JP4146799B2 - ベンゾチアゾール誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 0004146799
〔式中、
Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル又は−（ＣＨ2）n−ＮＲ′2であり；
Ｒ′は、（Ｒ′2の場合は相互に独立に）水素、低級アルキル又は−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルであるか、あるいはＲ′2は、Ｎ原子と一緒にピロリジン環を形成してもよく；
ｎは、１、２又は３である〕で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩に関する。
驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は、アデノシン受容体リガンドであることが見い出された。具体的には、本発明の化合物は、Ａ2A−受容体に対する良好な親和性と、Ａ1−及びＡ3受容体に対する高い選択性を有する。
アデノシンは、特定の細胞表面受容体と相互作用することにより、広範な生理機能を調節する。薬物の標的としてのアデノシン受容体の可能性は、１９８２年に最初に概説された。アデノシンは、構造と代謝の両方で、生物活性ヌクレオチドのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）及び環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）に関連し；生化学的メチル化剤のＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）に関連し；そして構造で、補酵素のＮＡＤ、ＦＡＤ及び補酵素Ａ；並びにＲＮＡに関連している。アデノシンとこれらの関連化合物は共に、細胞内代謝の多くの側面の調節において、及び種々の中枢神経系活動の調整において重要である。
アデノシンの受容体は、Ａ1、Ａ2A、Ａ2B及びＡ3受容体として分類され、Ｇタンパク質結合受容体のファミリーに属する。アデノシンによるアデノシン受容体の活性化は、シグナル伝達機構を開始させる。これらの機構は、受容体結合Ｇタンパク質に依存する。アデノシン受容体サブタイプのそれぞれは、古典的にはアデニル酸シクラーゼエフェクター系を特徴とするが、これは、ｃＡＭＰをセカンドメッセンジャーとして利用する。Ｇiタンパク質と結合したＡ1及びＡ3受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害することにより、細胞内ｃＡＭＰレベルを低下させるが、一方Ａ2A及びＡ2B受容体は、Ｇsタンパク質に結合して、アデニル酸シクラーゼを活性化することにより、細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させる。Ａ1受容体系は、ホスホリパーゼＣの活性化と、カリウム及びカルシウムの両イオンチャネルの調節を含むことが知られている。Ａ3サブタイプは、そのアデニル酸シクラーゼとの結合に加えて、ホスホリパーゼＣも刺激し、そのためカルシウムイオンチャネルを活性化する。
Ａ1受容体（３２６〜３２８アミノ酸）は、種々の種（イヌ科、ヒト、ラット、イヌ、ヒヨコ、ウシ、モルモット）からクローン化され、哺乳動物種の間では９０〜９５％の配列同一性であった。Ａ2A受容体（４０９〜４１２アミノ酸）は、イヌ科、ラット、ヒト、モルモット及びマウスからクローン化された。Ａ2B受容体（３３２アミノ酸）は、ヒト及びマウスからクローン化され、ヒトＡ1及びＡ2A受容体とのヒトＡ2B受容体の相同性は４５％であった。Ａ3受容体（３１７〜３２０アミノ酸）は、ヒト、ラット、イヌ、ウサギ及びヒツジからクローン化された。
Ａ1及びＡ2A受容体サブタイプは、エネルギー供給のアデノシンの調節において相補的役割を果たすことが提唱されている。ＡＴＰの代謝産物であるアデノシンは、細胞から拡散して、局所的に作用することにより、アデノシン受容体を活性化して、酸素要求量（Ａ1）を低下させるか、又は酸素供給量（Ａ2A）を増加させ、そして組織内のエネルギー供給量：要求量の均衡を回復させる。両方のサブタイプの作用は、組織に利用可能な酸素の量を増加させること、及び酸素の短期間の不均衡により引き起こされる損傷から細胞を保護することである。内因性アデノシンの重要な機能の１つは、低酸素、虚血、低血圧及び発作のような外傷性障害において損傷を防止することである。
更に、ラットＡ3受容体を発現する肥満細胞へのアデノシン受容体作動物質の結合によって、イノシトール三リン酸及び細胞内カルシウムの濃度の上昇が起こり、そしてこれが、抗原により誘導される炎症性メディエーターの分泌を増強したことが知られている。したがって、Ａ3受容体は、喘息発作及び他のアレルギー反応を仲介する役割を果たす。
アデノシンは、神経修飾物質であり、生理的脳機能の多くの側面を修飾することができる。エネルギー代謝とニューロン活動の間の重要な接点である内因性アデノシンは、行動状況と（病理）生理状態によって変化する。エネルギーの要求量の上昇とエネルギーの利用可能性の低下（低酸素、低血糖、及び／又は過剰なニューロン活動など）という条件下では、アデノシンは、強力な保護フィードバック機構を提供する。アデノシン受容体との相互作用は、てんかん、睡眠、運動障害（パーキンソン病又はハンチントン舞踏病）、アルツハイマー病、鬱病、精神分裂病、又は依存症のような、多くの神経及び精神疾患における治療的介入のための有望な標的となる。神経伝達物質放出の増加は、低酸素、虚血及び発作のような外傷に続いて起こる。これらの神経伝達物質は、最終的には神経変性や神経死の原因になり、そしてこれが、個体の脳損傷又は脳死を引き起こす。よってアデノシンの中枢阻害作用を模倣するアデノシンＡ1作動物質は、神経保護物質として有用でありうる。アデノシンは、興奮性ニューロンからのグルタミン酸放出を阻害し、そしてニューロン発火を阻害する、内因性抗痙攣物質として提案されている。よってアデノシン作動物質は、抗てんかん剤として使用することができる。アデノシン拮抗物質は、ＣＮＳの活動を刺激し、そして認知増強物質として有効であることが証明されている。選択的Ａ2a拮抗物質は、種々の形態の痴呆（例えば、アルツハイマー病における）、及び神経変性障害（例えば、脳卒中）の治療において治療可能性を有する。アデノシンＡ2a受容体拮抗物質は、線条体ＧＡＢＡ作動性ニューロンの活動を変化させて、円滑で充分に協調性の運動を調節することにより、パーキンソン病の症状の可能性ある治療法を提供する。アデノシンはまた、鎮静、催眠、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸、鬱病、及び薬物嗜癖（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）にかかわる多くの生理的過程にも関係している。よってアデノシン受容体に作用する薬物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗不安薬、鎮痛薬、呼吸促進薬、抗鬱薬としての、及び薬物濫用を治療するための治療可能性を持つ。これらはまた、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動障害）の治療にも使用することができる。
