MXPA02012596A - Derivados de benzotiazol. - Google Patents

Derivados de benzotiazol.

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MXPA02012596A
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MX
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benzothiazol
methyl
benzamide
phenyl
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MXPA02012596A
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Aubry Kern Miller
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula general (Ver formula) y a las sales farmaceuticamente aceptables para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de adenosina.

Description

DERIVADOS DE BENZOTIAZOL Campo de la Invención La presente invención se refiere a la utilización de compuestos de la fórmula general en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, benciloxilo, cicloalquiloxilo, halógeno, hidroxilo o trifluorometiloxilo; R2, R3 son independientemente uno de otro hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquiloxilo inferior; ' R4 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, halógeno, -C(0)OH, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) -halógeno-alquilo inferior, -CH (OH) -halógeno-alquilo inferior, -C (0) O-alquilo inferior, -NHC (0) -alquilo inferior, -(CH2)n-OH, o es fenilo, que está unido opcionalmente al grupo benzo mediante el enlazador - (0) m- (CH2) n- y está sustituido opcionalmente por N(R5) (R6), halógeno, alcoxilo o nitro, o es 2, 3-dihidro-lH-indolilo, azepan-1-ilo, [1, 4] oxazepan-4-ilo, o es un heterociclo aromático o no aromático de 5 ó 6 REF. : 143720 miembros, que puede estar unido al grupo benzo mediante el enlazador - (0)m-(CH2)n o -N=C(CH3)-y está sustituido opcional ente por uno o dos grupo (s) R7 en donde R7 es tal como se define posteriormente; R es fenilo, sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, alcoxilo infeior, ciano, nitro, -C(0)H, -C (0) OH o por los siguientes grupos - (CH2) n-C (0) -N (R5) - (CH2) o-alcoxilo inferior, - (CH2) nO-halógeno-alquilo inferior, -(CH2)n O- (CH2) n+1-0-alquilo inferior, -S (0) 2-N (R5) - (CH2) n-0-alquilo inferior, -(CH2)n-0R5, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-alcoxilo inferior, - (CH2)nN[ (CH2) o-alcoxilo inferior] 2, -(CH2)nN(R5) (R6), -(CH2)nN[S(0)2CH3]2, -(CH2)nN[R5] [S(0)2CH3], - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0NR5R6, - (CH2) nN(R5) -alquenilo inferior, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-cicloalquilo, - (CH2) nN (R5) -C (0) 0-alquilo inferior, -(CH2)n-S-(CH2)n-N(R5) (R6), - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-S-alquilo inferior, -S- (0)2-N(R5) (R6) , -(CH2)nN(R5)-S(0)2CH3, - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0-fenilo, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-0H, - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0-CH (OH) -CF3, -(CH2)nN(R5)-(CH2)0-CF3, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-O-CH (OH) -C6H3 (OCH3) 2, - (CH2) „N (R5) - (CH2) o-0-C (0) -C6H3 (0CH3) 2, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-0-C (0) -C6H3 -N (R5) -C (0) -morfolino, -N(R5) -C (0) -N(R5) -fenilo, sustituido por alcoxilo, -S (0) 2-morfolino, o es fenilo, que está sustituido opcionalmente por un heterociclo - (R5Rd) n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, y en donde el heterociclo puede estar sustituido además por hidroxilo, -N(R5) (R6) , alcoxilo inferior o alquilo inferior, o por un heterociclo -(CH2)nN(R5) (CH2)0- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros y en donde el heterociclo puede además estar sustituido por hidroxilo, -N(R5) (R6) o alquilo inferior, o es b) heterociclo -(CH2)n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, con la excepción del grupo piperazinilo en el caso de que n=0, cuyos anillos pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en 2-oxo-pirrolidino, piperidinilo, fenilo, (CH2)n0H, halógeno, CF3, =0, alquilo inferior, cicloalquilo, - (CH2) n-0-alquilo inferior, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, -C(0) O-alquilo inferior, -CH2-0-S (0) 2CH3, -C(0) alquilo inferior, -C (O) - (CH2) n-alcoxilo inferior, -CH2-N(RD)C6H4F, -CH2-N(R6)C (O) O-alquilo inferior, -N(R6)- C(0)-N(R ) - (CH2) n-O-alquilo inferior, -o por tetrahidrofurano, sustituido por 4-Cl-fenilo, o por piperazin-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolin-1-oxo, pirrolidin-1-ilo o por piperidin-1-ilo o es benzopiperidin-1-ilo o benzotien-2-ilo, o es c) - (CH2) n+i-fenilo, -N(R5) (CH2) n-fenilo, sustituido opcionalmente por alcoxilo inferior, -0 ("CH2)n-fenilo, o -N(R5)C(0) -fenilo, o es d) heterociclo -N(R5) (CH2)n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, sustituido opcionalmente por alquilo inferior, heterociclo -(CH2)n- aromático o no aromático de --5 ó 6 miembros o es e) (CH2) n-N(R5) (R6) , alquilo inferior, -O- (CH2) n-alcoxilo inferior, - (CH2) n-alcoxilo inferior, alcoxilo inferior, cicloalquilo, -N(R5) (CH2) n-0-alquilo inferior, -N(R5) (CH2)n0H, -N(R5) (CH2)nN(R5) (R6) , -C (O) O-alquilo inferior, -(CH2)n0H, - (HC=CH) nC (0) O-alquilo inferior, octahidro-quinolina, 3,4-dihidro-lH-isoquinolina, 2, 3-benzo-l, 4-dioxa-8-aza-espiro- [4, 5] decano o 1, 4-dioxa-8-aza-espiro [4,5] decano; X es 0, S o dos átomos de hidrógeno; R5, R6 son independientemente uno de coro hidrógeno o alquilo inferior, R7 es alquilo inferior, alcoxilo inferior, -C (0) -alquilo inferior, -C (0) O-bencilo, -C (0) O-alquilo inferior, - (CH2) 5NR5R6, piridinilo, sustituido opcionalmente por alquilo inferior, o es -CH2N (R5) -C (0) O-alquilo inferior, -NH-C (fenil) 3, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, sustituido opcionalmente por alquilo inferior; n ' es O, 1, 2, 3 ó 4; m es O ó 1; o es 0, 1, 2, 3 ó 4; y a sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para _ el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de adenosina. Antecedentes de la Invención Algunos subgrupos menores de la presente fórmula I son compuestos conocidos y ya se han descrito, por ejemplo en EP 427 963, US 5,099,021, EP 295 656 o DE 19 531 49. Estos compuestos poseen actividad microbicida o se pueden usar para disminuir los niveles de azúcar en sangre. Además, WO 00/18767 describe el 2-piperazino alquilamino benzoazolo, que tiene afinidad por ligandos específicos del subtipo dopamina y además son útiles en el tratamiento de enferme-dades, relacionadas con este receptor. Los compuestos de WO 00/18767 no se excluyen de la envergadura de la presente invención. Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de fórmula general I son liga?dos de los receptores de adenosina. La adenosina modula un amplio rango de funciones fisiológicas por interacción- con receptores de superficie de células especificas. El potencial de los receptores de adenosina como diana para fármacos se revisa por primera vez en 198'2. La adenosina se relaciona tanto metabólicamente como estructuralmente con los nucleótidos bioactivos adenosina trifosfato (ATP) , adenosina difosfato (ADP, adenosina monofosfato (AMP) y adenosina monofosfato cíclico (cAMP) ; al agente de metilación bioquímico S-adenosil-L-metionina (SAM) ; y estructuralmente a los coenzimos NAO, FAD y el coenzimo A; y a MA. La adenosina junto estos compuestos liberados son importantes en la regulación de muchos aspectos del metabolismo celular y en la modulación de diferentes actividades del sistema nervioso central. Los receptores para adenosina se han clasificado como receptores Ai, A2A, A2B y A3, perteneciendo a la familia de las proteinas G acopladas a receptor. La activación de los receptores de adenosina por adenosina inicia el mecanismo de transducción de la señal. Estos mecanismos son dependientes del receptor asociado a proteina G. Cada uno de los subtipos de receptor de adenosina se han caracterizado clásicamente por el sistema efector adenilato ciclasa, que utiliza cAMP como segundo mensajero. Los receptores Ai y A3, acoplados con proteinas Gs inhiben la adenilato ciclasa, lo que conlleva el descenso de los niveles de cAMP celulares, mientras los receptores A2ñ y A2B acoplado a proteinas Gs activan la adenilato ciclasa, proporcionando un incremento en los niveles de cAMP celulares. Es conocido que el sistema de receptor Ai incluye la activación de la fosfolipasa C y la modulación de los canales iónicos de calcio y potasio. El subtipo A3, además de su asociación a adenilato ciclasa, también estimula la fosfolipasa C y por activación de los canales iónicos de calcio. El receptor Ai (326-328 aminoácidos) se clonó de varias especies (cánidos, humanos, ratas, perros, pollos, bovinos, cobayas) con una identificación de la secuencia de 90-95% entre las especies de mamíferos El receptor A2A (409-412 aminoácidos) se clonó de cánidos, ratas, humanos, cobayas y ratones. El receptor A2B (332 aminoácidos) se clonó de humanos y ratones con una homología del 45% de los receptores humanos A2B con los humanos Ai y A2A. El receptor A3 (317-320 aminoácidos) se clonó de humanos, ratas, perros, conejos y ovejas . Los subtipos de receptores Ai y A2A se ha propuesto que juegan un papel complementario en la regulación de adenosina en el aporte de energia. La adenosina, que es un producto metabólico del ATP, difunde desde la célula y actúa localmente para activar los receptores de adenosina para disminuir la demanda de oxigeno (Ai) o incrementar el aporte de oxigeno (A2A) y de este modo restaurar el balance de aporte de energia: demanda en el tejido. Las acciones de ambos subtipos es la de incrementar la cantidad de oxigeno disponible en el tejido y proteger las células contra el daño causado a corto plazo por un desajuste del balance de oxi-geno. Una de las funciones importantes de la adenosina endógena es prevenir el daño durante los traumas tales como hipoxia, isquemia, hipotensión y actividad epiléptica. Además, se conoce que la unión de un agonista a los receptores de adenosina de mastocitos que expresan el recep-tor A3 en ratas resulta en un incremento en el inositol trifosfato y las concentraciones de calcio intracelular, cuyo antigeno potenciado induce la secreción de mediadores de la inflamación. Además, el receptor A3 juega un papel en la mediación de ataques asmáticos y otras respuestas alérgicas. La adenosina es también un neuromodulador, que tiene una importancia global en la modulación de mecanismos moleculares que yacen bajo muchos aspectos de la función cerebral fisiológica por mediación de los efectos inhibitorios centrales. Un incremento en la liberación de neurotransmisor seguido de traumas tales como hipoxia, isquemia y ataques epilépticos. Estos neurotransmisores son los últimos responsables de la degeneración neuronal y muerte neuronal, que causa daño en el cerebro o la muerte del individuo. Los agonistas de adenosina Ai que proporcionan efectos inhibidores a nivel central de la adenosina pueden además ser útiles como agentes protectores. La adenosina se ha propuesto como agente anticonvulsivo endógeno, inhibiendo la liberación de glutamato de las neuronas excitatorias e inhibiendo la respuesta neuronal. Los agonistas de adenosina además se pueden usar como agentes antiepilépticos. Los agonistas de adenosina estimulan la actividad del SNC y se ha probado que son efectivos como potenciadores del proceso de conocimiento. Los antagonistas selectivos de A2a tienen potencial terapéutico en el tratamiento de varias formas de demencia, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer y son útiles como agentes neuroprotectores . Loas antagonistas de los receptores de adenosina A2a inhiben la liberación de dopamina de las terminaciones sinápticas centrales y estimulan la actividad locomotora y por consiguiente mejoran los síntomas Parquinsonianos . Las actividades centrales de la adenosina también están implicadas en los mecanismos moleculares fundamentales de sedación, hipnosis, esquizofrenia, ansiedad, dolor, respiración, depresión y sustancias de abuso. Los fármacos que actúen en los receptores de adenosina además tienen potencial terapéutico como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, ansioliticos, analgésicos, estimulantes de la respiración y antidepresivos, y estos se pueden usar en el tratamiento de ADHD (trastorno de hiperactividad y déficit de atención) . Un papel importante de la adenosina en el sistema cardiovascular es como agente cardioprotector . Los niveles de adenosina endógenos aumentan en respuesta a isguemia e hipoxia, y protegen el tejido cardiaco durante y después del trauma (precondicionante) . Los agonistas de adenosina de este modo tienen potencial como agentes cardioprotectores. La adenosina medula muchos aspectos de la función renal, incluyendo liberación de renina, proporción de filtración glomerular y flujo sanguíneo renal. Los compuestos, que antagonizan los efectos renales de la adenosina, tienen potencial como agentes protectores renales. Además, los antagonistas de adenosina A3 y/o A2B pueden ser útiles en el tratamiento de asma y otras respuestas alérgicas o en el tratamiento de diabetes mellitus y obesidad. Numerosos documentos describen el conocimiento actual de los receptores de adenosina, por ejemplo las siguientes publicaciones : Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641, Bicorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719, J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845, J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201, J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133, J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721, J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171, Arch. Farm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999). El objeto de la presente invención es el uso de compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, relacionadas con los receptores de adenosina A2, nuevos compuestos de fórmula I-A de por si, su elaboración, los medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su producción asi romo la utilidad de los compuestos de fórmula I en el control o prevención de enfermedades basadas en la modulación del sistema adenosina, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parquinson, neuroproteccisn, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit respiratorio, depresión, asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, epilepsia y sustancias de abuso. Además, los compuestos de la presente invención son útiles como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticas, antiepilépticos, anticonvulsionantes y agentes cardio- protectores. Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas, que se basan en la actividad antagonista en receptores A2A y que incluyen trastornos en el sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos, nenroprotección y enfermedad de Parquinson asi como ADHD y diabetes mellitus. Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula general en 'donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, benciloxilo, cicloalquiloxilo, halógeno, hidroxilo o trifluorometiloxilo; R2, R3 son independientemente uno de otro hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquiloxilo inferior; R" es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, halógeno, -C(0)OH, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) -halogeno-alquilo inferior, -CH (OH) -halogeno-alquilo inferior, -C (O) O-alquilo inferior, -NHC (O) -alquilo inferior, - (CH2)n-0H, o es fenilo, que está unido opcionalmente al grupo benzo mediante el enlazador - (O) m- (CH2) n- y está sustituido opcionalmente por N(R5) (Rd) , halógeno, alcoxilo o nitro, o es 2, 3-dihidro-lH-indolilo, azepan-1-ilo, [1, 4] oxazepan-4-ilo, o es un heterociclo aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, que puede estar unido al grupo benzo mediante el enlazador -(0)m-(CH2)n o -N=C(CH3)-y está sustituido opcionalmente por uno o dos grupo (s) en donde R7 es tal como se ha definido anteriormente; es fenilo, sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxilo inferior, ciano, nitro, -C(0)H, -C(0)OH o por los siguientes grupos - (CH2)n-C (O) -N(R5) - (CH2) o-alcoxilo inferior, - (CH2) nO-halógeno-alquilo inferior, - (CH2) nO- (CH2) n+i-O-alquilo inferior, -s (O) 2-N (R5) - (CH2) n-0-alquilo inferior, -(CH2)n-OR5, - (CH2)nN(R5) - (CH2) o-alcoxilo inferior, - (CH2) nN[ (CH2) o-alcoxilo inferior] 2, -(CH2)nN (R5) (R6), -(CH2)nN[S(0)2CH3]2, -(CH2)nN[R5] [S(0)2CH3], -(CH2)nN(R5)- (CH2)0NR5R6, - (CH2) nN (R) -alquenilo inferior, - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0-cicloalquilo, - (CH2) nN (R5) -C (0) O-alquilo inferior, - (CH2) nN-S- (CH2) n-N (R5) (R6) , -(CH2)nN(R5)- (CH2)0-S-alquilo inferior, -S(0)2-N(R5) (R6), -(CH2)nN(R5)-S(0)2CH3 - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-fenilo, -(CH2)nN(R5)-(CH2)0-CH, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-CH (OH) -CF3, -(CH2)nN(R5)-(CH2)0-CF3, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-0-CH (OH) -C6H3 (OCH3) 2, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-O-C (O) -C6H3 (OCH3) 2, -N(R5) -C (0) -morfolino, -NfR5) -C (0) -N(R5 ) -fenilo, sustituido por alcoxilo, S (O) 2-morfolino, o es fenilo, que está sustituido opcionalmente por un heterociclo -(CR5R6)n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, y en donde el heterociclo puede estar sustituido además por hidroxilo, -N(R5) (R6) , alcoxilo inferior o alquilo inferior, o por un heterociclo -(CH2)nN(R5) (CH2)0- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros y en donde el heterociclo puede además estar sustituido por hidroxilo, -N(R5) (R6) o alquilo inferior, o es b) heterociclo -(CH2)n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, con la excepción del grupo piperazinilo en el caso de que n=0, cuyos anillos pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en 2-oxo-pirrolidino, piperidinilo, fenilo, (CH2)nOH, halógeno, CF3, =0, alquilo inferior, cicloalquilo, - (CH2) n-0-alquilo inferior, -(CH2)nNH2, (CH2)nCN, -C (O) O-alquilo inferior, CH2-0-S (O) 2CH3, -C (O) -alquilo inferior, -C (0) - (CH2) n-alcoxilo inferior, -CH2-N (R°) C6H4F, -CH2-N (R6) C ( 0 ) O-alquilo inferior, -N(R°)- C (0) -N (R5) - (CH2) r?-0-alquilo inferior, -o por tetrahidrofurano, sustituido por 4-Cl-fenilo, o por piperazin-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolin-1-oxo, pirrolidin-1-ilo o por piperidin-1-ilo o es benzopiperidin-1-ilo o behzotien-2-ilo, o es c) - (CH2)n+?-fenilo, -N(R5) (CH2) n-fenilo, sustituido opcionalmente por alcoxilo inferior, -0(CH2) n-fenilo, o -N(R5)C(0) -fenilo, o es d) heterociclo -N(R5) (CH2)n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, sustituido opcionalmente por alquilo inferior, heterociclo - (CH2)n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros o es e)- (CH2)n-N(R5) (R6) , alquilo inferior, -0-(CH2)n-alcoxilo inferior, - (CH2) n-alcoxilo inferior, alcoxilo inferior, cicloalquilo, -N(R ) (CH2) nO-alquilo inferior, N(R5) (CH2)n0H, -N(R5) (CH2)nN(R5) (R6) , -C (0) O-alguilo inferior, -(CH2)nOH, - (HC=CH) nC (O) O-alquilo inferior; octahidro-quinolina, 3, 4-dihidro-lH-isoquinolina, 2, 3-benzo-l, 4-dioxa-8-aza-espiro [4, 5] decano o 1, 4-dioxa-8-aza-espiro [4,5] decano; es O, S o dos átomos de hidrógeno; R° RD son independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo inferior, R7 es alquilo inferior, alcoxilo inferior, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) O-bencilo, -C (0) O-alquilo inferior, (CH2)nNR5R6, piridinilo, sustituido opcionalmente por alquilo inferior, o es -CH2? (R5) -C (O) O-alquilo inferior, -?H-C (fenil) 3, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, sustituido opcionalmente por alquilo inferior; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; m es 0 ó 1; o es O, 1, 2, 3 ó 4; y a sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de adenosina. Tal como se usa aqui, el termino "alquilo inferior" denota un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos preferidos alquilo inferior son grupos con 1-4 átomos de carbono. Tal como se usa aqui, el término "alquenilo inferior" denota un grupo alquilo _insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, i-butileno, 2-butileno, t-butileno y similares. Los grupos preferidos alquilo inferior son grupos con 2-4 átomos de carbono. ' El término "cicloalquilo" denota un grupo carbociclico saturado, que contiene 3-6 átomos de carbono. El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo . El término "alcoxilo inferior" denota un grupo en donde los residuos alquilo son tal como se han definido anteriormente y que está unido mediante un átomo de oxigeno. El término "heterociclo aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros" denota los siguientes grupos; grupos aromáticos hetrociclicos, por ejemplo pirrol-1-ilo, tetrazolilo, imidazol-1 ó 2-ilo, pirazoll-ilo, piridin- 1, 2, 3 ó 4-ilo pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tienilo o furilo; grupos heterociclicos no aromáticos, por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolin-1, 1-dioxo o tiomorfolin-1-oxo. El término "sales de adición acida farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nitrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succinico, ácido tartárico, ácido metan-sulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos, en donde R1 es metoxilo, X es oxigeno y R2/R3 son hidrógeno. Los ejemplos preferidos son compuestos de fórmula I para el uso mencionado anteriormente, en donde R es un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros sustituido o sin sustituir, por ejemplo los siguientes compuestos: N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzoziazol-2-il) -2-metil-isonicotinamida, (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico, (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-furan-2-carboxilico, N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -isonicotinamida, (4-metoxi-7-piridin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico, (4-metoxi-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico, [4-metoxi-7- (2-metil-piridin-4-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico, [7- (3-amino-fenil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico, N- (4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il) -2-metil-isonicotinamida, N- [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] - 2-metil-isonicotinamida, N- [4-metoxi-7- (2-pirrolidin-l-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il]'-2-metil-isonicotinamida, N- {4-metoxi-7- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il} -2-metil-isonicotinamida y N- [4-metoxi-7- (5-metil-tiofen-2-il) -benzotiazoli-2-il] -2-metil-isonicotinamida . Otros compuestos preferidos de fórmula I para el uso mencionado anteriormente son compuestos, en donde R es un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros sustituido o sin sustituir, por ejemplo los siguientes compuestos: (4-metoxi-7-fenil~benzotiazol-2-il) -amida del ácido morfolin-4-carboxilico, (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido tiomorfolin-4-carboxilico, (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 1-oxo- 1] -4-tiomorfolin-4-carboxilico, { 4-metoxi-7- [2- ( 6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il] -benzo-tiazol-2-il}-amida del ácido morfolin-4-carboxilico, [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido morfolin-4-carboxilico, {4-metoxi-7- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il}-amida del ácido morfolin-4-carboxilico, [4-metoxi-7- (2-piperidin-l-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido morfolin-4-carboxilico, [4-metoxi-7- (5-metil-tiofen-2-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido morfolin-4-carboxilico, Ester terc-butilico del ácido 4- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-carbamoil) -piperidin-1-carboxilico, (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 1-acetil-piperidin-4-carboxilico, (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxilico y (4-metoxi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 1-oxo-l?4-tiomorfolin-4-carboxilico. También son preferidos los compuestos, en donde R es metoxilo, por ejemplo los siguientes compuestos: Éster metílico del ácido rae- [7- (2-bromo-l-hidroxi-etil) -4- metoxi-benzotiazol-2-il] -carbamico, Éster metílico del ácido {4-metoxi-7- [2- ( 6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il) -carbamico, Éster metílico del ácido [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -carbamico, Éster metílico del ácido [ 4-metoxi-7- (2-piperidin-l-il-tiazol-4-il ) -benzotiazol-2-il] -carbamico y Éster metílico del ácido { 4-metoxi-7- [2- ( 4-metil-piperazin-l-il) -tiazol-4-il] -benzo tiazol-2-il ) -carbamico . Los compuestos preferidos de fórmula I para el uso mencionado anteriormente son aquellos , en donde R es fenilo, sustituido opcionalmente por halógeno, CF3, -CH2OH, - CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NHCH2-piridinilo, -CH2NH2, - CH2NHCH2CH2SCH3, -CH2N (CH3) CH2CH2SCH3, -CH2N (CH3) CH2CH2OCH3, CH2N ( CH2CH3 ) CH2CH2OCH3, -CH2NHCH3 , -CH2SCH2CH2N ( CH3 ) i , ~ CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3 o -CH2N (CH3) C ( 0 ) OCH3, por ejemplo los siguientes compuestos: 4-hidroximetil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4-fluoro-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, Éster metílico del ácido 2- (4-fluoro-benzoilamino) -4-metoxi-benzotiazol-7-carboxilico, 4- [ (2-metoxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- [ (2-hidroxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-fenil- benzotiazol-2-il) -benzamida, N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4- { [ (piridin-4-il-metil) -amino] -metil} -benzamida, N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4-{ [ (piridin-3-il metil) -amino] -metil } -benzamida, 4-aminometil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4- [ (2-metilsulfanil-etilamino) -metil] -benzamida, 4-{ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil }-N- ( 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- [7- (2-amino-tiazol-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -4-fluoro-benzamida, 4-fluoro-N-{4-metoxi-7- [2- ( 6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il} -benzamida, 4-fluoro-N- (4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4-fluoro-N-{4-metoxi-7- [2- (4-metil-piperazin-i-il) -tiazol- 4-il] -benzotiazol-2-il) -benzamida, 4-{ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil } -N- { 4-metoxi-7- [2- (6-metil-piridin-3-il) -tiazoi-4-il] -benzotiazol-2-il} -benzamida, 4-{ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil}-N- (4-metoxi-7-tiofen- 2-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- { [ (2-metoxi-etil ) -metil-amino] -metil } -N- [4 -metoxi- 7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il ) -benzotiazol-2-il] -benzamida, N- ( 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il ) -4- trifluorometil-benzamida, 4-fluoro-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4-cloro-3- { [etil- (2-metoxi-etil) -amino) -metil } -N- (4-metoxi- 7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3-metilaminometil-benzamida, 4-cloro-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3-metilaminometil-benzamida, 4-cloro-3- { [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil }-N- (4-metoxi- 7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4-cloro-3- [ (2-metoxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 3- [' (2-metoxi-etilamino) -metil] -N- ( 4-metoxi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 3- { [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- [ (2-etoxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il ) -benzamida, N- ( 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il ) -4-metilaminometil-benzamida, 4- (2-dimetilamino-etilsulfanilmetil) -N- (4-metoxi-7-morfolin- 4-il-benzoniazol-2-il) -benzamida, 4-{ [ (2-etoxi-etil) -etil-amino] -metil }-N- [4-metoxi-7-morfolin- 4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4-{ [ (2-etoxi-etil) -metil-amino) -metil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- (2-metoxi-etoximetil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4-metoximetil-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, -N- (4-metoxi-7-tiomorfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Ester metílico del ácido [4- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-carbamoil) -bencil] -metil-carbamico . Otros compuestos preferidos de fórmula I para el uso mencionado anteriormente son aquellos, en donde R es fenilo, sustituido por un sustituyente opcional heterociclico -(CH2)n-aromático o no aromático de 5 a 7 miembros, por ejemplo los siguientes compuestos: 4-imidazol-l-il-metil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) benzamida, 4- (4-hidroxi-piperidin-l-il-metil) -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- [1, 4] diazepan-1-i1-metil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol- 2-il) -benzamida, 4- (3 (S) -dimetilamino-pirrolidin-1-il-metil) -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- { 4-metoxi-7- [2- ( 6-metil-piridin-3-il ) -tiazol-4-il ] - benzotiazol-2-il}-4-pirrolidin-l-il-metil-benzamida, N- (4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il) -4-pirrolidin-l-i1-metil-benzamida, N- [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -4-pirrolidin-1-i1-metil-benzamida, 4-cloro-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3-pirrolidin-1-i1-metil-benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3-pirrolidin-l-il-met il-benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4- (2-metil-imidazol-1-il-metil) -benzamida y N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4- (4-metil-piperazin-1-il-metil) -benzamida. Especialmente preferidos son los compuestos, en donde es 'un heterociclo aromático o no aromático de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que es por ejemplo morfolina o piperazina. Los compuestos preferidos de fórmula IA son aquellos, en donde R1 es metoxilo, X es oxigeno y R2/R3 son hidrógeno. Compuestos preferidos ejemplares son los compuestos de fórmula ÍA, en donde R' es un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido, por ejemplo los siguientes compuestos: N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2-metil-isonicotinamida, (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico, (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-furan-2-carboxilico, N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -isonicotinamida, (4-metoxi-7-piridin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico, (4-metoxi-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tioten-2-carboxilico, [4-metoxi-7- (2-metil-piridin-4-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico, [7- (3-amino-fenil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico, N- (4-menoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il) -2-metil-isohicotinamida, N- [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -2-metil-isonicotinamida, N- [4-metoxi-7- (2-pirrolidin-l-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -2-metil-isonicotinamida, N-{4-metoxi-7- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il }-2-metil-isonicotinamida y N- [4-metoxi-7- (5-metil-tiofen-2-il) -benzotiazol-2-il] -2-metil-isonicotinamida . Otros compuestos preferidos de fórmula IA son compuestos, en donde R es unn heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros no sustituido o sustituido, por ejemplo los siguientes compuestos: (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido morfo-lin-4-carboxilico, (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido tiomorfolin-4-carboxilico, (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 1-oxo- 1] -4-tiomorfolin-4-carboxilico, {4-metoxi-7- [2- (6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il}-amida del ácido morfolin-4-carboxilico, [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido morfolin-4-carboxilico, (4-metoxi-7- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il } -amida del ácido morfolin-4-carboxilico, [4-?netoxi-7- (2-piperidin-l-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido morfolin-4-carboxilico, [4-metoxi-7- (5-metil-tiofen-2-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido morfolin-4-carboxilico, Éster terc-butilico del ácido 4- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-carbamoil) -piperidin-1-carboxilico, (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 1-aceti1-piperidin-4-carboxilico, (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxilico y (4-metoxi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 1-oxo-l?4- tiomorf olin- 4 -carboxilico. Otros compuestos preferidos son los compuestos, en donde R es metoxilo, por ejemplo los siguientes compuestos: Éster metílico del ácido rae- [7- (2-bromo-l-hidroxi-etil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -carbamico, Éster metílico del ácido {4-metoxi-7- [2- ( 6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il}-carbamico, Éster metílico del ácido [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -carbamico, Éster metílico del ácido [4-metoxi-7- (2-piperidin-l-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -carbamico y Éster metílico del ácido {4-metoxi-7- [2- (4-metil-piperazin-l- 11) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il } -carbamico . Los compuestos preferidos de fórmula IA son aquellos, en donde R' es fenilo, sustituido opcionalmente por halógeno, -CH2OH, - CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NHCH2-piridinilo, CH2NH2, -CH2NHCH2CH2SCH3, -CH2N (CH3) CH2CH2SCH3, CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, CH2N (CH2CH3) CH2CH2OCH3, -CH2NHCH3, CH2SCH2CH2N(CH3)2, -CH20CH3, -CH2OCH2CH2OCH3 O CH2N(CH3) C (0) 0CH3, por ejemplo los siguientes compuestos: 4-hidroximetil-N- (4-metoxi-7-f enil-benzotiazoi-2-il) -benzamida, 4- [ (2-metoxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- [ (2-hidroxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4- { [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -metil} -benzamida, N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4-{ [ (piridin-3-il-metil) -amino] -metii } -benzamida, 4-aminometil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4- [ (2-metilsulfanil-etilamino) -metil] -benzamida, 4- { [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil }-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- [7- (2-amino-tiazoi-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -4-fluoro-benzamida, 4-fluoro-N- {4-metoxi-7- [2- (6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il } -benzamida, 4-{ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil}-N- (4-metoxi-7- [2- (6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il } -benzamida, 4- { [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil }-N- (4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4-{ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil }-N- [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4-trifluorometil-benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4-cloro-3- { [etil-2-metoxi-etil) -amino] -metil }-N- (4-metoxi- 7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3-metilaminometil-benzainida, 4-cloro-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3- etilaminómetil-benzamida, 4-cloro-3- { [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4-cloro-3- (2-metoxi-etilamino) -metil] -N-4-etoxi~7 'norfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 3- [ (2-metoxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-benzamida, 3-{ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil }-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- [ (2-etoxi-etilamino) -metil] -N- ( 4-metoxi-7-morfalin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4-metilaminómetil-benzamida, 4- (2-dimetilamino-etilsulfanilmetil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4-{ [ (2-etoxi-etil) -etii-amino—metil}-N- ( —e~Qxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- (2-eto.xi-etil) -metil-amino] -metil—N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- (2-metoxi-etoximetil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il- benzotiazol-2-il) -benzamida, 4-metoximetil-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- (4-metoxi-7-tiomorfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida y Éster metílico del ácido [4- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-carbamoil) -bencil] -metil-carbamico . Otros compuestos preferidos de fórmula IA son aquellos, en donde R* es fenilo, sustituido por un heterociclo sustituido opcionalmente -(CR5R6)n- no aromático o aromático de 5 a 7 miembros, por ejemplo los siguientes compuestos : 4-imidazol-l-ilmetil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- (4-hidroxi-piperidin-l-il-metil) -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- [1, 4] -diazepan-1-il-metil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol- 2-il) -benzamida, 4- (3 (S) -dimetilamino-pirrolidin-1-il-metil) -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- {4-metoxi-7- [2- ( 6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il] -benzotiazo1-2-11 }-4-pirrolidin-1-il-metil-benzamida, N- (4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il) -4-pirrolidin-l-il-met il-benzamida, N- [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il ) -benzotiazol-2-ii; 4 -pirrolidin-1-il-met il-benzamida, 4-cloro-N- ( 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3-pirrolidin-1-il-metil-benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3-pirrolidin-l-i1-metil-benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4- (2-metil-imidazol-1-il-metil) -benzamida y N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4- (4-metil-piperazin-1-il-metil) -benzamida. Especialmente preferidos son los compuestos de fórmula IA, en donde R4 es un heterociclo aromático o no aromático de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, que es por ejemplo morfolina o piperazina. Los presentes compuestos de las fórmulas I y 1-A y sus sales aceptables farmacéuticamente se pueden preparar por métodos conocidos en el campo, por ejemplo, los procesos descritos anteriormente, cuyos procesos comprenden a) reacción de un compuesto de fórmula R1 con un compuesto de fórmula y una amina de la fórmula R5R6NH o una amina cíclica apropiada para dar un compuesto de fórmula o compuestos de fórmula 1-1, en donde el grupo -NR5R5 se reemplaza por una amina cíclica, en donde R^R6 y X tienen el significado dado anteriormente, o b) reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula X R' C—Cl VI para dar un compuesto de fórmula I-A, en donde R1-R4, R 'y X tienen el significado dado anteriormente, o c) reacción de un compuesto de fórmula l con un compuesto de fórmula 5^ Sc nBu, Pd para dar un compuesto de fórmula en donde R ,1-R tienen el significado dado anteriormente, o d) hidrogenación de un compuesto de fórmula 1-3 con H2/Pd/C para dar un compuesto de fórmula en donde R1-R5 tienen el significado dado anteriormente, o e) reacción de un compuesto de fórmula 1-3 con N-bromosuccinimida/H20 para dar un compuesto de fórmula en donde R1-R5 tienen el significado dado anteriormente, o f) oxidación de un compuesto de fórmula 1-4 para dar un compuesto de fórmula en donde R -R tienen el significado dado anteriormente, o g) reacción de un compuesto de fórmula 1-5 con un compuesto de fórmula H2N ?„7 para dar un compuesto de fórmula en donde R1-R5 y R7 tienen el significado dado anteriormente, o h) reacción de un compuesto de fórmula 1-5 con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde R1-R6 tienen el significado dado anteriormente, o i) reacción de un compuesto de fórmula 1-5 con un compuesto de fórmula ?HBoc H2? X?H para dar un compuesto de fórmula la escisión del grupo boc para dar un compuesto de fórmula en "donde Ri-R tienen el significado dado anteriormente, o j) modificación de uno o más sustituyentes R^R7 con las definiciones dadas anteriormente, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables . Todos los pasos de reacción descritos anteriormente se llevan a cabo de un modo convencional y se describe en mas detalle en los ejemplos de trabajo. De acuerdo con una variante del proceso a) un compuesto de fórmula IT, por ejemplo 2-amino-7-fenil-4-metoxi-benzotiazol en piridina se disuelve en tetrahidrofurano y entonces se trata con fosgeno en tolueno. La mezcla de reacción se concentra hasta mitad de volumen bajo presión reducida y se añade la amina apropiada, por ejemplo una amina de fórmula R5R6NH o una amina cíclica, tal como morfo-lina o tiomorfolina. El producto obtenido se aisla mediante cromatografía flash. Una variante de la reacción b) describe los procesos para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde un compuesto de fórmula' II reacciona son un compuesto de fórmula IV. La reacción se lleva a cabo durante 10 minutos en un modo convencional. El compuesto obtenido se aisla mediante cromatografía flash. La formación de sales se efectúa a temperatura ambiente de acuerdo con métodos que son conocidos de por si y que son familiares a cualquier persona entendidad en el campo. No sólo tenemos en consideración las sales con ácido inorgánicos, sino también con ácidos orgánicos. Clorhidratos, hidrobromuros, sulfatos, nitratos, citranos, acetatos, maleatos, succinatos, metan-sulfanatos, p-toluensulfonatos y similares son ejemplos de tales sales. En los Ejemplos 1-187 y en los siguientes esquemas de reacción 1 y 2 se describe en más detalle la preparación de compuestos de fórmula I. Los materiales de partida son compuestos conocidos o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos en el campo. ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Uretano en donde los números 1-6 tienen el siguiente significado: 1. MeO(CO)Cl, base 2. IC1 3. R4-B(0R5)2 o R4-Sn(CH3)3, catalizador Pd 4. KOH 5. C(X)C12, R5R6NH, o R5NCX 6. RC(X)C1, base La definición de los sustituyentes se ha descrito anteriormente ESQUEMA DE REACCIÓN 2 en donde los números 1-6 tienen el siguiente significado 1. R4-B(0R5)2o R-Sn(CH3)3, catalizador Pd 2. H2, Pd-C 3. Ph(CO)NCS 4. NaoME 5. Br2 6. RC(X)C1, base Y la definición de los sustituyentes R1-R4, R5, X y R es la dada anteriormente . ESQUEMA DE REACCIÓN 3 NBS, HjO Las definiciones de R1 a R5 son las dadas anteriormente y NBS es N-Bromosuccinimida. ESQUEMA DE REACCIÓN 4 -5 + H- Las definiciones de R a R y R son las dadas anteriormente ESQUEMA DE REACCIÓN 5 Las definiciones de R1 a R6 son las dadas anteriormente.
