PT1636223E - Derivados de benzotiazole como ligandos de receptores da adenosina - Google Patents

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PT1636223E
PT1636223E PT04732950T PT04732950T PT1636223E PT 1636223 E PT1636223 E PT 1636223E PT 04732950 T PT04732950 T PT 04732950T PT 04732950 T PT04732950 T PT 04732950T PT 1636223 E PT1636223 E PT 1636223E
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benzothiazol
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dioxepan
methyl
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F Hoffmann-La Roche Ag
Alexander Flohr
Jakob-Roetne Roland
Roger Avid Norcross
Claus Riemer
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F Hoffmann-La Roche Ag
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE BENZOTIAZOLE COMO LIGANDOS DE RECEPTORES DA ADENOSINA" A presente invenção é relativa a compostos da fórmula geral
0 R1
I em que R1 é 1,4-dioxepanilo e é -N (R) - (CH2) n-heterociclo não aromático com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em -(CH2)n“OH, Ci-e-alquilo ou Ci-6-alcoxi, ou é - (CH2)n"heterociclo não aromático com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com, -(CH2) n0H, ou é -N (R) - (CH2}n-heterociclo aromático com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com Ci-g-alquilo; Ci-g-alcoxi, ou com -CH2-pirrolidinil, ou é cicloalquilo, ou é -N(R)-cicloalquil, opcionalmente substituído com hidroxilo, ou é fenilo, opcionalmente substituído com Ci-6-alcoxi, halogénio, -(CH2) n-morf olinil, - (CH2) n-pirrolidinil, ou -CH2N (CH3) CO-Ci_6- alquil, ou é 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano, ou 2 é 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano, ou é l-oxa-8-aza-espiro[4,5]decano; ou R1 é tetra-hidropiran-4-ilo e R2 é “N(R)-(CH2) n-heterociclo não aromático com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com Ci_6-alquilo, ou é - {CH2) n-heterociclo não aromático com 5 ou 6 membros, com a excepção de piperidin-l-ilo e morfolinilo para n igual a 0, ou é -N(R)-cicloalquil, opcionalmente substituído com hidroxilo ou Ci-e-alquilo, ou é piperidin-l-ilo, substituído com hidroxilo e Ci-g-alquilo na posição 4, ou é piperazin-l-ilo,. substituído com isopropilo na posição 4, ou é piridin-4-ilo, substituído com -CH2-morfolinil, ou é piridin-4-ilo, substituído com -CH2NH (CH2) 2OCH3, ou é -N(R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il, ou é 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano, ou é 2-aza-biciclo[2.2.2]octano, ou é 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano; R é hidrogénio ou Ci-6-alquilo; n é 0, 1 ou 2; e os seus sais de adição a um ácido f armaceuticamente aceitáveis. 3
Verificou-se, surpreendentemente, que os compostos da fórmula geral I são ligandos do receptor da adenosina. Especificamente, os compostos da presente invenção têm uma boa afinidade para o receptor A2a e uma elevada selectividade para os receptores Ai e A3.
As publicações das patentes WO 03/97786, WO 03/053961, WO 03/049741 e WO 03/045385 também divulgam derivados de benzotiazole com afinidade para o receptor A2A. Mas verificou-se que a actividade de ligação ao receptor A2a para compostos da presente invenção versus a actividade de ligação ao receptor A2a para compostos divulgados em WO 03/97786 (arte antecedente mais próxima) é muito melhor para compostos comparáveis. A adenosina modula um vasto leque de funções fisiológicas por interacção com receptores específicos da superfície da célula. 0 potencial dos receptores de adenosina como alvos de fármacos foi objecto de uma primeira revisão em 1982. A adenosina está relacionada, quer estruturalmente quer metabolicamente, com os nucleótidos bioactivos adenosina trifosfato (ATP), adenosina difosfato (ADP), adenosina monofosfato (AMP) e adenosina monofosfato cíclico (AMPc); com o agente bioquímico de metilação S-adenosil-L-metionina (SAMe); e estruturalmente com os coenzimas NAD, FAD e coenzima A; e com o ARN. Em conjunto a adenosina e estes compostos relacionados são importantes na regulação de muitos aspectos do metabolismo celular e na modulação de diferentes actividades do sistema nervoso central.
Os receptores da adenosina foram classificados como receptores Αχ, A2a, A2b e A3, pertencendo à família dos receptores acoplados à proteína G. A activação dos receptores da adenosina pela adenosina inicia o mecanismo de transdução de sinal. Estes mecanismos estão dependentes do receptor associado à proteína G. Cada um dos subtipos do receptor da adenosina foi classicamente 4 caracterizado pelo sistema efector da adenilato ciclase, que utiliza o AMPc como um segundo mensageiro. Os receptores Αχ e A3, acoplados a proteínas Gi inibem a adenilato ciclase, conduzindo a uma diminuição dos níveis celulares de AMPc, enquanto os receptores A2a e A2B se vão acoplar a proteínas Gs e activam a adenilato ciclase, conduzindo a um aumento dos níveis celulares do AMPc. É sabido que o sistema do receptor Ai inclui a activação da fosfolipase C e a modulação tanto de canais de iões potássio como cálcio. O subtipo A3, em adição à sua associação com a adenilato ciclase, também estimula a fosfolipase C e assim activa os canais de iões cálcio. 0 receptor Ai (326-328 aminoácidos) foi clonado a partir de diversas espécies (canina, humana, rato, cão, pinto, bovino, cobaia} com 90-95% da sequência a ser identificada entre as espécies de mamífero. 0 receptor A2A (409-412 aminoácidos) foi clonado a partir de canino, rato, humano, cobaia e ratinho. O receptor A2b (332 aminoácidos) foi clonado a partir de humano e ratinho com 45% de homología de A2b humano com receptores humanos Ai e A2a· 0 receptor A3 (317-320 aminoácidos) foi clonado a partir de humano, rato, cão, coelho e ovelha.
