DE602004012555T2 - Benzothiazol-derivate als liganden des adenosinrezeptors - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1 1,4-Dioxepanyl ist und
    R2 ein nicht-aromatischer -N(R)-(CH2)n-Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -(CH2)n-OH, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy, ist oder
    ein nicht-aromatischer -(CH2) Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, gegebenenfalls substituiert durch -(CH2)n-OH, ist oder
    ein aromatischer -N(R)-(CH2)n-Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, gegebenenfalls substituiert durch C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder durch -CH2-Pyrrolidinyl, ist oder Cycloalkyl ist oder
    -N(R)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, ist oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-6-Alkoxy, Halogen, -(CH2)nMorpholinyl, -(CH2)nPyrrolidinyl oder -CH2-N(CH3)C(O)-C1-6-Alkyl, ist oder
    1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]decan ist oder
    2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan ist oder
    1-Oxa-8-aza-spiro[4,5]decan ist;
    oder
    R1 Tetrahydropyran-4-yl ist und
    R2 ein nicht-aromatischer -N(R)-(CH2)n-Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, gegebenenfalls substituiert durch C1-6-Alkyl, ist oder
    ein nicht-aromatischer -(CH2)n-Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, mit der Ausnahme von Piperidin-1-yl und Morpholinyl, wobei n 0 ist, ist oder
    -N(R)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder C1-6-Alkyl, ist oder
    Piperidin-1-yl, substituiert durch Hydroxy und C1-6-Alkyl in 4-Stellung, ist oder
    Piperazin-1-yl, substituiert durch Isopropyl in 4-Stellung, ist oder
    Pyridin-4-yl, substituiert durch -CH2-Morpholinyl, ist oder
    Pyridin-4-yl, substituiert durch -CH2NH(CH2)2OCH3, ist oder
    -N(R)-7-Oxa-bicyclo[2.2.1]hegt-2-yl ist oder
    2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan ist oder
    2-Aza-bicyclo[2.2.2]octan ist oder
    1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]decan ist;
    R Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  • Es wurde überraschend herausgefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I Adenosinrezeptorliganden sind. Speziell haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine gute Affinität für den A2A-Rezeptor und eine hohe Selektivität für den A1- und A3-Rezeptor.
  • Die Patentveröffentlichungen WO 03/97786 , WO 03/053961 , WO 03/049741 und WO 03/045385 offenbaren außerdem Benzothiazolderivate mit Affinität für den A2a-Rezeptor. Es wurde jedoch herausgefunden, daß die Bindungsaktivität für den A2a-Rezeptor für Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber der Bindungsaktivität für den A2a-Rezeptor für Verbindungen, die in WO 03/97786 (nächstliegender Stand der Technik) offenbart sind, für vergleichbare Verbindungen wesentlich besser ist.
  • Adenosin moduliert einen breiten Bereich an physiologischen Funktionen durch Wechselwirkung mit spezifischen Zelloberflächenrezeptoren. Das Potential von Adenosinrezeptoren als Arzneimitteltargets wurde zunächst 1982 untersucht. Adenosin ist sowohl strukturell als auch metabolisch mit den bioaktiven Nukleotiden Adenosintriphosphat (ATP), Adenosindiphosphat (ADP), Adenosinmonophosphat (AMP) und cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP); mit dem biochemischen Methylierungsmittel S-Adenosyl-L-methion (SAM); und strukturell mit den Coenzymen NAD, FAD und Coenzym A; und mit RNA verwandt. Zusammen sind Adenosin und diese verwandten Verbindungen bei der Regulierung von vielen Aspekten des Zellstoffwechsels und bei der Modulierung verschiedener Aktivitäten des zentralen Nervensystems wichtig.
  • Die Rezeptoren für Adenosin sind als A1-, A2A-, A2B- und A3-Rezeptoren klassifiziert worden, die zu der Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Die Aktivierung von Adenosinrezeptoren durch Adenosin initiiert die Signaltransduktionsmechanismen. Diese Mechanismen hängen von dem Rezeptor-assoziierten G-Protein ab. Jeder der Adenosinrezeptorsubtypen ist klassisch durch das Adenylatcyclaseeffektorsystem charakterisiert worden, welches cAMP als zweiten Messenger nutzt. Die A1- und A3-Rezeptoren, die mit Gi-Proteinen gekoppelt sind, inhibieren die Adenylatcyclase, was zur Verringerung der zellulären cAMP-Niveaus führt, während die A2A- und A2B-Rezeptoren an die Gs-Proteine koppeln und die Adenylatcyclase aktivieren, was zur Erhöhung der zellulären cAMP-Niveaus führt. Es ist bekannt, daß das A1-Rezeptorsystem die Aktivierung von Phospholipase C und die Modulation sowohl der Kalium- als auch der Calciumionenkanäle umfaßt. Der A3-Subtyp stimuliert zusätzlich zu seiner Assoziation mit Adenylatcyclase auch die Phospholipase C und aktiviert so die Calciumionenkanäle.
  • Der A1-Rezeptor (326 bis 328 Aminosäuren) wurde aus verschiedenen Spezies (hundartige Raubtiere, Mensch, Ratte, Hund, Huhn, Rind, Meerschweinchen) mit 90- bis 95%iger Sequenzidentität unter den Säugerspezies geklont. Der A2A-Rezeptor (409 bis 412 Aminosäuren) wurde aus hundeartigem Raubtier, Ratte, Mensch, Meerschweinchen und Maus geklont. Der A2B-Rezeptor (332 Aminosäuren) wurde aus Mensch und Maus mit 45%iger Homologie des menschlichen A2B- mit den menschlichen A1- und A2A-Rezeptoren geklont. Der A3-Rezeptor (317 bis 320 Aminosäuren) wurde aus Mensch, Ratte, Hund, Kaninchen und Schaf geklont.
  • Die A1- und A2A-Rezeptorsubtypen sollen komplementäre Rollen bei der Adenosinregulierung der Energiezufuhr spielen. Adenosin, das ein Stoffwechselprodukt von ATP ist, diffundiert aus der Zelle und agiert lokal unter Aktivierung der Adenosinrezeptoren, wodurch der Sauerstoffbedarf (A1) verringert oder die Sauerstoffzufuhr (A2A) erhöht wird, und so das Gleichgewicht von Energiezufuhr: Bedarf innerhalb des Gewebes wiederhergestellt wird. Die Wirkungen der beiden Subtypen sind, die Menge an verfügbarem Sauerstoff für das Gewebe zu erhöhen und die Zellen gegen Schäden zu schützen, die durch ein kurzzeitiges Sau erstoffungleichgewicht verursacht werden. Eine der wichtigen Funktionen von endogenem Adenosin ist die Verhinderung von Schäden während Traumata, wie Hypoxie, Ischämie, Hypertension und Krampfaktivität.
  • Außerdem ist bekannt, daß das Binden des Adenosinrezeptoragonisten an Mastzellen, die den Ratten-A3-Rezeptor exprimieren, zu erhöhten Inositoltriphosphat- und intrazellulären Calciumkonzentrationen führt, welche die Antigen-induzierte Sekretion von Entzündungsmediatoren verstärken. Deshalb spielt der A3-Rezeptor eine Rolle bei der Vermittlung von Asthmaanfällen und anderen allergischen Reaktionen.