ESQUEMA DE REACCIÓN 6 Las definiciones de R1 a R5 son las dadas anteriormente. Las reacciones descritas en los esquemas de de reacción de 1 a 6 se llevan a cabo mediante métodos convencionales. Los compuestos de fórmula I y I-A y sus sales de adición útiles farmacéuticamente tienen propiedades apreciadas farmacológicamente. Específicamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son ligandos del receptor de adenosina y poseen una alta afinidad hacia los receptores de adenosina A^. Los compuestos se investigaron de acuerdo con el ensayo mostrado a continuación. Receptor de adenosina A2A humano El receptor de adenosina A2A humano se expresó de modo recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO) usando el sistema de expresión vírico "semli i forest". Las células se cultivaron, se lavaron dos veces por centrifugación, se homogeneizaron y otra vez se lavaron por centrifugación. El pellet de membrana lavado final se suspendió en tampón Tris (50 mM) que contenia Nací 120 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM y MgCl2 10 mM (pH 7.4) (tampón A) . El ensayo de unión [3H]-SCH-58261 (Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; InM) se realizó en placas de 96 pocilios en presencia de 2.5 µg de proteina de membrana, 0.5 mg de bolas de Ysi-poli-1-lisina SPA y 0.1 U de adenosina desaminasa en un volumen final de 200 µl de tampón A. La unión no especifica se definió usando xantina amina congénere (XAC; 2µM) . Los compuestos se ensayaron a 10 concentraciones desde 10 µM a 0.3 nM. Todos los ensayos se realizaron por duplicado y se repitieron al menos dos veces. Las placas de ensayo se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de la centrifugación y se determinó el enlace del ligando usando un contador de centelleo Packard Topcount. Los valores IC50 se calcularon usando un programa de ajuste de curva no lineal y los valores Ki se calcularon usando la equación de Cheng-Prussotf . De acuerdo con la invención, se ha demostrado que los compuesto de fórmula I tienen una alta afinidad hacia el receptor A2A. Los compuestos más preferidos mostraron una afinidad hacia la unión hA2A en el rango de un valor pKi entre 8.5 a 9.3. Ejemplo de dichos compuestos" son los siguientes: 10 15 20 25 Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se pueden usar como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración también puede efectuarse, no obstante, rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables. Los compuestos de fórmula I se pueden procesar con vehículos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se puede usar lactosa, almidón de maiz o derivados del mismo, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares, por ejemplo, como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras. Los vehículos apropiados para cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares. Dependiendo de la naturaleza de las sus'tancias activas no se requieren, no obstante, la mayoria de veces en el caso de cápsulas de gelatina blandas. Vehículos apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Vehículos apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-liquidos o líquidos y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden, además, contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener aún otras sustancias apreciadas terapéuticamente . Los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehiculo inerte terapéuticamente también son objeto de la presente invención, asi como un proceso para su elaboración, que comprende llevar uno o más compuestos de fórmula I y/o sales de adición acida farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias apreciadas terapéuticamente en una forma de administración galénica junto con uno o más vehículos inertes terapéuticamente. De acuerdo con la invención los compuestos de fórmula I asi como también sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el control y prevención de enfermedades basadas en la actividad antagonistica de los receptores de adenosina, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parquinson, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, deficiencias respiratorias, depresión, asma, res-puestas alérgicas, hipoxia, isquemia, epilepsia y sustancias de abuso. Además los compuestos de la presente invención también son útiles como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsionantes y agentes cardioprotectores y para la elaboración de los me-dicamentos correspondientes.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquéllas que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos, neuroprotección y enfermedad de Parkinson. La dosis puede variar dentro de un amplio rango y podria, por supuesto, ajustarse a los requerimientos individuales de cada caso particular En el caso de la administración, la dosis para adultas puede variar de entre 0.01 mg a alrededor de 1000 mg por dia de un compuesto de la fórmula general I o de la correspondiente cantidad de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria se puede administrar en forma de dosis simple o en dosis divididas y en adición, el limite superior también puede superarse cuando sea indicado. Ejemplo 1 N- (4-Metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida A una solución de 2-amino-4-metoxi-7-fenil-benzotiazol (100 g, 0.4 mmol) en piridina (2 ml) se añadió cloruro de benzoilo (55 mg, 0.4 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche a 20 °C. A esta mezcla se añadió HCl 2N hasta pH = 1 (20 ml) y entonces la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc (20 ml) , se lavó con una solución saturada de NaHC03, se secó con Na2S04 y el solvente se evaporó. Enton-ces se hizo una cromatografía del producto crudo sobre Si02 (malla de Merck poro 230-400) eluyendo con CH2CI2/MeOH (98:2), las fracciones del producto se mezclaron y el solvente se evaporó, para proporcionar el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (97 mg, rendimiento = 69 %) , EM: m/e = 360 (M+) . Siguiendo el método general del ejemplo 1, se prepararon los compuestos de los ejemplos 2 a 49. Ejemplo 2 Ácido furan-2-carboxilico (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida Utilizando cloruro del ácido furan-2-carboxilico se preparó el compuesto del titulo en forma de sólido de color beige (41 % rendimiento), EM: m/e = 251.3 (M+H+) . Ejemplo 3 Áci'do 5-metil-tiofen-2-carboxilico (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida __ Utilizando cloruro del ácido 5-metil-tiofen-carboxilico se preparó el compuesto del titulo en forma de sólido do color beige (36 % rendimieno) , EM: m/e = 381.3 (M+H+) . Ejemplo 4 Ácido furan-2-carboxilico (4, 6-difluoro-benzotiazol-2-il) -amida Utilizando 2-amino-4, 6-difluoro-benzotiazol y cloruro del ácido furan-2-carboxilico se preparó el compuesto del titulo en forma de sólido de color gris (81 % rendimiento), EM: m/e = 280 (M+) . Ejemplo 5 Ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico (4, 6-difluoro-benzotiazol-2-il) -amida Utilizando 2-amino-4, 6-difluoro-benzotiazol y cloruro del ácido 5-metil-tiofen-carboxilico se preparó el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo (74 % rendimiento) , EM: m/e = 310 (M+) . Ejemplo 6 N- (4, 6-Difluoro~benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando 2-amino-4, 6-difluoro-benzotiazol y cloruro de benzoilo se preparó el compuesto del titulo en forma de sólido de color beige (82 % rendimiento), EM: m/e = 290' (M+) . Ejemplo 7 N- (4-Metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -acetamida Utilizando cloruro de acetilo se preparó el compuesto del titulo en forma de sólido de color marrón claro (69 % rendimiento), EM: m/e = 299.2 (M+H+) . Ejemplo 8 4-Ciano-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de 4-ciano-benzoilo se preparó el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo (84 % rendimiento), EM: m/e = 385.1 (M+) .
Ejemplo 9 Ácido 5-Metil-tiofen-2-carboxilico (4-metoxi-benzotiazol-2-il) -amida Utilizando 2-amino-4-metoxi-benzotiazol y cloruro del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico en piridina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color beige (95 % rendimiento), EM: m/e = 304.1 (M+) . Ejemplo 10 Ácido 5-Metil-furan-2-carboxilico (4-metoxi-7-fenil- benzotiazol-2-il) -amida Utilizando 2-amino-4-metoxi-7-fenil-benzotiazol y cloruro del ácido 5-metil-furan-2-carboxilico preparado en el momento se obtuvo el compuesto del titulo crudo, el cual se sometió a cromatografía sobre Si02 (Malla 230-400 Merck) elúyendo con nHexano/EtOAc (4:1), proporcionando el compuesto del titulo puro en forma de sólido de color amarillo pálido (67 % rendimiento), EM: m/e = 364.0 (M+) . Ejemplo 11 Ácido furan-2-carboxilico (4-metoxi-benzotiazol-2-il) -amida Utilizando 2-amino-4~metoxi-benzotiazol y cloruro del ácido furan-2-carboxilico en piridina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color marrón p nn a rendimiento), EM: m/e = 274.1 (M+) . Ejemplo 12 N- (4-Metoxi-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando 2-amino-4-metoxi-benzotiazol y cloruro de benzoilo en piridina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (72 % rendimiento) , EM: m/e = 284.1 (M+) . Ejemplo 13 Benzotiazol-2-ilamida del ácido benzo [b] tiofen-2-carboxilico Utilizando 2-amino-benzotiazol y cloruro del ácido benzo [b] tiofen-2-carboxilico en piridina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo pálido (86% rendimiento), EM: m/e = 311.1 (M+H+) . Ejemplo 14 Benzotiazol-2-ilamida del ácido 3-metil-tiofen-2-carboxilico _ Utilizando 2-amino-benzotiazol y cloruro del ácido 3-met'il-tiofen-2-carboxilico en piridina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo (69% rendimiento), EM: m/e=275.1 (M+H+) . Ejemplo 15 Benzotiazol-2-ilamida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico Utilizando 2-amino-benzotiazol y cloruro del ácido 5~metil-tiofen-2-carboxilico en piridina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo (87% rendimiento), EM: m/e = 275.1 (M+H+) .
Ejemplo 16 N-Benzotiazol-2-il-6-cloro-nicotinamida Utilizando 2-amino-benzotiazol y cloruro del ácido 2-cloropiridina-5-carboxilico en piridina se obtuvo el com-puesto del titulo en forma de sólido de color blanco (97% rendimiento), EM: m/e = 290.1 (M+H+) . Ejemplo 17 4-Hidroximetil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida A una solución de 4-formil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (194 mg, 0.5 mmol), en THF (40 ml) se añadió borhidruro sódico (19 mg, 0.5 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (30 ml) seguido de HCl ÍN (4 ml) y la mezcla se agitó. La 'fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (30 ml) , el combinado de fases orgánicas se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó con Na2S04, se filtró y se evaporó. El residuo bruto se suspendió en éter y se sometió a ultrasonidos durante 10 min., el sólido precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó al vacio (0.05 mmHg, 50 °C) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo pálido (150 mg, 77% rendimiento) , EM: m/e = 390.0 (M+) . Ejemplo 18 4-Formil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando ácido 4-formilbenzoico se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo pálido (73% rendimiento), EM: m/e = 388.1 (M+H+) . Ejemplo 19 2-Metoxi-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida A una solución de 2-amino-4-metoxi-7-fenil-benzotiazol (200 mg, 0,67 mmol) en THF (10 m) se añadió DMAP (10 mg, 0.08 mmol), trietilamina (163 µl, 1.17 mmol) y cloruro de 2-metoxibenzoilo (136 µl, 1 mmol) en THF (2 ml) . La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, después de enfriar, se par-ticionó entre 1:1 AcOEt/TF (70 ml) y una solución al 5% de NaHC03 (40 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (50 ml) , se secó con Na2S04, se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en éter (10 ml) , se filtró, se lavó con éter y se secó al vacio (0.05 mmHg, 60 °C) , proporcionando el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (260 mg, 85% rendimiento), EM: m/e = 390.0 (M+) . Ejemplo 20 N- (4-Metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -2-metil-benzamida Utilizando cloruro de 2-metil-benzoilo se obtuvo el compuesto del titulo bruto, el cual se sometió a cromatografía sobre Si02 (Malla 230-400 Merck) eluyendo con CH2Cl2/EtQAc (1:1), proporcionando el compuesto del titulo puro en forma de un sólido de color blanco, 88% rendimiento), EM: m/e = 374.1 (M+) . Ejemplo 21 N- (4-Metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -3-metil-benzamida Utilizando cloruro de 3-metil-benzoilo se obtuvo el compuesto del titulo bruto, el cual se sometió a cromatografía sobre Si02 (Malla 230-400 Merck) eluyendo con CH2Cl2/EtOAc (1:1), proporcionando el compuesto del titulo puro en forma de un sólido de color amarillo pálido, (80% rendimiento), EM: m/e = 374.0 (M+) . Ejemplo 22 N- (4-Metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) 4-metil-benzamida Utilizando cloruro de 4-metil-benzoílo se obtuvo el compuesto del título bruto, el cual se sometió a cromatografía sobre Si02 (Malla 230-400 Merck) eluyendo con CH2Cl2/EtOAc (1:1), proporcionando el compuesto del titulo puro en forma de un sólido de color blanco, (79% rendimiento), EM: m/e = 374.1 (M+) . Ejemplo 23 4-Fluoro-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de 4-fluoro-benzoilo se obtuvo el compuesto del titulo bruto, el cual se sometió a cromatografía sobre Si02 (malla 230-400 Merck) eluyendo con CH2Cl2/EtOAc (1:1), proporcionando el compuesto del titulo puro en forma de un sólido de color blanco (68% rendimiento), EM: m/e = 378.0 (M+) .
Ejemplo 24 3-Metoxi-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de 3-metoxi-benzoilo se obtuvo el compuesto del titulo bruto, el cual se sometió a cromatografía sobre Si02 (Malla 230-400 Merck) eluyendo con CH2Cl2/EtOAc (1:1), proporcionando el compuesto del titulo puro en forma de una espuma de color amarillo pálido (75% rendimiento), EM: m/e = 390.0 (M+) . Ejemplo 25 4-Metoxi-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de 4-metoxi-benzoilo se obtuvo el compuesto del titulo bruto, el cual se sometió a cromatografía sobre Si02 (Malla 230-400 Merck) eluyendo con CH2Cl2/EtOAc (1:1), proporcionando el compuesto del título puro en forma de una espuma de color blanco (79% rendimiento), EM: m/e = 390.1 (M+) . Ejemplo 26 N- (4-Metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -2-fenil-acetamida Utilizando cloruro de fenilacetil-cloruro se obtuvo el compuesto del título bruto, el cual se sometió a cromatografía sobre Si02 (Malla 230-400 Merck) eluyendo con CH2Cl2/EtOAc (1:1), proporcionando el compuesto del titulo puro en forma de un sólido de color blanco (29% rendimiento), EM: m/e = 374.1 (M+) .
Ejemplo 27 (4-Metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 3-meti1-tiofen-2-carboxilico Utilizando cloruro del ácido 3-metil-tiofen-2-carboxilíco se obtuvo el compuesto del título bruto, el cual se sometió a cromatografía sobre Si0 (Malla 230-400 Merck) eluyendo con CH2012/EtOAc (1:1), proporcionando el compuesto del titulo puro en forma de sólido de color blanco (64% rendimiento), EM: m/e = 380.0 (M+) . Ejemplo 28 (4-Metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 2,5-dimetil-furan-3-carboxilico _ __ _ Utilizando cloruro del ácido 2,5-dimetil-furan-3-carboxilico se obtuvo el compuesto del titulo bruto, el cual se sometió a cromatografía sobre Si02 (Malla 230-400 Merck) eluyendo con CH2Cl2/EtOAc (1:1), proporcionando el compuesto del titulo puro en forma de un sólido de color blanco (73% rendimiento) , EM: m/e = 37 .1 (M+) . Ejemplo 29 3-Ciano-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de 3-ciano-benzoilo se obtuvo el compuesto del titulo bruto, el cual se sometió a cromatografía sobre Si02 (Malla 230-400 Merck) eluyendo con CH2Cl2/Et0Ac (1:1), proporcionando el compuesto del título puro en forma de un sólido de color blanco (80% rendimiento), EM: m/e = 385.0 (M+) . Ejemplo 30 N- (4-Metoxi-7-fenoxi-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando 4-Metoxi-7-fenoxi-benzotiazol-2-ilamina y cloruro de benzoilo se obtuvo el compuesto del título bruto, el cual se sometió a cromatografía sobre Si02 (Malla 230-400 Merck) eluyendo con CH2Cl2/EtOAc (1:1), proporcionando el compuesto del titulo puro en forma de un sólido de color blanco (72% rendimiento), EM: m/e 376.1 (M+) .
Ejemplo 31 4-Dimetila?t?ino-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida ' Utilizando cloruro de 4-dimetilamino-benzoílo en piridina se obtuvo el compuesto del titulo bruto, el cual se sometió a cromatografía sobre Si02 (Malla 230-400 Merck) eluyendo con CH2C12/ (NH3 2N en MeOH) (19:1), proporcionando el compuesto del titulo puro en forma de un sólido beige (70% rendimiento), EM: m/e = 403.0 (M+) . Ejemplo 32 4-Fluoro-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -N-metil-benzamida Utilizando (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -metil-amina y cloruro de 4-fluoro-benzoilo en piridina se obtuvo el compuesto del titulo bruto, el cual se sometió a cromatografía sobre Si02 (Malla 230-400 Merck) eluyendo con CH2Cl2/EtOAc (1:1), proporcionando el compuesto del titulo puro en forma de un sólido beige (88% rendimiento), EM: m/e = 393.2 (M+H+) . Ejemplo 33 Éster metílico del ácido 2- (4-fluoro-benzoilamino) -4-metoxi-benzotiazol-7-carboxilico Utilizando el éster metílico del ácido 2-amino-4-metoxi-benzotiazol-7-carboxilico y cloruro de 4-fluoro-benzoilo se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (91% rendimiento), EM: m/e 361.1 (M+H+) .
Ejemplo 34 N- ("7-terc-butil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -4-fluoro-benzamida Utilizando 7-terc-butil-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y cloruro de 4-fluoro-benzoilo se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (75% rendimiento), EM: m/e = 258.1 (M+H+) . Ejemplo 35 N- (7-Acetilamino-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -4-fluoro-benzamida Utilizando 7-acetilamino-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y cloruro de 4-fluoro-benzoilo se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido tostado (25% rendimiento), EM: m/e = 359.1 (M+H+) . Ejemplo 36 N- (4-Metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -isonicotinamida Utilizando la sal de clorhidrato del cloruro del ácido piridina-4-carboxílico en piridina se obtuvo el compuesto del título bruto. Después de enfriar, precipitó un sólido de la mezcla de reacción que además se trituró con éter (10 ml) y se recogió en un recipiente de vidrio y se lavó con éter (10 ml) . El residuo del filtro se lavó secuencialmente con Na2C03 10% (20 ml) , agua (20 ml) seguido de éter (20 ml) y el producto resultante se secó al vacio (0.05 mmHg, 60°C) proporcionando el compuesto del titulo puro en forma de sólido de color amarillo (188 mg, 67% rendimiento) , EM: m/e = 361.0 (M+) . Ejemplo 37 4-Fluoro-N- (4-metoxi-7-fenoxi-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando 4-metoxi-7-fenoxi-benzotiazol-2-ilamina y cloruro de 4-fluoro-benzoilo se obtuvo el compuesto del título bruto, el cual se sometió a cromatografía sobre Si02 (malla 230-400 Merck) eluyendo con CH2Cl2/EtOAc (1:1), proporcionando el compuesto del titulo puro en forma de sólido de color blanco (75% rendimiento), EM: m/e = 394.1 (M+) . Ejemplo 38 (4-metoxi-7-fenoxi-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5- metil-tiofen-2-carboxilico Utilizando 4-metoxi-7-fenoxi-benzotiazol-2-ilamina y cloruro del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico se obtuvo el compuesto del título bruto, el cual se sometió a cromatografía sobre Si02 (Malla 230-400 Merck) eluyendo con CH2Cl2/EtOAC (1:1), proporcionando el compuesto del titulo puro en forma de sólido de color amarillo pálido (76% rendimiento), EM: m/e = 396.0 (M+) . Ejemplo 39 4-Fluoro-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-ilmetil-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-ilmetil-benzotiazol-2-ilamina y cloruro de 4-fluoro-benzoílo en piridina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo (44'% rendimiento), EM: m/e = 402.4 (M+H+) . Ejemplo 40 (4-Metoxi-7-morfolin-4-ilmetil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-ilmetil-benzotiazol-2-ilamina y cloruro del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico en piridina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (53% rendimiento) , EM: m/e = 404.4 (M+H+) . Ejemplo 41 4-Fluoro-N- [ 4-metoxi-7- ( lH-tetrazol-5-il ) -benzotiazol-2-il ] - benzamida Utilizando 4-metoxi-7- (lH-tetrazol-5-il) -benzotiazol-2-ilamina y cloruro de 4-fluoro-benzoilo en piridina se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido tostado (70% rendimiento), EM: m/e = 371.2 (M+H+) . Ejemplo 42 N-Benzotiazol-2-il-benzamida Utilizando 2-amino-benzotiazol y cloruro de benzoilo en piridina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (87% rendimiento), EM: m/e= 255.1 (M+H+) . Ejemplo 43 Benzotiazol-2-ilamida del ácido furan-2-carboxílico Utilizando 2-amino-benzotiazol y cloruro del ácido fur'an-2-carboxilico en piridina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (83% rendimiento), EM: m/e = 244 (M+) . Ejemplo 44 2-Cloro-N- (4-metil-2-benzotiazolil) -nicotinamida Utilizando 4-metil-benzotiazol-2-ilamina y cloruro del ácido 2-cloronicotinico se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo (50% rendimiento) , EM: m/e = 304 (M+H+) . Ejemplo 45 2-cloro-N- (4-metoxi-2-benzotiazolil-nicotinamida Utilizando 4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y , cloruro del ácido 2-cloronicotinico se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco apagado (50% rendimiento) . EM: m/e= 320 (M+H+) .' Ejemplo 46 Éster etilico • del ácido 3- (4-metoxi-benzotiazol-l-ilcarbamoil) -acrílico Utilizando 4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y éster metílico del ácido 3-clorocarbonil-acrílico se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco apagado (50% rendimiento) . EM: m/e= 307 (M+) . Ejemplo 47 Éster etilico del ácido N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il-oxalamico _ --. - . ., , ' El compuesto del titulo se describe en la siguiente patente y se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en ella. N- (Benzotiazol -2-il) oxa i c acid deriva tives . . Winter, M. Tiel, A. Roesch y 0. H. Wilhelms, Patente alemana, DE 2656468, 1978. Mp. 138-142°C, EM: m/e= 357 (M+H+) . Ejemplo 48 4-Dimetilamino-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando ácido piridin-2-carboxilico, el la sal de clorhidrato de cloruro en piridina se obtuvo el compuesto del titulo bruto. Este compuesto se purificó además con CLAR preparativa de fase reversa utilizando una columna de Nucleosil N-protegida (20 mm x 50 mm) y eluyendo con un gradiente de MeCN/ agua (0.1% TFA), las fracciones del producto se juntaron, se evaporó y el residuo se particionó entre EtOAc (30 ml) y Na2C03 10% (30 ml) y la fase acuosa se exrajo una vez con EtOAc (30 ml) . El combinado de fases orgánicas se lavó con NaCl saturada, se secó, se filtró y se evaporó proporcionando el compuesto del titulo puro en foma de sólido beige (110 mg, 39% rendimiento), EM: m/e= 361.1 (M+) . Ejemplo 49 4-Fluoro-N- (7-hidroximetil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) benzamida A una solución de éster metílico del ácido 2- (4-fl oro-benzoila ino) -4-metoxi-benzotiazol-7-carboxílico (1.1 g, 3.05 mmol) en THF (250 ml) bajo argón a 5°C se añadió una solución de LiAlH4 ÍN en THF (2 ml, 2 mmol) durante 5 min., la mezcla se agitó durante 1 h a 5°C, después se dejó atemperar lh a 20°C. Se añadieron gota a gota 3.5 ml de LiAlH ÍN en THF adicionales y la mezcla se agitó además 2h a 20°C. Entonces se añadió cuidadosamente una solución de 5 ml de THF/agua (4:1) seguido de NaOH 4N (2 ml) , entonces agua (2 ml) y la mezcla se agitó enérgicamente durante 15 min. Se añadió Na2S04 en exceso (50 g) con agitación enérgica, entonces la solución se filtró y el solvente se evaporó proporcionando el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (0.9 g, 89% rendimiento), EM: m/e= 333.2 (M+H+) . Ejemplo 50 4-Dipropilsulfamoil-N- (4-metoxi-7-feni1-benzotlazo1-2-il) benzamida A una suspensión de ácido 4-dipropilsulfamoil-benzoico (185 mg, 0.65 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió cloruro de tionilo (600 mg, 5 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante 17 h. Después de enfriar, el solvente se evaporó y el residuo se recogió en THF (20 ml) , se añadió 2-amino-4-metoxi-7-fenil-benzotiazol (128 mg, 0.5 mmol), trietilamina (105 µl, 0.75 mmol), y DMAP (6 mg, 0.05 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente seguida de 1 hora a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se trató adicionando una solución acuosa al 10% de Na2C03 (30 ml) y EtOAc (30 ml) y se agitó enérgicamente. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml) y el combinado de fases orgánicas se lavó con Na2C0310% acuosa, se secó con Na2SO<?, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en Si02 (Malla 230-400 Merck) eluyendo con un gradiente de ciclohexano/EtOAc desde (1:4) a 100% EtOAc. Después de juntar las fracciones del producto y la evaporación se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (240 mg, 92% rendimiento), EM: m/e= 524.2 (M+H+) .