Propõe-se que os subtipos dos receptores Ai e A2a desempenhem papéis complementares na regulação do fornecimento de energia pela adenosina. A adenosina, que é um produto metabólico da ATP, difunde-se a partir da célula e actua localmente para activar os receptores da adenosina no sentido de diminuir o consumo de oxigénio (Αχ) ou aumentar o fornecimento de oxigénio (A2a) e assim restabelecer o equilíbrio de fornecimento de energia: consumo no interior do tecido. As acções de ambos os subtipos são no sentido de aumentar a quantidade de oxigénio disponível para o tecido e de proteger as células contra danos causados por um desequilíbrio de oxigénio, de curta duração. Uma das funções 5 importantes da adenosina endógena é a de prevenir danos durante traumas tais como hipoxia, isquemia, hipotensão e convulsões.
Além disso, é sabido que a ligação do agonista do receptor da adenosina a mastócitos que expressam o receptor A3 de rato resultou em concentrações aumentadas de trifosfato de inositol e de cálcio intracelular, o que potenciou a secreção de mediadores inflamatórios, induzida por antigénio. Assim, o receptor A3 tem um papel na mediação de ataques de asma e de outras reacções alérgicas. A adenosina é um neuromodulator capaz de modular muitos aspectos da função cerebral fisiológica. A adenosina endógena, uma conexão central entre o metabolismo energético e a actividade neuronal, varia de acordo com o estado de consciência e com as condições (pato)fisiológicas. Sob condições de consumo aumentado e disponibilidade . diminuída de energia (tal como hipoxia, hípoglicémia, e/ou actividade neuronal excessiva) ,· a . adenosina proporciona um potente mecanismo protector de "feedback". Interagir com receptores da adenosina representa um alvo promissor de intervenção terapêutica em diversas doenças neurológicas e psiquiátricas, tais como epilepsia, sono, perturbações do movimento (doença de Parkinson ou de Huntington), doença de Alzheimer, depressão, esquizofrenia ou habituação. Um aumento da libertação de neurotransmissor segue^ se a traumas como hipoxia, isquemia e convulsões. Estes neurotransmissores são em última análise responsáveis pela degeneração neuronal e morte neuronal, que causa lesão cerebral ou a morte do indivíduo. Os agonistas Ai da adenosina que mimetizam os efeitos inibitórios centrais da adenosina podem por isso ser úteis como agentes neuroprotectores. A adenosina foi proposta como um agente anticonvulsivante endógeno, que inibe a libertação de glutamato de neurónios excitatórios e inibe o disparo neuronal. Por isso, os agonistas da adenosina podem ser 6 utilizados como agentes antiepilépticos. Os antagonistas da adenosina estimulam a actividade· do SNC e provaram ser eficazes como estimulantes cognitivos. Antagonistas A2A selectivos apresentam potencial terapêutico· no tratamento de diversas formas de demência, por éxemplo na doença de Alzheimer, e de perturbações neurodegenerativas, por exemplo acidente vascular cerebral. Os antagonistas dos receptores A2A da adenosina modulam a actividade dos neurónios GABAergicos do corpo estriado e regulara movimentos suaves e bem coordenados, oferecendo assim uma terapêutica potencial para os sintomas de Parkinson. A adenosina também se encontra implicada em diversos processos fisiológicos, envolvidos na sedação, hipnose, esquizofrenia, ansiedade, dor, respiração, depressão e toxicomania (anfetamina, cocaína, opiáceos, etanol, nicotina, canabinóides). Os fármacos que actuam nos receptores da adenosina têm, por isso, potencial terapêutico como sedativos, relaxantes musculares, anti-psicóticos, ansiolíticos, analgésicos, estimulantes respiratórios, antidepressivos e no tratamento do abuso de drogas. Poderão ser também utilizados no tratamento do DDAH(distúrbio de défice de atenção/hiperactividade).
Um papel importante para a adenosina no,sistema cardiovascular é como um agente cardioprotector. Os niveis de adenosina endógena aumentam em resposta a isquemia e hipoxia, e protegem o tecido cardíaco durante e depois do trauma (pré-condicionamento). Actuando no receptor Ai, os agonistas Ai da adenosina podem proteger contra a lesão causada pela isquemia e reperfusâo do miocárdio. A influência moduladora dos receptores A2a na função adrenérgica poderá ter implicações para uma variedade de perturbações tais como.doença arterial coronária e insuficiência cardíaca. Os antagonistas A2A poderão trazer benefícios terapêuticos em situações em. que seja desejável uma resposta antiadrenérgica aumentada, tal como durante a isquemia aguda do miocárdio. Antagonistas selectivos dos receptores A2a poderão 7 também aumentar a eficácia da adenosina em terminar arritmias supraventriculares. A adenosina modula muitos aspectos da função renal, incluindo a libertação de renina, a taxa de filtração glomerular e o fluxo de sangue renal. Compostos, que antagonizam os efeitos renais da adenosina, têm potencial como agentes protectores renais. Além diss.o, os antagonistas A3 e/ou A2B da adenosina podem ser úteis no tratamento da asma e de outras reacções alérgicas ou e no tratamento da diabetes mellitus e obesidade. 0 conhecimento actual relativamente aos receptores de adenosina é descrito por numerosos documentos, por exemplo as seguintes publicações:
BiOorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719, J. Med. Chem., (1998), fc·. \—1 'si1 2835-2845, J. Med. Chem., (1998) , 41, 3186-3201, J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133, J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721, J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999)
Am. J. Physiol., .276, H 1113-1116, (1999) ou
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000).