  • Adenosin ist ein Neuromodulator, der viele Aspekte der physiologischen Gehirnfunktion modulieren kann. Endogenes Adenosin, eine zentrale Verbindung zwischen Energiestoffwechsel und neuronaler Aktivität, variiert in Abhängigkeit des Verhaltenszustandes und der (patho)-physiologischen Zustände. Unter den Bedingungen des erhöhten Bedarfs und der verringerten Verfügbarkeit von Energie (wie Hypoxie, Hypoglykämie und/oder übermäßiger neuronaler Aktivität) stellt Adenosin einen starken Schutz-Feedback-Mechanismus dar. Das Interagieren mit Adenosinrezeptoren stellt ein vielversprechendes Ziel für einen therapeutischen Eingriff in eine Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Krankheiten dar, wie Epilepsie, Schlaf-, Bewegungserkrankungen (Parkinson- oder Huntington-Krankheit), Alzheimer-Krankheit, Depression, Schizophrenie oder Sucht. Einer Erhöhung der Neurotransmitterfreisetzung folgen Traumata, wie Hypoxie, Ischämie und Anfälle. Diese Neurotransmitter sind schließlich für die Nervendegeneration und den Nerventod verantwortlich, was Hirnschädigung oder Tod des Individuums verursacht. Die Adenosin-A1-Agonisten, die die zentralen Inhibitorwirkungen von Adenosin imitieren, können deshalb als Neuroprotektiva nützlich sein. Adenosin ist als ein endogenes Antikrampfmittel vorgeschlagen worden, welches die Glutamatfreisetzung aus Exzitorneuronen inhibiert und Neuronenentzündung inhibiert. Adenosinagonisten können deshalb als Antiepileptika verwendet werden. Adenosinantagonisten stimulieren die Aktivität des ZNS und sind nachweislich als Wahrnehmungsverstärker wirksam. Selektive A2A-Antagonisten weisen therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung verschiedener Formen von Demenz, beispielsweise Alzheimer-Krankheit, und neurodegenerativen Erkrankungen, beispielsweise Schlaganfall, auf. Adenosin-A2A-Rezeptorantagonisten modulieren die Aktivität der Striatum-GABA-ergischen Neuronen und regulieren glatte und gut-koordinierte Bewegungen, was eine wirksame Therapie der Parkinson-Symptome bietet.
  • Adenosin ist ebenso in eine Vielzahl von physiologischen Verfahren verwickelt, die in Sedierung, Hypnose, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atmung, Depression und Drogenabhängigkeit (Amphetamin, Kokain, Opioide, Ethanol, Nikotin, Cannabinoide) involviert sind. Arzneimittel, die an Adenosinrezeptoren agieren, weisen deshalb therapeutisches Potential als Sedativa, Muskelrelaxanzien, Antipsychotika, Anxiolytika, Analgetika, Atmungsanregungsmittel, Antidepressiva und zur Behandlung von Drogenmißbrauch auf. Sie können ebenso bei der Behandlung von ADHD (Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung) verwendet werden.
  • Eine wichtige Rolle für Adenosin im Herz-Kreislauf-System ist als ein Kardioprotektivum. Die Niveaus an endogenem Adenosin erhöhen sich als Antwort auf Ischämie und Hypoxie, und schützen Herzgewebe während und nach dem Trauma (Präkonditionierung). Durch die Wirkung auf den A1-Rezeptor können die Adenosin-A1-Agonisten gegen die Verletzung schützen, die durch Myokardischämie und Reperfusion verursacht wird. Der Modulationseinfluß von A2A-Rezeptoren auf die adrenerge Funktion kann Auswirkungen auf eine Vielzahl von Krankheiten, wie Koronarerkrankung und Herzversagen, haben. A2A-Antagonisten können in Situationen, bei denen eine verbesserte antiadrenerge Antwort wünschenswert ist, wie während akuter Myokardischämie, von therapeutischem Nutzen sein. Selektive Antagonisten auf A2A-Rezeptoren können ebenso die Wirksamkeit von Adenosin beim Beenden der supraventrikulären Arrhytmie verstärken.
  • Adenosin moduliert viele Aspekte der Nierenfunktion, einschließlich Reninfreisetzung, glomeruläre Filtrationsrate und Nierendurchblutung. Die Verbindungen, die die Nierenwirkungen von Adenosin antagonisieren, weisen Potential als Nierenschutzmittel auf. Außerdem können Adenosin-A3- und/oder -A2B-Antagonisten bei der Behandlung von Asthma und anderen allergischen Reaktionen und/oder bei der Behandlung von Diabetes mellitus und Fettleibigkeit nützlich sein.
  • Zahlreiche Dokumente beschreiben das derzeitige Wissen über Adenosinrezeptoren, beispielsweise die folgenden Veröffentlichungen:
    • Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619–641,
    • Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707–719,
    • J. Med. Chem., (1998), 41, 2835–2845,
    • J. Med. Chem., (1998), 41, 3186–3201,
    • J. Med. Chem., (1998), 41, 2126–2133,
    • J. Med. Chem., (1999), 42, 706–721,
    • J. Med. Chem., (1996), 39, 1164–1171,
    • Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39–41, (1999),
    • Am. J. Physiol., 276, H1113–1116, (1999) oder
    • Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375–381, (2000).
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I an sich, die Verwendung von Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem Adenosin-A2-Rezeptor in Verbindung stehen, deren Herstellung, Medikamente, die auf einer Verbindung gemäß der Erfindung basieren, und deren Herstellung sowie die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung oder Vorbeugung von Krankheiten, die auf der Modulation des Adenosinsystems basieren, wie der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, der Huntington-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, Arzneimittelabhängigkeit, wie von Amphetamin, Kokain, Opioiden, Ethanol, Nikotin, Cannabinoiden, oder Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Krampfanfall und Substanzmißbrauch. Ferner können Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Sedativa, Muskelrelaxanzien, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikrampfmittel und Kardioprotektiva für Erkrankungen wie Koronarerkrankung und Herzversagen nützlich sein. Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die auf der A2A-Rezeptor-antagonistischen Aktivität basieren und Erkrankungen des zentralen Nervensystems umfassen, zum Beispiel die Behandlung oder Vorbeugung von Alzheimer-Krankheit, bestimmten depressiven Erkrankungen, Arzneimittelabhängigkeit, Neuroprotektion und Parkinson-Krankheit sowie ADHD.
  • Wie hierin verwendet, kennzeichnet der Ausdruck „Niederalkyl" eine gesättigte gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck „Halogen" kennzeichnet Chlor, Iod, Fluor und Brom.
  • Der Ausdruck „Niederalkoxy" kennzeichnet eine Gruppe, worin der Alkylrest wie oben definiert ist und die über ein Sauerstoffatom gebunden ist.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl" kennzeichnet eine gesättigte carbocyclische Gruppe, die 3–7 Kohlenstoffatome enthält.
  • Der Ausdruck „5- oder 6gliedriger nicht-aromatischer Heterocyclus" bezeichnet Ringe, wie Morpholin, Piperazin, Piperidin, Tetrahydropyran oder Tetrahydrofuran.
  • Der Ausdruck „5- oder 6gliedriger aromatischer Heterocyclus" bezeichnet Ringe, wie Thio- phen, Imidazol, Pyrazol oder Pyridin.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Anmeldung sind Verbindungen der Formel I, wobei R1 1,4-Dioxepan-6-yl ist und R2 wie oben beschrieben ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    Morpholin-4-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid,
    Piperidin-1-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid,
    1-Cyclohexyl-3-(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-1-methyl-harnstoff,
    4-Hydroxymethyl-Piperidin-1-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid,
    3-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-1-methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-harnstoff,
    1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]decan-8-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid,
    4-Hydroxy-Piperidin-1-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid,
    5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid,
    N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-methoxy-benzamid,
    N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-fluor-benzamid,
    Cyclohexancarbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid,
    N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamid,
    (R)-Tetrahydro-furan-2-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid,
    3-Methyl-3H-imidazol-4-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid,
    N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-methoxy-isonicotinamid,
    trans-1-(4-Hydroxy-cyclohexyl)-3-(4-methoxy-7-[1,4]dioxepan-6-yl-benzothiazol-2-yl)-1-methyl-harnstoff
    (1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-5-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxybenzothiazol-2-yl)-amid,
    4-Methoxy-piperidin-1-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid oder
    N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-[(methyl-propionyl-amino)-methyl]-benzamid.
  • Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel I, wobei R1 Tetrahydropyran-4-yl ist und R2 wie oben beschrieben ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    3-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-harnstoff,
    trans-1-(4-Hydroxy-cyclohexyl)-3-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-harnstoff
    cis-1-(4-Hydroxy-cyclohexyl)-3-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-harnstoff,
    1-(4-cis-Hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-3-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-harnstoff,
    3-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-1-(tetrahydro-pyran-4-yl)-harnstoff,
    3-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-1-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)-harnstoff,
    (rac)-(exo)-3-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-1-(7-oxabicyclo[2.2.1]hegt-2-yl)-harnstoff,
    (rac)-(endo)-3-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-1-(7-oxabicyclo[2.2.1]hegt-2-yl)-harnstoff,
    4-Isopropyl-piperazin-1-carbonsäure[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)benzothiazol-2-yl]-amid,
    1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]decan-8-carbonsäure[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid,
    4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-carbonsäure[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid,
    (1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-5-carbonsäure[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid,
    2-Aza-bicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid,
    N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamid,
    N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-morpholin-4-ylmethyl-isonicotinamid,
    2-[(2-Methoxy-ethylamino)-methyl]-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid,
    (exo)-(+)-3-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-1-(7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-harnstoff oder
    (exo)-(–)-3-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-1-(7-oxabicyclo[2.2.1]hegt-2-yl)-harnstoff.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze können durch Verfahren, die in der Technik allgemein bekannt sind, hergestellt werden, beispielsweise durch das nachstehend beschriebene Verfahren, wobei das Verfahren
    • a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00100001
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00100002
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00100003
      worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
    • b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00100004
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00100005
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00100006
      worin R1 und R wie oben definiert sind, L eine Austrittsgruppe, wie Halogen, -O-Phenyl oder O-C1-6-Alkyl, ist, und R3 ein nicht-aromatischer -(CH2)n-Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, gegebenenfalls subsituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -(CH2)n-OH, C1- 6-Alkyl oder C1- 6-Alkoxy, ist oder ein aromatischer -(CH2)n-Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, gegebenenfalls substituiert durch C1- 6-Alkyl, -CH2-Pyrrolidinyl oder C1- 6-Alkoxy, ist oder Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy und C1- 6-Alkyl, ist oder 7-Oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ist, und n 0, 1 oder 2 ist, und wenn gewünscht, das Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze umfaßt.
  • In den Beispielen 1–56 und in den folgenden Schemen 1–3 wird die Herstellung von Verbindungen der Formel I ausführlicher beschrieben.
  • Die Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen oder können gemäß in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel I
  • Die Herstellung der Verbindung der Formel Ia wurde wie folgt beschrieben: Schema 1
    Figure 00110001
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (XI)
  • Das Zwischenprodukt 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin der Formel (XI) kann ausgehend von 6-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-[1,4]dioxepan (X) gemäß Verfahren, die in WO 01/97786 offenbart sind, hergestellt werden. Die Herstellung der Verbindungen der Formel Ia wird ebenso in WO 01/97786 und in den speziellen Arbeitsbeispielen beschrieben. Die Herstellung der Verbindungen der Formeln (VIII), (IX) und (X) wird ausführlicher in den Beispielen 36, 37 und 38 beschrieben.
  • Die Herstellung des Zwischenproduktes der Formel XVII wurde wie folgt beschrieben: Schema 2
    Figure 00120001
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (XIV)
  • Die Arylbromidverbindung der Formel (XIII) wird mit einem leichten Überschuß Bis(pinacolato)dibor in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, enthaltend einen Palladiumkatalysator, vorzugsweise Dichlor(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen) palladium(II)dichlormethan-Addukt, und einem Überschuß Kaliumacetat umgesetzt. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise etwa 80°C, für etwa 2–24 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, durchgeführt. Das Produkt der Formel (XIV) wird durch konventionelle Mittel isoliert und vorzugsweise mittels Chromatographie oder Umkristallisierung gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (XV)
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XV) ist die Behandlung einer Verbindung der Formel (XIV) mit einer Vinylbromid-, Vinyliodid- oder Vinyltriflatverbindung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise Dichlor(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen)palladium(II)dichlormethan-Addukt, und einer anorganischen Base, vorzugsweise Natriumcarbonat. Die Reaktion wird in einem Gemisch aus Lösungsmitteln, vorzugsweise einem Gemisch aus Ethanol, Toluol und Wasser, durchgeführt. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise etwa 80°C, für etwa 0,1–2 Stunden, vorzugsweise etwa 20 Minuten, durchgeführt. Das Produkt der Formel (XV) wird durch konventionelle Mittel isoliert und vorzugsweise mittels Chromatographie oder Umkristallisierung gereinigt. Die Ausgangsvinylbromid-, -vinyliodid- oder -vinyltriflatverbindungen sind kommerziell erhältlich, beispielsweise von Fluka, oder können gemäß Verfahren, die in der Technik allgemein bekannt sind, hergestellt werden.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (XVI)
  • Die Verbindungen der Formel (XVI) können durch Hydrieren von Verbindungen der Formel (XV) in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, vorzugsweise 10% Palladium auf Aktivkohle, hergestellt werden. Diese Reaktionen können in einer Vielzahl organischer Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Methanol, bei Raumtemperatur und bei einem Druck von einer Atmosphäre oder darüber, vorzugsweise bei einer Atmosphäre, für 16–72 Stunden, vorzugsweise etwa 72 Stunden, durchgeführt werden. Das Produkt der Formel (XVI) wird durch konventionelle Mittel isoliert und vorzugsweise mittels Chromatographie oder Umkristallisierung gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (XVII)
  • Das Zwischenprodukt 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin der Formel (XVII) kann ausgehend von 2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenylamin (XVI) gemäß Verfahren, die in WO 01/97786 offenbart sind, hergestellt werden. Die Herstellung von Verbindungen der Formel Ib unter Verwendung des Zwischenproduktes der Formel (XVII) wird außerdem in WO 01/97786 beschrieben. Schema 3
    Figure 00140001
    worin R1 und R wie oben definiert sind, L eine Austrittsgruppe wie Halogen, -O-Phenyl oder O-Niederalkyl ist, und R3 ein nicht-aromatischer -(CH2)n-Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl oder -NR2, ist oder Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Niederalkyl, ist oder 7-Oxa-bicyclo[2,2,1]hept-2-yl ist.
  • Gemäß Schema 3 können die Verbindungen der Formel Ic auf herkömmliche Weise aus Zwischenprodukten der Formel IV (bekannte Verbindungen, beschrieben in WO 01/97786 ) hergestellt werden, wie ausführlicher in den Beispielen beschrieben.
  • Isolierung und Reinigung der Verbindungen
  • Die hierin beschriebene Isolierung und Reinigung der Verbindungen und Zwischenprodukte kann nach Bedarf durch irgendein geeignetes Trennungs- oder Reinigungsverfahren wie beispielsweise Filtration, Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Dickschichtchromatographie, präparative Nieder- oder Hochdruckflüssigchromatographie oder eine Kombination dieser Verfahren bewirkt werden. Spezielle Veranschaulichungen geeigneter Trennungs- und Isolationsverfahren sind in den Herstellungen und Beispielen hierin nachstehend zu finden. Andere äquivalente Trennungs- oder Isolationsverfahren können jedoch selbstverständlich auch genutzt werden.
  • Salze von Verbindungen der Formel I
  • Die Verbindungen der Formel I können basisch sein, beispielsweise in Fällen, wo der Rest R eine basische Gruppe enthält, wie eine aliphatische oder aromatische Aminkomponente. In solchen Fällen können die Verbindungen der Formel I in ein entsprechendes Säureadditionssalz umgewandelt werden.
  • Die Umwandlung erfolgt durch die Behandlung mit zumindest einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersaure, Phosphorsäure und dergleichen und organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Pyruvinsäure, Oxasäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen. Typischerweise wird die freie Base in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Diethylether, Ethylacetat, Chloroform, Ethanol oder Methanol und dergleichen gelöst und die Säure in einem ähnlichen Lösungsmittel zugegeben. Die Temperatur wird zwischen 0°C und 50°C gehalten. Das resultierende Salz fällt spontan aus oder kann mit einem weniger polaren Lösungsmittel aus der Lösung gebracht werden.
  • Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Formel I können durch die Behandlung mit zumindest einem stöchiometrischen Äquivalent einer geeigneten Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Ammoniak und dergleichen in die entsprechenden freien Basen umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Additionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Genauer gesagt, ist herausgefunden worden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Adenosinrezeptorliganden sind und eine hohe Affinität für den Adenosin-A2A-Rezeptor besitzen.
  • Die Verbindungen wurden gemäß dem hierin nachstehend angegebenen Test untersucht.
  • Menschlicher Adenosin-A2A-Rezeptor
  • Der menschliche Adenosin-A2A-Rezeptor wurde rekombinant in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) unter Verwendung des Semliki-Forest-Virus-Expressionssystems exprimiert. Die Zellen wurden geerntet, zweimal durch Zentrifugation gewaschen, homogenisiert und erneut durch Zentrifugation gewaschen. Das fertig gewaschene Membranpellet wurde in einem Tris-Puffer (50 mM), enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 und 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (Puffer A), suspendiert. Der [3H]-SCH58261-Bindungsassay (Dionisotti et al., 1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353; 1 nM) wurde in 96-Lochplatten in Gegenwart von 2,5 μg Membranprotein, 0,5 mg Ysi-poly-1-lysin-SPA-Kugeln und 0,1 E Adenosindeaminase in einem Endvolumen von 200 μl Puffer A durchgeführt. Die nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung von Xanthinaminkongener (XAC; 2 μM) definiert.
  • Die Verbindungen wurden bei 10 Konzentrationen von 10 μM bis 0,3 nM getestet. Alle Assays wurden in zweifacher Ausfertigung durchgeführt und mindestens zweimal wiederholt.
  • Die Assayplatten wurden für 1 Stunde bei Raumtemperatur vor der Zentrifugation inkubiert, und dann wurde der gebundene Ligand unter Verwendung eines Packard-Topcount-Szintillationszählers bestimmt. Die IC50-Werte wurden unter Verwendung eines nicht-linearen Kurvenanpassungsprogramms berechnet und die Ki-Werte unter Verwendung der Cheng-Prussoff-Gleichung berechnet.
  • Die pKi-Werte der Verbindungen der vorliegenden Anmeldung liegen im Bereich von 7,5 bis 9,0. Die bevorzugten Verbindungen zeigen einen pKi > 8,5.
    Beispiel Nr. hA2(pKi) Beispiel Nr. hA2(pKi)
    8 9,0 26 9,0
    9 8,7 29 8,8
    10 8,9 30 8,9
    11 8,6 31 8,9
    14 9,0 32 8,7
    15 8,7 33 8,8
    20 8,6 34 8,7
    21 8,6 35 8,8
    22 8,6 44 8,6
    23 8,7 55 8,9
    24 8,5 56 8,5
  • Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I können als Medikamente, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, beispielsweise in Form von Zäpfchen, oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel I können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäuren oder ihre Salze und dergleichen können beispielsweise als Träger für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. In Abhängigkeit der Art des Wirkstoffes sind jedoch in dem Fall von weichen Gelatinekapseln normalerweise keine Träger erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Glycerol, Pflanzenöl und dergleichen. Geeignete Träger für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Präparate können außerdem Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenso noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon und einen therapeutisch inerten Träger enthalten, sind ebenso ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie es ein Verfahren für ihre Herstellung ist, welches das Bringen von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen und, wenn gewünscht, einer oder mehreren anderen therapeutisch wertvollen Substanzen in eine galenische Verabreichungsform zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern umfaßt.
  • Gemäß der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Bekämpfung oder Vorbeugung von Krankheiten, die auf der Adenosinrezeptor-antagonistischen Aktivität basieren wie der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfällen und Substanzmißbrauch verwendbar. Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Sedativa, Muskelrelaxanzien, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikrampfmittel und Kardioprotektiva und für die Herstellung entsprechender Medikamente verwendet werden.
  • Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die Krankheiten des zentralen Nervensystems umfassen, beispielsweise die Behandlung oder Vorbeugung von bestimmten depressiven Störungen, Neuroprotektion und Parkinson-Krankheit.
  • Die Dosis kann innerhalb breiter Grenzen variieren und muß natürlich auf die jeweiligen Erfordernisse in jedem speziellen Fall eingestellt werden. Bei der oralen Verabreichung kann die Dosis für Erwachsene von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg pro Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder der entsprechenden Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon variieren. Die tägliche Dosis kann als Einzeldosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden, und außerdem kann die obere Grenze auch überschritten werden, wenn dies angebracht scheint. Tablettenformulierung (Naßgranulierung)
    Punkt Inhaltsstoffe mg/Tablette
    5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
    1. Verbindung der Formel I 5 25 100 500
    2. wasserfreie Lactose DTG 125 105 30 150
    3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
    4. mikrokristalline Cellulose 30 30 30 150
    5. Magnesiumstearat 1 1 1 1
    Gesamt 167 167 167 831
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
    • 2. Trocknen der Granulate bei 50 °C.
    • 3. Führen der Granulate durch eine geeignete Mahlvorrichtung.
    • 4. Zugeben von Punkt 5 und Mischen für drei Minuten; Komprimieren auf einer geeigneten Presse.
  • Kapselformulierung
    Punkt Inhaltsstoffe mg/Kapsel
    5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
    1. Verbindung der Formel I 5 25 100 500
    2. wasserhaltige Lactose 159 123 148 –
    3. Maisstärke 25 35 40 70
    4. Talk 10 15 10 25
    5. Magnesiumstearat 1 2 2 5
    Gesamt 200 200 300 600
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 Minuten.
    • 2. Zugeben der Punkte 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
    • 3. Füllen in eine geeignete Kapsel.
  • Die folgende Herstellung und die Beispiele veranschaulichen die Erfindung, sollen ihren Umfang jedoch nicht einschränken.
  • Die Verbindungen der Beispiele 39, 43, 46, 50 und 52 sind von den vorliegenden Ansprüchen nicht umfaßt.
  • Beispiel 1
  • Morpholin-4-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
  • 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin wurde zuerst mit Phenylchlorformiat, wie für (4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäurebenzylester in WO 01/97786 beschrieben, und dann mit Morpholin umgesetzt. Übliche Aufarbeitung, präparative Umkehrphasen-HPLC und schließlich Gefriertrocknen ergaben die Titelverbindung als hellbraunes Pulver. MS: m/e = 394 (M+H+).
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 folgend, wurden die Verbindungen der Beispiele 2 bis 7 hergestellt.
  • Beispiel 2
  • Piperidin-1-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und Piperidin wurde die Titelverbindung als hellgelbes Pulver hergestellt. MS: m/e = 392 (M+H+).
  • Beispiel 3
  • 1-Cyclohexyl-3-(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-1-methyl-harnstoff
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und Cyclohexyl-methylamin wurde die Titelverbindung als helles, gebrochen weißes Pulver hergestellt. MS: m/e = 420 (M+H+).
  • Beispiel 4
  • 4-Hydroxymethyl-Piperidin-1-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und 4-Hydroxymethyl-Piperidin wurde die Titelverbindung als gebrochen weißes Pulver hergestellt. MS: m/e = 422 (M+H+).
  • Beispiel 5
  • 3-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-1-methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-harnstoff
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und 1-Methyl-4-(methylamino)piperidin wurde die Titelverbindung als hellbraunes Pulver hergestellt. MS: m/e = 435 (M+H+).
  • Beispiel 6
  • 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]decan-8-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]decan wurde die Titelverbindung als gebrochen weißes Pulver hergestellt. MS: m/e = 450 (M+H+).
  • Beispiel 7
  • 4-Hydroxy-piperidin-1-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und 4-Hydroxy-piperidin wurde die Titelverbindung als gebrochen weißes Pulver hergestellt. MS: m/e = 408 (M+H+).