心血管系におけるアデノシンの重要な役割は、心臓保護剤としての役割である。内因性アデノシンのレベルは、虚血及び低酸素に応答して上昇し、そして外傷の間から後にかけて心臓組織を保護する（プレコンディショニング）。Ａ1受容体に作用することにより、アデノシンＡ1作動物質は、心筋の虚血及び再灌流により引き起こされる損傷に対して保護することができる。アドレナリン作動性機能に及ぼすＡ2a受容体の調節作用は、冠状動脈疾患及び心不全のような種々の障害に密接な関係があろう。Ａ2a拮抗物質は、急性心筋虚血中のような抗アドレナリン作動性応答の増強が望まれる状況では、治療的に有用であろう。Ａ2a受容体の選択的拮抗物質はまた、上室性不整脈を停止させるアデノシンの有効性を増強することができる。
アデノシンは、レニン放出、糸球体濾過速度及び腎血流量を含む、腎機能の多くの側面を調節する。アデノシンの腎作用に拮抗する化合物は、腎保護剤として見込みがある。更に、アデノシンＡ3及び／又はＡ2B拮抗物質は、喘息及び他のアレルギー反応の治療において、又は糖尿病及び肥満の治療において有用であろう。
多数の文献、例えば、以下の刊行物には、アデノシン受容体に関する最新の知識が報告されている：
Figure 0004146799
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物それ自体、アデノシンＡ2受容体に関連する疾患の処置用の医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩の使用、それらの製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造法、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経保護、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸不足、鬱病、薬物嗜癖（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイドなど）のようなアデノシン系の調節に基づく病気の制御又は予防における、あるいは喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作及び薬物濫用に対する、式（Ｉ）の化合物の使用法である。更に、本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、並びに冠状動脈疾患及び心不全のような障害用の心臓保護剤として有用であろう。本発明の最も好ましい適応症は、Ａ2A受容体拮抗活性に基づくもの、そして中枢神経系の障害を含むもの、例えば、アルツハイマー病、ある種の鬱病、薬物嗜癖、神経保護及びパーキンソン病並びにＡＤＨＤの治療又は予防である。
本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
「低級アルコキシ」という用語は、アルキル部分が上記と同義であり、そして酸素原子を介して結合している基を意味する。
「薬剤学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
本出願の好ましい化合物は、Ｒ2が、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルであり、そしてＲ1が、水素又は低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である：
４−〔（２−メトキシ−アセチルアミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、又は
４−〔（メトキシアセチル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド。
更に別の好ましいものは、Ｒ2が、Ｃ3-6−シクロアルキルであり、そしてＲ1が、水素又は低級アルキルである化合物、例えば以下の化合物である：
４−〔（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−〔（シクロブタンカルボニル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−〔（シクロプロパンカルボニル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、又は
４−〔（シクロブタンカルボニル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド。
更に別の好ましい群の化合物は、Ｒ2が、低級アルキルであり、そしてＲ1が、水素又は低級アルキルであるもの、例えば以下の化合物である：
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−〔（メチル−プロピオニル−アミノ）−メチル〕−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−（プロピオニルアミノ−メチル）−ベンズアミド、
４−〔（アセチル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−（アセチルアミノ−メチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、又は
４−〔（エチル−プロピオニル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド。
更に別の好ましい化合物は、Ｒ2が、−（ＣＨ2）n−ＮＲ′2基であり、そしてＲ1が、低級アルキルであるもの、例えば以下の化合物である：
４−〔（ジメチルアミノアセチル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、又は
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−｛〔メチル−（ピロリジン−１−イル−アセチル）−アミノ〕−メチル｝−ベンズアミド。