Objectos da presente invenção são compostos da fórmula I de per si, a utilização de compostos da fórmula I e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico de medicamentos para 8 o tratamento de doenças, relacionadas com o receptor A2 da adenosina, o seu fabrico, medicamentos baseados num composto de acordo com a invenção e a sua produção bem como a utilização de compostos da fórmula I no controlo ou na prevenção de doenças baseadas na modulação do sistema da adenosina, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington., neuroprotecção, esquizofrenia, ansiedade, dor, défices respiratórios, depressão, toxicomania, tal como anfetamina, cocaína, opiáceos, etanol, nicotina, canabinóides, ou contra a asma, reacções alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsões e toxicodependência* Além disso, compostos da presente invenção poderão ser úteis como sedativos, relaxantes musculares, anti-psicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivantes e agentes cardioprotectores para perturbações como doença arterial coronária e insuficiência cardíaca. As indicações mais preferidas, de acordo com a presente invenção, são aquelas que se baseiam na actividade antagonista do receptor A2a e que incluem perturbações do sistema nervoso central, por exemplo o tratamento ou a prevenção da doença de Alzheimer, de certas perturbações depressivas, da toxicomania, a neuroprotecção e a doença de Parkinson bem como o DDAH. 0 termo "alquilo inferior", tal como é aqui utilizado, significa um grupo alquilo linear ou ramificado saturado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, .etc. Os grupos alquilo inferior preferidos são grupos com 1-4 átomos de carbono. 0 termo "halogénio" significa cloro; iodo, flúor e bromo. 0 termo "alcoxi inferior" significa um grupo em que. o resíduo alquilo é como definido acima e que se encontra ligado via um átomo de oxigénio. 9 0 termo "cicloalquilo" significa um grupo carbociclico saturado, contendo 3-7 átomos de carbono. 0 termo " heterociclo não aromático com 5 ou 6. membros" significa anéis como morfolina, piperazina, piperidina, tetra-hidropirano ou tetra-hidrofurano. 0 termo " heterociclo aromático com 5 ou 6 membros" significa anéis como tiofeno, imidazole, pirazole ou piridina. 0 termo "sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitáveis" compreende sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, . ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, etc.
Compostos preferidos do presente pedido são compostos da fórmula I, em que R1 é 1,4-dioxepan-6-ilo e R2 é como descrito acima, por exemplo os seguintes compostos: (7-[1,4]dioxêpan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido morfolina-4-carboxílico, (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxí-benzotiazol-2-il)-amida do ácido piperidina-1-carboxílico, l-ciclo-hexil-3-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-1-metil-ureia, (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 4-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico, 3-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-1-metil-í-(1-metil-piperidin-4-il)-ureia, (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico, 10 (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 4- hidroxi-piperidina-l-carboxílico, (7- [1, 4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il) - amida do ácido 5- metil-tio.f eno-2-carboxilico, W-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-metoxi-benzamida, N- (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-fluoro-benzamida, (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido ciclo-hexanocarboxilico, N- (7- [1,4] dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiaz'ol-2-il) -2- (tetra-. hidropiran-4-il)-acetamida, (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido (R)-tetra-hidrofurano-2-carboxilico, (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol^2-il)-amida do ácido 3- metil-3H-imidazole-4-carboxilico, N-(7-[1,4]dioxepan-S-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)~ isonicotinamida, N- (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metoxi-isonicotinamida, trans-1-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-3-{4-metoxi—7-[1,4]dioxepan-6-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-ureia, (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido (IS,AS)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxilico, (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 4- metoxi-piperidina-l-carboxílico ou N- (7- [1,4] dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -"-4- [ (metil-propionil-amino)-metil]-benzamida.
Preferidos são outros compostos da fórmula I, em que R1 é tetra-hidropiran-4-il e R2 é como descrito acima, por exemplo os seguintes compostos: 11 3- [4-metoxi-7-{tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(l-metil-piperidin-4-il)-ureia, trans-1-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-3-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran- 4- i-l)-benzotiazol-2-il]-1-métil-ureia, cis-1-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-3-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-ureia, . 1-(4-cis-hidroxi-4-metil-ciclo-hexil)-3-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-ureia, 3-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(tetra-hidropiran-4-il)-ureia, 3-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-.1- (tetra-hidrofuran-3-ilmetil) -ureia, rac-exo-3-[4-metoxi-7-{tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-l-metil-l-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-ureia, rac-endo-3- [4-metoxi-7-.{tetra-hidropiran-4-il) -benzotiazol-2- . il]-1-metil-l-(7-oxa-biciclo[2.2.l]hept-2-il)-ureia, [4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida do ácido 4-isopropil-piperazina-l-carboxílico, . [4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida do ácido .1,4-dioxa-8-aza-espi.ro [4.5] decano-8-carboxílico, [ 4-metoxi-7- (tetra-hidropiran-4-il) -benzotiazol.-2-il ] -amida do ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxilico, [4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida do ácido (15,45)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico, [4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il] -amida' do ácido 2-aza-biciclo [2·. 2.2] octano-2-carboxílico, N- [4-metoxi-7- (tetra-hidropir.an-4-il) -benzotiazol-2-il] -2-(tetra-hidropiran-4-il)-acetamida, 12 N- [4-metoxi-7-(tetra-hidropirah-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-morfolin-4-ilmetil-isonicotinamida, 2-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-N- [4-metoxi-7-{tetra-hidropiran-^-il) -benzotiazol-2-il]-isonicotinamida, exo-(+)-3-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-l-(7-oxa-biçiclo[2.2.1]hept-2-il)-ureia ou exo-(-)-3-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-raetil-l-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-ureia.