  • Beispiel 8
  • 5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
  • 7-[1‚4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin und 5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure wurden umgesetzt, wie für N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid in WO 01/9786 beschrieben. Übliche Aufarbeitung, präparative Umkehrphasen-HPLC und schließlich Gefriertrocknen ergaben die Titelverbindung als weißes Pulver. MS: m/e = 405 (M+H+).
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 folgend, wurden die Verbindungen der Beispiele 9 bis 16 hergestellt.
  • Beispiel 9
  • N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-methoxy-benzamid
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin und 4-Methoxy-benzoesäure wurde die Titelverbindung als weißes Pulver hergestellt. MS: m/e = 415 (M+H+).
  • Beispiel 10
  • N-(7-1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-fluor-benzamid
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin und 4-Fluorbenzoesäure wurde die Titelverbindung als weißes Pulver hergestellt. MS: m/e = 403 (M+H+).
  • Beispiel 11
  • Cyclohexancarbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin und Cyclohexancarbonsäure wurde die Titelverbindung als weißes Pulver hergestellt. MS: m/e = 391 (M+H+).
  • Beispiel 12
  • N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamid
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin and Tetrahydropyran-4-ylessigsäure wurde die Titelverbindung als weißes Pulver hergestellt. MS: m/e = 407 (M+H+).
  • Beispiel 13
  • (R)-Tetrahydro-furan-2-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin und (R)-Tetrahydrofuran-2-carbonsäure wurde die Titelverbindung als weißes Pulver hergestellt. MS: m/e = 379 (M+H+).
  • Beispiel 14
  • 3-Methyl-3H-imidazol-4-carbonsäure(7-[1‚4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin und 3-Methyl-3H-imidazol-4-carbonsäure wurde die Titelverbindung hergestellt. MS: m/e = 389 (M+H+).
  • Beispiel 15
  • N-(7-[1‚4}Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin und Isonicotinsäure wurde die Titelverbindung hergestellt. MS: m/e = 386 (M+H+).
  • Beispiel 16
  • N-(7-[1‚4}Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-methoxy-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin und 2-Methoxy-isonicotinsäure wurde die Titelverbindung hergestellt. MS: m/e = 416 (M+H+).
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 folgend, wurden die Verbindungen der Beispiele 17 bis 34 hergestellt.
  • Beispiel 17
  • trans-1-(4-Hydroxy-cyclohexyl)-3-(4-methoxy-7-[1,4]dioxepan-6-yl-benzothiazol-2-yl)-1-methyl-harnstoff
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und trans-4-Methylamino-cyclohexanol wurde die Titelverbindung als gebrochen weißer Feststoff hergestellt. MS: m/e = 452 (M+H+).
  • Beispiel 18
  • (1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-5-carbonsäure(7-[1,4}dioxepan-6-yl-4-methoxybenzothiazol-2-yl)-amid
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und (1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan wurde die Titelverbindung als gebrochen weißer Feststoff hergestellt. MS: m/e = 422 (M+H+).
  • Beispiel 19
  • 4-Methoxy-piperidin-1-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und 4-Methoxy-piperidin wurde die Titelverbindung als gebrochen weißer Feststoff hergestellt. MS: m/e = 438 (M+H+).
  • Beispiel 20
  • 3-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-harnstoff
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und 1-Methyl-4-(methylamino)piperidin wurde die Titelverbindung als weiße Kristalle hergestellt (56% Ausbeute). MS: m/e = 419 (M+H+), Smp. 152–155°C.
  • Beispiel 21
  • trans-1-(4-Hydroxy-cyclohexyl)-3-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-harnstoff
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und (trans)-4-Methylamino-cyclohexanol wurde die Titelverbindung als weiße Kristalle hergestellt, Smp. 160°C, (76% Ausbeute). MS: m/e = 420 (M+H+), Smp. 160°C.
  • Beispiel 22
  • cis-1-(4-Hydroxy-cyclohexyl)-3-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-harnstoff
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und (cis)-4-Methylamino-cyclohexanol wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff hergestellt (70% Ausbeute). MS: m/e = 420 (M+H+), Smp. 191–193°C.
  • Beispiel 23
  • 1-(4-cis-Hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-3-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-harnstoff
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und (cis)-1-Methyl-4-methylamino-cyclohexanol wurde die Titelverbindung als weißes Pulver hergestellt (64% Ausbeute). MS: m/e = 434 (M+H+), Smp. 211–213°C.
  • Beispiel 24
  • 3-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-1-(tetrahydropyran-4-yl)-harnstoff
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und Methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff hergestellt (16% Ausbeute). MS: m/e = 406 (M+H+), Smp. 237–238°C.
  • Beispiel 25
  • 3-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-1-(tetrahydro-furan-3-ylmethyl)-harnstoff
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und Methyl-(tetrahydro-furan-3-ylmethyl)-amin wurde die Titelverbindung als weiße Kristalle hergestellt (80% Ausbeute). MS: m/e = 406 (M+H+), Smp. 185–186°C.
  • Beispiel 26
  • (rac)-(exo)-3-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-1-(7-oxabicyclo[2.2.1]hegt-2-yl)-harnstoff
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und (exo)-Methyl-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-amin wurde die Titelverbindung als weiße Kristalle hergestellt (93% Ausbeute). MS: m/e = 418 (M+H+), Smp. 197–200°C.
  • Beispiel 27
  • (rac)-(endo)-3-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-1-(7-oxa bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-harnstoff
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und (endo)-Methyl-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-amin wurde die Titelverbindung als weiße Kristalle hergestellt (45% Ausbeute). MS: m/e = 418 (M+H+), Smp. 214–216°C.
  • Beispiel 28
  • 4-Isopropyl-piperazin-1-carbonsäure[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und 1-Isopropyl-piperazin wurde die Titelverbindung als hellgelbe Kristalle hergestelit (36% Ausbeute). MS: m/e = 419 (M+H+), Smp. 200–204°C.
  • Beispiel 29
  • 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]decan-8-carbonsäure[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]decan wurde die Titelverbindung als weiße Kristalle hergestellt (53% Ausbeute). MS: m/e = 434 (M+H+), Smp. 208–209°C.
  • Beispiel 30
  • 4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-carbonsäure[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und 4-Hydroxy-4-methyl-piperidin wurde die Titelverbindung als gebrochen weißer Feststoff hergestellt (56% Ausbeute). MS: m/e = 406 (M+H+), Smp. 90–95°C.
  • Beispiel 31
  • (1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-5-carbonsäure[4-methoxy-7-(tetrahydropyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und (1S,4S)-2-Aza-5-oxabicyclo-[2.2.1]heptan wurde die Titelverbindung als weiße Kristalle hergestellt (52% Ausbeute). MS: m/e = 390 (M+H+), Smp. 193–197°C.
  • Beispiel 32
  • 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octan wurde die Titelverbindung als gebrochen weiße Kristalle hergestellt (53% Ausbeute). MS: m/e = 402 (M+H+), Smp. 237–239°C.
  • Beispiel 33
  • N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamid
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin und (Tetrahydro-pyran-4-yl)-essigsäure wurde die Titelverbindung als hellgelbe Kristalle hergestellt (17% Ausbeute). MS: m/e = 391 (M+H+), Smp. 218–220°C.
  • Beispiel 34
  • N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-morpholin-4-ylmethyl-isonicotinamid
  • 2-Chlormethyl-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid (300 mg, 0,72 mmol) und Morpholin (2,1 ml, 25 mmol) wurden bei 30°C für 30 min erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan (15 ml) und gesättigtem wässerigem Natriumcarbonat (15 ml) behandelt, die Phasen wurden getrennt und die wässerige Schicht zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Siliciumdioxid, Elutionsmittel Chloroform/Ethylacetat, dann Chloroform/Methanol) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (60% Ausbeute). MS: m/e = 469 (M+H+), Smp. 199–201°C.