Siguiendo el método general del ejemplo 50 se prepararon los ejemplos de 51 a 53 Ejemplo 51 4-Dietilsulfamoil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) - benzamida Utilizando ácido 4-dietilsulfamoil-benzoico se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (81% rendimiento), EM: m/e- 496.2 (M+H+) . Ejemplo 52 N- (4-Metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4- (morfolin-4- sulfonil) -benzamida __ Utilizando ácido 4- (morfolin-4-sulfonil) -benzoico se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido amorfo sólido (32% rendimiento), EM: m/e= 510.3 (M+H+) . Ejemplo 53 4-Etilsulfamoil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) - benzamida Utilizando ácido 4-etilsulfamoil-benzoico se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido amorfo de color amarillo (20% rendimiento), EM: m/e= 466.2 (M-H)". Ejemplo 54 (7-yodo-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil- tiofen-2-carboxílico La yodación de la (4-metoxi-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico (5.17 g, 17 mmol) con monocicruro de yodo (2.26 ml, 44 mmol), acetato sódico (3.63 g, 44 mmol) y ácido acético (200 ml) del mismo modo descrito para el éster metílico del ácido (4-metoxi-benzatiazol-2-il) -carbámico permitió la obtención de un sólido de color blanco apagado en un rendimiento del 93%. EM: m/e= 430 (M+) . Éster del ácido (7-aril-4-metoxi-benzatiazol-2-il) -carbamico, (7-aril-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -amidas de ácido aril- carboxílico y (4-metoxi-7-aril-benzotiazol-2-il) -ureas sustituidas: Procedimiento General A: El éster del ácido (7-yodo 4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbámico o la respectiva (7-yodo-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -amida de ácido aril-carboxílico o la respectiva (4-metoxi-7-aril-benzotiazol-2-il) -urea (1 parte), el ácido bórico apropiado (o su éster) (1.5 equivalentes), acetato de paladio (II) (0.05 equivalentes), fosfato potásico (2.5 equivalents) y 2-bifenil-diciclohexil fosfina (0.1 equivalentes) se combinaron en tolueno (20 partes) y se calentó en atmosfera de argón a 65°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el producto se aisló por cromatografía flash (silice, eluyente acetato de etilo/ciclohexano 2:1). Procedimiento General B: El éster del ácido (7-yodo- 4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbámico o la respectiva (7-yodo-metoxi-benzotiazol-2-il) -amida del ácido aril- carboxílico o la respectiva (4-metoxi-7-aril-benzotiazol-2-il)-urea (1 parte), el apropiado ariltrimetilestanano (1.5 equivalentes), trifenilarsina (0.5 equivalentes), tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (O) (0.8 equivalentes) y yoduro de cobre (I) (0.8 equivalentes) se combinan en dimetilformamida (25 partes) y se calienta a 80°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el producto se aisla por cromatografía flash (sílice, eluyente acetato de etilo) . Siguiendo el método general se prepararon los compuestos de los ejemplos de 55 a 62 Ejemplo 55 [7- (2-cloro-fenil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico La [7- (2-cloro-fenil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico se sintetiza a partir de (7-yodo-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico (100 mg, 0.23 mmol) y ácido 2-clorofenilbórico (54 mg, 0.35 mmol) utilizando el procedimiento general A en forma de un sólido de color amarillo en un rendimiento de 80%. EM: m/e= 415 (M+H+) . Ejemplo 56 [4-metoxi-7- (3-nitro-fenil) -benzotiazol-2-il] amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico La [7- ( 3-nitro-fenil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico se sintetiza a partir de (7-yodo-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico (155 mg, 0.36 mmol) y ácido 3-nitrofenilbórico (135 mg, 0.81 mmol) utilizando el procedi-miento general A en forma de cristal amarillo pálido en un rendimiento de 42%. EM: m/e= 425 (M+) . Ejemplo 57 [7- (3-dimetilamino-fenil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico La [7- (3-dimetilamino-fenil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -amida del ácido metil-tiofen-2-carboxílico se sintetiza a partir de (7-yodo-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico (100 mg, 0.23 mmol) y ácido 3-dimetilaminofenilbórico (58 mg, 0.35 mmol) utilizando el procedimiento general A en forma de sólido de color amarillo en un rendimiento de 71%. EM: m/e= 424 (M+H+) . Ejemplo 58 (4-Metoxi-7-piridin-4-il-benzotiazol-2-il-amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico La (4-metoxi-7-piridin-4-il-benzotiazol-2-il-amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico se sintetiza a partir de (7-bromo-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico (192 mg, 0.50 mmol) y ácido 4-piridilbórico (92 mg, 0.75 mmol) utilizando el procedimiento general A en forma de sólido de color blanco en un ren- dimiento del 6%. EM: m/e= 361 (M+) . Ejemplo 59 (4-metoxi-7-piridin-4-il-benzotiazol-2-il-amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico La (4-metoxi-7-piridin-4-il-benzotiazol-2-il-amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico se sintetiza a partir de (7-bromo-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5- metil-tiofen-2-carboxílico (192 mg, 0.50 mmol) y ácido 4-piridilbórico (123 mg, 1.0 mmol) utilizando el procedimiento general A en forma de sólido de color blanco en un rendimiento del 8%. EM: m/e= 381 (M+) .
Ejemplo 60 (4-metoxi-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico __ La (4-metoxi-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico se sintetiza a partir de (7-yodo-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico (100 mg, 0.23 mmol) y 2-tri-n-butilestanano (130 mg, 0.35 mmol) utilizando el procedimiento general B en forma de sólido de color blanco en un rendimiento del 23%. EM: m/e= 382 (M+H+) . Ejemplo 61 [4-metoxi-7- (2-metil-piridin-4-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico La [4-metoxi-7- (2-metil-piridin-4-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico se sintetiza a partir de (4-metoxi-7-yodo-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico (260 mg, 0.60 mmol) y 2-metil-4-trimetilestananil-piridina (384 mg, 0.90 mmol) utilizando el procedimiento general B en forma de sólido de color amarillo pálido en un rendimiento del 50%. EM: m/e= 396 (M+H+) . Ejemplo 62 [7- (3-amino-fenil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico La [7- (3-amino-fenil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico se sintetiza a partir de (4-metoxi-7-yodo-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-met'il-tiofen-2-carboxilico (300 mg, 0.70 mmol) y 3-trimetilestananil-fenilamina (291 mg, 1.14 mmol) utilizando el procedimiento general B en forma de sólido de color marrón claro en un rendimiento del 56%. EM: m/e= 396 (M+H+) . Ejemplo 63 (4-hidroxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metíl-tiofen-2-carboxílico __ Una solución de (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico (630 mg, 1.7 mmol) se trata lentamente con tribromuro bórico (16 ml, 1.0 M en diclorometano) 0UC. La reacción se atempera lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 72 h más. La mezcla se diluye con acetato de "etilo y se extrae dos veces con agua y una vez con salmuera. Después de secar con sulfato sódico el solvente se eliminó al vacio. La cromatografía flash (silice, eluyente acetato de etilo/hexano 1:1) y cristalización final a partir de tetrahidrofurano/hexano proporcionó un rendimiento de 118 mg (19%) del producto en forma de sólido de color blanco. EM: m/e= 367 (M+H+) . Ejemplo 64 Éster bencílico del ácido 4- {4-metoxi-2- [ (5-metil-tiofen-2-carbonil) -amino] -benzotiazol-7-il] -piperazin-1-carboxilico El compuesto del título se sintetizó partiendo de N-benciloxicarbonilpiperazina y 4-bromo-2-nitroanisolo tal como se ha descrito para la (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) ~amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico y se obtuvo en forma de sólido de color blanco en un rendimiento completo del 12%, EM: m/e= 523 (M+H+) . Ejemplo 65 [7- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico El compuesto del titulo se sintetizó partiendo de 3- (dimetilamino) pirrolidina y 4-bromo-2-nitroanisolo tal como se describe para la (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico y se obtuvo en forma de sólido de color amarillo en un rendimiento completo del 10%, EM: m/e= 417 (M+H+) . Ejemplo 66 (5-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5^ metil-tiofen-2-carboxllico El 2-amino-5-metoxi-7-fenilbenzotiazol (45 mg, 0.18 mmol) se disolvió en diclorometano (2 ml) y se trató a continuación con trietilamina (0.073 ml, 0.53 mmol) y cloruro de 5-metil-tiofen-2-carbonilo (56 mg, 0.35 mmol). Pasadas 6 h se añadieron además 0.073 ml, 0.53 mmol) y cloruro de 5-metil-tioten-2-carbonilo (56 mg, 0.35 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h adicionales a temperatura ambiente. Después de la adición de hidróxido sódico 0. ÍM acuoso, la mezcla se agitó durante 16 h. adicionales. La fase orgánica se "separó, se secó y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (silice, eluyente acetato de etilo/ciclohexano 1:1, conteniendo amoniaco acuoso 0.5% de 25%) obteniendo (10 mg, 5%) del producto sólido de color blanco. EM: m/e= 380 (M+) . Ejemplo 67 (4.5-dimetoxi-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico El 2-amino-4, 5-dimetoxibenzotiazol (1.1 g, 5.3 mmol) y N,N. dimetilaminopiridina (47 mg, 0.37 mmol) se disuelven en piridina (17 ml) y se tratan lentamente con cloruro de 5-metil-tioten-2-carbonilo (1.5 g, 9.0 mmol) . Pasadas 48 h a temperatura ambiente, la solución se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (silice, eluyente éter dietili-co/ciclohexano 2:1) obtuvo el producto (618 mg, 35%) en forma de sólido amarillo de color pálido. Ejemplo 68 (4-cloro-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico El 2-amino-4-clorobenzotiazol (92 mg, 0.50 mmol) se disuelve en diclorometano (10 ml) y se trata con piridina (0.060 ml, 0.75 mmol) y cloruro de 5-metil-tiofen-2-carbonilo (97 mg, 0.60 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se evapora a sequedad. El residuo se volvió a disolver en acetato de etilo y agua, las fases se separan y la fase orgánica se extrae con salmuera. Después de secar con sulfato sódico, el solvente se eliminó al vacio, la cromatografía flash en sílice (eluyente acetato de etilo/ciclohexano 1:4 obtiene el producto sólido de color blanco. (8B mg, 57%) EM: m/e = 308 (M+) . Ejemplo 69 (7-bromo-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tioten-2-carboxilico El 2-amino-7-bromo-4-metoxibenzotiazol (2.33 g, 9 mmol) se disuelve en diclorometano (100 ml) y a 0°C se trata con piridina (2.2 ml, 27 mmol) y cloruro de 5-metil-tiofen-2- carbonilo (2.2 g, 13.5 mmol) . La mezcla de reacción se deja atemperar a temperatura ambiente y después de agitar 18 h adicionales se trata con agua (100 ml) . Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. El combinado de fases orgánicas se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash en sílice (eluyente acetatco de etilo/ciclohexano 1:1 a 4:1) y cristalización final a patir de acetato de etilo proporciona el producto sólido de color blanco apagado. (34 mg, 69%) . EM: m/e= 384 (M+) . Ejemplo 70 (4-fluoro-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico El 2-amino-4-flourobenzotiazol (84 mg, 0.50 mmol) se ' disuelve en piridina (3 ml) y se trata con 4-dimetilaminopiridina (1 mg) y cloruro de 5-metil-tiofen-2 carbonilo (161 mg, 1.0 mmol) . Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. La cromatografía flash en silice (eluyente éter dietílico/ciclohexano 1:1 conteniendo amoniaco acuoso 0.5% de 25%) y cristalización final a partir de acetato de etilo proporciona el producto sólido de color blanco apagado. (34 mg, 69%) . EM: m/e = 292 (M+) . Ejemplo 71 (4-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5- metil-tiofen-2-carboxilico El 2-amino-4-triflourometoxibenzotiazol (70 mg, 0.30 mmol) se disuelve en piridina (3 ml) y se trata con 4-dimetilaminopiridina (1 mg) y cloruro de 5-metil-tiofen-2-carbonilo (96 mg, 0.60 mmol). Después de agitar durante 4 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. La cromatografía flash en silice (eluyente acetato de etilo/ciclohexano 1:2) proporciona el producto en forma de sólido de color blanco. (42 mg, 39% rendimiento) EM: m/e = 358 (M+) . Siguiendo el método general del ejemplo 1, se prepararon los compuestos de los ejemplos de 72 a 75 Ejemplo 72 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico Utilizando cloruro de 5-metil-tiofen-2-carbonilo y 2-amino-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo en un rendimiento del 97%. EM: m/e = 390 (M+H+) . Ejemplo 73 (4-metoxi-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 6-hidroxi-piridin-2-carboxilico _ _ _ Utilizando 2-amlno-4-metoxibenzotiazol (450 mg, 2.5 mmol) y cloruro del ácido 6-hidroxipicolinico (1.5 g, 10 mmol) se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un polvo de cobr beige con un rendimiento del 5%. EM: m/e= 301 (M+) . Ejemplo 74 (7-benciloxi-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico Utilizando cloruro del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco apagado (51% rerádimiento) . Punto de fusión: 228-230°C. Siguiendo el método general del ejemplo 1 , se preparó el compuesto del ejemplo 75 Ejemplo 75 6-Cloro-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -nicotinamida ' Utilizando cloruro de 6-cloro-nicotinilo, se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido amorfo de color amarillo pálido (79% rendimiento), EM: m/e - 395.1 (M+) . Ejemplo 76 N- (4-metoxl-7-fenil-benzotiazol-2-il) -6-pirrolidin-l-il-nicotinamida A una solución de 6-cloro-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -nicotinamida (297 mg, 0.75 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió pirrolidina (266 mg, 3.7 mmol, 5 eq. ) y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 h. Después de enfriar, el solvente se evaporó y el residuo se suspendió en metanol (20 ml) a temperatura ambiente, el sólido se filtró, se lavó con metanol y finalmente se secó al vacio (0.05 mmHg, 60 °C) para obtener el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (230 mg, 71% rendimiento) , EM: m/e 431.4 (M+H+) . Siguiendo el método general del ejemplo 76, se prepararon los compuestos de los ejemplos 77 a 80 Ejemplo 77 (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2f ] bipiridinil-5' -carboxílico Utilizando piperidina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón claro (59 % rendimiento), EM: m/e = 445.3 (M+H+) . Ejemplo 78 N- ('4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -6-morfolin-4-il-nicotinamida Utilizando morfolina se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (82% rendimiento) , EM: m/e - 447.2 (M+H+) . Ejemplo 79 N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -6- (4-metil-piperazin-1-il) -nicotinamida Utilizando N-metilpiperazina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón claro (52% rendimiento), EM: m/e = 460.4 (M+H+) .
Ejemplo 80 Sal de clorhidrato de N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il)- 6-tiomorfolin-4-il-nicotinamida (1:1) Utilizando tiomorfolina se obtuvo la base libre del compuesto del titulo, que se conviertió en la sal de clorhidrato por adición de HCl 5N/EtOH, obteniendo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (78% rendimiento), EM: m/e = 463.1 (M+H+) . Ejemplo 81 Sal de clorhidrato de N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-11) -6- (1-oxo-l] -tiomorfolln-4-il) -nicotinamida (1:1) A una solución de la sal de clorhidrato de N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) - 6-tiomorfolin-4-il-nicotinamida (250 mg, 0.54 mmol) en cloroformo (12 ml)' se añadió 3-fenil-2- (fenilsulfonil) oxaziridina (211 mg, 0.81 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Después de la evaporación del solvente, el residuo se suspendió en CH2C12, se sometió a ultrasonidos, y el precipitado se filtró, se lavó con CH2C12, seguido de éter y finalmente se secó al vacio (0.05 mmHg, 60°C) para obtener el compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido (240 mg., 86% rendimiento), EM: m/e = 479.2 (M+H+) . Ejemplo 82 4-Bromómetil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida A una solución de ácido 4-bromometil-benzoico (5.45 g, 25.3 mmol) en tolueno (60 ml) se añadió cloruro de tionilo (18.25 ml, 25.3 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C durante 16 h. El tolueno y el exceso de cloruro de tionilo se evaporaron al vacío y se reemplazaron con THF (100 ml) . A esta solución se añadió 2-amino-4-metoxi-7-fenil-benzotiazol (5 g, 19.5 mmol), trietilamina (4.1 ml, 29.2 mmol) y DMAP (238 mg, 2 mmol) como catalizador, entonces la mezcla se agitó a 65°C durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se particionó entre Na2C03 10% acuosa (200 ml) y EtOAc (100 ml), la fase acuosa se extrajo con EtOAc/THF (1:1) (150 ml), y el combinado de fases orgánicas se lavó con NaCl saturada acuosa (100 ml) , se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó al vacio. El residuo se sometió a cromatografía en Si02 (Malla 230-400 Merck) eluyendo con un ' gradiente de CH2Cl2/EtQAc (100% CH2C12 á 1:1), las fracciones del producto se juntaron y evaporaron al vacio para obtener el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (4.9 g, 55% rendimiento), EM: m/e = 452.0 (M+) Ejemplo 83 Sal de clorhidrato de N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2~il) -4-pirrolidin-l-ilmetil-benzamida (1:1) A una solución de 4-formil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (300 mg, 0.77 mmol) en THF (60 ml) se añadió pirrolidina (82 mg, 1.16 mmol), ácido acético (70 mg, 1.16 mmol) y NaBH(0Ac)3 (246 mg, 1.16 mmol) . Esta mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, entonces NaHC035% (30 ml) se añadió con agitación enérgica y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc (50 ml) . El combinado de fases orgánicas se lavó con una solución saturada de NaCl entonces se secó, se filtró y se evaporó proporcionando el producto bruto que se convirtió en su sal de clorhidrato y se purificó por CLAR preparativa de fase reversa utilizando una columna Nucleosil (Macheri-Nagel) N-protegida (20 x 50 mm) y un gradiente MeCN/agua (0.1 % TFA).
Después de juntar y evaporar todas las fracciones del producto se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (217 mg, 59% rendimiento), EM: m/e 444.4 (M+H+) . Siguiendo el método general de ejemplo 83, se prepararon los compuestos de los ejemplos 84 a 89 Ejemplo 84 Sal hidroclorhidrato de N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4-piperidin-l-ilmetil-benzamida (1:1) Utilizando piperidina se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido del color amarillo (78% rendimiento), EM: m/e= 458.4 (M+H+) . Ejemplo 85 Sal de clorhidrato de N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4-morfolin-4-ilmetil-benzamida (1:1) Utilizando morfolina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (23% rendimiento), EM: m/e = 460.5 (M+H+) . Ejemplo 86 Sal de clorhidrato de 4-dietilaminometil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1:1) Utilizando dietilamina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (39% rendimiento) , EM: m/e = 446.3 (M+H+) . Ejemplo 87 Sal de clorhidrato de N-4- (metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4- [ (metil-piridin-3-ilmetil-amino) -metil] -benzamida (1:2) Utilizando 3- (metilaminometil) -piridina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (15% rendimiento), EM: m/e= 495.2 (M+H+) . Ejemplo 88 Sal de clorhidrato de N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -benzamida (1:2) Utilizando N-metil-piperazina se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (21% rendimiento) , EM: m/e= 473.3 (M+H+) . Ejemplo 89 Sal de clorhidrato de 4;-dimetilaminómetil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1:1) Utilizando clorhidrato de dimetilamina se obtuvo el com- puesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido (21% rendimiento), EM: m/e = 418.3 (M+H+) .
Ejemplo 90 Sal de clorhidrato de 4-etilaminometil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1:1) A una solución de 4-bromometil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (300 mg, 0.66 mmol) en THF (2 ml) se añadió etilamina (2N en THF) (3 ml, 6.6 mmol) y la mezcla se agitó a 20°C durante 18 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se trató con un exceso de HCl 5N/EtOH (3 ml), el etanol se evaporó y el residuo se disolvió en DMSO y se sometió a CLAR preparativa de fase reversa, purificación utilizando una columna C18 ODS-AQ (20 x 50 mm) , eluyendo con un gradiente de MeCN/agua (0.1% TFA). Las fracciones del producto se juntaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (238 mg, 79% rendimiento) EM: m/e 418.3 (M+H+) . Siguiendo el método general del ejemplo 90, se prepararon los compuestos de los ejemplos de 91 a 126 Ejemplo 91 Sal de clorhidrato de 4- [ (2-metoxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1:1) Utilizando 2-metoxietilamina en dioxano a 90 °C se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (66% rendimiento) EM: m/e= 448.3 (M+H+) . Ejemplo 92 Sal de clorhidrato de 4- [ (2-hidroxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1:1) Utilizando etanolamina en dioxano a 90°C se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido (68% rendimiento), EM: m/e= 434.4 (M+H+) . Ejemplo 93 Sal de clorhidrato de 4- (bencilamino-metil) -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1:1) Utilizando bencilamina en dioxano a 90 °C se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (50% rendimiento), EM: m/e 480.3 (M+H+) . Ejemplo 94 Sal de clorhidrato de 4- [ (bencil-metil-amino) -metil] -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1:1) Utilizando N-metil-bencilamina en dioxano a 90°C se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (74% rendimiento), EM: m/e= 494.3 (M+H+) . Ejemplo 95 Sal de clorhidrato de 4- [ (3-imidazol-l-il-propilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1:2) Utilizando 1- (3-aminopropil) -imidazol en dioxano a 90°C el compuesto del titulo se obtuvo en forma de sólido de color amarillo pálido (58% rendimiento), NS : m/e= 498.2 (M+H+) . Ejemplo 96 Sal de clorhidrato de N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4- { [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -metil} -benzamida (1:2) Utilizando 4- (aminometil) -piridina en dioxano a 90°C se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color beige (33% rendimiento), EM: m/e= 481.2 (M+H+) . Ejemplo 97 Sal de clorhidrato de 4- {[ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil] -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1:1) Utilizando N- (2-metoxietil) -metilamina en dioxano a 90°C se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (73% rendimiento), EM: m/e= 462.3 (M+H+) . Ejemplo 98 Sal de clorhidrato de 4- (1, l-dioxo-4-tiomorfolin-4-ilmetil) -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2~il) -benzamida (1:1) A una solución de N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4-tiomorfolin-4-ilmetil-benzamida (350 mg, 0.73 mmol) en CH2C12 (10 ml) se añadió 3-fenil-2- (fenilsulfonil) oxaziridina (288 mg, 1.1 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción entonces se evaporó a sequedad, el residuo se suspendió en éter, y el sólido se filtró y se lavó con éter seguido de acetona. Este sólido se disolvió en metanol (10 ml) y se trató con HCl 5N/MeOH durante 1 h a temperatura ambiente, el precipitado resultante se filtró, se lavó con metanol y finalmente se secó al vacío (0.05 mmHg, 60°C) para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (270 mg, 68% rendimiento) EM: m/e= 508.3 (M+H+) . Ejemplo 99 Sal de clorhidrato de N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4-tiomorfolin-4-ilmetil-benzamida (1:1) Utilizando tiomorfolina en dioxano a 90 °C se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo (68% rendimiento), EM: m/e= 476.1 (M+H+) . Ejemplo 100 Sal de clorhidrato de 4-imidazol-l-ilmetil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1:1) _ ' Utilizando imidazol en DMF a 9O°C se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido (92% rendimiento), EM: m/e= 441.3 (M+H+) . Ejemplo 101 4- (2-hidroximetil-imidazol-l-ilmetil) -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando 2-hidroximetil-imidazol en DMF a 90°C se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido (16% rendimiento), EM: m/e= 471. ,1 (M+H+) . Ejemplo 102 N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4- (2-metilimidazol-l ilmetil) -benzamida Utilizando 2-metil-imidazol en DMF a 90 °C se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (79% rendimiento), EM: m/e= 455.5 (M+H+) . Ejemplo 103 4- (4, 5-dimetil-imidazol-l-ilmetil) -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando 4, 5-dimetil-imidazol en DMF a 90°C se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido (67% rendimiento), EM: m/e= 469.2 (M+H+) . Ejemplo 104 Sal de clorhidrato de N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) - -piperazin-1-ilmetil-benzamida (1:2) Utilizando 1-terc-butoxicarbonil-piperazina en dioxano a 9'0°C se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (80% rendimiento), EM: m/e= 459.5 (M+H+) . Ejemplo 105 Sal de clorhidrato de 4-alilaminometil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1:1) Utilizando alilamina en dioxano a 90°C se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido (65% rendimiento), EM: m/e= 430.5 (M+H+) . Ejemplo 106 Sal de clorhidrato de N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) - 4-propililaminometil-benzamida (1:1) Utilizando propilamina en dioxano a 90 °C se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (63% rendimiento), EM: m/e= 432.4 (M+H+) . Ejemplo 107 Sal de clorhidrato de N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4- { [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -metil} -benzamida (1:2) Utilizando 3- (aminometil) -piridina en THF 65°C se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (28% rendimiento), EM: m/e= 481.3 (M+H+) . Ejemplo 108 Sal de clorhidrato de 4- (4-hidroxi-piperidin-l-ilmetil) -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1:1) Utilizando 4-hidroxi-piperidina en THF a 65°C se obtuvo el 'compuesto del título en forma de sólido de color blanco (61% rendimiento), EM: m/e- 474.3 (M+H+) . Ejemplo 109 Sal de clorhidrato de 4- (3 (S) -hidroxi-pirrolidin-1-ilmetil) -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1:1) Utilizando (S) -3-hidroxi-pirrolidina en THF a 65°C se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (74% rendimiento), EM: m/e= 460.3 (M+H+) . Ejemplo 110 Sal de clorhidrato de 4- [1, 4] diazepan-1-ilmetil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1:2) Utilizando carboxilato de terc-butil-1-homopiperazina en THF a 65°C se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (87% rendimiento) , EM: m/e = 473.2 (M+H+) . Ejemplo 111 Sal de clorhidrato de 4- (3 (R) -dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil) -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1:2) Utilizando (3R)— (+) -3-dimetilamino-pirrolidina en THF a 65°C se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color marrón claro (51% rendimiento), EM m/e= 487.3 (M+H+) . Ejemplo 112 Sal de clorhidrato de N- (4-metoxi-7^-fenil-benzotiazol-2-il) -4- [ (2-morfolin-4-il-etilamino) -metil] -benzamida (1:2) 'Utilizando 4- (2-aminoetil) -morfolina en THF a 65°C se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo claro (44% rendimiento), EM: m/e= 503.3 (M+H+) . Ejemplo 113 Sal de clorhidrato de N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4- [ (2-pirrolidin-1-il-etilamino) -metil] -benzamida (1:2) Utilizando N- (2-aminoetil) -pirrolidina en THF a 65°C se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo pálido (37% rendimiento), EM: m/e= 487.3 (M+H+) . Ejemplo 114 Sal de clorhidrato de N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2- il) -4- [ (2-piperidin-l-il-etllamino) -metil] -benzamida (1:2) Utilizando N- (2-aminoetil) -piperidina en THF a 65°C se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (50% rendimiento), EM: m/e= 501.3 (M+H+) . Ejemplo 115 Sal bidrocloruro de 4-ciclobutilaminometil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1: 1) Utilizando ciclobutilamina en THF a 65°C se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (68% rendimiento), EM: m/e= 444.3 (M+H+) . Ejemplo 116 Sal de clorhidrato de 4-ciclopentilaminometil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1:1) Utilizando ciclopentilamina en THF a 65°C se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido marrón claro (46% rendimiento) EM: m/e= 458.4 (M+H+) . Ejemplo 117 Sal de clorhidrato de 4- {[ (furan-2-ilmetil) -amino] -metil }-N-(4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1:1) Utilizando 2- (aminometil) -furano en THF a 65°C se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color beige (57% rendimiento), EM: m/e= 470.2 (M+H+) . Ejemplo 118 Sal de clorhidrato de N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -(tiofen-2-ilmetil) -amino] -metil } -benzamida (1: 1) Utilizando 2- (aminometil) -tiofeno en THF a 65°C se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color Amarillo pálido (60% rendimiento), EM: m/e= 486.3 (M+H+) . Ejemplo 119 Sal de clorhidrato de 4-dipropilaminometil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol~2-il) -benzamida (1:1) Utilizando dipropilamina en THF a 65 °C se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de oolor blanco (64% rendimiento), EM: m/e= 474.3 (M+H+) . Ejemplo 120 Sal de clorhidrato de N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4- { [metil- (2-piridin-2-il-etil) -amino] -metil } -benzamida (1:2) 'Utilizando 2- [ (2- (metilamino) etil] -piridina en THF a 65°'C se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color beige (46% rendimiento), EM: m/e= 509.3 (M+H+) . Ejemplo 121 Sal de clorhidrato de 4-aminometil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1:1) Utilizando amoniaco (7N en MeOH) en THF a 20 °C se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (34% rendimiento), EM: m/e = 389.1 (M+) . Ejemplo 122 Sal de clorhidrato de 4- [ (ciclopropilmetil-amino) -metil] -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1:1) Utilizando aminometil-ciclopropano en dioxano a 90 °C se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (69% rendimiento), EM: m/e= 444.3 (M+H+) . Ejemplo 123 Sal de clorhidrato de N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4- [ (2-metilsulfanil-etilamino) -metil] -benzamida (1:2) Utilizando 2- (metiltio) -etilamina en THF a 65°C se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo pálido (74% rendimiento), EM: m/e= 464.2 (M+H+) . Ejemplo 124 Sal de clorhidrato de N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4-tiazolidin-3-ilmetil-benzamida (1:1) Utilizando tiazolidina en THF a 65°C se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (48% rendimiento), EM: m/e= 462.2 (M+H+) . Ejemplo 125 Sal de clorhidrato de 4- (3 (S) -dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil) -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1:2) Utilizando (3S) -(-) -3- (dimetilamino) -pirrolidina en THF a 65°C se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color marrón claro (56% rendimiento) , EM: m/e= 487.3 (M+H+) .