Os presentes compostos' da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na arte, por exemplo, por processos descritos abaixo, cujo processo compreende fazer reagir um composto da fórmula
nh2
II com um composto da fórmula
para se obter um composto da fórmula
OCH
I 13 em que R1 e R2 têm os significados dados acima, ou fazer reagir um composto da fórmula 13
IV com um composto da fórmula
,R
HN para se obter um composto da fórmula
Ic em que R1 e R são como definidos, acima, L é um grupo a rejeitar -(CH2)a- tal como halogénio, -O-fenil ou -O-Ci-6-alguil, e R3 heterociclo não aromático com 5 ou 6 membros, . opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, seleccionados do grupo que .consiste em -(CH2)n~OH, Ci-g-alquilo ou Ci_6-alcoxi, ou é -(CH2) n_heterociclo aromático com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com Ci_6-alquilo, -CH2-pirrolidinil ou Ci-g-alcoxi, ou é cicloalquilo, opcionalmente substituído com hidroxilo ou Ci~6~ alquilo, ou é -7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il e n é 0, 1 ou 2, e se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição a ácido farmaceuticamente aceitáveis. 14
Nos Exemplos 1-5 6 e nos esquemas seguintes 1-3 descreve-se em maior detalhe a preparação de' compostos da fórmula I.
Os materiais de partida são compostos conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na arte.
Preparação de compostos da fórmula I A preparação do composto da fórmula Ia foi descrita como segue:
Esquema 1
1. Hz, Pd-C 2. Ph(CO)NCS 3. NaOMe 4. Br2
Preparação de compostos da fórmula (XI) 15 0 intermédio 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-i lamina da fórmula (XI) pode ser preparado a partir de 6— (4 — metoxi-3-nitro-fenil)-[1,4]dioxepano (X) de acordo com métodos divulgados em WOOl/97786. A preparação de compostos da fórmula Ia também se encontra descrita em WOOl/97786 e nos exemplos de trabalho específicos. A preparação de compostos das fórmulas (VIII), (IX) e (X) encontra-Se descrita em maior detalhe nos exemplos 36, 37 e 38. A preparação do intermédio da fórmula XVII foi descrita como segue:
Esquema 2
16
Preparação de compostos da fórmula (XIV) 0 brometo de arilo composto da fórmula (XIII) é deixado reagir com um ligeiro excesso de bis(pinacolato)diboro num solvente orgânico, de preferência· dimetilsulfóxido, contendo um catalisador de paládio, de preferência dicloro(1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno) paládio (II) aducto de diclorometano, e um excesso de acetato de potássio. A reacção é conduzida a uma temperatura elevada, de preferência a cerca de 80°C, durante cerca de 2-24 horas, de preferência cerca de 2 horas. 0 produto da fórmula (XIV) é isolado por meios convencionais, e de preferência, purificado através de cromatografia ou recristalizaçâo.
Preparação de compostos da fórmula (XV)
Um método de preparação de compostos da fórmula (XV) é por tratamento de um composto, da fórmula (XIV) com um composto brometo de vinilo, iodeto de vinilo ou triflato de vinilo, na presença de um catalisador de paládio, de preferência dicloro (1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno) ..paládio (II) aducto de diclorometano, e de uma base inorgânica, de preferência carbonato de sódio. A reacção é conduzida numa mistura de solventes, de preferência numa mistura de etanol, tolueno e água. A . reacção é conduzida a uma temperatura elevada, de preferência a cerca de 80°C, durante cerca de 0,1-2 horas, de preferência cerca de 20 minutos. O produto da fórmula (XV) é isolado por meios convencionais e, de preferência, purificado por cromatografia ou recristalizaçâo. Os compostos de partida de brometo de vinilo, iodeto de vinilo ou triflato de vinilo podem ser· obtidos no comércio, por exemplo da Fluka, ou podem ser preparados de acordo com métodos bem conhecidos na arte.
Preparação de compostos da fórmula (XVI) 17
Os compostos da fórmula (XVI) podem ser preparados por hidrogenação de compostos da fórmula (XV) na presença de um catalisador de hidrogenação, de preferência 10% paládio em carvão activado. Estas reacções podem ser conduzidas numa variedade de solventes orgânicos, tais como metanol, etanol ou tetra-hidrofurano, de preferência metanol, à temperatura ambiente e a uma pressão de uma atmosfera ou mais, de preferência a uma atmosfera, durante 16-72 horas, de preferência cerca de 72 horas. 0 produto da fórmula (XVI) é isolado por meios convencionais e, de preferência, . purificado por cromatografia ou recristalização.
Preparação de compostos da fórmula (XVII) 0 intermédio 4-metoxi-7- (tetra-hidrop.iran-4-il) -benzotiazol-2-ilamina da formula. (XVII) pode ser preparado a partir de 2-metoxi-5-(tetra-hidropIran-4-il)-fenilamina (XVI) de acordo com métodos divulgados.ná WO01./97786. Ά preparação de compostos da fórmula Ib utilizando o intermédio da fórmula (XVII) também é descrita na WOOl/97786.
Esquema 3
tal como halogénio, -O-fenil ou -O-Ci-6-alquil, . e R3 é -(CH2)n-heterociclo não aromático com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, seleccionados do grupo que consiste em alquilo inferior ou -NR2, ou é cicloalquilo, 18 opcionalmente, substituído com hidroxilo. ou alquilo inferior, ou é -7-oxa-biciclo[2.2.l]hept-2-il.