  • Beispiel 35
  • 2-[(2-Methoxy-ethylamino)-methyl]-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlormethyl-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid und 2-Methoxy-ethylamin in exakt derselben Weise, wie für N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-morpholin-4-ylmethylisonicotinamid beschrieben, hergestellt und als gelber Feststoff erhalten (60% Ausbeute). MS: m/e = 457 (M+H+), Smp. 93–95°C.
  • 2-Chlormethyl-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid wurde aus 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin und 2-Chlormethylisonicotinsäure in exakt derselben Weise, wie für 5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid beschrieben, hergestellt. Hellgelber Feststoff (60% Ausbeute). MS: m/e = 419 (M+H+).
  • Beispiel 36
  • 1-Oxa-8-aza-spiro[4.5]decan-8-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und 1-Oxa-8-aza-spiro[4.5]decan wurde die Titelverbindung als hellbraunes Pulver hergestellt. MS: m/e = 448 (M+H+).
  • Beispiel 37
  • 4-Hydroxymethyl-4-methyl-piperidin-1-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und 4-Hydroxymethyl-4-methyl-piperidin wurde die Titelverbindung als hellbraunes Pulver hergestellt. MS: m/e = 436 (M+H+).
  • Beispiel 38
  • N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-fluor-3-methyl-benzamid
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin und 4-Fluor-3-methyl-benzoesäure wurde die Titelverbindung in derselben Weise, wie für 5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid beschrieben, hergestellt und als hellbraunes Pulver erhalten. MS: m/e = 417 (M+H+).
  • Beispiel 39
  • 4-Chlormethyl-N-(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin und 4-Chlormethyl-benzoesäure wurde die Titelverbindung in derselben Weise, wie für 5-Methylthiophen-2-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid beschrieben, hergestellt und als hellbraunes Pulver erhalten. MS: m/e = 434 (M+H+).
  • Beispiel 40
  • N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzamid
  • 4-Chlormethyl-N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-benzamid und Pyrrolidin wurden umgesetzt, wie für N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzamid in WO 01/9786 beschrieben. Übliche Aufarbeitung, präparative Umkehrphasen-HPLC und schließlich Gefriertrocknen ergaben die Titelverbindung als hellbraunes Pulver. MS: m/e = 468 (M+H+).
  • Beispiel 41
  • 2-Chlormethyl-N-(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-beiizothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin und 2-Chlormethyl-isonicotinsäure wurde die Titelverbindung in derselben Weise, wie für 5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid beschrieben, hergestellt und als brauner Feststoff erhalten. MS: m/e = 435 (M+H+).
  • Beispiel 42
  • N-(7-[1,4]Dioxepan-6-ylq-4-methoxy-benzothiazol-2-ylq)-4-{[(2-methoxy-ethyl)-methylamino]-methyl}-benzamid
  • 4-Chlormethyl-N-(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-benzamid und N-(2-Methoxyethyl)-methylamin wurden umgesetzt, wie für N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzamid in WO 01/97786 beschrieben. Übliche Aufarbeitung, präparative Umkehrphasen-HPLC und schließlich Gefriertrocknen ergaben die Titelverbindung als hellbraunes Pulver. MS: m/e = 486 (M+H+).
  • Beispiel 43
  • 1-Methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin und 1-Methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure wurde die Titelverbindung in derselben Weise, wie für 5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure(7-[1‚4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid beschrieben, hergestellt und als weißer Feststoff erhalten. MS: m/e = 389 (M+H+).
  • Beispiel 44
  • N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-[(methyl-propionyl-amino)-methyl]-benzamid
  • Natriumhydrid (4,8 mg, 60%ige Disp. in Mineralöl, 0,2 mmol) wurde zu N-Methylpropionamid (1 ml, 11 mmol) zugegeben, gefolgt von 4-Chlormethyl-N-(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-benzamid (50 mg, 1,2 mmol), und das Reaktionsgemisch wurde bei 55°C für 3 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser (5 ml) verdünnt und zweimal mit Ethylacetat (5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Endreinigung durch präparative HPLC und schließlich Gefriertrocknen ergaben die Titelverbindung als weißen Feststoff (23 mg, 42% Ausbeute). MS: m/e = 484 (M+H+).
  • Beispiel 45
  • N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-[(2-methoxy-ethyl)-methyl amino]-isonicotinamid
  • N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-brom-isonicotinamid und N-(2-Methoxyethyl)-methylamin wurden umgesetzt, wie für 2-(2-Methoxy-ethylamino)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid in WO 03/043636 beschrieben. Übliche Aufarbeitung, präparative Umkehrphasen-HPLC und schließlich Gefriertrocknen ergaben die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff. MS: m/e = 473 (M+H+).
  • Beispiel 46
  • N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-pyrrolidin-1-yl-isonicotinamid
  • N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-brom-isonicotinamid und Pyrrolidin wurden umgesetzt, wie für 2-(2-Methoxy-ethylamino)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid in WO 03/043636 beschrieben. Übliche Aufarbeitung, präparative Umkehrphasen-HPLC und schließlich Gefriertrocknen ergaben die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff. MS: m/e = 455 (M+H+).
  • Beispiel 47
  • N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-isonicotinamid
  • 2-Chlormethyl-N-(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid und N-(2-Methoxyethyl)-methylamin wurden umgesetzt, wie für 2-{[(2-Methoxy-ethyl)-methylamino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid in WO 03/043636 beschrieben. Übliche Aufarbeitung, präparative Umkehrphasen-HPLC und schließlich Gefriertrocknen ergaben die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (48% Ausbeute). Smp. 108–111°C, MS: m/e = 469 (M+H+).
  • Beispiel 48
  • N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-{[(2-methoxy-ethyl)-methylamino]-methyl}-isonicotinamid
  • 2-Chlormethyl-N-(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid und Pyrrolidin wurden umgesetzt, wie für 2-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid in WO 03/043636 beschrieben. Übliche Aufarbeitung, präparative Umkehrphasen-HPLC und schließlich Gefriertrocknen ergaben die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff (56% Ausbeute). Smp. 100–107°C, MS: m/e = 487 (M+H+).
  • Beispiel 49
  • 2-Brom-N-(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von 7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin und 2-Brom-isonicotinsäure wurde die Titelverbindung in derselben Weise, wie für 5-Methylthiophen-2-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid beschrieben, hergestellt und als gebrochen weißes Pulver erhalten. MS: m/e = 452 (M+H+).
  • Beispiel 50
  • (trans)-2-(4-Hydroxy-cyclohexyl)-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)benzothiazol-2-yl]-acetamid
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin und (4-Hydroxy-cyclohexyl)-essigsäure wurde die Titelverbindung in derselben Weise, wie für N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamid beschrieben, hergestellt und als weiße Kristalle erhalten (25% Ausbeute). Smp. 120–145°C, MS: m/e = 405 (M+H+).
  • Beispiel 51
  • (R)-Tetrahydro-furan-2-carbonsäure[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)benzothiazol-2-yl]-amid
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin und (R)-Tetrahydro-furan-2-carbonsäure wurde die Titelverbindung in derselben Weise, wie für N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamid beschrieben, hergestellt und als gebrochen weißer Feststoff erhalten (62% Ausbeute). Smp. 158–161°C, MS: m/e = 363 (M+H+).
  • Beispiel 52
  • 4-Hydroxymethyl-piperidin-1-carbonsäure[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und 4-Hydroxymethyl-piperidin wurde die Titelverbindung als weiße Kristalle hergestellt (87% Ausbeute). Smp. 202–203,5°C, MS: m/e = 406 (M+H+).
  • Beispiel 53
  • 1-(1-Dimethylamino-piperidin-4-yl)-3-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-harnstoff
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und N,N,N'-Trimethyl-piperidin-1,4-diamin wurde die Titelverbindung als weiße Kristalle hergestellt (77% Ausbeute). Smp. 167–170°C, MS: m/e = 448 (M+H+).
  • Beispiel 54
  • N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-(tetrahydro-furan-2-yl)-acetamid
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin und (Tetrahydro-furan-2-yl)-essigsäure wurde die Titelverbindung in derselben Weise, wie für N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamid beschrieben, hergestellt und als weißer Feststoff erhalten (50% Ausbeute). Smp. 170–174°C, MS: m/e = 377 (M+H+).