式（Ｉ）の本化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は、当該分野において既知の方法により、例えば下に述べられる方法により調製することができるが、この方法は、
ａ）式（２）：
Figure 0004146799
で示される化合物を、式（３）：
Figure 0004146799
で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
Figure 0004146799
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義である〕で示される化合物にすること、及び所望であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする。
式（Ｉ）の化合物は、変法ａ）により、及び以下のスキーム１により調製することができる：
スキーム１において、出発物質（４）及び中間体（５）、（６）、（７）、（８）及び（９）の調製法は、EP 00113219.0に更に詳細に記述されている。
Figure 0004146799
〔ここで、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義である〕。
式（Ｉ）の化合物は、以下のとおり調製される：
ジクロロメタンに溶解した式（２）の化合物、例えばＮ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−アミノメチル−ベンズアミドを、ピリジンで、及び式（３）の化合物、例えば塩化メトキシ−アセチル又は塩化シクロプロパンカルボニルで処理して、周囲温度で約１５時間撹拌する。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、相を分離して水溶液を抽出する。合わせた有機相を乾燥し、濾過して蒸発乾固して、式（Ｉ）の対応する化合物を得る。
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー（thick-layer chromatography）、分取低圧又は高圧液体クロマトグラフィーあるいはこれらの手順の組合せのような、任意の適切な分離又は精製方法により行うことができる。適切な分離及び単離法の具体的な説明は、本明細書の以下の調製法及び実施例を参照することにより行うことができる。しかし、当然ながら他の同等な分離又は単離法も使用することができる。
式（Ｉ）の化合物の塩
式（Ｉ）の化合物は、例えばＲ2基が、脂肪族又は芳香族アミン基のような塩基性基を含む場合には塩基性であろう。このような場合には、式（Ｉ）の化合物は、対応する酸付加塩に変換することができる。
変換は、少なくとも化学量論量の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような適切な酸、並びに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸での処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどのような不活性有機溶媒に溶解して、類似の溶媒中で酸を加える。温度は、０℃と５０℃の間に維持する。生じる塩は自然に沈殿するか、又は極性の低い溶媒で溶液から取りだすことができる。
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論量の、水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどのような適切な塩基での処理によって、対応する遊離塩基に変換することができる。
式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬剤学的に利用しうる付加塩は、有用な薬理活性を持つ。具体的には、本発明の化合物は、アデノシン受容体リガンドであり、そしてアデノシンＡ2A受容体に対する高い親和性を持つことが見い出されている。
本化合物は、後述の試験により詳細に調べた。
ヒトアデノシンＡ2A受容体
ヒトアデノシンＡ2A受容体は、セムリキ森林ウイルス発現系を使用してチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で組換えにより発現させた。細胞を回収し、遠心分離により２回洗浄し、ホモジェナイズして再び遠心分離により洗浄した。最終の洗浄した膜ペレットは、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ2及び１０mM ＭｇＣｌ2を含むトリス（５０mM）緩衝液（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）に懸濁した。〔3Ｈ〕−ＳＣＨ−５８２６１（Dionisottiら, 1997, Br J Pharmacol 121, 353；１nM）結合アッセイを９６ウェルプレートで、緩衝液Ａ ２００μlの最終容量中に膜タンパク質２．５μg、Ｙｓｉ−ポリ−ｌ−リシン ＳＰＡビーズ０．５mg及びアデノシンデアミナーゼ０．１Ｕの存在下で行った。非特異結合は、キサンチンアミンコンジナー（ＸＡＣ；２μM）を用いて画定した。化合物は、１０μM〜０．３nMの１０種の濃度で試験した。全てのアッセイは、二重反復で実施して、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートは、遠心分離の前に室温で１時間インキュベートし、次にパッカード・トップカウント（Packard Topcount）シンチレーションカウンターを用いて結合リガンドを測定した。ＩＣ50値は、非線形曲線当てはめプログラムを用いて計算し、そしてＫi値は、チェン・プルソフの等式（Cheng-Prusoff equation）を用いて計算した。
Figure 0004146799
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩は、例えば、製剤の形で医薬として使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、例えば、注射液の剤形で非経口的にも行える。
式（Ｉ）の化合物は、製剤の製造用の薬剤学的に不活性な無機又は有機担体と共に処理することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
本製剤は更に、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含んでもよい。