De acordo com o esquema 3, os compostos da fórmula Ic podem ser preparados do modo usual a partir de intermédios·, da fórmula IV (compostos conhecidos, descritos na WOOl/97786), como descrito mais detalhadamente nos exemplos.
Isolamento e purificação dos compostos 0 isolamento e a purificação dos compostos e intermédios aqui descritos podem ser efectuados, se desejado, ' por qualquer processo adequado de separação ou purificação tal como, por exemplo, filtração, extracção, cristalização, cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina, cromatografia em camada espessa, cromatografia preparativa liquida de alta ou baixa pressão ou por uma combinação destes processos. Ilustrações específicas de processos de separação . e isolamento adequados podem ser feitas por referência às preparações e exemplos que seguem. No entanto, naturalmente, também podem utilizar-se outros processos de separação ou isolamento equivalentes.
Sais de compostos da fórmula T
Os compostos da fórmula I podem ser básicos, por exemplo em casos em que o resíduo R contém um grupo básico tal como uma parte amina alifática, ou aromática. Em tais casos os compostos da fórmula I podem ser convertidos num correspondente sal de adição a um ácido. A conversão é realizada por tratamento com pelo. menos uma quantidade estequiométrica de um ácido apropriado, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido 19 nítrico, ácido fosfórico etc., e ácidos, orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, . ácido p- toluenossulfónico, ácido salicílico, etc. Tipicamente, a base livre "é dissolvida num solvente orgânico inerte tal como éter dietílico, acetato de etilo, clorofórmio, etanol ou metanol, etc., e o ácido adicionado num solvente semelhante. A temperatura é mantida entre 0°C e 5 0 °C. O sal -resultante precipita espontaneamente ou pode ser retirado .da solução com um solvente menos polar.
Os sais de adição a uru ácido dos compostos básicos da fórmula I podem ser convertidos nas correspondentes bases livres por tratamento com pelo menos um equivalente estequiométrico de uma base adequada, tal como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, amónia, etc.
Os compostos da fórmula I e os seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente utilizáveis possuem valiosas propriedades farmacológicas. Especificamente, verificou-se que os compostos da presente invenção são ligandos do receptor da adenosina e possuem uma elevada afinidade para o receptor A2a daadenosina.
Os compostos foram investigados de acordo com o teste a seguir indicado.
Receptor Αξα da adenosina, humano 0 receptor A2a da adenosina, humano, foi expresso de. forma recombinante em células (CHO) de ovário de hamster chinês 20 utilizando o sistema de expressão de virus "semliki forest". As células foram colhidas, lavadas duas vezes por centrifugação, homogeneizadas e de novo lavadas por centrifugação. O pelete final de membrana lavada foi suspenso num tampão Tris (50 mM) contendo 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 e 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (tampão A). 0 ensaio de ligação de [3H]-SCH-58261 (Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1 nM) foi conduzido em placas de 96 poços na presença de 2,5 pg de proteína de membrana, 0,5 mg de esferas de "Ysi-poly-l-lysine SPA" e de 0,1 U de adenosina deaminàse num volume final de 200 μΐ do tampão A. A ligação não especifica foi definida utilizando "xánthine amine congener" (XAG; 2. μΜ). Os compostos foram testados a 10 concentrações de 10 μΜ-O,3 nM. Todos os ensaios foram conduzidos em duplicado e repetidos pelo menos duas vezes. As placas de ensaio foram incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente antes da centrifugação e depois o ligando ligado foi determinado utilizando um contador de cintilação Packard Topcount. Os valores de IC5o foram calculados utilizando um programa de ajustamento de curva não linear e os valores de Ki calculados utilizando a equação de Cheng-Prussoff. O valor de pKi de compostos do presente pedido situa-se entre 7,5 e 9,0. Os compostos preferidos apresentam um pKi>8., 5.
Exemplo N° hA2 (pKi) Exemplo N° hA2 (pKi) 8 9,0 26 9,0 9 8,7 29 8,8 10 8,9 30 8,9 11 8,6 31 8,9 14 9,0 32 8,7 15 8,7 33 00 00 20 8,6 34 8,7 21 21 8,6 35 8,8 22 vo 00 44 8,6 23 8,7 55 8,9 24 8,5 56 8,5
Os compostos da fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula X podem set utilizados como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações
farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, no entanto, ser também efectuada por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, por via parenteral, por exemplo sob a forma de soluções injectáveis.
Os compostos da fórmula I podem ser processados com veículos inorgânicos ou orgânicos, farmaceuticamente . inertes, para a produção de preparações farmacêuticas. Como veículos desse tipo para· comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura podem utilizar-se, por exemplo, lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc. Veículos adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc. No caso de cápsulas de gelatina mole, dependendo da natureza da substância activa, não são habitualmente necessários quaisquer veículos. Veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal, etc. Veículos adequados para supositórios são, por exemplo, . óleos naturais ou endurecidos, ceras, .gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos, etc. 22
As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter conservantes, solubilizant.es, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais para fazer variar . a pressão osmótica, tampões, máscaras ou antioxidantes. Podem conter, ainda, outras substâncias com valor terapêutico.
Medicamentos contendo um composto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo terapeuticamente inerte são também um objecto da presente invenção, bem como o é um processo para a sua produção, que compreende juntar numa forma de administração galénica um ou mais compostos da fórmula I e/ou sais de adição de um ácido farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, uma ou mais outras substâncias com valor terapêutico em conjunto com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.