Ejemplo 126 Sal de clorhidrato de 4- [ (2-dimetilamino-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida (1:2) Utilizando 2- (dimetilamino) -etilamina en THF a 65°C se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (32% rendimiento), EM: m/e= 461.3 (M+H+) . Preparación de 4- (R1R2-amino) -N- (4-metoxi-7-aril-benzotiazol-2-il-benzamidas : Procedimiento General C : El 2-amino-7-aril-4-metoxi-benzotiazol apropiado se convirtió con cloruro de 4- (clorometil) benzoilo utilizando el método general del ejemplo 1. El producto se convierte en el compuesto puro con la amina apropiada (10 equivalentes) durante 24 horas. La mezcla de reacciones se disolvió en acetato de etilo, se extrajo con agua y salmuera, se secó y evaporó al vacío. La cromatografía flash (silica, eluyente diclorometano conteniendo 1.2 a 2.4% de metanol) proporcionó el producto con un rendimiento aproximado del 50%. Ejemplo 127 4-clorometil-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) benzamida y 2-amino-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol (1.0 g, 3.8 mmol), cloruro de 4- (clorometil) benzoílo (810 mg, 4.2 mmol) y piridina (0.36 ml, 4.5 mmol) se hicieron reaccionar en diclorometano (20 ml) durante 18 h. La reacción se trató con agua (25 ml) y se llevó a pH 8.0 con carbonato sódico. La mezcla se extrajo con diclorometano y el comhinado de fases orgánicas se secó y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (sílice, eluyente cloruro de metileno conteniendo 2.5% metanol) proporcionó el producto en forma de cristales blancos en un rendimiento del 54%. EM: m/e 418 (M+H+) . Siguiendo el método general se prepararon los compuestos de los ejemplos de 128 a 132 Ejemplo 128 4- (4-hidroxi-piperidln-l-il-metil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il ) -benzamida La conversión de 4-clorometil-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida (84 mg, 0.20 mmol) con 4-hidroxipiperazina (200 mg, 2.0 mmol) utilizando el procedimiento general C proporciona el producto en forma de sólidoe de color blanco con un rendimiento del 73%. EM: m/e= 483 (M+H+) . Ejemplo 129 4- { [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil }-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida La conversión de 4-clorometil-N- (4-metoxi-7-morfolin- 4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida (84 mg, 0.20 mmol) con N- (2-metoxietil) -metilamina (178 mg, 2.0 mmol) utilizando el procedimiento general C proporciona el producto en forma de sólido de color blanco en un rendimiento del 55%. EM: m/e= 471 (M+H+) . Ejemplo 130 4- { [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -metil}-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida El éster 2- { [4- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-carbamoil) -bencil] -metil-amino}-etílico del ácido 3,4-dimetoxi-benzoico (63 mg, 0.10 mmol) se calienta en hidróxido sódico acuoso (ÍM, 0.5 ml) y etanol (2 ml) a 100°C durante 30 min. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El combinado de fases orgánicas se extrajo con hidrogenocarbonato sódico saturado acuoso, se secó y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (sílice, eluyente cloruro de metileno conteniendo 5% metanol) proporciona el producto en forma de ' cristales blancos en un rendimiento del 48%. EM: m/e= 457 (M+H+) . Ejemplo 131 Éster 2-{ [4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-carbamoil) -bencil] -metil-amino} -etílico del ácido 3,4-dimetoxi-benzoico La conversión de 4-clorometil-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida (84 mg, 0.20 mmol) con clorohidrato del éster 2-metilamino-etílico del ácido 3,4-Dimetoxibenzoico (96 mg, 0.4 mmol) y N-etil-diisopropilamina (0.14 ml, 0.80 mmol) utilizando el procedimiento general C proporciona el producto en forma de sólido amarillo pálido en un rendimiento del 57%. EM: m/e= 621 (M+H+) . Ejemplo 132 N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4-piperazin-l-ilmetil-benzamida La conversión de 4-clorometil-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida (84 mg, 0.20 mmol) con 1-BOC-piperazina (372 mg, 1.9 mmol) utilizando el procedimiento general C y acto seguido la escisión del carbamato puro en ácido trifluoroacético (1 ml) seguido de carbonato sódico acuoso saturado proporciona el producto en forma de cristales incoloros en un rendimiento del 72%. EM: m/e = 468 (M+H+) . Ejemplo 133 N- ("7-Benciloxi-4-metoxi-benzotiazol-2-ilj -4-clorometil-benzamida Siguiendo el método general del ejemplo 1 se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo incoloro (70% rendimiento) . EM (El) : m/ee = 438 (M+) . Ejemplo 134 Clorhidrato de N- (7-Benciloxi-4-metoxi-benzotiazol-2-il) 4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-ilmetil) -benzamida De acuerdo con el procedimiento general C se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color marrón claro (86% rendimiento) . Punto de fusión: 195°C (dec.) Preparación de 3- (7-aril-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -1-R3-1-R4-ureas : Procedimiento General D: El 2-amino-7-aril-4-metoxi-benzotiazol apropiado (1 parte) y piridina (1.2 equivalentes) se disuelven en 40 partes de tetrahidrofurano y se trata con fosgeno (20% en tolueno, 1 equivalente) a temperatura ambiente. Transcurridos 60 min. la mezcla de reacción se concentra a la mitad del volumen bajo presión reducida y se añade la amina apropiada (1.25 equivalentes) y piridina (1.1 equivalentes). Transcurridos 15 min. a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evapora a sequedad. El producto se aisla por cromatografía flash (sílice, eluyente diclorometano conteniendo 2.5% metanol) Siguiendo el método general se prepararon los compuestos de los ejemplos de 135 a 137 Ejemplo 135 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido tiomorfolin-4-carboxilico La conversión de 2-amino-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol (100 mg, 0.377 mg) con fosgeno (20% en tolueno, 0.2 ml) y tiomorfolina (0.045 ml, 0.47 mmol) utilizando el procedimiento general D proporciona el producto en forma de sólido de color blanco en un rendimiento del 73%. EM: m/e= 395 (M+H+) . Ejemplo 136 (4-metoxi-7~morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido morfolin-4-carboxílico La conversión de 2-amino-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol (100 mg, 0.377 mg) con fosgeno (20% en tolueno, 0.2 ml) y morfolina (0.041 ml, 0.47. mmol) utilizando el procedimiento general D proporciona el producto en forma de sólido de color blanco en un rendimiento del 25%. EM: m/e= 379 (M+H+) . Ejemplo 137 3- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -1-metil-l- (6-metil-piridin-3-ilmetil) -urea La conversión de 2-amino-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol (100 mg, 0.377 mg) con fosgeno (20% en tolueno, 0.2 ml) y metil- ( 6-metil-piridin-3-ilmetil) -amina (0.064 ml, 0.47 mmol) utilizando el procedimiento general D proporciona el 'producto en forma de un sólido de color blanco en un rendimiento del 25%. EM: m/e= 429 (M+H+) . Ejemplo 136 l-furan-2-il-metil-3- (4-metoxi-benzotiazol-2-il) -urea Auna solución de éster terc-butílico del ácido (4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbámico (80 mg, 0.29 mmol) en dioxano (2 ml) se añadió furfurilamina (55 mg, 0.57 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C durante 20 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se cristalizó a partir de éter/nHexano para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido beige (80 mg, 92% rendimiento), EM: m/e= 303 (M+) . Siguiendo el método general del ejemplo 138, se prepararon los compuestos de los ejemplos de 139 a 163 Ejemplo 139 l-furan-2-il-metil-3- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -urea Utilizando éster terc-butílico del ácido (4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbamico y furfurilamina se obtuve el compuesto del título en forma de sólido de color beige (66% rendimiento), EM: m/e 380.3 (M+H+) . Ejemplo 140 1- (-Metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -3-tiofen-2-il-metil-urea Utilizando éster terc-butílico del ácido (4-metoxi- 7~fenil~benzotiazol~2-il) -carbámico y tiofen-2-metilamino se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido beige (62'% rendimiento), EM: m/e = 396.3 (M+H+) . Ejemplo 141 1- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -3-piridin-2-il-metil-urea Utilizando el éster terc-butilico del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico y 2- (aminometil) -piridina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color beige (18% rendimiento) seguido de purificación utilizando CLAR preparativa de fase reversa, C18 ODS-AQ, con un gradiente MeCN/agua, EM: m/e= 391.2 (M+H+) .
Ejemplo 142 1- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -3-piridin-3-ilmetil-urea Utilizando éster terc-butílico del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico y 3- (aminometil) -piridina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color beige (18% rendimiento) seguido de purificación utilizando CLAR preparativa de fase reversa, C18 ODS-AQ, con un gradiente de agua/acetonitrilo, EM: m/e= 391.2 (M+H+) . Ejemplo 143 1- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -3-piridin-4-ilmetil-urea Utilizando éster terc-butilico del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico y 4- (aminometil) -piridina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color beige (52% rendimiento), EM: m/e= 391.2 (M+H+) . Ejemplo 144 3- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -l-metil-l-piridin-3-il-metil-urea Utilizando éster terc-butilico del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico y 3- (metilaminometil) -piridina se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color beige (23% rendimiento), EM: m/e 405.4 (M+H+) . Ejemplo 145 1- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -3-fenetil-urea Utilizando éster terc-butilico del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico y fenetilamina se obtuvo el compuesto del título en forma sólido de color beige (77% rendimiento), EM: m/e 404.5 (M+H). Ejemplo 146 1- (4-metoxi-7-fenil-benzatiazol-2-il) -3- (3-fenil-propil) -urea Utilizando éster terc-butilico del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico y 3-fenil-propilamina se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido beige (71% rendimiento), EM: m/e= 417.5 (M+H+) . Ejemplo 147 1- (4-metoxi-bencil) -3- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -urea ' Utilizando ester terc-butílico del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico y 4-metoxi-bencilamina se obtuvo el título del compuesto en forma de sólido de color beige (60% rendimiento), EM: m/e = 420.3 (M+H+) . Ejemplo 148 (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxilico Utilizando el éster terc-butílico del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color beige (31% rendimiento) seguido de purificación utilizando CLAR preparativa de fase reversa, C18 ODS-AQ, con un gradiente agua/acetontrilo, EM: m/e = 416.3 (M+H+) . Ejemplo 149 1- (2-dimetilamino-etil) -3- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -urea Utilizando éster terc-butilico del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico y 2-dimetilamino-etilamina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido beige (67% rendimiento), EM: m/e = 371.3 (M+H+) . Ejemplo 150 1- (2-hidroxi-etil) -3- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -urea Utilizando el éster terc-butilico del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico y etanolamina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color beige (35% rendimiento), EM: m/e= 344.3 (M+H+) . Ejemplo 151 1- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -3- (2-piperidin-l-il-etil) -urea Utilizando éster terc-butilico del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico y 1- (2-aminoetil}-piperidina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color beige (67% rendimiento), EM: m/e= 411.4 (M+H+) . Ejemplo 152 1- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -3- (2-morfolin-4-il-etil) -urea Utilizando el éster terc-butilico del fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico y morfolina se obtuvo el compuesto del sólido beige (29% rendimiento), EM: m/e= 413.4 (M+H+) . Ejemplo 153 1- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -3- (2-piridin-2-il-etil) -urea Utilizando éster terc-butilico del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico y 2- (2-aminoetil) -piridina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de solido beige (88% rendimiento), EM: /e= 405.4 (M+H+) . Ejemplo 154 Sal de clorhidrato de 1- (3-imidazol-l-il-propil) -3- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -urea (1:1) Utilizando éster terc-butílico del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico y N- (3-aminopropil) -imidazol se obtuvo la base libre que se trató con HCl 5N/EtOH seguido de cristalización a pertir de metanol/éter para proporcionar el compuesto del titulo en forma de sólido de color beige (72% rendimiento), EM: /e= 408.3 (M+H+) . Ejemplo 155 Sal de clorhidrato de l-etil-3- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -l-piridin-4-il-metil-urea (1:1) Utilizando éster terc-butilico del ácido-4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico y 4- (N-etilaminometil) -piridina se obtuvo la base libre que se trató con HCl 5N/EtOH seguido de cristalización a partir de acetonitrilo para proporcionar el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (64 % rendimiento), EM: m/e= 419.3 (M+H+) . Ejemplo 156 Sal de clorhidrato de 1- (2-imidazol-l-il-etil) -3- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -urea (1:1) Utilizando ester terc-butilico del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico y N- (2-aminoetil) -imidazol se obtuvo la base libre que se trató con HCl 5N/EtOH seguido de cristalización a partir de acetonitrilo para proporcionar el compuesto del titulo en forma de sólido de color marrón claro (65% rendimiento), EM: m/e = 393.0 (M+) . Ejemplo 157 (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido mo folin-4-carboxílico Utilizando el éster terc-butílico del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico y morfolina se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco, seguido de cristalización a partir de éter/nHexano (67% rendimiento), EM: m/e= 370.3 (M+H+). Ejemplo 158 (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido tiomorfolin-4-carboxílico Utilizando el éster terc-butilico del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico y tiomorfolina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco, seguido de cristalización a partir de éter/nHexano (88% rendimiento), EM: m/e = 386.2 (M+H+) . Ejemplo 159 (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 1-oxo-1] 4-tiomorfolin-4-carboxilico A una solución de (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido ácido tiomorfolin-4-carboxílico (240 mg, 0.62 mmol) en CH2C12 (10 ml) se añadió 3-fenil-2- (fenilsulfonil) oxaziridina (244 mg, 0.92 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El solvente se redujo a 2 ml y la mezcla se sometió a ultrasonido durante 15 min. con adición de éter (10 ml) . El precipitado sólido se filtró, se secó al vacio (0.05 mmHg, 60°C) proporcionando el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido (90% rendimiento), EM: m/e= 402.9 (M+H+) . Ejemplo 160 Clorhidrato 1- [2- (1.1-dioxo-l] 6-tiomorfolin- -il) -etil] -3- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -urea (1:1) Utilizando éster terc-butilico de 2- (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il) -etilamina del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico se obtuvo la base libre, que se convirtió en la sal de clorhidrato por tratamiento con HCl 5N/EtOH seguido de vacío (0.05 mmHg, 60 °C) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de sólido de color beige (87% rendimiento), EM: m/e= 461.2 (M+H+) . Ejemplo 161 Sal de clorhidrato de 3- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -1-metil-l- (6-metil-piridin-3-il-metil) -urea (1:2) Utilizando éster terc-butílico del ácido (4-metoxi-7~fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico y metil- ( 6-metil-piridin-3-ilmetil) -amina del ácido, se obtuvo la base libre, que se convirtió en la sal de clorhidrato por tratamiento con HCl 5N/EtOH seguido de cristalización a partir de acetonitrilo y entonces secano al vacio (0.05 mmHg, 60°C) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (61% rendimiento), EM: m/e=- 448.9 (M+H+) . Ejemplo 162 Sal de clorhidrato de 3- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -l-metil-l~piridin-2-il-metil-urea (1:2) Utilizando éster terc-butílico del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico y metil-piridin-2-il-metil-amina, se obtuvo la base libre, que se convirtió en la sal de clorhidrato por tratamiento con HCl 5N/EtOH seguido de cristalización a partir de EtOH/éter y secarlo al vacio (0.05 mmHg, 60 °C) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (70% rendimiento) , EM: m/e= 494.4 (M+H+) Ejemplo 163 Sal de clorhidrato de 3- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -l-metil-l-piridin-4-il-metil-urea (1:2) Utilizando la metil-piridin-4-ilmetil-amina del éster terc-butilico del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico, se obtuvo la base libre, que se convirtió en la sal de clorhidrato por tratamiento con HCl 5N/EtOH seguido de cristalización a partir de EtOH/éter y secándolo al vacío (0.05 mmHg, 60°C) para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (65% rendimiento), EM: m/e = 480.3 (M+H+) . Ejemplo 164 3- ('4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -1-metil-l- (1-oxi-piridin-3-il-metil) -urea A una solución en hielo de 3- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -l-metil-l-piridin-3-il-metil-urea (405 mg, 1 mmol) , en CH2C12 se añadió ácido 3-cloro-perbenzoico (MCPBA) (295 mg, 1.2 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante lh, seguido de Ih a temperatura ambiente. Transcurrido este tiempo la mezcla de reacción de color rojo pálido se lavó con una solución al 5% de NaHC03 (50 ml) , y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 (2 x 30 ml) entonces el combinado de extractos se secó con Na2S04, se filtró y evaporó para obtener un sólido de color violeta. Este sólido se cromatografió sobre Si02 (Malla 230-400 Merck) eluyendo con un gradiente de CH2C12/ (NH3 2N/MeOH) (97:3 a 9:1), proporcionando el compuesto del titulo en forma de sólido de color marrón claro (260 mg, 62% rendimiento) , EM: m/e= 421.3 (M+H+) . Ejemplo 165 l-Bencil-3 (4-metoxi-benzotiazol-2-il) -urea A una solución en agitación de 2-amino-4-metoxi-benzotiazol (180 mg, 1 mmol) en THF (5 ml) se añadió bencilisocianato (166 mg, 1.25 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C durante 3 h. Después de la evaporación del solvente, se añadió éter (5 ml) y la suspensión se sometió a ultrasonido durante 10 min. con adición de nHexano (5 ml) . Esta suspensión se filtró y se lavó además con éter/nHexano (1:1) proporcionando el compuesto del titulo, después se seca al vacío, en forma de sólido de color blanco (220 mg, 70% rendimiento) , EM: m/e= 313 (M+) . Siguiendo el método general del ejemplo 165, se preparó el compuesto del ejemplo 166 Ejemplo 166 l-bencil-3- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -urea Utilizando 2-amino-4-metoxi-7-fenil-benzotiazol se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido amorfo de color blanco (92% rendimiento), EM: m/e 389 (M+) .
Ejemplo 167 1- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -3-piridin-3-il-tiourea A una solución en agitación de 2-amino-4-metoxi-7-fenil-benzotiazol (80 mg, 0.3 mmol) en dioxano (3 ml) se añadió piridina-3-isotiocianato (64 mg, 0.47 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C durante 69 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la suspensión de color amarillo resultante, se lavó con éter (5 ml) y se secó al vacio (0.05 mmHg, 50°C, para proporcionar el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (98 mg, 80% rendimiento), EM: m/e= 393.1 (M+H+) . Ejemplo 168 l-benzoil-3- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -tiourea A una suspensión de 2-amino-4-metoxi-7-fenil-benzotiazol (1/52 g, 6 mmol) en dioxano (60 ml) se añadió benzoiliso-tiocianato (1.45 g, 8.9 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h, duranto este tiempo la suspensión se disolvió. Después de enfriar el solvente se eliminó y el sólido se suspendió en acetonitrilo en caliente (100 ml) y se filtró mientras en templado (50 °C) . El sólido recogido se lavó con acetonitrilo (20 ml) entonces se secó al vacio (0.05 mmHg), a 60°C para proporcionar el compuesto del titulo en forma de sólido amorfo de color amarillo pálido (1.38 g, 55% rendimiento), EM: m/e 419.0 (M+) . Ejemplo 169 (4-metoxi~7-fenil-benzotiazol-2-il) -tiourea A una solución de l-benzoil-3- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -tiourea (1.3 g, 3.1 mmol) en metanol (20 mi) /THF (40 ml) se añadió NaOMe (250 mg, 4.6 mmol) y la mezcla se agitó durante 72 h a temperatura ambiente. Transcurrida la evaporación del solvente se añadió agua (100 ml) con agitación seguido de ácido acético (1 ml) que hace que el sólido precipite. Este sólido se recoge en un recipiente de vidrio, se lavó con agua (100 ml) , seguido de EtOAc (30 ml) y finalmente ciciohexano (30 ml) Después de secar se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (850 mg, 87% rendimiento), EM: m/e= 316.2 (M+H+) . Ejemplo 17Q ( 4-metoxi-benzotiazol-2-il) -urea Una mezcla de 2-amino-4-metoxi-benzotiazol (330 mg, 1.83 mmol) y urea (1.1 g, 1.83 mmol) se calentó juntos durante 1 h a 170°C, con evolución de amoniaco. Después de atemperar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió agua (10 ml) y la mezcla se agitó enérgicamente. El sólido se filtró, se lavó con agua (10 ml) seguido de etanol (10 ml) y se secó a 60 °C al vacio (0.05 mmHg) . El compuesto del titulo se obtuvo en forma de sólido color blanco (300 mg, 73% rendimiento) , EM: m/e= 223 (M+) . Siguiendo el método general del ejemplo 170, se prepararon los compuestos de los ejemplos de 171 a 173 Ejemplo 171 (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -urea Utilizando 2-amino-4-metoxi-7-fenil-benzotiazol se preparó el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (58% rendimiento) , EM: m/e= 299 (M+) . La preparación de éste compuesto se describe en la siguiente patente; derivados de ácido N- (Benzotiazol -2-il) oxamico . W. Winter, M. Thiel, A. Roesch y O.H. ilhelms, Patente alemana, DE 2656468, 1978. Ejemplo 172 (4, 6-difluoro-benzotiazol-2-il) -urea _ Utilizando 2-amino-4, 6-difluoro-benzotiazol se preparó el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (42% rendimiento) , EM: m/e= 229 (M+) . Ejemplo 173 (7-isopropil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -urea El compuesto del titulo se describe en la siguiente patente y se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito aquí; deri vados de ácido N- (Benzotiazol -2-il) oxámi co .
W.Winter, M. Thiel, A.Rsesch y O.H. ilhelms, patente alemana, DE 2656468, 1978. Ejemplo 174 (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -piridin-3-ilmetil-amina A una solución de 2-cloro-4-metoxi-7-fenil-benzotiazol (150 mg, 0.54 mmol), en dioxano (5 ml) se añadió 3- (aminometil) -piridina (176 mg, 1.6 mmol) y esta mezcla se agitó a 100°C durante 18 h. El solvente se evaporó y la mezcla se recogió en metanol (8 ml) y se sometió a ultrasonido durante 10 min. para hacer precipitar el producto, que se lavó con metanol (5 ml) , y se secó al vacío (0.05 mmHg, 60°C) para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (58 mg, 31% rendimiento), EM: m/e= 348.3 (M+H+) . Siguiendo el método general del ejemplo 174, se prepararon los compuestos de los ejemplos de 175 a 184 Ejemplo 175 (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -piridin-4-ilmetil-amina Utilizando la 4- (aminometil) -piridina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (17% rendimiento), EM: m/e= 343.3 (M+H+) . Ejemplo 176 (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -piridin-2-ilmetil-amina Utilizando 2- (aminometil) -piridina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (32% rendimiento), EM: m/e 343.3 (M+H+) . Ejemplo 177 Bencil- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amina Utilizando bencilamina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (54% rendimiento) , EM: m/e= 347.3 (M+H+) . Ejemplo 178 (2-metoxi-etil) - (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amina Utilizando 2-metoxi-etilamina se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (56% rendimiento) , EM: m/e= 315.3 (M+H+) . Ejemplo 179 Ciclopropilmetil- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amina Utilizando aminometil-ciclopropano se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (68% rendimiento), EM: m/e= 311.2 (M+H+) .
Ejemplo 180 Sal de clorhidrato de (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) - (2-'piridin-2-il-etil) -amina (1:2) Utilizando 3- (2-aminoetil) -piridina se obtuvo el producto bruto que se convirtió en la sal de clorhidrato con un exceso de HCl 5N/EtOH (2.5 eq. ) y se purificó por CLAR preparativa de fase reversa, utilizando una columna C18 ODS-AQ, con un gradiente de agua (0.1% TFA) /acetonitrilo. Después de untar las fracciones del producto y la evaporación de los solventes se obtuvo el compuesto del titulo en forma de una espuma de color blanco (59% rendimiento), EM: m/e= 362.2 (M+H+) . Ejemplo 181 Sal de clorhidrato de N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -N' ,N'-dimetil-etan-l, 2-diamina (1:2) Utilizando 2- (dimetilamino) -etilamina se obtuvo el producto bruto que se convirtió en la sal de clorhidrato correspondiente con exceso de HCl 5N/EtOH (2.5 eq.) y se purifica por CLAR preparativa de fase reversa, utilizando una columna C18 ODS-AQ, con un gradiente de agua (0.1% TFA) /acetonitrilo . Después de juntar las fracciones del producto y la evaporación de los solventes se obtuvo el compuesto del titulo en forma de espuma de color blanco (80% rendimiento), EM: m/e= 328.3 (M+H+) . Ejemplo 182 Sal de clorhidrato de (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) - (2-morfolin-4-il-etil) -amina (1:2) ' Utilizando 4- (2-aminoetil) morfolina se obtuvo el producto bruto que se convirtió en la correspondiente sal de clorhidrato con exceso de HCl 5N/EtOH (2.5 eq. ) y purificación por CLAR preparativa de fase reversa, utilizando una columna C18 ODS-AQ, con un gradiente de agua (0.1% TFA) /acetonitrilo. Después de juntar las fracciones del producto y de la evaporación de los solventes se obtuvo el compuesto del titulo en forma de espuma de color blanco (67% rendimiento), EM. m/e= 370.3 (M+H+) . Ejemplo 183 Sal de clorhidrato de (4-metoxi-7-f enil-benzotiazol-2-il ) - (2-piperidin-l-il-etil) -amina (1:2) Utilizando 1- (2-aminoetil) -piperidina se obtuvo el producto bruto que se conviertio en su sal de clorhidrato con exceso de HCl 5N/EtOH (2.5 eq. ) y purificación por CLAR preparativa de fase reversa, utilizando una columna de C18 ODS-AQ, con un gradiente de agua (0.1% TFA) /acetonitrilo. Después de juntar las fracciones del producto y de la evaporación de solventes se obtuvo el compuesto del título en forma de espuma de color blanco (57% rendimiento) , EM: m/e = 368.2 (M+H+) . Ejemplo 184 Sal de clorhidrato de 2- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-ilamino) -etanol (1.1) __ Utilizando etanolamina se obtuvo el producto bruto que se " convirtió en su sal de clorhidrato con exceso de HCl 5N/EtOH (2.5 eq.) y purificación por CLAR preparativa de fase reversa, utilizando una columna C18 ODS-AQ, con un gradiente de agua (0.1% TFA) /acetonitrilo . Después de juntar las fracciones del producto y de la evaporación de solventes se obtuvo el compuesto del titulo en forma de espuma de color blanco (60% rendimiento), EM: m/e= 300.4 (M+H+) . Ejemplo 185 Éster metílico del ácido, (4-metoxi-7- (2-metil-piridin-4-il) -benzotiazol-2-il) -carbámico El compuesto del titulo se sintetiza a partir de ester metílico del ácido (7-yodo-4-metoxi-benzotiazol-2-il) carbámico y 2-metil-4-trimetilestananil-piridina utilizando el procedimiento general B en forma de sólido de color blanco apagado en un rendimiento del 20%. EM: m/e= 329 (M+) . Ejemplo 186 Éster metílico del ácido (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -carbámico La formación del carbamato usando los mismos procedimientos que para el ester metílico del ácido (4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbamico obteniendo el producto en forma de sólido de color blanco enun rendimiento del 58%. EM: m/e= 324 (M+H+) . Ejemplo 187 Éster bencílico del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il)'-carbámico A una solución agitada de 2-amino-4-metoxi-7-fenil-benzotiazol (512 mg, 2 mmol) en piridina a 90°C se añadió cloroformiato de bencilo (3.3 ml, 23.4 mmol) en tres porciones durante 6 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se particionó entre CH2C12 (50 ml) y una solución acuosa de NaCl (50 ml) , la fase acuosa se separó y se extrajo con CH2C12 (2 x 50 ml) y el combinado de fases orgánicas se secó, se filtró y se evaporó. El residuo bruto se sometió a cromatografía en Si02 (Malla 230-400 Merck) elu-yendo con CH2Cl2/EtOAc (4:1) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de espuma de color blanca (620 mg, 79% rendimiento), EM; m/e= 391.2 (M+H+) . Ejemplo 188 Éster metílico del ácido (4-metoxi-7-vinil-benzotiazol-2-il) -carbámico a) Éster metílico del ácido (7-yodo-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbámico __ _ Éster metílico del ácido (4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbámico (31.0 g, 130 mmol) y acetato sódica (32.3 g, 394 mmol) se disuelven en 400 ml de ácido acético glacial y lentamente se trata can monocloruro de yodo (13.5 ml, 264 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se tempera lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 15 horas. Después de añadir agua (1.3 1), y que se forme el precipitado se filtró y se lavó con agua. El residuo del filtro se disuelve en una mínima cantidad de tetrahidrofurano (alrededor de 150 ml) y se decolora con tiosulfato sódico acuoso ÍM. El producto precipitó por adición de agua (alrededor 2.0 1), se filtró y se secó a 60°C durante 12 horas. 42.3 g (89%) sólida de color blanco. EM: m/e = 364 (M+) . b Éster metílico del ácido (4-metoxi-7-vinil-benzotiazol-2-il) -carbámico Éster del ácido (7-yodo-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbámico (1 parte), viniltributilestanano (1.0 equivalentes) y tetraquis- (trifenilfosfina) -paladio (0) (0.1 equivalentes) se combinaran con dioxano (25 partes) conteniendo Na2C03 2M (4.0 equivalentes) y se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó, se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. Después de la evaporación a sequedad se aisló el producto por cromatografía flash (silice, eluyente acetato de etilo/hexanos) en forma de sólido de color blanco (60%) . Punto de fusión 138-139°C. Ejemplo 189 4-Fluoro-N- (4-metoxi-7-vinil-benzotiazol-2-il) -benzamida a) 4-metoxi-7-vinil-benzotiazol-2-ilamina Éster metílico del ácido (4-metoxi-7-vinil-benzotiazol-2-il) -carbámico se disolvió en etilenglicol/KOH 2N (2:1) y se agitó a 100 °C durante 3 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con CH2C12, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgS04. Después de la evaporación, el residuo se cristalizó a partir de CH2C12. Cristales blancos (64%); punto de fusión: 155-159°C. b) 4-Fluoro-N- (4-metoxi-7-vinil-benzotiazol-2-il) -benzamida Siguiendo el método general del ejemplo 1 se obtuvo el compuesto del titulo a partir de 4-metoxi-7-vinil-benzotiazol-2-ilamina y cloruro del ácido 4-fluoro-benzoico en forma de sólido de color blanco (85%) ; punto de fusión: 198-199°C. Ejemplo 190 Ester metílico del ácido (4-metoxi-7-propenil-benzotiazol 2- il) -carbámico Siguiendo el método general 188b) se obtuvo el compuesto del titulo partiendo de éster metílico del ácido (7-yodo-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbámico y tributil-propenil-estanano en forma de sólido amarillento (75%) ; punto de fusión: 153-156°C. Ejemplo 191 N- (7-etil-4-~etoxi-benzotiazol-2-il) -4-fluoro-benzamida 100 mg de 4-fluoro-N- (4-metoxi-7-vinil-benzotiazol-2-il) -benzamida (0.3 mmol) se disolvieron en metanol (100 ml) y se añadió Pd/C (4 mg) . La mezcla de reacción se hidrogenó durante 2 horas . Después de filtrar y de la evaporación del solvente. El producto bruto se sometió a cromatografía en columna (gel de silice, eluyente MeOH/CH2Cl2 1:9). Se obtuvo el ' compuesto del titulo en forma de cristales de color blanco (79 %); punto de fusión: 165-167°C. Ejemplo 192 Éster metílico del ácido (7-acetil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbámico De acuerdo con el método descrito para el ejemplo 188b) se obtuvo el compuesto del título partiendo de éster metílico del ácido (7-yodo-4-metoxi-benzotiazol-2-il) carbámico (1 equivalente) y (1-etoxi-vinil) -tributilestanano (1 equivalente) en forma de sólido de color blanco (34%) ; punto de fusión: 238-240°C.