式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩と、治療上不活性な担体とを含む医薬もまた、本発明の目的であり、またその製造方法も同様であるが、この方法は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物及び／又は薬剤学的に許容しうる酸付加塩と、所望であれば、１つ以上の他の治療上有用な物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒に製剤の投与剤形にすることを特徴とする。
本発明により、式（Ｉ）の化合物並びにその薬剤学的に許容しうる塩は、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸不足、鬱病、喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作及び薬物濫用のような、アデノシン受容体拮抗作用に基づく病気の制御又は予防において有用である。更に、本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心臓保護剤として、並びに対応する医薬の製造のために有用であろう。
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、ある種の鬱病、神経保護及びパーキンソン病の治療又は予防である。
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、それぞれの特定の症例における個々の要求に対して調整しなければならない。経口投与の場合には、成人の用量は、一般式（Ｉ）の化合物を１日に約０．０１mg〜約１０００mgで、又は薬剤学的に許容しうるその塩を対応する量で変化させることができる。１日用量は、単回用量として、又は分割用量で投与することができ、そして更に、上限値は、望ましいと認められるときにはこれを上まわってもよい。
Figure 0004146799
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合して、精製水で造粒する。
２．この顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合する；適切なプレスで圧縮する。
Figure 0004146799
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに詰める。
実施例１
４−〔（２−メトキシ−アセチルアミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
ジクロロメタン（５ml）に溶解したＮ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−アミノメチル−ベンズアミド（１００mg、０．２４mmol）をピリジン（２９μl、０．３６mmol）及び塩化メトキシ−アセチル（２４μl、０．３２mmol）で処理して、周囲温度で１５時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（６ml）を加え、相を分離して、水溶液をジクロロメタン各５mlで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：３％メタノールを含むジクロロメタン）により、標題化合物を白色の結晶として得た（収率７１％）。ＭＳ：m/e＝４７１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１の一般法により、実施例２〜１６の化合物を調製した。
実施例２
４−〔（メトキシアセチル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチルアミノメチル−ベンズアミド及びメトキシ−アセチルクロリドを使用して、標記化合物を黄色の固体として調製した（収率８３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−｛〔（３−メトキシ−プロピオニル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−ベンズアミド
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチルアミノメチル−ベンズアミド及び３−メトキシ−プロピオニルクロリドを使用して、標記化合物を明黄色の結晶として調製した（４６％収率）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９９（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例４
４−〔（シクロプロパンカルボニル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチルアミノメチル−ベンズアミド及びシクロプロパンカルボニルクロリドを使用して、標記化合物を明黄色の結晶として調製した（８２％収率）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５
４−〔（シクロブタンカルボニル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチルアミノメチル−ベンズアミド及びシクロブタンカルボニルクロリドを使用して、標記化合物を明黄色の結晶として調製した（５９％収率）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９５（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例６
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−〔（メチル−プロピオニル−アミノ）−メチル〕−ベンズアミド
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチルアミノメチル−ベンズアミド及びプロピオニルクロリドを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した（５９％収率）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例７
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−（プロピオニルアミノ−メチル）−ベンズアミド
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−アミノメチル−ベンズアミド及びプロピオニルクロリドを使用して、標記化合物をオフホワイトの結晶として調製した（３４％収率）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例８