De acordo com. a invenção os compostos da fórmula I bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis no controlo ou na prevenção de doenças baseadas na actividade antagonista do receptor da adenosina, tais como doença de Alzheimer, doença .de Parkinson, neuroprotecção, esquizofrenia, ansiedade, dor, défices respiratórios, depressão, asma, . reacções , alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsões e toxicodependência. Além disso, compostos da presente invenção poderão ser úteis como sedativos, relaxantes musculares, anti-psicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivantes e agentes cardioprotectores e para a produção dos medicamentos correspondentes.
As indicações mais preferidas de acordo com a presente invenção são as que incluem doenças do sistema nervoso central, por exemplo o tratamento ou a prevenção de .certas, perturbações depressivas, neuroprotecção e doença de Parkinson. 23 A dosagem pode variar entre limites muito amplos e, é claro, que terá de ser ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. No caso de administração oral a dosagem para adultos pode variar entre cerca de 0,01 mg e cerca de 1000 mg por dia de um composto da fórmula geral I ou da quantidade correspondente de um seu sal farmaceuticamente aceitável. A dosagem diária pode ser administrada como uma dose única ou em doses divididas e, adicionalmente, o limite superior pode também ser excedido quando se determinar que isso está indicado.
Formulação de comprimidos (Granulação Húmida)
Ingredientes mg/comprimido
Item. 5 mg 25 mg ,100 mg 500 mg 1. Composto da fórmula I 5 . 25 100 500 2. Lactose Anidra DTG 125 105 30 150 3. Stá-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulose Microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato de Magnésio.^ 1 1 1 1 Total 167 167 167 831
Processo de Fabrico
Misturar os itens 1,2,3 e 4 e granular com água purificada.
Secar os grânulos a 50°C.
Passar os grânulos por um equipamento de calibração adequado.
Adicionar o item 5 .e misturar durante três minutos; comprimir numa máquina.de comprimir adequada.
Formulação de cápsulas 24
Item Ingredientes mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Composto da fórmula I 5 25 100 500 2. Lactose Hidratada 159 123 148 3. Amido de Milho 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de Magnésio . ; i 2 2 5 Total .200 200 300 600
Processo de Fabrico .Misturar os itens 1, 2 e 3 num misturador adequado .durante 30 minutos.
Adicionar os itens 4 e 5 e misturar durante 3 minutos.
Encher numa cápsula adequada. A preparação e os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas. não se destinam a limitar o seu âmbito.
Compostos dos exemplos 39, 43, 46, 50 e 52 não se encontram abrangidos pelas presentes reivindicações.
Exemplo 1 (7-[l,4]Dioxapan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -amida do ácido morfo1ina-4-carboxí1ico 7-[1,4]Dioxepan^6-il-4“metoxi-benzotiazol-2-ilamina é deixada reagir primeiro com cloroformiato de fenilo, tal como descrito para o éster benzílico do ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2- 25 il)-carbâmico na WOOl/97786, e depois com morfolina. Através de purificação aquosa habitual, HPLC preparativa, em fase reversa e liofilização final obteve-se o composto em epígrafe como um sólido castanho claro. Massa: m/e=394 (M+H+) ,
Os exemplos 2 a 7 foram preparados seguindo o método geral do exemplo 1.
Exemplo 2 (7^[1,4]Dioxepan-6-il-4-inetoxi-ben.zotiazol-2-il)-amida do ácido piperidina-1-carboxi1ico 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando. 7- [1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo e piperidina, como um pó amarelo claro. Massa: m/e=392 (M+H+) . .
Exemplo 3 l-Ciclo-hexil-3-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-l^metil-ureia 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 7-[l, 4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo e ciclo-hexil-metilamina, como um pó ligeiramente esbranquiçado. Massa: m/e=420 (M+H+) .
Exemplo 4 ácido (7- [l,4]Dioxepan-6-il-4-inetoxi-benzo,tiazol-2-il) -amida do 4-hidroximetil-piperidina-4-carboxilico 26 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 7- [1.4] dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo e 4-hidroximetil-piperidina, como um pó esbranquiçado. Massa: m/e=422 (M+H+) .
Exemplo 5 3- (7- El,4]Dioxepan-6-il-4-metoxi-benzot.iazol-2-il) -1-metil-l- (1-metil-piperidin-4-il)—ureia 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 7- [1.4] dioxepan-G-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo e l-metil-4-(metilamino) piperidina, como um pó castanho claro. Massa: m/e=435' (M+H+) .
Exemplo 6 (7-[1,4]Dioxepan-6-il“4“metoxi-benzotiazol"2~il)-amida do ácido 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 7— [1.4] dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo e 1,4-dioxa“8“aza-espiro[4,5]decano, como um pó esbranquiçado.. Massa: m/e=4 50 (M+H+) .
Exemplo 7 (7- [l,4]Dioxepan-6-il-4-metoxi-bexizotiazol-2-il) -amida do ácido 4- hidroxi-piperidina-1-carboxí1ico 0 composto em epígrafe . foi preparado, utilizando 7- [1.4] díoxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato 27 de fenilo e 4-hidroxi-piperidina, como um pó esbranquiçado. Massa: m/e=408 (M+H+) .
Exemplo 8 (7-[1,4]Dioxepan-6-il-4-metòxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxilico 7-[1,4]Dioxepan-6-il-4-metòxi-benzotiazol-2-ilamina e o ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico foram deixados reagir, tal como descrito para N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il}-benzamida na W001/9786.. "Através de purificação· aquosa habitual, HPLC preparativa em fase reversa e liofilização- final obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco. Massa: m/e=405 (M+H+) . Os exemplos 9 a 16 foram preparados seguindo o método geral-do exemplo 1.