Ejemplo 193 Éster metílico del ácido Rae- [7- (1-hidroxi-etil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -carbámico 0.05 g de éster metílico del acido (7-acetil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbámico (0.00018 Mol) se disolvieron en etanol (30 ml) y se añadieron 0.028 g de NaBH4 (0.00072 Mol) . Después de agitar a 40°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con CH2C12, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó en MgS04. Después de la cromatografía en gel de sílice con CH2Cl2/MeOH 97:3 se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (38 %) ; punto de fusión. 179°C (dec.) Ejemplo 194 (intermediario) Éster metílico del ácido Rae [7- (2-bromo-l-hidroxi-etil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il ] -carbámico 1.5 g de éster metílico del ácido (4-metoxi-7-vinil-benzotiazol-2-il) -carbámico (0.0057 Mol), se disolvió en THF (60 ml) , se trató con H20 (6 ml) y 1.0 g de NBS (0.006 Mol) a temperatura ambiente durante 15 min. Entonces el solvente se eliminó, el residuo se recogió en H20 (30 ml) y se extrajo 4 veces con acetato de etilo (50 ml) . El combinado de fases orgánicas se lavó con salmuera y se secó con MgS04. Después de la evaporación el producto crudo se sometió a cromatografía en columna (gel de silice, acetato de etilo) . Se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (78%), punto de fusión: 150-155°C. Ejemplo 195 (intermediario) Éster metílico del ácido [7- (2-bromo-l-hidroxi-propil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -carbámico De acuerdo con el método descrito para el ejemplo anterior se obtuvo el compuesto del titulo a partir de éster metílico del ácido (4-metoxi-7-propenil-benzotiazol-2-il) -carbámico en forma de espuma y se llevó a cabo el siguiente paso sin necesidad de purificación y caracterización. Ejemplo 196 (intermediario) Éster metílico del ácido (7-bromoacetil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbámico 1.6 g de éster metílico del ácido rae- [7- (2 bromo-1-hidroxi-etil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -carbámico (0.O044 Mol) se disolvieron en CHC13 (100 ml) Y se trató con 3.8 g de Mn02 (0.044 Mol) durante 3 horas a 70°C. La mezcla de reacción en caliente se filtró y a continuación se concentró. El producto bruto se cristalizó a partir de Et20 para obtener el compuesto del titulo en forma de sólido de color beige (73%); punto de fusión: 250-260°C (dec.). Ejemplo 197 (intermediario) Éster metílico del ácido [7- (2-bromo-propionil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -carbámico 5.0 g de éster metílico del ácido [7- (2-bromo-l-hidroxi propil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -carbámico (0.0133 Mol) se suspendieron en agua (30 ml) y se añadieron 2.0 g de Cr03 (0.02 Mol) disueltos en ácido acético (30 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 2 horas y se evaporó a sequedad. El residuo se recogióen NaHCO:. saturada (200 ml) , se extrajo 4x con acetato de etilo (200 ml cada vez) y el combinado de fases orgánicas se secó en MgS0 . Se obtuvo el compuesto del titulo en forma de cristales de color naranja (74%); punto de fusión: 199-201°C. Ejemplo 198 Éster metílico del ácido (4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il) -carbámico Siguiendo el método descrito para el éster metílico del ácido (4-metoxi-7-vinil-benzotiazol-2-il) -carbámico (Ejemplo 188b) se obtuvo el compuesto del título partiendo de ést'er metílico del ácido (7-yodo-4~metoxi-benzotiazol-2-il) -carbámico y 2-tributilestanil-tiofeno en forma de sólido amarillento (41%); 160-165°C. Ejemplo 199 Éster metilico del ácido [4-metoxi-7- (5-metil-tiofen-2-il) -benzotiazol-2-il] -carbámico Siguiendo el método descrito para el éster metilico del ácido (4-metoxi-7-vinil-benzotiazol-2-il) -carbámico (Ejemplo 188b) se obtuvo el compuesto del titulo partiendo de éster metilico del ácido (7-yodo-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbámico y 2-tributilestanil-5-metiltiofeno en forma de sólido amarillento (40%); 267-274°C (dec). Ejemplo 200 Éster metílico del ácido [4-metoxi-7- (2-metil-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -carbámico 1.3 g de éster metílico del ácido (7-bromoacetil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbámico (0.0036 Mol) y 0.27 g de tioacetamida (0.0036 Mol) se disolvieron en dioxano (30 ml) y se agitó durante 4 horas a 70°C. Después de la evaporación de la mitad del volumen del solvente se añadió agua (40 ml) y el pH se ajustó a 7 con NaHC03 saturada. Un sólido precipitó, que se aisló y se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. El producto del título se aisló en forma de sólido de color blanco apagado (27%); punto de fusión: 186-188°C. Ejemplo 201 Éster metílico del ácido { -metoxi-7- [2- ( 6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il} -benzotiazol-2-il} -carbámico De acuerdo con el método descrito antes se obtuvo el compuesto del título partiendo de éster metílico del ácido (7-bromoacetil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbámico y 2-metilpiridina-5-tiocaboxamida en forma de sólido amarillento (73%); punto de fusión: 240-242°C. Ejemplo 202 Éster metílico del ácido [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il-carbámico De acuerdo con el método descrita antes se obtuvo el compuesto del titulo partiendo de éster metilico del ácido (7-bromoacetil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbámico y piridina-2-tiocaboxamida en forma de sólido de color rojo oscuro (63%); punto de fusión: 207°C. Ejemplo 203 Éster metílico del ácido {7- [2- (terc-butoxicarbonilamino- etil) -tiazol-4-il] -4-metoxi-benzotiazol-2-il } -carbámico De acuerdo con el método descrito antes se obtuvo el compuesto del titulo partiendo del éster metílico del ácido (7-bromoacetil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbámico y éster terc-butílico del ácido tlocarbamoilmetil-carbámico en forma de sólido de color blanco (26%); EM (ISP) : m/e = 451 (M+H+) . Ejemplo 204 Clorhidrato del éster metilico del ácido [7- (2-aminometil-tiazol-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -carbámico (1:1) 0.075 g del éster metilico del ácido {7-[2-(terc-butoxicarbonilamino-metil) -tiazol-4-il] -4-metoxi-benzotiazol-2-il} -carbámico (0.00017 Mol) se agitó en 2 ml de HCl 2.5M/MeOH durante 4 horas. Una vez se enfría a temperatura ambiente se forma "un precipitado, que se filtró, se lavó con hexano y se secó. Se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (70%), punto de fusión: 220-230°C, Ejemplo 205 Ester metílico del ácido [7- (2-dimetilaminometil-tiazol-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -carbámico De acuerdo con el método descrito para el éster metilico del ácido [4-metoxi-7- (2-metil-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -carbámico se obtuvo el compuesto del título partiendo del ácido (7-bromoacetil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbámico y dimetilamino-tioacetamida en forma de sólido de' color blanco apagado (11%); punto de fusión: 185-189°C (dec.). Ejemplo 206 Éster metílico del ácido [7- (2, 5-dimetil-tiazol-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -carbámico De acuerdo can el método descrito antes se obtuvo el compuesto del titulo partiendo del éster metílico del ácido {7- (2-bromo-propionil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -carbámico y tioacetamida en forma de sólido de color blanco (42%) ; punto de fusión: 180-181°C (dec). Ejemplo 207 Éster metilico del ácido [4-metoxi-7- [2- (tritil-amino) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il] -carbámico De acuerdo con el método descrito antes se obtuvo el compuesto del titulo partiendo del éster metilico del ácido [7- (2-bromo-acetil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -carbámico y tritil-tiourea en forma de sólido de color apagado (53%) ; punto de. fusión: 135-140°C. Ejemplo 2Q8 Ester metílico del ácido [7- (2-amino-tiazol-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -carbámico 0.070 g de éster metílico del ácido { 4-metoxi-7- [2- (tritil-amino) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il}-carbámico (0.00012 Mol) se calentaron a reflujo en 2 ml de HCl 2.5M/MeOH durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se ajustó el pH a 7 por adición gota a gota de NaHC03 saturada. Se formó un precipitado, que se filtró, ge lavó con acetato de etilo y se secó. Se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (23%), punto de fusión: 293-296°C (dec.) . Ejemplo 209 Éster metílico del ácido [7- (2-dimetilamino-tiazol-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -carbámico ' De acuerdo con el método descrito antes s~e obtuvo el compuesto del título partiendo del éster metilico del ácido [7- (2-bromo-acetil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -carbámico, NN-dimetil-tiourea y trietilamina en forma de sólido de color blanco apagado (86%) ; punto de fusión: 185-195°C. Ejemplo 210 Éster metilico del ácido [4-metoxi-7- (2-pirrolidin-l-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -carbámico De acuerdo con el método descrito para el ejemplo de antes se obtuvo el compuesto del titulo partiendo del éster metílico del ácido [7- (2-bromo-acetil) -4-metoxi-benzotiazol- 2-il] -carbámico y 1-pirrolidin-carbotioamida en forma de sólido de color blanco (16%) ; punto de fusión 199 °C Ejemplo 211 Éster metilico del ácido [4-metoxi-7- (2-piperidin-l-il-tiazol-4-il) benzotiazol-2-il] -carbámico De acuerdo con el método descrito anteriormente se obtuvo el compuesto del titulo partiendo del éster metílico del ácido [7- (2-bromo-acetil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -carbámico y 1-piperidin-carbotioamida en forma de sólido de color blanco (71%); punto de fusión. 209-211°C Ejemplo 212 Éster metilico del ácido [4-metoxi-7- (2-morfolin-4-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-ill -carbámico De acuerdo con el método descrito anteriormente se obtuvo el compuesto del titulo partiendo del éster metílico del ácido [7- (2-bromo-acetil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -carbámico y 1-morfolin-carbotioamida en forma de sólido amarillento (41%); EM (ISP): m/e= 407 (M+H+) . Ejemplo 213 Ester metilico del ácido {4-metoxi-7- [2- (4-metil-piperazinl-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il] -carbámico De acuerdo con el método descrito anteriormente se obtuvo el compuesto del titulo partiendo del éster metílico del ácido [7- (2-bromo-acetil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -carbámico y 4-metil-l-piperazintiocarboxamida en forma de sólido marronoso (41%); punto de fusión: 143°C. Ejemplo 214 Éster metilico del acido 7- (2-terc-butoxicarbonilamino-lH-imidazol-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -carbámico 0.25 g del éster metilico del ácido (7-bromoacetil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbámico (0.0007 Mol) y 0.33 g de terc-butoxicarbonilguanidina (0.0021 Mol) se calentaron a reflujo en acetonitrilo (3 ml) durante 7 horas. Tras la evaporaci6n del solvente, el residuo se trituró con agua (10 ml) y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 1:1) para obtener el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (17%); punto de fusión: 255-265 °C. Ejemplo 215 Ester metilico del ácido [7- (2-amino-IH-imidazol-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -carbámico 0.04 g de éster metílico del ácido [7- (2-terc-butoxicarbonilamino-IH-imidazol-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -carbámico (0.0001 Mol) se calentaron a 60°C en HCl/MeOH (2.5 M, 2 ml) . Tras la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en agua (5 ml) y el pH se ajustó a 8 con NaHC03 saturado. El agua se evaporó y el residuo se trituró en acetato de etilo cuando se formó el precipitado. Este se aisló y se secó para obtener el compuesto del titulo en forma de sólido de color gris (16%); punto de fusión: 225-235 °C. Los siguientes ejemplos se prepararon da acuerdo con el método general descrito para 4-metoxi-7-vinil-benzotiazol-2-il-amina (Ejemplo 189a) partiendo del correspondiente éster metílico del ácido carbámico: 4-Metoxi-7- (2-morfolin-4-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il-amina Obtenido en forma de sólido de color blanco (73%) ; punto de fusión: 289-292°C. 4-metoxi-7- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il-amina _ Obtenido en forma de sólido de color amarillo pálido (81%); punto de fusión: 176°C (dec.). 4-metoxi-7- [2- ( 6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il] -benzo-tiazol-2-il-amina Obtenido en forma de sólido de color blanco (94%); EM (ISP): m/e = 355 (M+H+) . 7- (2-amino-tiazol-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il-amina Obtenido en forma de sólido de color blanco (56%); EM (ISP) m/e = 279 (M+H+) . 7- (2-dimetilamino-tiazol-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il-amina Obtenido en forma de sólido de color beige (62%); Punto de fusión: 225-238°C. 4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il-amino Obtenida en forma de marrón claro (85%) ; Punto de fusión: 215-219°C. 4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il-amina Obtenido en forma de sólido de color amarillo pálido (67%); Punto de fusión: 302°C (dec.). 4-metoxi-7- (2-pirrolidin-l-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il-amina Obtenido en forma de sólido de color marrón claro (99%); Punto de fusión: 270°C (dec). 4-metoxi-7- (2-piperidin-l-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il-amina Obtenido en forma de sólido de color marrón claro (75%) ; EM'(ISP): m/e = 347 (M+H+) . 4-metoxi-7- (2-metil-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il-amina Obtenido en forma de sólido de color blanco (81%) ; Punto de fusión: 262-265 °C. 4-metoxi-7- (5-metil-tiofen-2-il) -benzotiazol-2-il-amina Obtenido en forma de sólido de color blanco (81%); Punto de fusión: 195-205°C (dec.) 7- (2, 5-dimetil-tiazol-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il-amina Obtenido en forma de sólido de color amarillo (5%) ; Punto de fusión: 201-203°C. Siguiendo el método general del ejemplo 1 se obtuvieron los siguientes ejemplos partiendo de benzatiazol-2-il-aminas y cloruro de ácido 4-fluoro-benzoico : Ejemplo 216 4-fluoro-N- [4-metoxi-7- (2-morfolin-4-il-tiazol~4-il) -benzotiazol-2-il] -benzamida Obtenido en forma de sólido de color blanco apagado (53%); Punto de fusión: 225-227°C. Ejemplo 217 N- [7- (2-amino-tiazol-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -4-fluoro-benzamída Obtenido en forma de sólido de color blanco (85%); Punto de fusión: 262-264°C. Ejemplo 218 4-fluoro-N-{4-metoxi-7- [2- (6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il]'-benzotiazol-2-il] -benzamida Obtenido en forma de color blanco (79%) ; EM (ISP) : m/e= 477 (M+H+) . Ejemplo 219 N- [7- (2-dimetiamino-tiazol-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -4-fluoro-benzamida , _ „ _ Obtenido en forma de sólido de color amarillo pálido (29%); Punto de fusión: 218-220°C. Ejemplo 22Q 4-fluoro-N- (4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Obtenido en forma de sólido de color amarillo pálido (72%); Punto de fusión: 242-250°C. Ejemplo 221 4-fluoro-N- {4-metoxi-7- [2- (4-metil-piperazinm-l-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il} -benzamida Obtenido en forma de sólido de color blanco (66%); Punto de fusión: 138°C (dec.). Ejemplo 222 4-fluoro-N- [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-11] -benzamida Obtenido en forma de solido de color blanco (92%); Punto de fusión: 150°C (dec). Ejemplo 223 4-fluoro-N- [4-metoxi-7- (2-pirrolidin-l-il-tiazol-4-il) -berizotiazol-2~il] benzamida Obtenido en forma de sólido de color blanco apagado (82%); EM (ISP): m/e = 455 (M+H+) . Ejemplo 224 4-Fluoro-N- [4-metoxi-7- (2-metil-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -benzamida Obtenido en forma de sólido de color blanco (36%) ; Punto de fusión: 217-219°C. Ejemplo 225 4-fluoro-N- [4-metoxi-7- (5-metil-tiofen-2-il) -benzotiazol-2-il] -benzamida Obtenido en forma de sólido de color blanco (70%) ; Punto de fusión: 192-196°C (dec.). Ejemplo 226 N- [7- (2, 5-dimetil-tiazol-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -4-fluoro-benzamida Obtenido en forma de sólido de color blanco (42%); Punto de fusión: 205-206°C (dec). Ejemplo 227 4-clorometil-N- [4-metoxi-7- (2-morfolin-4-il-tiazsl-4-il) — benzotiazol-2-il] -benzamida 0.165 g de 4-metoxi-7- (2-morfolin-4-il-tiazol- 4-il) -benzotiazol-2-ilamina (0.00047 Mol) se disolvieron en dioxano (5 ml) y se combinaron con 0.1 ml de trietilamina (0.0007 Mol), 0.006 g de DMAP (0.000047 Mol) y una solución de '0.116 g de cloruro de 4- (clorometil) benzoilo (0.00062 Mol) en dioxano (1 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas, a 70 °C. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (10 ml) y NaHC03 saturado (10 ml) . Se formó un precipitado. Este se filtró, se lavó con agua y se secó. Este producto bruto se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH 19:1). Se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo (65%); Punto de fusión; 166-168°C. Los siguientes ejemplos se prepararon partiendo de las correspondientes 4-metoxi-benzotiazol-2-il-aminas 7- sustituidas de acuerdo con el método anterior: Ejemplo 228 4-clorometil-N- {4-metoxi-7- [2- ( 6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il) -benzamida Obtenido en forma de sólido de color blanco (68%); Punto de fusión: 230-250°C. Ejemplo 229 4-clorometil-N-{4-metoxi-7- [2- (tritil-amino-tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il } -benzamida Obtenido en forma de sólido de color blanco (42%); Punto de fusión: 163°C (dec.). Ejemplo 230 4-clorometil-N- [7- (2-dimetilamino-tiazol.4-il) -4-metoxi-ben'zotiazol-2-il] -benzamida Obtenido en forma de sólido de color amarillo pálido (36%); Punto de fusión: 183-186°C. Ejemplo 231 4-clorometil-N- (4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Obtenido en forma de sólido de color amarillo pálido (60%); Punto de fusión: 183-209°C (dec). Ejemplo 232 4-clorometil-N- [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -benzamida Obtenido en forma de sólido de color marrón claro (79%); Punto de fusión: 195-201°C. Ejemplo 233 4-clorometil-N- [4-metoxi-7- (2-metil-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -benzamida Obtenida en forma de sélido de color blanco (72%) ; Punto de fusión: 140-145°C. Ejemplo 234 4-clorometil-N- [4-metoxi-7- (5-metil-tiofen-2-il) -benzotiazol-2-il] -benzamida Obtenido en forma de sólido de color amarillo (93%); Punto de fusión 130-146°C. Ejemplo 235 4-{ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil }-N- [4-metoxt-7- (2-mor'folin-4-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -benzamida 0.035 g de N- (2-metoxietil) -metilamina (0.00039 Mol) y 0.064 g de (4-clorometil-N- [4-metoxi-7- (2-morfolin-4-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -benzamida (0.00013 Mol) disuelto en THF (2 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y de la evaporación del solvente el residuo se trituré con agua (7 ml) . Se formó un precipitado, que se filtró, se lavó con agua y se secó proporcionando el producto del título en forma de sólido de color blanco (79 %); Punto de fusión: 100-110°C. Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método anterior partiendo de N- (2-metoxietil) metilamina y las correspondientes 4-clorometil-N- [4-metoxi-benzotiazol-2-il] -benzamidas 7-sustituidas : Ejemplo 236 4- { [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil }-N- { 4-metoxi-7- [2- (tritil-amino) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il-benzamida Obtenido en forma de sólido de color blanco (79%); Punto de fusión: 119-128°C Ejemplo 237 N- [7- (2-amino-tiazol-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -4-{ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil } -benzamida 0.1 g de 4- {[ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil }-N-{4-metoxi-7- [2- (tritil-amino) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il}-benzamida (0.00014 Mol) se trató con HCl (0.03 ml) en MeOH (1 ml) durante 1 h a reflujo. Después de la evaporación del solvente, el residuo se recogió en agua (10 ml) , se trató con NaHC03 sat (10 ml) y se extrajo 4x con acetato de etilo. El combinado de fases orgánicas se secó en Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo, CH2Cl2/MeOH 19:1 y 9:1) . Se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (53%); Punto de fusión: 199-206°C. Ejemplo 238 4- { [2-metoxi-etiI) -metil-amino] -metil }-N- { 4-metoxi-7- [2- (6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il} -benzamida Obtenido en forma de espuma de color amarillo pálido (69%); EM (ISP) : m/e = 560 (M+H+) . Ejemplo 239 N- [7- (2-dimetilamino-tiazol-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -4-{ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil} -benzamida Obtenido en forma de sólido de color amarillo pálido (47%); Punto de fusión: 85-95°C. Ejemplo 240 4-{ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil }-N- (4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Obtenido en forma de sólido de color beige (44%) ; Punto de fusión: 58-78°C. Ejemplo 241 4- { [ (2-metoxi-etil) -metll-amino] -metil) -N- [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiezol-4-il) -benzotiazol-2-il } -benzamida Obtenido en forma de sólido de color amarillo ligero (54%); EM (ISP): m/e = 546 (M+H+) . Ejemplo 242 4- { [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil }-N- [4-metoxi-7- (2-metil-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -benzamida Obtenido en forma de sólido de color blanco (36%) ; Punto de fusión: 140-145°C. Ejemplo 243 4- { [ (2-metoxi-etil) -metll-amino] -metil }-N- [4-metoxi-7- (5-metil-tiofen-2-il) -benzotiazol-2-il] -benzamida Obtenido en forma de sólido de color beige (73%) ; Punto de fusión: 83-90°C. Ejemplo 244 N- [4-metoxi-7- (2-morfolin-4-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -4-pirrolidin-1-i1-metil-benzamida _ 0.032 g de pirrolidina (0.00045 Mol) y 0.075 g de (4-clorometil-N- [4-metoxi-7- (2-morfolin-4-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il) -benzamida (0.00015 Mol) se disolvieron en THF (2 ml) , se calentó a reflujo durante 1 h. Tras enfriar a temperatura ambiente y evaporación del solvente, el residuo se trituró con agua (7 ml) . Se formó un precipitado, que se filtró, se lavó con agua y se secó obteniendo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (87%) ; Punto de fusión: 120-130°C. Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método anterior a partir de pirrolidina y las correspondientes 4-clorometil-N- [4-metoxi-benzatiazol-2-il] -benzamidas 7 -sustituidas: Ejemplo 245 N- [4-metoxi-7- [2- ( 6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il] -benzotíazol-2-il] - -pirrolidin-1-il-metil-benzamida Obtenido en forma de sólido de color marrón claro (58%); Punto de fusión: 230-231°C. Ejemplo 246 N-{4-metoxi-7- [2- (tritil-amino) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2- il } -4-pirrolidin-l-il-metil-benzamida Obtenido en forma de sólido de color amarillo pálido (89%); Punto de fusión: 122-135°C. Ejemplo 247 Clorhidrato de N- [7- (2-amino-tiazol-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -4-pirrolidin-l-il-metil-benzamida (1:1) 0.055 g de N- {4-metoxi-7- [2- (tritil-amino-tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il}-4-pirrolidin-l-ilmetil-benzamida (0.000078 Mol) se disolvió en MeOH (0.5 ml) y ccHCl (0.015 ml). Tras reflujo a 1 h, el solvente se evaporó, el residuo se trató con acetato de etilo, se filtró y se aisló. Este material se trituró en EtOH donde se formaron cristales, que se lavaron con Et20. Tras secar, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (62%); Punto de fusión: 228-240°C. Ejemplo 248 N- [7- (2-dimetilamino-tiazol-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -4-pirrolidin-1-i1-metil-benzamida Obtenido en forma de sólido de color amarillo pálido (75%); Punto de fusión: 120-136°C. Ejemplo 249 N- (4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il) -4-pirrolidin-l-i1-metil-benzamida Obtenido en forma de sólido de color beige (47%) ; Punto de fusión: 174-190°C (dec).
Ejemplo 250 N- [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -4-pirrolidin-1-i1-metil-benzamida Obtenido en forma de espuma de color amarillo pálido (48%); EM (ISP) : m/e : 528 (M+H+) . Ejemplo 251 N- (4-metoxi-7- (5-metil-tiofen-2-il) -benzotiazol-2-il] -4-pirrolidin-1-il-metil-benzamida Obtenido en forma de sólido de color beige (67%); Punto de fusión: 140-149°C (dec). Ejemplo 252 N- [4-metoxi-7- (2-metil-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -4-pirrolidin-1-il-metil-benzamida Obtenido en forma de sólido de color amarillo pálido (44%); Punto de fusión: 123-134°C. Ejemplo 253 N- (4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il) -2-metil-isonicotinamida 0.21 g de 4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il-amina (0.0008 Mol) junto con 0.27 ml de trietilamina (0.002 Mol), 0.01 g de DMAP y 0.20 g cloruro de ácido isomicotinico (0.001 Mol) se calentaron a reflujo durante 20 horas. en dioxano (10 ml) . Tras enfriar a temperatura ambiente se añadió agua (20 ml) y NaHC03 sat (15 ml) . Se formó un precipitado, que se filtró, se lavó con agua y se secó.
Este producto bruto se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) para obtener el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo (58%); Punto de fusión: 203-211°C (dec.). ios siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método anterior a partir de cloruro de ácido isotínico y las correspondientes 4-metoxi-benzotiazol-2-il-aminas 7-sustituidas : Ejemplo 254 N- [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -2-metil-isonicotinamida Obtenido en forma de sólido de color amarillo pálido (38%); EM (ISP) : m/e = 460 (M+H+) . Ejemplo 255 N- [4-metoxi-7- (2-pirrolidin-l-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -2-metil-isonicotlnamida Obtenido en forma de sólido de color amarillo (9%); Punto de fusión: 195-215°C. Ejemplo 256 N-{4-metoxi-7- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il } -2-metil-isonicotinamida Obtenido en forma de espuma de color amarillo (4%); EM (ISP): m/e = 481 (M+H+) . Ejemplo 257 N- [4-metoxi-7- (5-metil-tiofen-2-il) -benzotiazol-2-il] -2- metil-isonicotinamida Obtenido en forma de espuma de color naranja pálido (65%); EM (ISP) : m/e = 396 (M+H+) . Ejemplo 258 (4-metoxi-7- [2- ( 6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il) -amida del ácido morfolin-4-carboxílico 0.1 g de 4-metoxi-7- [2- (6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-ilamina (0.00028 Mol) se disolvieron en dioxano (2 ml) y se trató con 0.047 ml de trietilamina (0.00034 Mol) y 0.164 ml de fosgeno (20% en tolueno) (0.00031 Mol). Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente se añadió 0.122 ml de morfolina (0.0014 Mol) y la mezcla total se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Tras la adición de (5 ml) se formó un precipitado, que se filtró, se lavó con agua y se secó. Este material bruto se trituró con MeOH caliente y tras enfriar a temperatura ambiente se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de silice, CH2Cl2/MeOH + 1% NH40H) . Se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo (7%) ; EM (ISP) : m/e= 468 (M+H+) . Ejemplo 259 {4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il) -amida del ácido morfolin-4-carboxílico 0.1 g de 4-metoxi-7- [2-piridin-2-il) -tiazol-4-il] benzotiazol-2-il-amina (0.00029 Mol) se disolvieron en THF (5 ml) y se trató con 0.063 ml de etildiisopropilamina (0.00037 Mol), DMAP (1 mg) y 0.029 mg de trifosgeno (0.0001 Mol) . Tras calentar a reflujo durante 30 mmin, se añadieron 0.0322 ml de morfolina (0.00037 Mol) y otra vez 0.062 ml de etildiisopropilamina y toda la mezcla se aagitó durante 16 horas a reflujo. Tras enfriar a temperatura ambiente se añadió agua (10 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (4x, 15 ml cada uno) . El combinado de fases orgánicas se secó en Na?SO^, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) . Se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido Punto de fusión: 152-178°C (dec. ) . Ejemplo 260 [4-metoxi-7- (2-metil-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido morfolin-4-carboxílico 0.07 g de 7- (2-amino-tiazol-4-il ) -4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina (0.00025 Mol) se suspendieron en dioxano (4 ml) y se trató con 0.028 g de NaH (60% dispersión en aceite) (0.0006 Mol) durante lh a temperatura ambiente. Entonces se añadió 0.11 ml de trietilamina (0.00076 Mol) y 0.07 ml de morfo-lin-4-carbonilcloruro (0.0006 Mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Entonces se añadió agua (15 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (4x, 20 ml cada uno) . El combinado de fases orgánicas se secó en Na2S04, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) . Se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (61%); Punto de fusión: 223-226°C (dec. ) . Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método anterior partiendo de morfolin-4-carbonilcloruro y las correspondientes 4-metoxi-benzotiazol- 2-ilaminas 7-sustituidas : Ejemplo 261 [4-metoxi-7- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il] -amida del ácido morfolin-4- (carboxilico ' Obtenido en forma de sólido de color beige (40%) ; Punto de fusión: 150-170°C. Ejemplo 262 [4-metoxi-7- (2-piperidin-l-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido morfolin-4-carboxilico Obtenido en forma de sólido de color amarillo pálido (25%); Punto de fusión: 227-234°C. Ejemplo 263 (4-metoxi-7-tiofen-2-ilbenzotiazol-2-il) -amida de ácido morfolin-4-carboxílico Obtenido en forma de sólido de color beige claro (37%) ; Punto de fusión; 175-182°C (dec . ) Ejemplo 264 [4-metoxi-7- (5-metil-tiofen-2-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido morfolin-4-carboxilico Obtenido en forma de sólido de color beige claro (59%) ; Punto de fusión: 173-180°C (dec). Ejemplo 265 [4-metoxi-7- (2-metil-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido 4-hidroxi-piperidin-l-carboxílico A una suspensión de 0.070 g de 4-metoxi-7- (2-metil-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-ilamina (0.00025 Mol) en THF (4 ml) a temperatura ambiente se añadieron 0.054 ml de N-etildiisopropilamina (0.00031 Mol) y 0.001 g de DMAP. Se añadieron 0.025 g de trifosgeno (0.000085 Mol) y la mezcla total se calentó a 70°C durante 1 hr. Entonces otros 0.054 ml de N-etil-diisopropilamina (0.00031 Mol) y 0.031 g de 4-hidroxi-piperidina (0.00031 Mol) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 1.5 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se formó un precipitado, que se filtró y se lavó con THF. El filtrado se evaporó y el residuo se sometió cromatografía en columna (gel de sílice, CH2Cl2/NeOH 9:1). El producto del titulo fue obtenido en forma de sólido de color blanco (11%); Punto de fusión: 145-150°C. ios siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método anterior a partir de 4-metoxi-7- (5-metil-tiofen-2-il -benzotiazol-2-il-amina : Ejemplo 266 [4-metoxi-7- (5-metll-tiofen-2-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido 4-hidroxi-piperidin-l-carboxílico Obtenido en forma de sólido de color amarillo (10%) ; Punto de fusión: 197-204°C (dec). Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método anterior a partir de N-metil-piperazina y 4-metoxi-7- (2-metil-tiazol-4-il) -benzatiazol- 2- ilamina : Ejemplo 267 [4-metoxi-7- (2-metil-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico Obtenido en forma de sólido de color blanco (8%) ; Punto de fusión: 179-181°C. Ejemplo 268 Éster terc-butilico del ácido {2- [4- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilcarbamoil~) -fenil] -etil} -metil-carbámico Utilizando el éster terc-butílico del ácido [2- (4-clorocarbonil-fenil) -etil] -metil-carbámico se preparó el compuesto del titulo utilizando el método general del ejemplo 1 en forma de sólido de color blanco (16%), EM: m/e= 527 (M+H+) .
Ejemplo 269 N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4- (1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi) -benzamida Utilizando cloruro de 4- (1, 1, 2, 2-tetrafluoro-etoxi) -benzoilo se preparó el compuesto del titulo utilizando el método general del ejemplo 1 en forma de sólido de color amarillo pálido (35%), EM: m/e= 486 (M+H+) . Ejemplo 270 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-sulfamoil] -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro del ácido (2-metoxi-etil) -metil sulfámico se preparó el compuesto del titulo utilizando el método general del ejemplo 1 en forma de sólido de color rojo (44%), EM: m/e= 521 (M+H+) . Ejemplo 271 N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4-trifluorometil-benzamida Utilizando cloruro de 4- (trifluorometil) -benzoílo se preparó el compuesto del título utilizando el método general del ejemplo 1 en forma de sólido de color blanco (58%), EM: m/e= 438 (M+H+) . Ejemplo 272 N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazoI-2-il) -3-trifluorometoxi-benzamida Utilizando cloruro de 3- (trifluoro-metoxi) -benzoílo se preparó el compuesto del título utilizando el método general de ejemplo 1 en forma de sólido de color amarillo pálido (84%), EM: m/e= 454 (M+H+) . Ejemplo 273 N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4-trifluorometoxi-benzamida Utilizando cloruro de 4- (trifluoro-metoxi) -benzoilo se preparó el compuesto del titulo utilizando el método general de ejemplo 1 en forma de sólido de color amarillo (77%) EM: m/e= 453 (M+) . Ejemplo 274 4-Etil-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de 4-etil-benzoilo se preparó el com-puesto del titulo utilizando el método general del ejemplo 1 en forma de sólido de color blanco (21%), EM: m/e= 397 (M+H+) . Ejemplo 275 4-fluoro-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de 4-fluoro-benzoilo se preparó el compuesto del titulo utilizando el método general del ejemplo 1 en forma de sólido de color blanco (64%), EM: m/e= 388 (M+H+) .
Ejemplo 276 N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2-metil-isonicotinamida Utilizando cloruro de 2-metil-isonicotínilo se preparó el compuesto del titulo utilizando el método general del ejemplo 1 en forma de sólido de color blanco (72%) , EM: m/e = 385 (M+H+) . Ejemplo 277 N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de benzoilo se preparó el compuesto del titulo utilizando el método general del ejemplo 1 en forma de sólido de color blanco (85%), EM: m/e= 370 (M+H+) . ios siguientes compuestos están descritos de acuerdo con el procedimiento general C del Ejemplo 126: Ejemplo 278 4-Cloro-3-{ [etil- (2-metoxi-etil) -amino] -metil}-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de 4-cloro-3-clorometil-benzoilo y etil (2-metoxi-etil) -amina se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color blanco (69%), EM: m/e= 519 (M+H+) . Ejemplo 279 N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3-metilaminómetil-benzamida Utilizando cloruro de 3-clorometil-benzoílo y metilamina se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color blanco (44%), EM: m/e= 413 (M+H+) . Ejemplo 280 4-Cloro-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3-metilaminometil-benzamida Utilizando cloruro de 4-cloro-3-cloromeril-benzoílo y metilamina se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento general C en forma de sólido amarillo pálido (69%), EM: m/e= 447 (M+H+) . Ejemplo 281 4-Cloro-3-{ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil }-N- ( 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il ) -benzamida Utilizando cloruro de 4-cloro-3-clorometil-benzoilo y (2-metoxi-etil) -metil-amina se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color blanco (54%), EM: m/e= 505 (M+H+) . Ejemplo 282 4-Cloro-3- [ (2-metoxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de 4-cloro-3-clorometil-benzoilo y 2-metoxi-etilamina se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color blanco apagado (69%), EM: m/e= 491 (M+H+) .
Ejemplo 283 4-Cloro-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamida Utilizando cloruro de 4-cloro-3-clorometil-benzoilo y pirrolidina se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color amarillo pálido (72%), EM: m/e= 487 (M+H+) . Ejemplo 284 Cloruro de 1- [4- (4-benciloxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilcarbamoil) -bencil] -piridina Utilizando 4-benciloxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina, cloruro de 4-clorometil-benzoilo y piridina se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color blanco (80%), EM: m/é= 538 (M+) . Ejemplo 285 3-Fluoro-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4-pirrolidin-1-ilmetil-benzamida Utilizando cloruro de 4-clorometil-3-fluoro-benzoilo y pirrolidina se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color amarillo (25%), EM: m/e= 471 (M+H+) . Ejemplo 286 3- [ (2-metoxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de 3-clorometil-benzoilo y 2-metoxi-etilamina se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color amarillo (68%), EM: m/e= 457 (M+H+) . Ejemplo 287 3- { [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil }-N- ( 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de 3-clorometil-benzoílo y (2-metoxi-etil) -metil-amina se preparó el compuesto del título utili-zando el procedimiento general C en forma de sólido de color amarillo (75%), EM: m/e= 471 (M+H+) . Ejemplo 288 Cloruro de 1- [4- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilcarbamoil) -bencil] -piridina ' Utilizando cloruro de 4-clorometil-benzoilo y piridina se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color blanco (33%) , EM: m/e = 462 (M+) . Ejemplo 289 N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3-pirrolidin-l-ilmetil-benzamida Utilizando cloruro de 3-clorometil-benzoílo y pirrolidina se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color amarillo pálido (65%), EM: m/e= 454 (M+H+) .