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−〔（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−メチル〕−ベンズアミド
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−アミノメチル−ベンズアミド及び３−メトキシ−プロピオニルクロリドを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した（４４％収率）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８５（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例９
４−〔（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−アミノメチル−ベンズアミド及びシクロプロパンカルボニルクロリドを使用して、標記化合物を明黄色の結晶として調製した（６４％収率）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６７（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１０
４−〔（アセチル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチルアミノメチル−ベンズアミド及びアセチルクロリドを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した（７７％収率）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１１
４−〔（シクロブタンカルボニル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−アミノメチル−ベンズアミド及びシクロブタンカルボニルクロリドを使用して、標記化合物をオフホワイトの結晶として調製した（５２％収率）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１２
４−（アセチルアミノ−メチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−アミノメチル−ベンズアミド及びアセチルクロリドを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した（１７％収率）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１３
４−〔（エチル−メトキシアセチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−エチルアミノメチル−ベンズアミド及びメトキシ−アセチルクロリドを使用して、標記化合物を白色の固体として調製した（３３％収率）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９９（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１４
４−〔（エチル−プロピオニル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−エチルアミノメチル−ベンズアミド及びプロピオニルクロリドを使用して、標記化合物を白色の固体として調製した（４７％収率）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１５
４−〔（ジメチルアミノアセチル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチルアミノメチル−ベンズアミド及びジメチルアミノ−アセチルクロリドを使用して、標記化合物を明黄色の結晶として調製した（４６％収率）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１６（中間体）
４−〔（クロロアセチル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチルアミノメチル−ベンズアミド及びクロロアセチルクロリドを使用して、標記化合物を黄色の泡状物として調製した（５１％収率）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１７
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル−メチル）−ベンズアミド
水素化ナトリウム（４８mg、０．４８mmol、鉱油中６０％）をジメチルホルムアミド（２．０ml）に懸濁して、０℃でピロリジン−２−オンで処理した。５０℃で１時間撹拌後、Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−クロロメチル−ベンズアミド（２００mg、０．４８mmol）を加え、この溶液を８０℃で５時間撹拌した。真空での揮発性成分の除去、及びフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ジクロロメタン／メタノール、１９／１）により、標題化合物をオフホワイト色の結晶として得た（収率８６％）。ＭＳ：m/e＝４６７（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１８
４−〔（｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
４−〔（クロロアセチル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド（１００mg、２０５mmol）をＮ−（２−メトキシエチル）−メチルアミン（１．８ml、２１mmol）に溶解して、この混合物を５５℃で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え（５０ml）、ジクロロメタン（５０ml）を加え、相を分離して、水相をジクロロメタン５０mlで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５％メタノールを含むジクロロメタン）により、標題化合物を白色の結晶として得た（収率７４％）、融点１７１〜１７３℃。ＭＳ：m/e＝５４２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１８の一般法により、実施例１９の化合物を調製した。