Exemplo 9 N- (7- [l,4]Dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-metoxi-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina e ácido 4-metõxi-benzóico, como um pó branco. Massa: m/e=415 (M+H+) .
Exemplo 10 N- (7-[1,4]Dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-fluoro-benzamida 28 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 7- [1.4] dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina e ácido 4-fluoro-benzóico, como um pó branco. Massa: m/e=403 (M+H+) .
Exemplo 11 (7-[1,4]Dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido ciclo-hexanocarboxílico 0 composto em . epígrafe foi preparado, utilizando 7- [1.4] dioxepan-6-il-4-metoxi-benzòtiazol-2“ilamina e ácido ciclo-hexanocarboxílico, como um pó branco. Massa: m/e-391 (M+H+) .
Exemplo 12 N- (7-[1,4]Dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(tetra-hidropiran-4-il) -acetamida 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 7- [1.4] dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina e ácido tetra-hidropiran-4-ilacético, como um pó branco. Massa: m/e=407 (M+H*) .
Exemplo 13 (7-[l,4]Dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido (J?) - tetra-hidrofurano-2-carboxilico
Massa: como 0 composto em epígrafe foi : preparado, utilizando 7- [1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina e ácido [R)~ tetra-hidrofuran-2-carboxílico, como um pó branco. m/e=379 (M+H+) . 29
Exemplo 14 (7-[1,4]Dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 3-metil-3H-imidazole-4-carboxílico 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 7- [1.4] dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina e ácido 3-metil-3H-imidazole-4-carboxílico. Massa:'m/e=389 (M+H+) .
Exemplo 15 N- (7-[1,4]Dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 7- [1.4] dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina e ácido isonicotínico. Massa: m/e=386 (M+H+) .
Exemplo 16 N- (7-[1,4]Dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metoxi-isonicotinamida 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 7- [1.4] dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina e ácido 2-metoxi-isonicotínico. Massa: m/e-416 (M+H+) .
Os exemplos 17 a 34 foram preparados seguindo o método geral do exemplo 1.
Exemplo 17 30 tra.ns-1- (4-Hidroxi-ciclo-h.exil) -3- (4-metoxi-7- [1,4] dioxepan-6-il-benzotiazol-2-il)-1-meti1-ureia O composto em epígrafe foi preparado, utilizando 7- [1.4] dioXepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo e trans-4-metilamino-ciclo~hexanol, como um sólido esbranquiçado. Massa: m/e=452 (M+H+) .
Exemplo 18 (7-[l,4]Dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido (IS,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico 0 composto . 'em epígrafe foi preparado, utilizando 7- [1.4] di.oxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo e (15, 45)-2~oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano, como um sólido esbranquiçado. Massa: m/e=422 (M+H+) .
Exemplo 19 (7-[l,4]Dioxepan-6-iÍ-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 4-metoxi-piperidina-1-carboxílico 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 7- [1.4] dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo e 4-metoxi-piperidina, como um sólido esbranquiçado. Massa: m/e=438 (M+H+) .
Exemplo 20 3-[4-Metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(l-metil-piperidin-4-il)-ureia 31 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 4-metoxi-7- (tetra-hidropiran-4-íl)-benzotíazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo e l-metil-4-(metilamino)piperidina, como cristais brancos (rendimento 56%). Massa: m/e=419 (M+H+) , PF 152-155°C. .
Exemplo 21 trans-1-(4-Hidroxi-ciclo-hexil)-3-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-ureia 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 4-metoxi-7- (tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cldroformiato de fenilo e 'trans-4-metilamino-ciclo-hexanol, como· cristais brancos, (rendimento 76%). Massa: m/e=420 (M+H+) , PF 160°C.
Exemplo 22 cis-1-(4-Hidroxi-ciclo-hexil)-3-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-ureia 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 4-metoxi-7- (tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo e cis-4-metilamirio-ciclo-h.èxanol, como um sólido branco, (rendimento 70%). Massa: m/e=420 (M+H+) , PF 191-193°C.
Exemplo 23 1-(4-cis-Hidroxi-4-metil-ciclo-hexil)-3-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-l-metil-ureia O composto em epígrafe foi preparado, utilizando 4-metoxi-7- (tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo e cis-l-metil-4-metilamino-ciclo-hexanol, como ura pó branco, (rendimento 64%) . Massa: m/e=434 (M+H+) , PF 211-213°C.
Exemplo 24 3-[4-Metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(tetra-hidropiran-4-il)-ureia 32 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 4-metoxi-7- (tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo e metil-(tetra-hidropiran-4-il)-amina, como um sólido branco, (rendimento 16%). Massa: m/e=406 (M+H+) , PF 237-238°C.
Exemplo 25 3-[4-Metoxi-7-(tetra-hidrop±ran-4-±l)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)-ureia 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 4-metoxi-7- (tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato dé fenilo e metil-(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)-amina, como cristais brancos, (rendimento 80%). Massa: m/e=406 (M+H+) , PF 185-186PC.
Exemplo 26 rac-exo-3-[4-Metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-l-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-ureia
O .composto em epígrafe foi preparado, utilizando 4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamína, . cloroformiato de fenilo e exo-metil-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amina, como cristais brancos, (rendimento 93%). Massa: m/e=418 (M+H+) , PF 197-200°C.
Exemplo 27 rac-endo-3-[4-Metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-l-(7-oxa-biciclo[2.2.l]hept-2-il)-ureia O composto em epígrafe foi preparado, utilizando 4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de 33
fenilo e endo-metil-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amina, como cristais brancos, (rendimento 45%). Massa: m/e=418 (M+H+) , PF 214-216°C.