Ejemplo 290 4- [ (2-etoxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de 4-clorometil-benzoilo y 2-etoxi-etilamína se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color blanco (18%), EM: m/e= 471 (M+H+) . Ejemplo 291 [R] -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4- (3-metoxi-pirrolidin-1-il.-metil) -benzamida _ Utilizando cloruro de 4-clorometil-benzoilo y [R]-3-metoxi-pirrolidina se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color amarillo pálido (18%), EM: m/e= 483 (M+H+) . Ejemplo 292 N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4- etilaminómetil-benzamida Utilizando cloruro de 4-clorometil-benzoilo y metilamina se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color amarillo pálido (63%), EM: m/e= 413 (M+H+) . Ejemplo 293 [S]-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4- (3-metoxi-pirrolidln-1-ilmetil) -benzamida _ Utilizando cloruro de 4-clorometil-benzoilo y [S]-3- metoxi-pirrolidina se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento general C en forma de marrón claro (13%) EM: m/e= 483 (M+H4") . Ejemplo 294 4-azetidin-l-ilmetil-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida _ _ Utilizando cloruro de 4-clorometil-benzoilo y azetidina se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento general C en en forma de sólido de color amarillo pálido (33%), EM: m/e= 439 (M+H+) . Ejemplo 295 4- [1- (2-metoxi-etilamino) -etil] -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de 4- (1-cloro-etil) -benzoílo y 2-metoxi-etilamina se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color amarillo (52%); EM: m/e= 471 (M+H+) . Ejemplo 296 4- [1- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -etil] -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de 4- (1-cloro-etil) -benzoilo y (2-metoxi-etil) -metil-amina se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento general C en fonma de sólido de color amarillo (91%), EM: m/e= 485 (M+H+) .
Ejemplo 297 N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4- (1-pirrolidin-1-ill-etil) -benzamida Utilizando cloruro de 4- (1-cloro-etil) -benzoílo y pirrolidina se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color amarillo (65%), EM: m/e= 467 (M+H+) . Ejemplo 298 4- (2-dimetilamino-etilsulfanilmetil) -N- ( -metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de 4-clorometil-benzoílo y 2-dimetilamino-etanotiol se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color amarillo (52%), EM: m/e=; 487 (M+H+) . Ejemplo 299 (rae) N- (4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4-[metil- (4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-butil) -amino] -metil }-benzamida Utilizando cloruro de 4-clorometil-benzoilo y (rac) -1, 1, ltrifluoro-4-metilamino-butan-2-ol se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color blanco (89%), EM: m/e= 539 (M+H+) . Ejemplo 300 4- { [etil- (2-metoxi-etil) -amino] -metil} -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de 4-clorometil-benzoilo y (2-metoxi-etil) -etil-amina se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color marrón claro (62%), EM: m/e= 485 (M+H+) . Ejemplo 301 4- { [ (2-etoxi-etil) -etil-amino] -metil) -N- (4-metox-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de 4-clorometil-benzoilo y (2-etoxi-etil) -etil-amina se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color marrón claro ( 66% ) , EM: m/e 499 (M+H+) Ejemplo 302 3-fluoro-4-{ [ (2-metoxi-etil) -metil-aminoj -metil }-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida ' Utilizando cloruro de 3-fluoro-4-clorometil-benzoílo y (2-metoxi-etil) -metil-amina se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color marrón claro (52%), EM: m/e= 489 (M+H+) . Ejemplo 303 4- { [bis- (2-etoxi-etil) -amino] -metil }-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de 4-clorometil-benzoilo y bis- (2-etoxi-etil) -amina se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color marrón claro (49%), EM: m/e= 543 (M+H+) .
Ejemplo 304 4- { [ (2-etoxi-etil) -metil-amino] -metil }-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de 4-clorometil-benzoilo y (2-etoxi-etil) -metil-amina se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de cobr blanco (78%), EM: m/e= 485 (M+H+) . Ejemplo 305 N- (4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4- (4-metoxi-piperidin-1-il-metil) -benzamida Utilizando cloruro de 4-clorometil-benzoilo y 4-metoxi-piperidina se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color blanco (33%), EM: m/e= 497 (M+H+) . Ejemplo 306 4-dietilaminometil-N- ( 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de 4-clorometil-benzoilo y dietilamina se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color amarillo pálido (64%), EM: m/e= 456 (M+H+) . Ejemplo 307 4- [ (2-metoxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-morfolin- -i1-benzotiazol-2-il) -benzamida Utilizando cloruro de 4-clorometil-benzoilo y 2- metoxi-etilamina se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color blanco (64%), EM: m/e= 457 (M+H+) . Ejemplo 308 N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4- (2-metil-imidazol-1-il-metil) -benzamida Utilizando cloruro de 4-clorometll-benzoilo y 2-metil-lH-imidazol se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color blanco (87%), EM: m/e= 464 (M+H+) . Ejemplo 309 N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4- (4-metil-piperazin-1-il-metil) -benzamida Utilizando cloruro de 4-clorometil-benzoílo y 1-metil-piperazina se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color blanco (78%), ES: m/e= 482 (M+H+) . Ejemplo 310 N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4-pirrolidin-l-il-metil) -benzamida Utilizando cloruro de 4-clorometil-benzoilo y pirrolidina se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color blanco (81%) EM: m/e= 454 (M+H+) .
Ejemplo 311 N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4-morfolin-4-il-metil-benzamida Utilizando cloruro de 4-clorometil-benzoilo y morfolina se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color blanco (83%), EM: m/e= 469 (M+H+) . Ejemplo 312 N- (4-benciloxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4—{ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil } -benzamida Utilizando N- (4-benciloxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4-clorometil-benzamida y (2-metoxi-etil) -metil-amina se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento general C en forma de sólido de color blanco (69%), EM: m/e= 547 (M+H+) . Ejemplo 313 N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4-{ [metil- (3, 3, 3-trifluoro-propil) -amino] -metil} -benzamida; clorhidrato N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4-metilamino-metil-benzamida (100 mg, 0.24 mmol), trietilamina (35 mg, 0.34 mmol), yoduro de potasio (0.4 mg, 0.02 mmol) y 3, 3, 3-trifluoro-propilamina (48 mg, 0.27 mmol) se disolvieron en etanol (1 ml) y dioxano (0.5 ml) . El recipiente de la reacción se cierra y se calienta a 90°C durante 18 h. El tratamiento y la purificación descritas en el procedimiento general C proporcionaron el compuesto del título en forma de sólido de color marrón claro (28%), EM: m/e= 509 (M+H+) . Ejemplo 314 4- (2-metoxi-etoximetil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida 4-clorometil-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida (200 mg, 0.48 mmol) e hidruro sódico (42 mg 55% dispersión en aceite mineral, 0.96 mmol) se disolvieron en 2- etoxi-etanol (3.8 ml, 48 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El tratamiento y la purificación descritas en el procedimiento general C proporcionaron el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (70%), EM: m/e= 458 (M+Ht) . Ejemplo 315 4-metoximetil-N- (4-metox?-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida 4-clorometil-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida (200 mg, 0.48 mmol) se suspendieron en THF (5 ml) y metóxido sódico (0.27 ml 5.4 M en MeOH, 1.4 mmol) se añadieron a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El tratamiento y la purificación descritas en el procedimiento general C proporcionaron el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (41%) EM: m/e= 414 (M+H+) .
Ejemplo 316 N- [4-metoxi-7- (l-oxo-l?4-tiomorfolin-4-il) -benzotiazol-2-il] -benzamida A una solución de N- (4-metoxi-7-tiomorfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida (80 mg, 0.21 mmol) en [1,4) dioxano (3 ml) se añadió peryodato sódico (99 mg, 0.42 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió agua (10 ml) y diclorometano (10 ml) , las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. El combinado de extracciones orgánicas se secó con Na2S04 y el solvente se evaporó. La cristalización a partir de THF caliente proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (21%), EM: m/e= 402 (M+H+) . Ejemplo 317 N- (4-metoxi-7-tiomorfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Siguiendo el método general del ejemplo 403 se preparó el compuesto del titulo a partir de 3- (2-metoxi-5-tiomorfolin-4-il-fenil) -tiourea (sintetizada a partir de 4-bromo-l-metoxi-2-nitro~benceno y tiomorfolina tal como se describe para l-benzoil-3- (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -tiourea) en forma de sólido de color blanco (15%), EM: m/e= 386 (M+H+) . Ejemplo 318 (4-metoxi-7-piperazin-l-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-meti1-tiofen-2-carboxilico _ _ A una solución de éster bencílico del ácido 4- {4-metoxi-2- [ (5-metil-tiofen-2-carbonil) -amino] -benzotiazol-7-il}-piperazin-1-carboxilico (300 mg, 0.57 mmol) en diclometano (5 ml) se añadió éterato dietílico de trifiluoruro bórico (0.72 ml, 5.7 mmol) y etan-tiol (1.2 ml, 17 mmol) y la mezcla se agitó durante 36 h. Los componentes volátiles se evaporaron y el residuo se destiló dos veces con tolueno. El residuo se disolvió en diclorometano (25 ml), se extrajo con carbonato sódico ÍN acuoso y la fase orgánica se secó con Na2S04. La eliminación del solvente y la cromatografía flash (sílice, eluyente CH2Cl2/MeOH/acu. NH4OH 100:10:1) proporcionaron el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido (58%), EM: m/e= 389 (M+H+) . Ejemplo 319 [7- (4-acetil-piperazin-1-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico La (4-metoxi-7-piperazin-l-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico (100 mg, 0.26 mmol) se suspendió en DMF (2 ml) y se trató con cloruro de acetilo (22 µl, 0.30 mmol) y piridina (27 µl, 0.34 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. El tratamiento y la purificación descritas en el procedimiento general C proporcionaron el producto en forma de sólido de color blanco (55%), EM: m/e = 431 (M+H+) .
Ejemplo 320 Éster metílico del ácido 4-{4-metoxi-2- [ (5-metil-tiofen-2-carbonil) -amino] -benzotiazol-7-il) -piperazin-1-carboxilico Utilizando cloroformiato de metilo se preparó el compuesto del titulo tal como se describe para el ejemplo 319 y se obtuvo en forma de sólido de color blanco (26%), EM: m/e - 447 (M+H+) . Ejemplo 321 [4-metoxi-7- (4-metil-piperazin-l-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico A una solución de (4-metoxi-7-piperazin-l-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico (100 mg, 0.26 mmol) en metanol (8 ml) se añadió ácido fórmico (100 µl, 2.6 mmol) y formaldehido (23 µl, 0.31 mmdl) y la mezcla se sometió a reflujo durante 18 h. El tratamiento y la purificación descritas para (4-metoxi-7-piperazin-l-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico proporcionó el producto en forma de polvos de color amarillo pálido (34%), EM: m/e= 403 (M+H+) . Ejemplo 322 [7- (2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico El compuesto del titulo se preparó a partir de (7-yodo- 4-metoxi-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico (100 mg, 0.23 mmol) y 6-yodo-2, 3-dihidro-l- indol utilizando el procedimiento general B del Ejemplo 54 en forma de cristales de color marrón claro (26%) , EM: m/e= 422 (M+H+) . Intermediario 4- (4-benciloxi-3-nitro-fenil) -morfolina El compuesto del titulo se preparó utilizando morfolina y l-benciloxi-4-bromo-2-nitro-benceno (preparados a partir de 4-bromo-2-nitro-anisol y bromuro de bencilo) utilizando el método general del ejemplo "4- (4-metoxi-3-nitro-fenil) -morfolina" en forma de sólido de color amarillo (58%) m/e= 315 (M+H+) . Intermediario 2-amino-4-morfolin-4-il-fenol La hidrogenación catalítica de 4- (4-benciloxi-3-nitro-fenil) -morfolina (5 g, 16 mmol) en diclorometano (500 ml) y etanol (500 ml) utilizando paladio-carbón (500 mg, 10%) proporcionó el compuesto del titulo en forma de sólido de color gris (96%), EM: m/e= 194 (M+) . Ejemplo 323 N- (4-hidroxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida El compuesto del título se preparó utilizando 2-amino- 4-morfolin-4-il-fenol tal como se describe para N- (4-metoxi- 7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida y se obtuvo en forma de sólido de color marrón claro en un rendimiento total del 14%, EM: m/e= 356(M+H+).
Ejemplo 324 [7- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -amida del ácido 5-Metil-tiofen-2-carboxílico Utilizando cloruro de 5-metil-tiofen-2-carbonio y 7- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il-amina se preparo el compuesto del título utilizando el método general del ejemplo 1 en forma de sólido de color amarillo (90%), EM: m/e= 417 (M+H+) . Intermediario 7- (3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il-amina Siguiendo el método general del ejemplo 403 se sintetizó el compuesto del titulo a partir de [5- (3-dimetilamino-pirrolidin-1-il) -2-metoxi-fenil] -tiourea (sintetizada a partir de 4-bromo-l-metoxi-2-nitro-benceno y dimetilpirrolidin-3-il-amina tal como se describe para (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -tiourea) en forma de sólido de color blanco (25%), EM: m/e= 293 (M+H+) . Ejemplo 325 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico A una solución de 2-amino-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol (100 mg, 0.4 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadieron en este orden N-etil-diisopropilamina (194 µl, 1.1 mmol) y cloruro de tetrahidropiran-4-carbonilo (77 mg, 0.52 mmol, disueltos en 0.5 ml de tetrahidrofurano) y la mezcla se puso a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió a 0°C, se añadió metanol (0.4 ml) y la mezcla se atemperó lentamente a 20°C. La mezcla se evaporó a sequedad, se añadió diclorometano (3 ml) y se extrajo con carbonato sódico saturado acuoso. Después de la extracción de la fase orgánica con dos porciones de diclorometano (3 ml) , el combinado de fases orgánicas se secó con Na2S0 y el solvente se evaporó. El producto bruto se sometió a cromatografía en Si02, eluyendo con CH2Cl2/MeOH 98:2, las fracciones del producto se juntaron y el sovente se evaporó para obtener el compuesto del titulo en forma de polvo de color beige (142 mg, 76% rendimiento), EM: m/e= 76% (M+H+) . Siguiendo el método general para el ejemplo 325 se pirépa-rairon los siguientes ejemplos Ejemplo 326 Éster terc-butilico del ácido 4- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-iIcarbamoil) -piperidin-1-carbo ílico Utilizando 2-amino-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol y éster terc-butílico del ácido 4-clorocarbonil-piperidin-l-carboxílico se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (3%), EM: m/e= 477 (M+H+). Ejemplo 327 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 1-aceti1-piperidin-4-carboxílico Utilizando 2-amino-4-metoxi-7-morfolin-4-ii-benzotiazol y cloruro de l-acetil-piperidin-4-carbonilo se preparó el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (22%), EM: m/e= 419 (M+H+) . Ejemplo 328 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido piperidin-4-carboxí1ico El éster terc-butilico del ácido 4- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-iIcarbamoil) -piperidin-1-carboxílico (95 mg, 0.2 mmol) se disolvieron en ácido trifluoroacético (0.8 ml) . Tras 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a sequedad. La purificación tal como se describe para (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxilico proporcionó el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (77%), EM: m/e= 377 (M+H+) . Procedimiento General E (tareas) : El apropiado 2-amino-benzotiazol sustituido (1 parte, tipicamente 500 mg) se disolvió en CH2C12 (100 partes) y se trató con piridina (3 partes) y cloroformiato de fenilo (1.25 partes). Tras agitación durante 30 min. a temperatura ambiente, la mezcla se puso a reflujo durante 2 h y entonces se añadió la amina apropiada (5 equivalentes) . Tras reflujo durante 18 h, la mezcla se evaporó a sequedad, se disolvió en CH2C12 y se extrajo con carbonato sódico acuoso. Tras la extracción de la fase acuosa con CH2C12 el combinado de fases orgánicas se secó con Na2S04, y se evaporó a sequedad. El producto se aisló por cromatografía flash (silice, eluyente diclorometano conteniendo 2.5% metanol). Siguiendo el método general E se prepararon los compuestos de los ejemplos 329 a 367 y Ejemplo 370 Ejemplo 329 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 4- [ (4-fluoro-fenilamino) -metil] -piperidin-1-carboxílico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina y 4- [ (4-fluoro-fenilamino) -metil] -piperidina se preparó el compuesto de título en forma de sólido de color blanco (25%) . EM. m/e = 522 (M+H+) . Ejemplo 330 (4-'metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 4-hidroximetil-4-fenil-piperidin-1-carboxilico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina y 4-hidroximetil-4-fenil-piperidina se preparó el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (50%) EM: m/e= 483 (M+H+) . Ejemplo 331 Éster metilico del ácido [1- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-carbamoil) -piperidin-4-ilmetil-carbámico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y éster metílico del ácido piperidin-4-ilmetil- carbámico se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (91%) EM: m/e= 464 (M+H+) . Ejemplo 332 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 4 -etil-piperidin-carboxílico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina y 4-etil-piperidina se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (26%) . EM. m/e= 406 (M+H+) . Ejemplo 333 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 4- (2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil) -piperidin-1-carboxílico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina y 4- (2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil) -piperidina se obtuvo el 'compuesto del título en forma de sólido de color blanco (29%) . EM: m/e= 474 (M+H+) . Ejemplo 334 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 4- (2-metoxi-etiI) -piperazin-1-carboxilico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y 4- (2-metoxi-etil) -piperazina se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco apagado (79%) . KM: m/e= 437 (M+H+) . Ejemplo 335 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 4-cianometil-piperidin-1-carboxílico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y 4-cianometil-piperidina se obtuvo el compuesto del título en forma sólido de color blanco (46%) EM: m/e= 416 (M+H+) . Ejemplo 336 Éster terc-butílico del ácido [1- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-carbamoil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y éster terc-butílico del ácido piperidin-4-ilmetil-carbámico se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (11%) . EM: m/e 506 (M+H+) . Ejemplo 337 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-íl) -amida del ácido 4- ['2- (4-Cloro-fenil) -tetrahidro-furan-2-il] -piperidin-1-carboxílico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-a ina y 4- [2- (4-cloro-fenil) -tetrahidro-furan-2-il] -piperidina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (43%) . EM: m/e= 557 (M+H+) . Ejemplo 338 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 4- (2-hidroxi-etil) -piperidin-1-carboxílico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y 4- (2-hidroxi-etil) -piperidina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (64%) . EM: m/e= 421 (M+H+) . Ejemplo 339 1- (2-metoxi-etil) -3- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -1—metil-urea Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y (2-metoxi-etil)metil-amina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (65%), MS : m/e= 381 (M+H+) . Ejemplo 340 (4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzotiazol-2-il) -amida del ácido 4-metoxiacetil-piperazin-1-carboxílico Utilizando y 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-a ina y 4-metoxiacetil-piperazina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color beige (84%) . MS : m/e= 450 (M+H+) . Ejemplo 341 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido- 4-metil-piperidin-1-carboxilico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y 4-metil-piperidina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (47%) . MS : m/e= 391 (M+H+) . Ejemplo 342 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y piperidin-4-ona se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (38%). MS : m/e= 391 (M+H+) . Ejemplo 343 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 4-ciclopropil-4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-a ina y 4-ciclopropil-4-hidroxi-piperidina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blando (27%) . EM: m/e= 434 (M+H+) . Ejemplo 344 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 1, 1-Dioxo-l?6-tiomorfolin-4-carboxilico ' Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y 1,1-dióxido de tiomorfolina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (50%) . EM: m/e= 427 (M+H+) . Ejemplo 345 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 4-hidroximetil-piperidin-1-carboxilico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina y 4-hidroximetil-piperidina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (31%) . EM: m/e= 407 (M+H+) .
Ejemplo 346 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido octahidro-quinolin-1-carboxilico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y octahidro-quinolina se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (79%) . EM: m/e= 432 (M+H+) . Ejemplo 347 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 2, 3-benzo-l, 4-dioxa-8-aza-espiro [4,5] decan-8-carboxílico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y 2, 3-benzo-l, -dioxa-8-aza-espiro- [4, 5] decano se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (63%) EM: m/e= 483 (M+H+) . Ejemplo 348 Éster metílico del ácido 4- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-carbamoil) -piperazin-carboxilico Utilizando -metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina y éster metilico del ácido piperazin-1-carboxilico se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (90%) . EM: m/e= 436 (M+H+) . Ejemplo 349 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido octahidro-isoquinolin-2-carboxílico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il- amina y octahidro-isoquinolina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (53%) EM: m/e= 432 (M+H+) . Ejemplo 350 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 3-metil-piperidin-l-carboxilico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina y 3-metil-piperidina se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (50%) . EM: m/e= 391 (M+H+) . Ejemplo 351 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 3-hidroximeti1-piperidin-1-carboxílico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilámina y 3-hidroximetil-piperidina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (69%) EM: m/e= (M+H+) . Ejemplo 352 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amida del ácido 3, 4-Benzo-l-oxa-8-aza-espiro [4.5] decan-8-carboxilico Utilizando y se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido (67%), EM: m/e= 481 (M+H+) . Ejemplo 353 Ester terc-butilico del ácido 4- (4-metoxi-7-morfolin-4-il- benzotiazol-2-il-carbamoil) piperazin-1-carboxilico Utilizando y éster terc-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido (66%) . EM: m/e= 478 (M+H+) . Ejemplo 354 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-carboxilico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina y 4-hidroxi-4-fenil-piperidina se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido (36%) EM: m/e= 469 (M+H+) . Ejemplo 355 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 3-metil-piperazin-1-carboxilico ' Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y 4-metil-piperazina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color beige (20%) . EM: m/e= 392 (M+H+) . Ejemplo 356 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 4-trifluorometil-lpiperidin-1-carboxilico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin- -il-benzotiazol-2-ilamina y 4-trifluorometil-piperidina se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (16%) . EM: m/e= 445 (M+H+) .
Ejemplo 357 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido il]piperidin-iIcarboxílico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y [1, 4 ' ]bipiperidinilo se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (35%) . EM: m/e= 461 (M+H+) . Ejemplo 358 3- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -1- (4-metoxi-fenil) -1-metil-urea Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina y (4-metoxi-fenil) -metil-amina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (40%) EM: m/e = 430 (M+H+) . Ejemplo 359 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 1.4-Dioxa-8-aza-espiro [4.5) decan-8-carboxilico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina y 1, -dioxa-8-aza-espiro [4, 5] decano se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color beige (28%) . EM: m/e= 435 (M+H+) . Ejemplo 360 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 3, 4-dihidro-ÍH-isoquinolin-2-carboxilico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il- amina y 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color naranja (63%) . m/e= 425 (M+H+) . Ejemplo 361 3- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -1-metil-l-fenil-urea Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazo1-2-ilamina y metil-fenil-amina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (19%) . EM: m/e = 399 (M+H+) . Ejemplo 362 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 4-hidroxi-piperidin-l-carboxílico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y piperidin-4-ol se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo (50%) . EM: m/e= 393 (M+H+) . Ejemplo 363 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 4-metoxi-piperidin-1-carboxilico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y 4-metoxi-piperidina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo (33%) . EM: m/e= 407 (M+H+) . Ejemplo 364 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-il) -amida del ácido 1- oxo-1-4-tiomorfolin-4-carboxilico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-a ina y 1-óxido de tiomorfolina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (87%) . EM: m/e = 411 (M+H+) . Ejemplo 365 Éster 1- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2—ilcarbamoil) -piperidin-4-il-metilico del ácido metanosulfónico La (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 4-hidroximetil-piperidin-l-carboxílico (300 mg, 0.43 mmol) y N-etildiisopropilamina (95 µl, 0.56 mmol) se disolvieron en CH2C12 (10 ml) , se añadió cloruro de metanosulfonilo (36 µl, 0.47 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 dias. La purificación tal como se ' describe en el procedimiento general E proporcionó el producto en forma de sólido de color blanco (34%) EM: m/e= 466 (M+H+) . Ejemplo 366 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido piperazin-1-carboxilico Siguiendo el método general para (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido piperidin-4-carboxilico se preparó el título del compuesto a partir de ester terc-butílico del ácido 4- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-íl-carbamoil) -piperazin-1-carboxilico en forma de sólido de color amarillo pálido (99 %) EM: m/e= 37 (M+H+) . Ejemplo 367 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 4-aminometil-piperidin-l-carboxílico Siguiendo el método general para (4-metoxi-7-morfolin-4-il benzotiazol-2-il) -amida del ácido piperidin-4-carboxilico se preparó el título del compuesto a partir de [1- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-carbamoil) -piperidin-4-ilmetil] -carbámico en forma de sólido de color blanco (50%) . EM: m/e= (M+H+) . Ejemplo 368 Éster 2-metoxi-etilico del ácido (4-metoxi-7-morfolin-4-il benzotiazol-2-il) -carbámico 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina (300 mg, 1.1" mmol) y N-etildiisopropilamina (0.56 ml, 3.4 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (11 ml) y se añadió cloroformiato de 2-metoxietilo (0.19 ml, 1.4 mmol) durante 5 min. Entonces la mezcla se calentó a 70°C durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El combinado de fases orgánicas se secó con Na2S04 y se elaboró a sequedad. Se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (52%) . EM: m/e= 368 (M+H+) . Ejemplo 369 Ester metílico del ácido 4- (4-metoxi-7-morfolin-4-il- benzotiazol-2-ilcarbamoil) -bencil] -metil -carbámico La N- (4-metoxi-7-mofolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4-metilaminometil-benzamida (100 mg, 0.24 mmol), piridina (29 µl, 0.36 mmol) y cloroformiato de metilo (24 µl, 0.32 mmol) se disolvieron en diclorometano (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El tratamiento y purficación descritas en _el procedimiento general o proporcionó el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (66%) EM: m/e= 471 (M+H+) . Ejemplo 370 Clorhidrato de 84-metoxi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido l-oxo-l?4-tiomorfolin-4-carboxilico Utilizando 4-metoxi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-ilamina y 1-óxido de tiomorfolina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento general E (80%) EM: m/e= 409 (M+H+) . Ejemplo 371 N- (4-etoxi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il) -4-fluoro-benzamida El compuesto del título se preparó partiendo de 4-bromo-l-etoxi-2-nitro-benceno y piperidina tal como se describe para 4-fluoro-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida (Ejemplo 275) y obtenido en forma de sólido de color amarillo en un rendimiento total del EM: m/e= 400 (M+H+) .
Ejemplo 372 4-fluoro-N- (4-isopropoxi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il) -benzamida El compuesto del titulo se preparó partiendo de 4-bromo-l-isopropoxi-2-nitro-benceno y piperidina tal como se describe para 4-fluoro-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il) -benzotiazol-2-il) -benzamida (Ejemplo 275) y obtenido en forma de sólido de color marrón claro en un rendimiento total del 10%, EM: m/e= 414 (M+H+) . Ejemplo 373 4-fluoro-N- (4-metoxi-7-pirrolidin-l-il-benzotiazol-2-il) -benzamida El compuesto del titulo se preparo partiendo de 4-bromo-l-metoxi-2-nitro-benceno y pirrolidina tal como se describe para 4-fluoro-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il) -benzotiazol-2-il) -benzamida (Ejemplo 275) y se obtuvo en forma de sólido de color marrón claro en un rendimiento total de alrededor de 10%, EM: m/e= 372 (M+H+) . Ejemplo 374 4-fluoro-N- (4-metoxo-7- [1.4] oxazepan-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida El compuesto del titulo se preparo partiendo de 4-bromo-l-metoxi-2-nitro-benceno y [1.4] oxazepan tal como se describe para 4-fluoro-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzmaida (Ejemplo 275) y se obtuvo en forma de sólido de color amarillo claro en alrededor un rendimiento del 10%, EM: m/e= 402 (M+H+) . Ejemplo 375 [4-metoxi-7- (4-metoxi-piperidin-l-il) -benzotiazol-2-il) -amida del ácido morfolin-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparo partiendo de 4-bromo-l-metoxi-2-nitro-benceno y 4-metoxi-piperidina tal como se describe para (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido morfolin-4-carboxilico (Ejemplo 136) se obtuvo en forma de sólido de color amarillo pálido en un rendimiento total de 10%, EM: m/e= 407 (M+H+) . Ejemplo 376 N- (7-azepan-l-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -4-nitro-benzamida El compuesto del título se preparó utilizando 4-bromo)-l-metoxi-2-nitro-benceno, azepano y cloruro de 4-nitro-benzoilo tal como se describe para 4-fluoro-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida (Ejemplo 275) y se obtuvo en forma de sólido de color amarillo pálido en un rendimiento total alrededor del 10%, EM: m/e= 427 (M+H+) . Ejemplo 377 (4-metoxi-7-tiofen-3-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido morfolin-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó partiendo de 4-bromo-l-metoxi-2-nitro-benceno y trimetil-tiofen-3-il-estanano tal como se describe para (metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) - amida del ácido morfolin-4-carboxílico (Ejemplo 157) y se obtuvo en forma de sólido de color amarillo pálido en un rendimiento de alrededor el 10%, EM: m/e= 376 (M+H+) . Ejemplo 378 4-fluoro-N- [4-metoxi-7- (2-metil-imidazol-l-il) -benzotiazol 2-il] -benzamida N- (7-acetilamino-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -4-fluoro-benzamida (100 mg, 0.28 mmol) y reactivo de La essons (135 mg, 0.33 mmol) se disolvieron en THF (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La eliminación del solvente y la cromatografía flash (silice, eluyente CH2C12/NH3 2N acuoso en MeOH 99:1 a 19:1) proporcionó un sólido de color amarillo que se disolvió en acetona (10 ml) y se trató con yodometano (19.8 mg, 1.4 mmol). Tras 3 h a temperatura ambiente el solvente se eliminó y después de la disolución en etanol (10 ml) , se añadió aminoacetaldehido dimetil acetal (15 mg, 1.4 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. El solvente se eliminó y el residuo se puso a reflujo durante 24 h en etanol (10 ml) y ácido sulfúrico concentrado (1 ml) . La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y el pH se ajustó a 8 con carbonato sódico. Ésta se extrajo tres veces con diclorometans. El combinado de extracciones orgánicas se secó con sulfato sódico y el solvente se eliminó. La cromatografía flash (sílice, eluyente CH2C12/NH32N acuoso en MeOH 96:4 a 9:1) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color marrón, EM: m/e= 383 (M+H+) . Ejemplo 379 2-cloro-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -6-metil-isonicotinamida A una suspensión en agitación de 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina (13.3 g, 50.1 mmol) en THF (700 ml) se añadió N-etildiisopropilamina (21.3 ml, 125 mmol). La mezcla se enfrió a 5°C y se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-cloro-6-metil-isonicotinolo (10.5 g, 55.1 mmol) en diclorometano (350 ml) durante 2 horas. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 20°C. A esta mezcla se añadió metanol (40 ml) y se agitó continuamente durante diez minutos. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato sódico saturada. Las fases orgánicas se secaron en Na2S04 y el solvente se evaporó. El producto bruto se sometió a cromatografía en Si02 (malla 230-400 Merck) eluyendo con CH2Cl2/MeOH (98:2), las fracciones del producto se juntaron y el solvente se evaporó, para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido de color: marrón (16.0 g, 76% rendimiento), EM: m/e= 421 (M{37C1 }+H+) , 419 (M35C1}+H+) . Siguiendo el Procedí miento General E se prepararon los compuestos de los ejemplos 380 y 381 Ejemplo 380 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -urea Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y amoniaco se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (20%), EM; m/e = 309 (M+H+) . Ejemplo 381 Éster fenílico del ácido (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -carbámico Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y sin necesidad de añadir la amina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de espuma de color blanco (75%), EM: m/e = 386 (M+H+) . Siguiendo el método general del ejemplo 379 se preparó el siguiente compuesto Ejemplo 382 2-cloro-N-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -isonicotinamida Utilizando cloruro de 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y cloruro de 2-cloro-isonicotinoilo se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (59%), EM: m/e = 407 (M{37C1) +H+) , 405 (M{35Cl) +H+) . Ejemplo 383 2-yodo-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -6-metil-isónicotinamida A una suspensión en agitación de 2-cloro-N- (4- metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -metil-isonicotina-mida (1.00 g, 2.39 mmol) en etil metil cetona (10 ml) y dioxano (20 ml) se añadió yoduro sódico (2.0 g, 13.3 mmol) y ácido hidroyodico (0.95 ml, 7.2 mmol, 57% acuoso). La mezcla se calentó a 100°C durante 96 horas. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se resuspendió en diclorometano y se lavó secuencialmente con una solución saturada de bicarbonato sódico, una solución de tiosulfato sódico 0.1 M, y salmuera saturada. La fase orgánica se secó en Na2S04 y el solvente se evaporó. El producto bruto se sometió a cromatografía en Si02 (malla 230-400 Merck) eluyendo con CH2Cl2/MeOH (99:1 a continuación 98:2), las fracciones del producto se juntaron y el solvente se evaporó, para proporcionar el compuesto del titulo en forma de sólido de ' color marrón (80 mg, 7% rendimiento), EM: m/e = 511 (M+H+) . Siguiendo el Procedimiento General E se prepararon los compuestos de los ejemplos 384 y 385 Ejemplo 384 l-bencil-3- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) - -1-metil-urea Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y N-bencilmetilamina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (94%), EM: m/e= 413 (M+H+) .