  • Beispiel 55
  • (exo)-(+)-3-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-1-(7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-harnstoff
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und (exo)-Methyl-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-amin wurde die Titelverbindung als Racemat hergestellt. Chirale Trennung auf Chiralpak AD (Elutionsmittel 20% EtOH in Heptan) ergab das erste eluierende Isomer als weiße Kristalle (39% Ausbeute). Smp. 185–188 °C, MS: m/e = 418 (M+H+).
  • Beispiel 56
  • (exo)-(–)-3-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-1-(7-oxabicyclo[2.2.1]hegt-2-yl)-harnstoff
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin, Phenylchlorformiat und (exo)-Methyl-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-amin wurde die Titelverbindung als Racemat hergestellt. Chirale Trennung auf Chiralpak AD (Elutionsmittel 20% EtOH in Heptan) ergab das zweite eluierende Isomer als weißen Feststoff (29% Ausbeute). Smp. 155–190°C, MS: m/e = 418 (M+H+).
  • Zwischenprodukte:
  • Beispiel 57
  • 6-(4-Methoxyphenyl)-[1,4]-dioxepan-6-ol (VIII)
  • Magnesium (1,27 g, 0,053 mol), getrocknet in einem Ofen für 1 h bei 75°C, wurde mit THF (125 ml) in einem 500-ml-Dreihalskolben unter Rückfluß gerührt. Ein Iodkristall wurde zugegeben, gefolgt von einer Lösung aus 4-Methoxybrombenzol in THF (50 ml), zugegeben tropfenweise über 15 min. Nach der Zugabe von 10 ml der Lösung wurde die Reaktion initiiert. Nach der vollständigen der Zugabe der Lösung wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluß für 2 h erhitzt. Die resultierende graue Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und eine Lösung aus 1,4-Dioxepan-6-on (hergestellt wie in US 4410354 beschrieben) (5,08 g, 0,044 mol) in THF (25 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann eingedampft. Der Rest wurde auf pH = 1 mit 1N HCl angesäuert und mit Ether (2 × 250 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wodurch ein klebriger brauner Feststoff erhalten wurde (9,45 g). Dieser wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Flution mit Ethylacetat-Hexanen gereinigt. Die relevanten Fraktionen wurden konzentriert, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde (6,21 g, 63%).
  • Beispiel 58
  • 6-(4-Methoxyphenyl)-[1,4]-dioxepan (IX)
  • Zu einer Lösung aus 6-(4-Methoxyphenyl)-[1,4]-dioxepan-6-ol (6,20 g, 0,028 mol) in CH2Cl2 wurden Triethylsilan (3,53 g, 0,031 mol) und Trifluoressigsäure (35,1 g, 0,31 mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer K2CO3-Lösung auf pH = 10 basisch gemacht. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockne eingedampft, wodurch das gewünschte Produkt als ein rotes Öl erhalten wurde (5,84 g, 100%).
  • Beispiel 59
  • 6-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-1,4-dioxepan (X)
  • Eine Lösung aus 6-(4-Methoxyphenyl)-1,4-dioxepan (5,84 g, 0,028 mol) und Essigsäureanhydrid (40 ml) in einem 100-ml-Halskolben wurde auf 65°C erhitzt. Die Wärme wurde entfernt, und das Kupfer(II)nitrat (7,7 g, 0,033 mol) wurde portionsweise über 2 h zugegeben, während die Temperatur zwischen 60 und 70°C gehalten wurde (Vorsicht: exotherm). Als die Zugabe beendet war, wurde die blaue Suspension bei 65°C für weitere 1,5 h gerührt. Wasser (400 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde gerührt, dann wurde festes K2CO3 bis auf pH = 10 zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Verbindungen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wodurch ein rotes Öl erhalten wurde (7,37 g). Das Rohmaterial wurde durch Säulenchromatographie unter Flution mit 20%–30% EtOAc-Hexanen gereinigt. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert, wodurch das gewünschte Produkt als ein orangefarbenes Öl erhalten wurde (5,80 g, 83%). MS: m/e = 254 (M+H+).
  • Beispiel 60
  • 7-[1‚4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin (XI)
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-1,4-dioxepan in exakt derselben Weise, wie in WO 01/97786 für 4-Methoxy-7-phenoxy-benzothiazol-2-yl-amin beschrieben, in 57%iger Ausbeute (3,7 g) hergestellt. MS: m/e = 281 (M+H+).
  • Beispiel 61
  • 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl-amin (XVII)
  • a) 2-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]-dioxaborolan
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,30 g (5,60 mmol) 4-Brom-2-nitroanisol in 25 ml DMSO wurden 1,57 g (6,16 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 123 mg (0,17 mmol) Dichlor(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen)palladium(II)dichlormethan-Addukt und 1,65 g (16,8 mmol) Kaliumacetat zugegeben. Das Gemisch wurde bei 80°C für 2 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (1/2 Ethylacetat/Hexan, dann Ethylacetat) ergab 1,39 g 2-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan als gebrochen weißen Feststoff. ES-MS m/e (%): 280 (M+H+, 100).
  • b) 4-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyran
  • Zu einer gerührten Lösung aus 4,36 g (15,6 mmol) 2-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]-dioxaborolan und 3,30 g (14,2 mmol) Trifluormethansulfonsäure-3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl-ester in 33 ml Ethanol und 82 ml Toluol wurden 580 mg (0,71 mmol) Dichlor(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen)palladium(II)dichlormethan-Addukt zugegeben. Das Gemisch wurde bei 80°C erhitzt und 16,5 ml (33,0 mmol) 2 M wässerige Natriumcarbonatlösung wurden tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 Minuten bei 80°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (1/4 Ethylacetat/Hexan) ergab 2,00 g (60%) 4-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyran als hellgelben Feststoff. ES-MS m/e (%): 253 (M+NH4 +, 100), 236 (M+H+, 24).
  • c) 2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenylamin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3,30 g (14,0 mmol) 4-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyran in 70 ml Methanol und 70 ml Dichlormethan wurde eine Spatelspitze 10% Palladium auf Aktivkohle zugegeben, und das Gemisch wurde dann für 20 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wodurch 2,75 g (95%) 2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenylamin als gebrochen weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 208 (M+H+, 100).
  • d) 1-Benzoyl-3-[2-methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-thiohamstoff
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,11 g (14,6 mmol) Ammoniumrhodanid in 60 ml Aceton wurden tropfenweise 1,54 ml (13,3 mmol) Benzoylchlorid zugegeben und das Gemisch unter Rückfluß für 10 Minuten erhitzt. Eine Lösung aus 2,75 g (13,3 mmol) 2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenylamin in 30 ml Aceton wurde dann tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rückfluß für weitere 10 Minuten erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, auf Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit Di chlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (1/1 Ethylacetat/Hexan), gefolgt von Verreiben in Ether, ergab 3,25 g (66%) 1-Benzoyl-3-[2-methoxy-5-(tetrahydropyran-4-yl)-phenyl]-thioharnstoff als weißen Feststoff. ES-MS m/e (%): 371 (M+H+, 100).
  • e) [2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-thioharnstoff
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3,25 g (8,77 mmol) 1-Benzoyl-3-[2-methoxy-5-(tetrahydropyran-4-yl)-phenyl]-thioharnstoff in 45 ml Methanol wurden tropfenweise 0,25 ml (1,32 mmol) 5,3 M Natriummethylatlösung zugegeben, und das Rühren wurde für 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Ethylacetat) ergab 1,90 g (81%) [2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-thioharnstoff als weißen Schaum. ES-MS m/e (%): 267 (M+H+, 100).