実施例１９
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−｛〔メチル−（ピロリジン−１−イル−アセチル）−アミノ〕−メチル｝−ベンズアミド
４−〔（クロロアセチル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド及びピロリジンを使用して、標記化合物を白色の結晶として得た（６１％収率）、融点１１４−１１６℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２４（Ｍ＋Ｈ+）。

Claims (14)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 0004146799
    〔式中、
    Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり；
    Ｒ2は、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル又は−（ＣＨ2）n−ＮＲ′2であり；
    Ｒ′は、（Ｒ′2の場合は相互に独立に）水素、低級アルキル又は−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルであるか、あるいはＲ′2は、Ｎ原子と一緒にピロリジン環を形成してもよく；
    ｎは、１、２又は３である〕で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩。
  2. Ｒ2が、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルであり、そしてＲ1が、水素又は低級アルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. 化合物が、４−〔（２−メトキシ−アセチルアミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、又は
    ４−〔（メトキシアセチル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミドである、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ2が、Ｃ3-6−シクロアルキルであり、そしてＲ1が、水素又は低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
  5. 化合物が、４−〔（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
    ４−〔（シクロブタンカルボニル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
    ４−〔（シクロプロパンカルボニル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、又は
    ４−〔（シクロブタンカルボニル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミドである、請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ2が、低級アルキルであり、そしてＲ1が、水素又は低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
  7. 化合物が、Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−〔（メチル−プロピオニル−アミノ）−メチル〕−ベンズアミド、
    Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−（プロピオニルアミノ−メチル）−ベンズアミド、
    ４−〔（アセチル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
    ４−（アセチルアミノ−メチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、又は
    ４−〔（エチル−プロピオニル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミドである、請求項６記載の化合物。
  8. Ｒ2が、−（ＣＨ2）n−ＮＲ′2であり、そしてＲ1が、低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
  9. 化合物が、４−〔（ジメチルアミノアセチル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、又は
    Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−｛〔メチル−（ピロリジン−１−イル−アセチル）−アミノ〕−メチル｝−ベンズアミドである、請求項８記載の化合物。
  10. 請求項１〜９記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ａ）式（２）：
    Figure 0004146799
    で示される化合物を、式（３）：
    Figure 0004146799
    で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
    Figure 0004146799
    〔式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１と同義である〕で示される化合物にすること、及び所望であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。
  11. 請求項１０記載の方法又は同等の方法により製造された、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  12. 請求項１〜９のいずれか１項記載の１つ以上の化合物と薬剤学的に許容しうる賦形剤とを含む医薬。
  13. アデノシン受容体に関連する疾患の処置用の、請求項１２記載の医薬。
  14. アデノシンＡ2A受容体に関連する疾患の処置用の対応する医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の使用。
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