Ejemplo 385 3-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -1-metil-l-fenetil-urea Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina y N-metil-2-feniletilamina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (53%), EM: m/e = 427 (M+H+) . Siguiendo el método general del ejemplo 379 se prepararon los compuestos de los ejemplos de 386 a 391 Ejemplo 386 N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2-fenil-acetamida Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-i1-benzotiazol-2-ilamina y cloruro de fenilacetilo se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo pálido (37%) , EM: m/e 384 (M+H+) . Ejemplo 387 N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -propionamida Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y cloruro de propionilo se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo pálido (5%), EM: m/e = 322 (M+H+) . Ejemplo 388 2-metoxi-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida Utilizando 4-metoxi-7-morfolín-4-i-benzotiazol-2-ilamina y cloruro de metoxiacetilo se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo pálido (37%) EM: m/e = 338 (M+H+) . Ejemplo 389 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido pentanoico _ _ Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina y cloruro de valeroilo se obtuvo el compuesto del titulo en forma de solido de color amarillo (48%) , EM: m/e = 350 (M+H+) . Ejemplo 390 N- (4-metoxi-7-morfolin-4~il-benzotiazol-2-il) -isobutiramida Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y cloruro de isobutirilo se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido (8%), EM: m/e = 336 (M+H+) . Ejemplo 391 N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzoiazol-2-il) -3-fenil-propionamida Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-i1-benzotiazo1-2-ilamina y cloruro de 3-fenilpropionilo se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo pálido (3%) EM: m/e = 398(M+H+)". Siguiendo el Procedimiento General E se prepararon los compuestos de los ejemplos de 392 a 396 Ejemplo 392 l-bencil-3- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -urea Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y bencilamina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (99%), EM. m/e = 399 (M+H+) . Ejemplo 393 1- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3-fenetil-urea Utilizando 4-metoxi-7-morfolin- -i1-benzotiazol-2-ilamina y 2-feniletilamina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (87%), EM: m/e = 413 (M+H+) . Ejemplo 394 1- (2-metoxi-etil) -3- (4-metoxi-7-morfolin-4-iI-benzotiazol-2-11) -urea Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y 2-metoxietilamina se obtuvo el compuesto de título en forma de sólido de color blanco (80%), EM: m/e= 367 (M+H+) . Ejemplo 395 1- (2-dimetilamino-etil) -3- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -1-metil-urea Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina y N,H,N' -trimetiletilendiamina se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (61%), EM: m/e= 394 (M+H+) .
Ejemplo 396 1- (2-dimetilamino-etil) -3- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -urea Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y 2-dimetilamino-etilamina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (79%), EM: m/e = 380 (M+H+) . Siguiendo el método general del ejemplo 379 se preparó el compuesto del ejemplo 397 Ejemplo 397 4-dimetilamino-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -butiramida Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-i1-benzotiazol-2-ilamina y cloruro de 4-dimetilamino-butirilo se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido (10%), EM: m/e= 379 (M+H+) . Preparación de intermediarios para los ejemplos de 1 a 187 Ejemplo 398 Éster metilico del ácido (7-yodo-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbámico El éster metilico del ácido (4-metoxi-benzotiazol- 2-il) -carbámico (31.0 g, 130 mmol) y acetato sódico (32.3 g, 394 mmol) se disuelven en 400 ml de ácido acético glacial y lentamente se tratan con monocloruro de yodo (13.5 ml, 264 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se tempera lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Tras la adición de agua (1.3 1), el precipitado formado se filtró y se lavó con agua. El residuo del filtro se disolvió en una minima cantidad de tetrahidrofurano (alrededor de 150 ml) y se decoloró con tiosulfato sódico ÍM acuoso. El producto precipitó por adición de agua (alrededor de 2.0 1), se filtró y se secó a 60°C durante 12 horas. 42.3 g (89%) en forma de sólido de color blanco. EM: m/e= 364 (M+) . Ejemplo 399 Éster metílico del ácido (4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbámico 2-amino-4-metoxibenzotiazol (23.6 g, 131 mmol) y piridina (12.6 ml, 157 mmol) en diclorometano (230 ml) se trataron lentamente con cloroformiato de metilo (10.6 ml, 137' mmol) a 0°C. Tras 10 minutos, se añadió además cloroformiato de metilo (1.0 ml, 13 mmol) y piridina (1.0 ml, 12 mmol) . Tras 10 minutos, la mezcla se llevó a 200 ml de ácido clorhídrico ÍM, la fase orgánica se separó, se diluyó con diclorometano (250 ml) y se lavó con salmuera (50 ml) . La fase orgánica se secó y el solvente se evaporó al vacio. 31.0 g (99.4%) en forma de sólido de color blanco. EM: m/e=238 (M+H+) . Ejemplo 400 Éster terc-butilico del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -carbámico A una suspensión de 2-amino-4-metoxi-7-fenil-benzotiazol (1.0 g, 3.9 mmol) en THF (50 ml) se añadió di (tercbutoxicarbonil) -anhídrido (BOC)20 y DMAP (47 mg, 0.4 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, seguido de 3 h a 60 °C. Tras enfriar, el solvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en Si02 (Malla 230-400 Merck) eluyendo con un gradiente de ciclohexano/EtOAc (10% a 50% EtokA) , tras juntar las fracciones del producto y la evaporación del solvente se obtuvo el compuesto del titulo en forma de espuma de color blanco (1.1 g, 79% rendimiento), EM: m/e= 356 (M+) . Ejemplo 401 Éster terc-butílico del ácido (4-metoxi-benzotiazol-2-il) -carbámico Utilizando 2-amino-4-metoxi-benzotiazol se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (60% rendimiento), EM: m/e= 281.2 (M+H+) . Ejemplo 402 2-amino-4-metoxi-7-fenil-benzotiazol El compuesto del titulo se preparó a partir de 3-amino- 4-metoxi-bifenilo, de acuerdo son la patente "N- (Benzothiazol -2-yl) oxamic acid deri vatives". W. Winterr M.
Tiel, A. Roesch & O.H.Wilhelms, patente alemana, DE 2656468, 1978, y se obtuvo en forma de sólido de color blanco, EM: m/e= 256 (M+) , punto de fusión 207-208°C. Ejemplo 403 4-metoxi-7-fenoxi-benzotiazol-2-il-amina A una suspensión de 2-metoxi-5-fenoxi-fenil) -tiourea (8.25 g, 30 mmol) en CHC13 (70 ml) se añadió bromo (4.8 g, 30 mmol) en CHC13 (10 ml) gota a gota durante 10 min. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h, entonces se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo se cristalizó a partir de MeOH/éter (1:4) . El residuo del filtro se lavó con una solución saturada acuosa de NaHS03/agua (1:1), (100 ml) , agua (200 ml) , en ?aOH (60 ml) , entonces agua (100 ml) , y finalmente éter (100 ml) .
El material sólido asi obtenido se secó al vacío (0.05 mmHg, 60°C) proporcionando el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (6.7 g, 82% rendimiento), EM: m/e= 272.1 (M+) . Siguiendo el método general del ejemplo 403, se prepararon los compuestos de los ejemplos de 404 a 409 Ejemplo 404 Ester metílico del ácido 2-amino-4-metoxi-benzotiazol-7-carboxílico Utilizando éster metilico del ácido 4-metoxi-3-tioureido-benzoico se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (55% rendimiento) , EM: m/e= 239.2 (M+H+) .
Ejemplo 405 7-bromo-4-metoxi-benzotiazol-2-il-amina Utilizando (5-bromo-2-metoxi-fenil) -tiourea se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (46% rendimiento), EM: m/e= 258 (M+) . Ejemplo 406 7-terc-buti1-4-metoxi-benzotiazol-2-il-amina Utilizando (5-terc-butil-2-metoxi-fenil) -tiourea se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (79% rendimiento), EM: m/e= 238.1 (M+) . Ejemplo 407 7-acetilamino-4-metoxi-benzotiazol-2-il-amina Utilizando (5-acetilamino-2-metoxi-fenil) -tiourea se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color violeta (49% rendimiento), EM m/e= 238.2 (M+H+) . Ejemplo 408 4-metoxi-7-lH-tetrazol-5-il) -benzotiazol-2-il-amina Utilizando 2-metoxi-5- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -tiourea se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido tostado (54% rendimiento), EM: m/e= 248.2 (M+) . Ejemplo 409 (4-metoxi-7-feni-benzotiazol-2-il) -metil-amina Utilizando (4-metoxi-bifenil-3-il) -tiourea se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (71% rendimiento), EM: m/e= 270.1 (M+) .
Ejemplo 410 (5-metoxi-bifenil-3-il) -tiourea (109 mg, 0.42 mmol) en cloroformo (2 ml) se trató con bromo (22 µl) y la mezcla se calentó a 61 °C durante 5 horas. Tras la eliminación de los compuestos volátiles al vacio, el producto (93 g, 86%) se aisló por cromatografía flash (silice, eluyente acetato de etilo/ciclohexano 2:1 a 5:1) en forma de sólido beige. La regioquímica de la ciclación se comprobó por medición de la transferencia de NOE. EM: m/e= 256 (M+) . Ejemplo 411 2-amino-4, 5-dimetoxibenzotiazol 2-Amino-4, 5-dimetoxibenzotiazol se sintetizó partiendo de 2, 3-dimetoxianilina (1.0 g, 6.5 mmol) del mismo modo tal como se describe para 5-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il-amina en un rendimiento total del 72% en tres pasos. EM: m/e= 210 (M+) . Ejemplo 412 6-bromo-4-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il-amina 4-bromo-2-trifluorometoxi-anilina (768 mg, 3 mmol) y tiocianato de potasio (875 mg, 9 mmol) se disolvieron en ácido acético (5 ml) a 0°C, se añadió lentamente bromo (0.19 ml, 3.6 mmol) . Tras agitación durante 1 h, se añadió ácido acético (2 ml) y la mezcla se calentó a 100°C durante 3 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió hidróxido sódiso (10 M, 25 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. El combinado de fases orgánicas se lavó con salmuera, se secó y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía flash (sílice, eluyente acetato de etilo/ciclohexano 1:4) y cristalzación final a partir de acetato de etilo/ciclohexano proporcionó el producto en forma de sólido de color blanco. 170 mg (18%) . EM: m/e= 315 (M+H+) . Ejemplo 413 4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -tiourea (5.0 19 mmol) en cloroformo (130 ml) se trataron con bromo (960 µl) y la mezcla se puso a reflujo durante 18 horas. Tras la eliminación de los compuestos volátiles al vacio, el producto se cristalizó a partir de THF (2.8 g, 57%) . EM: m/e = 266 (M+)' . Ejemplo 414 7-benciloxi-4-metoxi-benzotiazol-2-il-amina Sintetizado a partir de (5-benciloxi-2-metoxi-fenil) -tiourea del mismo modo que se describe para 5-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il-amina en un rendimiento del 82% en forma de sólido de color beige. Punto de fusión: 165°C (dec.) . Ejemplo 415 4-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamina _ 6-bromo-4-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamina (157 mg, 0.50 mg) , trietilamina (0.21 ml, 1.5 mmol) y paladio en carbón (10%, 15 mg) se suspendieron en etanol (12 ml) e hidrogenación a presión atmosférica durante 96 h. El catalizador se filtró y la solución se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó tres veces con agua, se secó y el solvente se eliminó al vacio. El producto se obtuvo en forma de sólido de color marrón (85 mg, 73%) . EM: m/e= 235 (M+H+) . Ejemplo 416 2-amino-4-metoxi-benzotiazol-7-carbaldehido Utilizando (5-formil-2-metoxi-fenil) -tiourea se sintetizó el compuesto del titulo tal como se describe para la 4-metoxi-7-fenoxi-benzotiazol-2-il-amina y se obtuvo en forma de sólido de color beige (70% rendimiento) , EM: m/e = 208'.0 (M+) . Ejemplo 417 4-metoxi-7-morfolin-4-ilmetil-benzotiazol-2-il-amina A una suspensión de 2-amino-4-metoxi-benzotiazol-7-carbaldehido (440 mg, 2.1 mmol) en THF (100 ml) se añadió morfolina (276 mg, 3.2 mmol), ácido acético (190 mg, 3.2 mmol) seguido de NaBH(0Ac)3 (672 mg, 3.2 mmol).
Esta mezcla se agitó enérgicamente a 20 °C durante 48 horas, tras lo cual se añadió agua (50 ml) y una solución al 5% de NaHC03 (50 ml) y la mezcla se agitó enérgicamente. Tras la separación de las fases orgánicas y acuosas, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml) y el combinado de fases orgánicas se lavó con una solución saturada de NaCl (lOC ml) y se secó con Na2S0 , se filtró y se evaporó. El residuo sólido se suspendió en éter (20 ml) y se filtró y el residuo del filtro se lavó con éter (10 ml) , y se secó al vacío (0.05 mmHg, 50°C) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo (430 mg, 73% rendimiento), EM: m/e= 280.2 (M+) . Ejemplo 418 2-cloro-4-metoxi-7-feni1-benzotiazol A una suspensión de 2-amino-4-metoxi-7-fenil benzotiazol (5.1 g, 20 mmol) en etilenglicol (75 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (4.2 g, 40 mmol) y dihidrocloruro de hidrazina (4.2 g, 40 mmol) y la suspensión se calentó durante 18 h a 140 °C. Tras enfriar a temperatura ambiente la suspensión se filtró, y el residuo del filtro se lavó con agua (200 ml) seguido de éter (100 ml), y se secó al vacío (0.05 mmHg, 70°C) proporcionando benzotiazol en forma de sólido de color blanco (5.2 g, 96% rendimiento) . El 2-hidrazino-4-metoxi-7-feni-benzotiazol (4.5 g, 16.6 mmol) se añadió en porciones durante 20 min. agitando a cloruro de tionilo puro (12 ml, 16.5 mmol), la mezcla se calentó a 50 °C durante 2 h para completar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió y se puso en hielo/agua (300 ml) y se agitó durante 20 min. a 0-10°C. La mezcla total se filtró y el residuo del filtro se lavó con agua (100 ml) . Entonces el residuo del filtro se disolvió en CH2C12 (250 ml) y se lavó con una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó con Na2S04, se filtró y evaporó proporcionando un aceite de color rojo el cual se sometió a cromatografía sobre Si02 (Malla 230-400 Merck) eluyendo con CH2C12. Las fracciones del producto se juntaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo en forma de sólido de color marrón (4.24 g, 93% rendimiento), EM: m/e= 275.0 (M+) . Ref: Synt . Commun. , 1992,2769-80. Ejemplo 419 Ácido 4- (morfolin-4-sulfonil) -benzoico _- A una solución de ácido 4- (clorosulfonil) -benzoico (0.5 g, 2.2 mmol) en THF (20 ml) se añadió morfolina (0.434 ml, 5 mmol) gota a gota durante 5 minutos y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. se añadió agua (50 ml) y la mezcla se agitó, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) el combinado de fases orgánicas se lavó con una solución saturada acuosa de NaCl, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en Si02 (Malla 230-400 Merck) eluyendo con CHC13/ (acetona + 10% HC02H) (9:1), las fracciones del producto se juntaron, se evaporaron y se secó al vacio (0.05 mmHg, 50°C) para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido de color beige (270 mg, 20% rendimiento) , EM: m/e= 271 (M+) . Siguiendo el método general del ejemplo 419, se prepararon los compuestos de los de ejemplos de 420 a 422 Ejemplo 420 Ácido 4-dipropilsulfamoil-benzoico Utilizando dipropilamina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color beige, EM: m/e= 285 (M+) . Ejemplo 421 Ácido 4-etilsulfamoil-benzoico Utilizando etilamina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (85% rendimiento), EM: m/e= 228.1 (M+H+) . Ejemplo 422 Ácido 4-dietilsulfamoil-benzoico Utilizando dietilamina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (44% rendimiento), EM: m/e= 257 (M+) . Ejemplo 423 2- (1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il) -etilamina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con la siguiente patente: W.R. Baker, S.A. Boyd, A. K.L Fung. H.H Stein, J.F.Denissen, C.W. Hutchins & S.H. Rosenberg, WO 9203429 (1992) .
Ejemplo 424 metil- (6-metil-piridin-3-ilmetil) -amina A una suspensión de LiAlH4 en THF (120 ml) a 10°C se añadió una solución de metil-6-metil-nicotinato (12 g, 79 mmol) en THF (80 ml) gota a gota en frió durante 45 min. Tras agitación durante 1.5 h a 20°C, . se añadió la mezcla de TF/agua (4:1) 60 ml durante 30 min. a 0°C, y entonces se añadió directamente Na2S04 (50 g) y se agitó enérgicamente, se filtró y el THF se evaporó al vacio. El residuo se sometió a cromatografía en Si02 (Malla 230-400 Merck) eluyendo con un gradiente de CH2Cl2/MeOH (97:3 a 9:1), obteniendo un aceite incoloro (7.5 g, 77% rendimiento). Este "material se disolvió en CHC13 (100 ml) y se trató gota a gota con cloruro de tionilo (17.2 ml, 237 mmol) se agitó a 5°C hasta 20°C durante 16 'h. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se particionó entre CH2C12 (100 ml) y NaHC035% acuosa (100 ml) , la fase acuosa se extrajo con CH2C12 (2 x 50 ml) y el combinado de extracciones orgánicas se lavó con una solución sat, acu. de NaCl (1 x 50 ml) , se secó y el solvente se evaporó al vacio. El aceite de color rojo resultante se disolvió en EtOH (80 ml) se enfrió a 0°C y se trató con metilamina 33%/EtOH (50 ml) gota a gota durante 1 h, entonces la mezcla se agitó a 20 °C durante 3 h. tras la evaporación de todos los solventes, el residuo se particionó entre CH2C12 y agua (100 ml cada uno) , la fase acuosa se extrajo con CH2C12 (2 x 100 ml) , se secó (Na2S04) , se filtró y el solvente se evaporó al vacio. El residuo aceitoso marrón se destiló al vacío (0.1 mm Hg, 68-70°C) en una columna Vigreux proporcionando el compuesto del titulo en forma de liquido de color amarillo pálido (6.03 g, 75% rendimiento), EM: m/e= 136.1 (M+) . Ref: J. Med. Chem. , 1996, 5053-63. Siguiendo el método general del ejemplo 424 se prepararon los ejemplos de 425 a 4266 Ejemplo 425 metil-piridin-2-il-metil-amina Utilizando el clorhidrato de sal de clorhidrato de 2-clorometil-piridina y 33% metilamina/EtOH se obtuvo el compuesto del título en forma de un líquido incoloro (0.1 mm Hg, ' 47-48°C) (20% rendimiento), EM: m/e= 93.1 (M-NHCH3) . Ejemplo 426 Metil-piridin-4-ilmetil-amina _ Utilizando el clorhidrato de sal de 4-clorometil-piridina y 33% metilamina/EtOH se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un liquido incoloro (0.1 mm Hg, 60-62°C) (79% rendimiento), EM: m/e= 122.1 (M+) . Preparación de intermediarios para los ejemplos 188 a 208 Ejemplo 427 2-metoxi-5-fenoxi-fenil-tiourea A una solución de 2-metoxi-5-fenoxi-anilina (9.9 g, 46 mmol) en acetona (60 ml) se añadió benzoilisotiocianato (9 g, 55 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo (56°C) durante 4 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo aceitoso de color naranja precipitó a partir de éter (20 ml) bajo ultrasonidos, el sólido se lavó en el filtro con éter/nhexano (1:3) (50 ml) . El sólido obtenido se secó al vacio (0.05 mmH9, 50°C proporcionando la tiourea benzoilada en forma de sólido de color beige (17.2 g, 99% rendimiento). Metóxido sódico preparado al momento (14.5 g, 38 mmol) se añadió una suspensión de la tiourea benzoilada (14.5 g, 38 mmol) en metanol (70 ml) y esta mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente se añadió agua (210 ml) y el precipitado sólido se recogió, se lavó el filtro con agua (100 ml) seguido de éter (100 ml) , se 'secó al vacío (0.05 mm Hg, 0°C) para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (8.5 g, 31% rendimiento), EM: m/e= 274.1 (M+) . Siguiendo el método general del ejemplo 427 se prepararon los compuestos de los ejemplos de 428 a 433 Ejemplo 428 (5-terc-butil-2-metoxi-fenil) -tiourea Utilizando 4-terc-butil-2-metoxi-anilina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (79% rendimiento), EM: m/e= 238.1 (M+) .
Ejemplo 429 (5-acetilamino-2-metoxi-fenil) -tiourea Utilizando 3-amino-4-metoxiacetaniluro se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color gris (69% rendimiento), MS : m/e= 240.3 (M+H+) . Ejemplo 430 Éster metílico del ácido 4-metoxi-3-tioureido-benzoico Utilizando éster metilico del ácido 3-amino-4-metoxi-benzoico se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido tostado (78% rendimiento), MS : m/e= 240.0 (M+) . Ejemplo 431 (5-bromo-2-metoxi-fenil) -tiourea Utilizando 5-bromo-2-metoxi-anilina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (88% rendimiento), EM: m/e= 260 (M+) . Ejemplo 432 2-metoxi-5- (lH-tetrazol-5-il) -fenil-tiourea _ Utilizando 2-metoxi-5- (lH-tetrazol-5-il) -anilina se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido tostado (92% rendimiento), EM: m/e= 250.1 (M+) . Ejemplo 433 1- (4-metoxi-bifenil-3-il) -3-metil-tiourea Utilizando 4-metoxi-bifenil-3-ilamina y N-metil-isotiocianato se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (96% rendimiento), EM: m/e= 273.2 (M+H+) . Ejemplo 434 (5-metoxi-bifenil-3-il) -tiourea l-benzoil-3- £5-metoxi-bifenil-3-il) -tiourea (183 mg, 0.51 mmol) en metanol (5 ml) se trató con metóxido sódico (5.4M en metanol, 0.14 ml) y el precipitado formado se filtró. Lavando con metanol se obtuvo el producto (115 mg, 88%) en forma de polvos de color blanco. EM: m/e= 258 (M+) . Ejemplo 435 l-benzoil-3- (5-metoxi-bifenil-3-il) -tiourea 5-metoxi-bifenil-3-ilamina (129 mg, 0.65 mmol) se disolvió en acetona (5 ml) y se trató lentamente con una solución de isotiocianato de benzoilo (0.096 ml, 0.71 mmol) en acetona (2 ml) . Tras agitación a temperatura ambiente durante 18 h, el solvente se eliminó al vacío y el residuo cristalizó a partir de hex~no. El producto (203 mg, 86%) es obtenido en forma de cristales incoloros. Punto de fusión 149°C. Ejemplo 436 (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -tiourea l-benzoil-3- (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -tiourea (8.0 g, 21 mmol), se suspendió en metanol (260 ml) , se trató con 6 ml de metanolato sódico (5.4 M en metanol) y la mezcla se agitó hasta que se formó un precipitado blanco. La mezcla se concentra al vacio, los cristales se aislan por filtración y se lava con metanol y hexano (5.0 g, 86%) . EM: m/e= 268 (M+) . Ejemplo 437 l-benzoil-3- (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -tiourea A una solución de 2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamina (4.6 g, 22 mmol) en acetona (140 ml) se añade una solución de isotiocianato de benzoilo (3.4 ml, 25 mmol) en acetona (80 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente. Tras la eliminación de los compuestos volátiles al vacio, el producto se aisló por cromatografía flash (silice, eluyente acetato de etilo/n-hexano 1:4, a continuación 1:2) en forma de sólido de color amarillo (8.0 g, 97%) . EM: m/e= 272 (M+) . Ejemplo 438 (5-benciloxi-2-metoxi-fenil) -tiourea Sintetizado a partir de 5-benciloxi-2-metoxi-anilina tal como se describe en el ejemplo 427 en un rendimiento total del 80%. Obtenido como cristales de color blanco. Punto de fusión 130°C (dec.) Ejemplo 439 ( 5-formil-2-metoxi-fenil) -tiourea A una solución de 2- (4-metoxi-3-nitro-feni- [1,3] dioxolano (13 g, 57.7 mmol) en MeOH (400 ml) se añadió catalizador Adams-Pt (02) (700 mg) y la mezcla se agitó enérgicamente bajo atmósfera de hidrógeno a 20°C hasta recoger 41 de hidrógeno. El catalizador se filtró y el metanol se evaporó y se reemplazó con acetona (150 ml) . Se añadió gota a gota isotiocianato de benzoilo (8.5 ml, 63.5 mmol) durante 15 min. a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 h. Tras enfriar el solvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en Si02 (Malla 230-400 Merck) eluyendo con CH2C12 obteniendo un aceite de color amarillo (10 g) . Este aceite se recogió en MeOH (150 ml) y se añadió metóxido sódico (3.7 g, 69 mmol) y la mezcla se agitó a 20°C durante 1 h. Seguidamente el solvente se evaporó y el residuo se disolvió en THF (200 ml) y se añadió RCl 2N (100 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió EtOAc (200 ml) y la fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc/THF (1:1) (200 ml) . El combinado de fases orgánicas se lavó con una solución satd. ac. De NaCl (2 x 200 ml) , se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo sólido se suspendió en éter (100 ml) y se filtró, se lavó con éter (50 ml) y se secó al vacio (0.05 mm Hg, 50°C) para obtener el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo (4.7 g, 39% rendimiento). EM: m/e= 210.1 (M+) . Ejemplo 440 2- (4-metoxi-3-nitro-fenil) -[1.3] dioxolano A una solución de 4-metoxi-3-nitro-benzaldehido (11.2 g, 61.8 mmol) en tolueno (300 ml) se añadió etilenglicol (5.2 ml, 92.7 mmol) y catalizador ácido Amberlist Al5 resina (0.6 g) . Esta mezcla se agitó enérgicamente a reflujo durante 16 h. en un aparato Dean-Stark. Tras enfriar el catalizador de Amberlist resina se filtró y el filtrado se lavó con NaCl saturado acuoso (3 x 150 ml), se secó con Na2S0 , se filtró y se evaporó proporcionando el compuesto del titulo en forma de aceite de color naranja (14 g, 100% rendimiento), EM: m/e = 224.1 (M+H+) . Ejemplo 441 2-metoxi-5- (lH-tetrazol-5-il) -anilina A una solución de 4-metoxi-3-nitro-benzonitrilo (2.5 g, 1.4 mmol) en tolueno (20 ml) se añadió azida sódica (1.3 g, 1.8 mmol) y clorhidrato de trietilamína (1.5 g, 1.8 mmol), y esta mezcla se agitó a 100°C durante 48 h. se añadió agua (20D ml) y la mezcla se agitó, la fase acuosa se lavó con agua (2 x 30 ml) . La fase orgánica se ajustó a pH 2 y el precipitado se filtró y se lavó con agua (100 ml) se secó al vacío (0.05 mm Hg, 60 °C) proporcionando el tetrazolo bruto. Este material se disolvió directamente en MeOH (80 ml), se añadió Pd/C (10%) (250 mg) y la mezcla se agitó bajo 1 atmosfera de hidrógeno a 20°C hasta que se recogió teóricamente la cantidad de hidrógeno (ca. 880 ml) . El catalizador se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (2.2 g, 82% rendimiento), EM: m/e= 191.1 (M+) .
Ref: Synthess 1998, p910, Ejemplo 442 1-yodo-3-metoxi-5-nitro-benceno l-yodo-3, 5-dinitrobenceno (1.8 g, 6.1 mmol) se disolvieron en metanol (12 ml) y se trataron con una solución de metóxido sódico en metanol (5.4 M, 1.2 ml) . La mezcla se agitó a 65°C durante 52 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 ml) . El combinado de fases orgánicas se extrajo con salmuera (100 ml) , se secó y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (silice, eluyente acetato de etilo/ciclohexano 1:1) proporcionó el producto (1-7 g, 99%) en forma de sólido de color amarillo pálido. EM: m/e = 279 (M+) . " Ejemplo 443 5-metoxi-bifenil-3-il-amina 3-metoxi-5-nitro-bifenil (176 mg, 0.77 mmol) se hidrogenó en etanol (5 ml) utilizando paladio en carbón (10%, 17 mg) a presión atmosférica durante 2 h. El catalizador se filtró, el solvente se eliminó al vacio. La cromatografía flash (sílice, eluyente acetato de etilo/ciclohexano 1:1) proporcionó el producto (139 mg, 91%) en forma de aceite de color marrón. EM: m/e= 199 (M+) . Ejemplo 444 2-metoxi-5-morfolin- 4- il-f enilamina 4- (4-metoxi-3-nitro-fenil) -morfolina (6 g) se hidrogenó en diclorometano (100 ml) y metanol (600 ml) utilizando paladio en carbón (10%, 600 mg) durante 12 horas. El catalizador se eliminó por filtración y la solución se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía flash (sílice, eluyente acetato de etilo/n-hexano 1:1, a continuación) proporcionó el producto en forma de sólido de color blanco (4.6 g, 88%). EM: m/e= 209 (M+H+) . Ejemplo 445 4- (4-metoxi-3-nitro-fenil) -morfolina 4-bromo-2-nitroanisol (8.5 g, 38 mmol), morfolina (3.8 ml, 44 mmol), fosfato potásico (11 g, 51 mmol), 2-bifenildiciclohexil-fosfina (960 mg, 2.7 mmol) y pala-dio (II) acetato (411 mg, 1.8 mmol) se disolvió en dimétoxietano (80 ml) y se agitó a 80°C durante 96 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se filtró a través de dicalite. La cromatografía flash en silice (eluyente diclorometano/metanol 99:1) proporcionando el producto en forma de sólido de color rojo (6.0 g, 69%). EM: m/e= 238 (M+) . Ejemplo 446 3-metoxi-5-nitro-bifenilo l-yodo-3-metoxi-5-nitro-benceno (279 mg, 1 mmol), ácido fenilbórico (146 mg, 1.2 mmol), carbonato potásico (2M, 1.0 ml) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) se disuelven en etanol (0.5 ml) y tolueno (10 ml) y la mezcla se calentó a 90°C durante 24 h. Los componentes volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se destiló dos veces con tolueno. La cromatografía flash (sílice, eluyente dicloro-metano/ciclohexano 1:2) proporcionó el producto (185 mg, 81%) en forma de sólido marrón claro. EM: m/e= 229 (M+) . Ejemplo 447 5-bromo-2-metoxi-anilina - . __ Una solución de 4-bromo-2-nitro-anisolo (7.7 g, 33.1 mmol), trietilamina (4.6 ml, 33.1 mmol) y catalizador Niquel Raney- (4 g) se agitó enérgicamente en etanol (300 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 h a 20 °C. Tras este tiempo se absorbió una cantidad teórica de hidrógeno (2.5 1), el 'catalizador se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido (7 g, 104% rendimiento) , EM: m/e= 201 (M+) . Intermediarios para la preparación de aminas bencílicas Ejemplo 448 4-clorometil-N- (4-hidroxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida N- (4-benciloxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4-clorometíl-benzamida (1.0 g, 2.0 mmol) se disolvieron en CH2C1 (10 ml) y se trataron a -78°C con yoduro de tetrabu- tilamonio (0.95 g, 2.6 mmol) y una solución de tricloruro bórico en CH2C12 (ÍM, 7.4 ml) . Tras temperar a 0°C y agitando 2 h adicionales, se añadió hielo (2 g) y agua (10 ml) y metanol (2 ml) y las fases se separaron. La fases acuosas se extrajeron dos veces con CH2Cl2/MeOH. El combinado de fases orgánicas se secó con Na2S04 y se evaporó a sequedad.
