペンチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イルベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドを与えた。分取用キラルＨＰＬＣ（Chiralpack AD、溶離液：ヘプタン／イソプロパノール(85:15）が、最初に溶出する異性体として、標記化合物を与えた。淡黄色固体（収率４%）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３４（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ１７１−１７２℃。
実施例１の一般法に従って、実施例２ないし７の化合物を製造した。
実施例２
（ｃｉｓ）−２−（３−アセトキシシクロペンチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イルベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イルベンゾチアゾール−２−イルアミンおよび（ｒａｃ）−（ｃｉｓ）−酢酸 ３−クロロカルボニルメチルシクロペンチルエステルを使用して、（ｒａｃ）−（ｃｉｓ）−２−（３−アセトキシシクロペンチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イルベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドを得た。分取用キラルＨＰＬＣ（Chiralpack AD、溶離液：ヘプタン／イソプロパノール（８５：１５））による分離が、後に溶出する異性体として、標記化合物を与えた。淡黄色結晶（収率４%）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３４（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ１７２−１７３℃。
実施例３
（−）−（ｃｉｓ）−２−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イルベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド
（ｃｉｓ）−２−（３−アセトキシシクロペンチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イルベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド（最初に溶出する異性体、６４mg、０．１５mmol）、炭酸カリウム（８２mg、０．５９mmol）およびナトリウムメトキシド（メタノール中５．４M、１．３７ul、０．００７４mmol）をメタノール（６ml）中で、周囲温度で４時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸ナトリウムで抽出し、乾燥し、塩化メチレンを蒸発させ、粗製物質を得た。ジエチルエーテルから結晶化した後、淡黄色結晶の標記化合物を得た（収率９１%）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ１６８−１７１℃。α589＝−４．８７（ＣＨ2Ｃｌ2、ｃ＝１．１%）。
実施例４
（＋）−（ｃｉｓ）−２−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イルベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド
（ｃｉｓ）−２−（３−アセトキシシクロペンチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イルベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド（後に溶出する異性体、６４mg、０．１５mmol）、炭酸カリウム（８２mg、０．５９mmol）およびナトリウムメトキシド（メタノール中５．４M、１．３７ul、０．００７４mmol）をメタノール（６ml）中で、周囲温度で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸ナトリウムで抽出し、乾燥し、塩化メチレンを蒸発させ、粗製物質を得た。ジエチルエーテルから結晶化した後、淡黄色結晶の標記化合物を得た（収率９０%）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ１６７−１７０℃。α589＝＋４．３２（ＣＨ2Ｃｌ2、ｃ＝１．１%）。
実施例５
（ｃｉｓ）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イルベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド
（ｃｉｓ）−２−（３−アセトキシシクロペンチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イルベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと全く同じ方法で、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イルベンゾチアゾール−２−イルアミンおよび（ｃｉｓ）−酢酸 ４−クロロカルボニルメチルシクロヘキシルエステルを使用して、標記化合物を合成し、淡黄色結晶として得た（収率３３%）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ２１２−２１６℃。
実施例６
（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イルベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド
（ｃｉｓ）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イルベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと全く同じ方法で、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イルベンゾチアゾール−２−イルアミンおよび（ｔｒａｎｓ）−酢酸 ４−クロロカルボニルメチル−シクロヘキシルエステルを使用して、標記化合物を合成し、淡黄色結晶として得た（収率５１%）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ１９０−１９２℃。
実施例７
（ｒａｃ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イルベンゾチアゾール−２−イル）−２−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル）−プロピオンアミド
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イルベンゾチアゾール−２−イルアミンおよび２−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル）−プロピオニルクロリドを使用して、白色固体として、標記化合物を得た（収率６７%）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ１９５−１９７℃。
実施例８（中間体）
（ｒａｃ）−２−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル）−プロピオン酸
４−ヒドロキシシクロヘキサノン、２−（ジエトキシホスホリル）−プロピオン酸エチルエステルおよび水素化ナトリウムからの、標準的Wittig-Horner反応（J. Boutagy, R. Thomas, Chem. Rev. 1974, 74, 87-99）およびこれに続く、エタノール中の水酸化カリウムとのケン化により、標記化合物を製造した。ｎ−ヘプタンから再結晶した後、白色固体として、標記化合物を得た。
Figure 2008506735

Claims (14)

  1. 一般式：
    Figure 2008506735
    ［式中、
    Ｒ1は、ＯＲで置換されているシクロアルキルまたは２−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−エチルであり；
    Ｒは、水素、低級アルキルまたはＣ（Ｏ）−低級アルキルであり；
    Ｘは、−ＣＨＲ’−であり；そして、
    Ｒ’は、水素または低級アルキルである］
    で示される化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩、その光学的に純粋なエナンチオマー、そのラセミ化合物またはそのジアステレオマー混合物。
  2. Ｒ1が置換されているシクロペンチルであり、Ｘが−ＣＨ2−である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  3. 化合物が、（シス）−２−（３−アセトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド、
    （シス）−２−（３−アセトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド、
    （−）−（シス）−２−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド又は
    （＋）−（シス）−２−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド
    である、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
  4. Ｒ1が置換されているシクロヘキシルであり、Ｘが−ＣＨ2−である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  5. 化合物が、（シス）−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド又は
    （トランス）−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド
    である、請求項４に記載の式Ｉの化合物。
  6. Ｒ1が２−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−エチルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  7. 化合物が、（ｒａｃ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イルベンゾチアゾール−２−イル）−２−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−プロピオンアミドである、請求項６に記載の式Ｉの化合物。
  8. 式：
    Figure 2008506735
    で示される化合物を式：
    Figure 2008506735
    で示される化合物と反応させて、式：
    Figure 2008506735
    （式中、Ｒ1およびＸは上記の意義を有する）
    で示される化合物を得、そして、
    所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む、
    請求項１に定義の式Ｉの化合物を製造する方法。
  9. 請求項１０に記載の方法または同等の方法により製造される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の１以上の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
  11. アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経保護、精神分裂症、不安、疼痛、呼吸欠損、うつ、ＡＤＨＤ、薬物嗜癖（例えば、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）の処置のための、または喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作および物質乱用の処置のための、または鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬ならびに冠動脈疾患および心不全のための心臓保護薬として使用するための、請求項１０に記載の医薬。
  12. 疾患を処置するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  13. アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経保護、精神分裂症、不安、疼痛、呼吸欠損、うつ、ＡＤＨＤ、薬物嗜癖（例えば、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）の処置のための、または喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作および物質乱用の処置のための、または鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬ならびに冠動脈疾患および心不全のための心臓保護薬として使用するための、対応医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  14. 本明細書に記載される発明。
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