  • f) 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl-amin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,90 g (7,13 mmol) [2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-thioharnstoff in 20 ml Essigsäure, erhitzt auf 80°C, wurden tropfenweise 1,45 ml (8,27 mmol) Bromwasserstoffsäure (5,7 M-Lösung in Essigsäure) zugegeben, und das Rühren wurde für 30 min bei 80°C fortgesetzt. 0,56 ml (7,85 mmol) DMSO wurden dann tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch für weitere 30 min bei 80°C gerührt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, langsam auf Natriumbicarbonatlösung gegossen, und Ethylacetat wurde zugegeben. Das Gemisch wurde für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die resultierenden Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen. Die Phasen der Stammlauge wurden getrennt und die organische Phase im Vakuum auf 5 ml konzentriert. Das resultierende zweite Kristallisationsprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit dem ersten Kristallisationsprodukt vereinigt, wodurch 920 mg (49%) 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin als weißer Feststoff erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 265 (M+H+, 100).

Claims (12)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00390001
    worin R1 1,4-Dioxepanyl ist und R2 ein nicht-aromatischer -N(R)-(CH2)n-Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -(CH2)n-OH, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy, ist oder ein nicht-aromatischer -(CH2)n-Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, gegebenenfalls substituiert durch -(CH2)n-OH, ist oder ein aromatischer -N(R)-(CH2)n-Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, gegebenenfalls substituiert durch C1- 6-Alkyl, C1- 6-Alkoxy oder durch -CH2-Pyrrolidinyl, ist oder Cycloalkyl ist oder -N(R)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, ist oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C1 -6-Alkoxy, Halogen, -(CH2)nMorpholinyl, -(CH2)nPyrrolidinyl oder -CH2-N(CH3)C(O)-C1_6-Alkyl, ist oder 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]decan ist oder 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan ist oder 1-Oxa-8-aza-spiro[4,5]decan ist; oder R1 Tetrahydropyran-4-yl ist und R2 ein nicht-aromatischer -N(R)-(CH2)n-Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, gegebenenfalls substituiert durch C1- 6-Alkyl, ist oder ein nicht-aromatischer -(CH2)n-Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, mit der Ausnahme von Piperidin-1-yl und Morpholinyl, wobei n 0 ist, ist oder -N(R)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder C1- 6-Alkyl, ist oder Piperidin-1-yl, substituiert durch Hydroxy und C1- 6-Alkyl in 4-Stellung, ist oder Piperazin-1-yl, substituiert durch Isopropyl in 4-Stellung, ist oder Pyridin-4-yl, substituiert durch -CH2-Morpholinyl, ist oder Pyridin-4-yl, substituiert durch -CH2NH(CH2)2OCH3, ist oder -N(R)-7-Oxa-bicyclo[2.2.1]hegt-2-yl ist oder 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan ist oder 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octan ist oder 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]decan ist; R Wasserstoff oder C1- 6-Alkyl ist; n 0, 1 oder 2 ist; und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei R1 1,4-Dioxepan-6-yl ist und R2 wie in Anspruch 1 beschrieben ist.
  3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 2, wobei die Verbindungen Morpholin-4-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid, Piperidin-1-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid, 1-Cyclohexyl-3-(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-1-methyl-harnstoff, 4-Hydroxymethyl-piperidin-1-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid, 3-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-1-methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-harnstoff, 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]decan-8-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxybenzothiazol-2-yl)-amid, 4-Hydroxy-piperidin-1-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid, 5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid, N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-methoxy-benzamid, N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-fluor-benzamid, Cyclohexancarbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid, N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamid, (R)-Tetrahydro-furan-2-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid, 3-Methyl-3H-imidazol-4-carbonsure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid, N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzotbiazol-2-yl)-isonicotinamid, N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoXy-benzothiazol-2-yl)-2-methoxy-isonicotinamid, trans-1-(4-Hydroxy-cyclohexyl)-3-(4-methoxy-7-[1,4]dioxepan-6-yl-benzothiazol-2-yl)-1-methyl-harnstoff (1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-5-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxybenzothiazol-2-yl)-amid, 4-Methoxy-piperidin-1-carbonsäure(7-[1,4]dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid oder N-(7-[1,4]Dioxepan-6-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-[(methyl-propionyl-amino)-methyl]-benzamid sind.
  4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei R1 Tetrahydropyran-4-yl ist und R2 wie in Anspruch 1 beschrieben ist.
  5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 4, wobei die Verbindungen 3-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-harnstoff, trans-1-(4-Hydroxy-cyclohexyl)-3-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-harnstoff, cis-1-(4-Hydroxy-cyclohexyl)-3-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-harnstoff, 1-(4-cis-Hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-3-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-harnstoff, 3-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-1-(tetrahydro-pyran-4-yl)-harnstoff, 3-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-1-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)-harnstoff, (rac)-(exo)-3-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-1-(7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-harnstoff, (rac)-(endo)-3-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-1-(7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-harnstoff, 4-Isopropyl-piperazin-1-carbonsäure[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)benzothiazol-2-yl]-amid, 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]decan-8-carbonsäure[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid, 4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-carbonsäure[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzo thiazol-2-yl]-amid, (1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-5-carbonsäure[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid, N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamid, N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-morpholin-4-ylmethyl-isonicotinamid, 2-[(2-Methoxy-ethylamino)-methyl]-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid, (exo)-(+)-3-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-1-(7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-harnstoff oder (exo)-(–)-3-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-1-methyl-1-(7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-harnstoff sind.
  6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 5, wobei das Verfahren a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00420001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00430001
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00430002
    worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00430003
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00430004
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00430005
    worin R1 und R wie oben definiert sind, L eine Austrittsgruppe, wie Halogen, -O-Phenyl oder O-C1- 6-Alkyl, ist, und R3 ein nicht-aromatischer -(CH2)n-Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, gegebenenfalls subsituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -(CH2)n-OH, C1-6-Alkyl oder C1- 6-Alkoxy, ist oder ein aromatischer -(CH2)n-Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, gegebenenfalls substituiert durch C1-6-Alkyl, -CH2-Pyrrolidinyl oder C1-6-Alkoxy, ist oder Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy und C1-6-Alkyl, ist oder 7-Oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ist, und n 0, 1 oder 2 ist, und wenn gewünscht, das Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze umfaßt.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 6.
  8. Medikament, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe.
  9. Medikament nach Anspruch 8 zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem Adenosinrezeptor in Verbindung stehen.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung von entsprechenden Medikamenten für die Behandlung von Krankheiten, die mit dem Adenosin-A2A-Rezeptor in Verbindung stehen.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von entsprechenden Medikamenten für die Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von entsprechenden Medikamenten für die Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Depression, Arzneimittelabhängigkeit, Neuroprotektion, Parkinson-Krankheit oder Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008052930A2 (en) * 2006-11-03 2008-05-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Preparation of 4-alk0xy-7- (tetrahydropyran-4-yl) benzothiazol-2-amine derivatives
RS64035B1 (sr) * 2017-08-01 2023-04-28 Merck Patent Gmbh Derivati tiazolopiridina kao antagonisti receptora adenozina
JP7287952B2 (ja) * 2017-08-21 2023-06-06 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アデノシン受容体アンタゴニストとしてのベンズイミダゾール誘導体
AU2018320672B2 (en) * 2017-08-21 2023-09-07 Merck Patent Gmbh Quinoxaline derivatives as adenosine receptor antagonists
WO2019141096A1 (zh) * 2018-01-19 2019-07-25 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代脲类化合物及其制备方法和用途
MX2021003508A (es) 2018-10-25 2021-05-27 Merck Patent Gmbh Derivados de 5-azaindazol como antagonistas del receptor de adenosina.
AU2019363662A1 (en) 2018-10-25 2021-03-25 Merck Patent Gmbh 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
AR117844A1 (es) * 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0112395A (pt) * 2000-06-21 2003-07-08 Hoffmann La Roche Derivados de benzotiazol
WO2003045385A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives
US6727247B2 (en) * 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives
US6734179B2 (en) * 2001-12-12 2004-05-11 Hoffmann-La Roche Inc. Benzothiazoles
CA2512602A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazole derivatives and their use as adenosine receptor ligands

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