La cristalización a partir de CH2Cl2/Me0H proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (18%), EM: m/e= 403 ( [M-H+] ) Ejemplo 449 4- (1-bromo-etil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida Siguiendo el método general del ejemplo 1 se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (63%) . EM:'m/e= 478 (M+H+) . Ejemplo 450 3-clorometil-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida .. Siguiendo el método general del ejemplo 1 se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo pálido (59%) EM: m/e= 418 (M+H+) . Ejemplo 451 4-clorometil-3-fluoro-N- (4-metoxi-7~morfolin-4-il- _ benzotiazol-2-il) -benzamida Siguiendo el método general del ejemplo 1 se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color marrón pálido (99%) . EM: m/e = 436 (M+H+) . Ejemplo 452 4-cloro-3-clorometil-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-11) -benzamida Siguiendo el método general del ejemplo 1 se obtuvo el compuesto del titulo en una pureza del 75% (68%) y usarlo en los siguientes pasos sin necesidad de purificación. EM: m/e = 452 (M+H+) . Ejemplo 453 Ácido 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-sulfamoil] -benzoico Acido 4-cloro-sulfonil-benzoico (100 mg, 0.45 mmol) se disolvieron en (2-metoxi-etil) - etil-amina (1.0 g, 11.2 mmol) y se calentó a 5°° C durante 18 h. La eliminación de los compuesto volátiles al vacio y la cromatografía flash (sílice, eluyente CH2Cl2/MeOH/H20/AcOH 90:10:1:1) proporcionó el producto en forma de sólido de color blanco (65%) EM: m/e = 272 ([M-H]"). Intermediarios para la preparación de aminas bencílicas por 2-OBn: Ejemplo 454 4-benciloxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina Utilizando 2-benciloxi-5-morfolin-4-il-fenil) -tiourea siguiendo el método general del ejemplo 403 se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (69%) . EM: m/e = 342 (M+H+) . Ejemplo 455 N- (4-benciloxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4-clorometil-benzamida Siguiendo el método general del ejemplo 1 se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (81%) . EM: m/e = 494 (M+H+) . Intermediarios para la preparación de aminas bencílicas por cambios en la posición 7: Ejemplo 456 4-metoxi-7-tiomorfolin-4-il-benzotiazol-2~il-amina Utilizando 2-metoxi-5-tiomorfolin-4-il-fenil) -tiourea siguiendo el método general del ejemplo 403 se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólido de color marrón claro (31%) . EM: m/e = 282 (M+H+) . Ejemplo 457 Éster metilico del ácido [4-metoxi-7- (2-metil-piridin-4-il) -benzotiazol-2-il] -carbámico Utilizando el procedimiento general B se obtuvo el compuesto del titulo a partir de 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina y 2-metil-4-trimetilestananil-piridina en forma de sólido de color blanco (8%) . EM: m/e = 329 (M+) . Ejemplo 458 4-metoxi-7- (2-metil-piridin-4-il ) -benzotiazol-2-il-amina El éster metilico del ácido (4-metoxi-7- (2-metil-piridin-4-il) -benzotiazol-2-il] -carbámico (100 mg, 0.24 mmol) se disolvió en etileneglicol (3.0 ml) y se trató con hidróxido potásico (528 mg, 1.1 mmol) y se calentó a 100°C durante 6.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se neutralizó con HCl ÍN y se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavó con agua y NaCl saturada acuosa. Las fases orgánicas se secaron y el solvente se eliminó al vacío. El producto se obtuvo en forma de sólido de color marrón claro (83%) . EM: m/e = 272 (M+H+) .
Ejemplo A ' Formulación de comprimidos (Granulación húmeda) ítem Ingredientes mg/comprimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1 Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2 Lactosa anhidro DTG 125 105 30 150 3 Sta Rx 1500 6 6 6 30 4 Celulosa microcristalina 30 30 30 150 5 Estareato magnésico 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Proceso de elaboración 1. Mezclar los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada. 2. Secar los granulos a 50°C 3. Pasar los granulos a través del equipamiento moledor adecuado. 4. Añadir el ingrediente 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir con la prensa adecuada.
Ejemplo B Formulación de capsulas ítem Ingredientes mg/comprimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1 Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2 Lactosa hidratada 159 123 148 3 Almidón de maíz 25 35 40 70 4 Talco 10 15 10 25 5 Estareato magnésico 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Proceso de elaboración 1. Mezclar los ingredientes 1,2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos. 2. Añadir los ingredientes 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos . 3. Introducir en las cápsulas apropiadas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

RE I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. El uso de un compuesto de fórmula general caracterizado porque R1 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, benciloxi, cicloalquiloxi, halógeno, hidroxi o trifluorometiloxi; BZ Ra son independientemente uno d-e otro hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquiloxi inferior; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, halógeno, -C(0)OH, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) -halógeno-alquilo inferior, -CH (OH) -halógenoalquilo inferior, -C (O) O-alquilo inferior, -NHC(O)- alquilo inferior, -(CH2)n-OH, o es fenilo, que está opcionalmente unido al grupo benzo mediante el enlazador - (0)m- (CH2) n- y está opcionalmente sustituido por N(R5) (R6) , halógeno, alcoxi o nitro, o es 2, 3-dihidro-lH-indolilo, azepan-1-ilo, [1, 4] oxazepan-4-ilo, o es un heterociclo aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, que puede estar unido al grupo benzo mediante el enlazador -(0)m-(CH2)n o -N=C (CH3) - y está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R7, en donde R7 está definido más adelante; es (a) fenilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, nitro, -C(0)H, -C(0)OH o por los siguientes grupos, - (CH2) n-C (O) -N (R5) - (CH2) 0-alcoxi inferior, - (CH2) nO-halógeno-alquilo inferior, - (CH2) nO- (CH2) n+?-0-alquilo inferior, ' -S (0)2-N(R5)- (CH2)n-0-alquilo inferior, -(CH2)n-OR5, - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0-alcoxi inferior, - (CH2) nN[ (CH2) 0-alcoxi inferior] 2, -(CH2)nN(R5) (R6), -(CH2)nN[S(0)2CH3]2, -(CH2)nN [R5] [S(0)2CH3], - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0NR5R6, - (CH2) nN (R5) -alquenilo inferior, - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0-cicloalquilo, -(CH2)nN(R5) -C (O) O-alquilo inferior, -(CH2)n-S-(CH2)n-N(R5) (R6), - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-S-alquilo inferior, -S(0)2-N(R5) (R6), -(CH2)nN(R5)-S(0)2CH3 - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0-fenilo, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-0H, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-CH (OH) -CF3, -(CH2)nN(R5)-(CH2)0-CF3, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-0-CH (OH) -C6H3 (OCH3) 2, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-0-C (0) -C6H3 (0CH3) 2, -N (R5) -C (0) -morfolina, -N(R5) - (CO) -N(R5) -fenilo, sustituido por alcoxi, -S (0) 2-morfolino, o es fenilo, que está opcionalmente sustituido por un heterociclo -(CR5R6)n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, y en donde el heterociclo puede estar sustituido además por hidroxi, -N(R5) (R6) , alcoxi inferior o alquilo inferior, o por un heterociclo -(CH2)nN(R5) (CH2)o- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros y en donde el heterociclo puede estar sustituido además por hidroxi, -N(R5) (R6) o alquilo inferior, o con la provisión de que X sea = O si R es a) , o heterociclo -(CH2)n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, con la excepción del grupo piperazinilo en el caso de que si n=0, cuyos anillos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de 2-oxo-pirrolidino, piperidinilo, fenilo, -(CH2)nOH, halógeno, CF3- =0, alquilo inferior, cicloalquilo, - (CH2) n-0-alquilo inferior, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, -C(0) O-alquilo inferior, -CH2-0-S (O) 2CH3, -C (O) -alquilo inferior, -C (0) - (CH2) n-alcoxi inferior, -CH2-N(R6)C6H4F, -CH2-N(R6)C (O) O-alquilo inferior, -N(R6)-C(0)-N(R5)- (CH2)n-0-alquilo inferior, -o por tetrahidrofurano, sustituido por 4-Cl-fenilo, o por piperazin-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolin-1-oxo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo o es benzopiperidin-1-ilo o benzotien-2-ilo, o es c) -N(R5) (CH2) n-fenilo, opcionalmente sustituido por alcoxi inferior, o es d) heterociclo -N(R5) (CH2)n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, heterociclo -(CH2)n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros o es e) -N (R5) (CH2) nO-alquilo inferior, -N (R5) (CH2 ) n0H, -N(R5) (CH2)nN(R5) (R6), -(CH2)nOH, octahidro-quinolina, 3, 4-dihidro-lH-isoquinolina, 2, 3-benzo-l, -dioxa-8-aza-espiro [4, 5] decano o 1,4- dioxa-8-aza-espiro [4,5] decano; X es O, S o dos átomos de hidrógeno; R5, R6 son independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo inferior, R es alquilo inferior, alcoxi inferior, -C (O) -alquilo inferior, -C (0) O-bencilo, -C (0) -alquilo inferior, - (CH2) nNR5R6, piridinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o es -CH2N (R5) -C (O) O-alquilo inferior, -NH-C (fenilo) 3 pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; m es 0 ó 1; o es 0, 1, 2, 3 ó 4; y a sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de adenosina.
2. El uso de un compuesto de formula general caracterizado porque R1 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi o trifluorometiloxi; Rz, R3 son independientemente uno de otro hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquiloxi inferior; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, -C(0)OH, -C (O) O-alquilo inferior, -NHC (0) -alquilo inferior, -(CH2)n-0H, o es fenilo, que está opcionalmente unido al grupo benzo mediante el enlazador - (0) m- (CH2) n- y está opcionalmente sustituido por N(R5) (R6) , halógeno, alcoxi o nitro, o es un heterociclo aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, que puede estar unido al grupo benzo mediante el enlazador - (O) m- (CH2) n y está ' opcionalmente sustituido por alquilo inferior, -C(0) O-bencilo o -NR5R6; R es (a) fenilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, -C(0)H, -C(0)0H o por los siguientes grupos, -(CH2)nhal, -(CH2)n0H - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0-alcoxi inferior, -(CH2)nN(R5) (R6), -(CH2)nN(R5)-(CH2)0NR5Rd, - (CH2)nN(R5) -alquenilo inferior, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-cicloalquilo, - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0-S-alquilo inferior, -S(0)2-N(R5) (R6), - (CH2) nN (R5) - (CHZ) 0-f enilo, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-0H, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-0-CH (OH) -CSH3 (0CH3) 2, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-0-C (O) -C6H3 (OCH3) 2, -S (O) 2-morf olino, o es fenilo, que está opcionalmente sustituido por un heterociclo -(CH2)n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, y en donde el heterociclo puede estar sustituido además por hidroxi, -N(R5) (R6) , o alquilo inferior, o por un heterocicld -(CH2)nN(R5) (CH2)0- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros y en donde el heterociclo puede estar sustituido además por hidroxi, -N(R5) (R6) o alquilo inferior, con la provisión de que X sea = O si R es a) , o es b) un heterociclo -(CH2)n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, con la excepción del grupo piperazinilo en el caso de que si n=0, cuyos anillos pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, o por piperazin-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolin-1-oxo, pirroliidin-1-ilo o por piperidin-1-ilo o es benzopiperidin-1-ilo o benzotien-2-ilo, o es c) -N(R5) (CH2) n-fenilo, opcionalmente sustituido por alcoxi inferior, o es d) heterociclo -N(R5) (CH2)n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, heterociclo -(CH2)n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros o es e) -N(R5) (R6) , alquilo inferior-alcoxi inferior, -N(R5) (CH2)nN(R5) (R6), -(CH2)n0H, o - (CH2) nN (R5) (R6) ; X es O, o dos átomos de hidrógeno; RD, 'Rc son independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo inferior, n es 0, 1, 2, 3 ó 4; m es 0 ó 1; o es 0, 1, 2, 3 ó 4; Y sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de adenosina.
3. El uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es metoxi, X es oxígeno y R2/R3 son hidrógeno.
4. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R es un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros sustituido o insustituido.
5. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque los compuestos son N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2-metil-isonicotinamida, (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico, (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-furan-2-carboxilico, N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -isonicotinamida, (4-metoxi-7-piridin-4-il-benzotiazol-2-il ) -amida del' ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico, (4-metoxi-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico, [4-metoxi-7- (2-metil-piridin-4-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico, [7- (3-amino-fenil) -4-metoxi-benzot?azol-2-il] -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico, N- [4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il) -2-metil-isonicotinamida, N- [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -2-metil-isonicotinamida, N- [4-metoxi-7- (2-pirrolidin-l-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -2-metil-isonicotinamida, N-{4-metoxi-7- [2- (4-metil-piperazin-1-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il}-2-metil-isonicotinamida, y N- [4-metoxi-7- (5-metil-tiofen-2-il) -benzotiazol-2-il] -2-metil-isonicotinamida .
6. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R es un heterociclo no aromático de 5 ó 6 miembros sustituido o insustituido.
7. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque los compuestos son (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido morfolin-4-carboxilico, (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido tiomorfolin-4-carboxilico, (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 1-oxo-l- -tiomorfolin-4-carboxílico, {4-metoxi-7- [2- (6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il }-amida del ácido morfolin-4-carboxílico, [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido morfolin-4-carboxílico, {4-metoxi-7- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il}-amida del ácido morfolin-4-carboxilico, [4-metoxi-7- (2-piperídin-l-il-tiazol-4-il) - benzotiazol-2-il] -amida del ácido morfolin-4-carboxilico, [4-metoxi-7- (5-metil-tiofen-2-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido morfolin-4-carboxílico, Éster terc-butílico del ácido 4- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-carboxilico, (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 1-acet i 1-piperidin- 4 -carboxí lico, (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxilico y (4-metoxi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido l-oxo-l?4-tiomorfolin-4-carboxilico .
8. El uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R es fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, -CH2OH, -CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NHCH2-piridinilo, -CH2NH2, -CH2NHCH2CH2SCH3, -CH2N (CH3) CH2CH2SCH3; -CH2N (CH3) CH2CH2OCH3, -CH2N(CH2CH3)CH2CH2OCH3, -CH2NHCH3, -CH2SCH2CH2N (CH3) z, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3 o CH2N (CH3) C (O) OCH3. 3. El uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque los compuestos son 4-hidroximetil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzatiazol-2-il) -benzamida, 4-fluoro-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, Ester metilico del ácido 2- (4-fluoro-benzoilamino) 4-metoxi-benzotiazol-7-carboxilico, 4- [ (2-metoxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- [ (2-hidroxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4- { [ (piridin-4-il-metil) -amino] -metil } -benzamida, N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4-{ [ (piridin-3-il-metil) -amino] -metil} -benzamida, 4-aminometil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- (4-metoxi-7-feníl-benzotiazol-2-il) -4- [ (2-metilsulfanil-etilamino) -metil] -benzamida, ' 4-{ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil}-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- [7- (2-amino-tiazol-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -4-fluoro-benzamida, 4-fluoro-N- {4-metoxi-7- [2- ( 6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il} -benzamida, 4-fluoro-N- (4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4-fluoro-N- { 4-metoxi-7- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il} -benzamida, 4-{ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil}-N-{4- metoxi-7- [2- (ß-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il } -benzamida, 4-{ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil }-N- (4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- { [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil }-N- [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4-trifluorometil-benzamida, 4-fluoro-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4-cloro-3- { [etil- (2-metoxi-etil) -amino] -metil }-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol--il) -benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3- etilaminometil-benzamida, -cloro-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3-metilaminometil-benzamida, 4-cloro-3- [ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil } -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3-benzamida, 4-cloro-3- [ (2-metoxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 3- [ (2-metoxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 3-{ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil}-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- [ (2-etoxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol--2-il) -4- etilaminómetil-benzamida, 4- (2-dimetilamino-etilsulfanilmetil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- { [ (2-etoxi-etil) -etil-amino] -metil }-N- ( -metoxi7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- { [ (2-etoxi-etil) -metil-amino] -metil }-N- ( -metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- (2-metoxi-etoximetil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, ' 4-metoximetil-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- (4-metoxi-7-tiomorfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida y Éster metílico del ácido [4- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilcarbamoil) -bencil] -metil-carbámico . 10. El uso de un de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R es fenilo, sustituido por un heterociclo -(CH2)n aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido. 11. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque los compuestos son 4-imidazol-1-i1-metil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- (4-hidroxi-piperidin-l-il-metil) -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- [1, 4] diazepan-1-il-metil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- (3 (S) -dimetilamino-pirrolidin-1-il-metil) -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, N-{4-metoxi-7- [2- ( 6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il} -4-pirrolidin-1-il-metil-benzamida, N- (4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il) -4-pirrolidin-1-il-metil-benzamida, N- [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -4-pirrolidin-l-il-metil-benzamida, 4-cloro-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3-pirrolidin-1-il-metil-benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3-pirrolidin-1-il-metil-benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4- (2-metil-imidazol-1-il-metil) -benzamida y N- (4-metoxi-7-morfalin-4-il-benzotiazol-2-il) -4- (4-metil-piperazin-1-il-metil) -benzamida. 12. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es un heterociclo aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido. 13. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el heterociclo es morfolina o piperazina. 14. Un medicamento que contienen uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de enfermedades relacionadas al receptor de adenosina. 15. Nuevos compuesto de fórmula IA de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R1 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, benciloxi, cicloalquiloxi, halógeno, hidroxi o trifluorometiloxi; R2, R3 son independientemente uno de otro hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquiloxi inferior; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, halógeno, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) -halógen- alquilo inferior, -CH (OH) -halógen-alquilo inferior, -C (O) O-alquilo inferior, -NHC (O) -alquilo inferior, -(CH2)n-0H, o es fenilo, que está opcionalmente unido al grupo benzo mediante el enlazador - (O) m- (CH2) n- y está opcionalmente sustituido por N(R5) (R6) , halógeno o nitro, o es 2, 3-dihidro-lH-indolilo, azepan-1-ilo, [1, 4] oxazepan-4-ilo, o es un heterociclo aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, que puede estar unido al grupo benzo mediante el enlazador -(0)m-(CH2)n o -N=C (CH3) - y está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R7, en donde R7 está definido posteriormente; es (a) fenilo, opcionalmente sustituido por halógenoalquilo inferior, -C(0)H o por los siguientes grupos, - (CH2) n-C (O) -N (R5) - (CH2) 0-alcoxi inferior, - (CH2) nO-halógen-alquilo inferior, - (CH2) nO- (CH2) n+?-0-alquilo inferior, -S (O) 2-N (R5) - (CH2) n-0-alquilo inferior, -(CH2)n-OR5, - (CH2)nN(R5) - (CH2)0-alcoxi inferior, - (CH2) nN[ (CH2)0-alcoxi inferior] 2, -(CH2)nN[S(0)2CH3]2, (CH2)nN [R5] [S(0)2CH3], -(CH2 nN(R ) -alquenilo inferior, -(CH2 nN (R5) - (CH2) 0-cicloalquilo, -(CH2 nN(R5) -C (O) O-alquilo inferior, "(CH2 n-S-(CH2)n-N(R5) (R6), ~(CH2 nN (R5) - (CH2) 0-S-alquilo inferior, -(CH2 nN(R5)-S(0)2CH3 . ~(CH2 nN(R5)-(CH2)0-fenilo, -(CH2 nN(R5)-(CH2)o-0H, -(CH2 nN (R5) - (CH2) 0-CH (OH) -CF3, -(CH2 nN(R5)-(CH2)0-CF3, -(CH2 nN (R5) - (CH2) o-O-CH (OH) -C6H3 (OCH3) z, -(CH2 nN (R5) - (CH2) o-O-C (O) -C6H3 (OCH3) 2, -N(R5 C (0) -morfolina, -N(R5 (CO) -N(R5) -fenilo, sustituido por alcoxi, -S (O) 2-morfolina, o es fenilo, que está opcionalmente sustituido por un heterociclo -(CR5R6)n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, y en donde el heterociclo puede estar sustituido además por hidroxi, -N(R5) (R6) o alquilo inferior, o por un heterociclo -(CH2)nN(R5) (CH2)0- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros y en donde el heterociclo puede estar sustituido además por hidroxi, -N(R5) (R6) o alquilo inferior, o es -N (R5) -fenilo, que está opcionalmente sustituido por alcoxi inferior, con la provisión de que X sea = O si R' es a) , o es b) heterociclo -(CH2)n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, con la excepción del grupo piperazinilo en el caso de que si n=0, cuyos anillos pueden estar opcionalmente sustituidos con 2-oxo-pirrolidino, piperidinilo, fenilo, -(CH2)nOH, halógeno, CF3, =0, alquilo inferior, cicloalquilo, -(CH2)n-0-alquilo inferior, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, -C (O) O-alquilo inferior, -CH2-0-S (O) 2CH3, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) - (CH2) n-alcoxi inferior, -CH2-N(R6)C6H4F, -CH2-N(R6)C(0) O-alquilo inferior, -N(R6) -C (0) -N(R5) - (CH2)n-0-alquilo inferior, -o por tetrahidrofurano, sustituido por 4-Cl-fenilo, o por piperazin-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolin-1-oxo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo o es benzopiperidin-1-ilo o benzotien-2-ilo, o es c) -N(R5) (CH2) n+?~fenilo, opcionalmente sustituido por alcoxi inferior, -N (R5) C (O) -fenilo, o es d) heterociclo -N(R5) (CH2)n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, heterociclo -(CH2)n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros o es e) alquilo inferior-alcoxi inferior, -N(R°) (CH2)nN(R°) (R6), -(CH2)nOH, octahidro-quinolina, 3, 4-dihidro-lH-isoquinolina, 2, 3-benzo-l, 4-dioxa-8-aza-espiro [4, 5] decano o 1,4- dioxa-8-aza-espiro [4, 5] decano; X es O, o dos átomos de hidrógeno; R3 Re son independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo inferior, R7 es alquilo inferior, alcoxi inferior, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) O-bencilo, -C (O) O-alquilo inferior, - (CH2) nNR5R6, piridinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o es -CH2N (R5) -C (0) O-alquilo ' inferior, -NH-C (fenilo) 3, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; m es 0 ó 1; o es 0, 1, 2, 3 ó 4; Y a sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de adenosina. 16. Nuevos compuestos de fórmula IA de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, benciloxi, cicloalquiloxi, halógeno, hidroxi o trifluorometiloxi; R2, R3 son independientemente uno de otro hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquiloxi inferior; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, halógeno, -C(0)OH, -C (O) O-alquilo inferior, -NHC (O) -alquilo inferior, -(CH2)n-OH, o es fenilo, que está opcionalmente unido al grupo benzo mediante el enlazador - (O) m- (CH2) n- y está opcionalmente ' sustituido por N(R5) (R6) , halógeno o nitro, o es un heterociclo aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, que puede estar unido al grupo benzo mediante el enlazador - (O) m- (CH2) n y está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, -C (O) O-bencilo o -NR5R6; R' es (a) fenilo, opcionalmente sustituido por -C(0)H, o por los siguientes grupos, -(CH2)n0H - (CH2) nN (R ) - ( CH2) o-alcoxi inferior, "(CH2)nN(R ) -alquenilo inferior, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-cicloalquilo, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-S-alquilo inferior, - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0-fenilo, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-0H, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-0-CH (OH) -C6H3 (OCH3) 2, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-O-C (0) -C6H3 (0CH3) 2, -S (O) 2-morfolino, o es fenilo, que está opcionalmente sustituido por un heterociclo -(CH2)n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, y en donde el heterociclo puede estar sustituido además por hidroxi, -N(R5) (R6) o alquilo inferior, o por un heterociclo -(CH2)nN(R5) (CH2)0- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros y en donde el heterociclo puede estar sustituido además por hidroxi, -N(R5) (R6) o alquilo inferior, o con la provisión de que X sea = 0 si R' es a) , o es b) un heterociclo aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, con la excepción del grupo piperazinilo, en donde el heterociclo aromático está sustituido por piperazin-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolin-1-oxo, pirrolidin-1-ilo o por piperidin- 1-ilo o es benzopiperidin-1-ilo o benzotien-2-ilo, o es c) -N(R ) (CH2) n+i-fenilo, opcionalmente sustituido por alcoxi inferior, o -N (R5) C (O) -fenilo, o es d) heterociclo -N(R5) (CH2)n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, heterociclo -(CH2)n- aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, o es e) alquilo inferior-alcoxi inferior, -N(R5) (CH2)nN(R5) (R6) o -(CH2)nOH; X es O, o dos átomos de hidrógeno; R5, R6 son independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo inferior, n es 0, 1, 2, 3 ó 4; m ' es 0 ó 1; o es 0, 1, 2, 3 ó 4; y a sus sales farmacéuticamente aceptables . 17. Compuestos de fórmula IA de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque R1 es metoxi, X es oxigeno y R2/R3 son hidrógeno. 18. Compuestos de fórmula IA de conformidad con la reivindicación 17, caracterizados porque R' es un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros, insustituido o sustituido. 1
9. Compuestos de fórmula IA de conformidad con la reivindicación 18, caracterizados porque los compuestos son N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2-metil-isonicotinamida, (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-meti1-tiofen-2-carboxilico, (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-furan-2-carboxilico, N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -isonicotinamida, (4-metoxi-7-piridin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico, (4-metoxi-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico, [4-metoxi-7- (2-metil-piridin-4-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico, ' [7- (3-amino-fenil) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxilico, N- (4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il) -2-metil-isonicotinamida, N- [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -2-metil-isonicotinamida, N- [4-metoxi-7- (2-pirrolidin-l-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -2-metil-isonicotinamida, N- { 4-metoxi-7- [2- (4-metil-piperazin-1-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il}-2-metil-isonicotinamida y N- [4-metoxi-7- (5-metil-tiofen-2-il) -benzotiazol-2- il] -2-metil-isonicotinamida . 20. Compuestos de la fórmula IA de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque R' es un heterociclo no aromático de 5 ó 6 miembros insustituido o sustituido. 21. Compuestos de la fórmula IA de conformidad con la reivindicación 20, caracterizados porque los compuestos son (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido morfolin-4-carboxilico, (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido tiomorfolin-4-carboxilico, (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 1-oxo-l] 4-tiomorfolin-4-carboxilico, ' {4-metoxi-7- [2- ( 6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il} -amida del ácido morfolin-4-carboxilico, [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido morfolin-4-carboxílico, {4-metoxi-7- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il} -amida del ácido morfolin-4-carboxílico, [4-metoxi-7- (2-piperidin-l-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido morfolin-4-carboxílico, [4-metoxi-7- (5-metil-tiofen-2-il) -benzotiazol-2-il] -amida del ácido morfolin-4-carboxilico, éster terc-butilo del ácido 4- (4-metoxi-7-morfolin- 4-il-benzotiazol-2-il-carbamoil) -piperidin- 1 -carboxi lico, 4- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-carbamoil) -piperidin-1-carboxílico del ácido 1-acetil-piperidin-4 -carboxí lico, 4- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxílico y (4-metoxi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il) amida del ácido l-oxo-l?4-tiomorfolin-4-carboxilico . 22. Compuestos de fórmula IA de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque R' es fenilo, opcionalmente sustituido por -CH2OH, -CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH20H, -CH2NHCH2-pirÍdinilo, -CH2NH2, -CH2NHCH2CH2SCH3, -CH2N (CH3) CH2CH2SCH3; -CH2N (CH3) CH2CH2OCH3, -CH2N(CH2CH3)CH2CH20CH3, -CH2NHCH3, -CH2SCH2CH2N (CH3) 2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3 o CH2N (CH3) C (O) OCH3. 23. Compuestos de fórmula IA de conformidad con la reivindicación 22, caracterizados porque los compuestos son 4-hidroximetil-N- (4 -metoxi -7 -fenil -benzot iazol-2-il) -benzamida, 4- [ (2-metoxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-f enil-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- [ (2-hidroxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-f enil-ben-zotiazol-2-il) -benzamida, N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4-{ [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -metil} -benzamida, N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4-{ [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -metil }-benzamida, 4-aminometil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -4- [ (2- etilsulfanil-etilamino) metil] -benzamida, 4- { [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil }-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- [7- (2-amino-tiazol-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-il] -4-fluoro-benzamida, 4-fluoro-N- { 4-metoxi-7- [2- ( 6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il } -benzamida, 4- { [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil} -N- {4-metoxi-7- [2- (6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il} -benzamida, 4- { [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil} -N- (4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- { [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil }-N- [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il] -benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4-trifluorometil-benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4-cloro-3- { [etil- (2-metoxi-etil) -amino] -metil } -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3-metilaminometil-benzamida, 4-cloro-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3-metilaminometil-benzamida, 4-cloro-3-{ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil} -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4-cloro-3- [ (2-metoxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 3- [ (2-metoxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 3-{ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil }-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- [ (2-etoxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4-metilaminometil-benzamida, 4- (2-dimetilamino-etilsulfanilmetil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- { [ (2-etoxi-etil) -etil-amino] -metil }-N- (4-metoxi- 7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- { [ (2-etoxi-etil) -metil-amino] -metil) -N- ( 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- (2-metoxi-etoximetil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4-metoximetil-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida, N- (4-metoxi-7-tiomorfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida y Éster metílico del ácido [4- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilcarbamoil) -bencil] -metil-carbámico . 24. Compuestos de formula IA de conformidad con la reivindicación 17, caracterizados porque R' es fenilo, sustituido con un heterociclo -(CR5Rß)n- aromático o no aromático de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido. 25. Compuestos de formula IA de conformidad con la reivindicación 24, caracterizados porque los compuestos son 4-imidazol-l-ilmetil-N- (4-metoxi-7-feni1-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- (4-hidroxi-piperídin-l-ilmetil) -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- [1, 4] diazepan-1-ilmetil-N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, 4- (3 (S) -dimetilamino-pirrolidin--l-ilmetil) -N- (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il) -benzamida, N-{4-metoxi-7- [2- ( 6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il}-4-pirrolidin-l-il-metil-benzamida, N- (4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il) -4-pirrolidin-1-il-metil-benzamida, N- [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) - benzotiazol-2-il] -4-pirrolidin-1-il-metil-benzamida, 4-cloro-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3-pirrolidin-l-il-metil-benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -3-pirrolidin-1-il-metil-benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4- (2-metil-imidazol-1-il-metil) -benzamida y N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -4- (4-metil-piperazin-1-il-metil) -benzamida. 26. Compuestos de formula IA de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque R4 es un heterociclo no aromático o aromático de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido. 27. Compuestos de formula IA de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el heterociclo no aromático o aromático es morfolina o piperazina. 28. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmulas I y I-A de conformidad con las reivindicaciones 1 y 15, caracterizado porque comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula R1 con un compuesto de fórmula x ci- -ci III y una amina de la fórmula R5R6NH o una amina cíclica apropiada de un compuesto de fórmula a compuestos de fórmula 1-1, donde el grupo -NR5R6 es reemplazado por una amina cíclica, en donde R1-R6 y X tienen el significado dado anteriormente, o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula X R •-i- -Cl VI a un compuesto de fórmula I-A, en donde R -R , R' y X tienen el significado dado anteriormente, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácido farmacéuticamente aceptable. 29. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15-17, caracterizado porque se preparan por un proceso como se reivindicó en la reivindicación 28 por un método equivalente. 30. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15-27 para el tratamiento de enfermedades . 31. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15-27 para la elaboración de los correspondientes medicamentos para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con el receptor A2A de ade?osina.
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