Exemplo 28 [4-Metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida do ácido 4-isopropil-piperazina-l-carboxilico 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo e 1-isopropil-piperazina, como cristais amarelos claros, (rendimento 36%). Massa: m/e=419 (M+H+) , PF 200-204°C.
Exemplo 29 [4-Metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida do ácido 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxilico 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 4-metoxi-7- (tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo e 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano, como cristais brancos, (rendimento. 53%) . Massa: m/e=434 (M+H+) , PF 208-209°C..
Exemplo 30 [4-Metoxi-7-<tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida do ácido 4-hidroxi-4-metil-piperazina-l-carboxílico 0 composto em epígrafe' foi preparado, utilizando 4-metoxi-7- (tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo e 4-hidroxi-4-metil-piperidina, como um sólido 34 esbranquiçado, (rendimento 56%). Massa: m/e=406 (M+H+) , PF 90- 95 °C.
Exemplo 31 [4-Metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida do ácido (IS, 4S) -2-oxa-5-aza-biciclo [2.2. Γ] heptano-5-carboxilico
0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo e (IS, 4S)-2-aza-5-oxabiciclo-[2.2.1]hèptano, como cristais brancos, (rendimento 52%). Massa: m/e=390 (M+H+) , PF 193-197°C.
Exemplo 32 [4-Metoxi-7- (tetra-hidropiraxi-4-il) -benzotxazol-2-il] -amida do ácido 2-aza-biciclo[2.2.2]octano-2-carboxilico 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 4-metoxi-7- (tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo e , 2-aza-biciclo[2.2.2]octano, como . cristais esbranquiçados, (rendimento 53%). Massa: m/e=402 (M+H+), PF 237- 239°C.
Exemplo 33 27- [4-Metoxi-7- (tetra-hidropiran-4-il) -benzotiazol-2-il] -2-(tetra-hidropiran-4-il)-acetamida 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 4-meto.xi-7- (tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina e ácido (tetra- 35 hidropiran-4-il)-acético, como cristais amarelos claros, (rendimento 17%). Massa: m/e=391 (M+H+) , PF 218-220°C.
Exemplo 34 27- [4-Metoxi-7- {tetra-hidropxran-4-il) -benzotiazol-2-il] -2-moxfolin-4-ilmetil-isonicotinamida 2-Clorometil-N- [4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida (300 mg, 0,72 mmole) e morfolina (2,1 ml, 25 mmole) são aquecidas a 30°C durante 30 min. A mistura é então arrefecida até à temperatura ambiente, tratada com diclorometano (15 ml) e solução aquosa saturada de carbonato de sódio (15 ml), as fases são separadas e a fase aquosa é extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas no vácuo. Por cromatografia "flash" (sílica, eluente clorofórmio/acetato de etilo, depois clorofórmio/metanol) obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (rendimento 60%). Massa: m/e=469 (M+H+) , PF 199- 2 01 ° C.
Exemplo 35 2- [ (2-Metoxi-etxlamino) -metil] -27- [4-metox±-7- (tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de· 2-clorometil-N-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida ' e 2-metoxi-etilamina exactamente do mesmo modo que o descrito para N-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-morfolin-4-ilmetil-isonicotinamida e obtido como um sólido amarelo (rendimento 60%) . Massa: .m/e=457 (M+H+) , PF 93-95°C. 36 A 2-clorometil-jy-[4-metoxi-7-(tetra-hidropirán-4-il)- benzotiazol-2-il]-isonicotinamida foi preparada a partir de 4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina e do ácido 2-clorometil-isonicotínico exactamente do mesmo modo que o descrito para a (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)“amida do ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarelo claro (rendimento 60%). Massa: m/e=419 (M+H+) .
Exemplo 36 (7-[1,4]Dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido l-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxilico O composto em' epígrafe' foi preparado, utilizando 7- [1.4] dioxepan-6-il-4-metoxi"benzotiazol-2-ílamina, cloroformiato de fenilo e l-oxa-8-aza-èspiro[4.5]decano, como' um pó- castanho claro. Massa: m/e=448 (M+H+) .
Exemplo 37 {7-[l,4]Dioxepan-6~il-4-2aetoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 4-hidroximetil-4-metil-piperidina-1-carboxilico O composto em epígrafe foi preparado, utilizando 7- [1.4] dioxepan-6-il-4-metoxi“benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo e 4-hidroximetil-4-metil-piperidina, como um pó castanho claro. Massa: m/e=436 (M+H+) .
Exemplo 38 N- (7-[1,4]Dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-fluoro-3-metil-benzamida 37 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 7- [1.4] dioxepan-6-il-4-inetoxi-benzotiazol-2-ilamina e ácido 4-fluoro-3-metil-benzóico, do mesmo modo que o descrito para a (7- [1.4] dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico e obtido como um pó castanho claro. Massa: m/e=4l7 (M+H+) .
Exemplo 39 4-Clorometil-N- (7-[l,4]Dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol“2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 7- [1.4] dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina e ácido 4-clorometil-benzóico, do mesmo modo que o descrito para a (7- [1.4] dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico e obtido como, um pó castanho claro. Massa: m/e=434 (M+H+)'.
Exemplo 40 N- (7-[1,4]Dioxepan-6-il-4-metoxi-benfcotiazol-2-il)-4-pirrolidin-1-ilmetil-benzamida 4-Cloro.metil-W- (7- [1, 4] Dioxepan-6“il~4-metoxi-benzotiazol“2~il) -benzamida e pirrolidina foram deixadas reagir como descrito para a N- (7-fenil-4~metoxi-benzotiazol'-2-il) -4- pirrolidin-l-ilmetil-benzamida na WOOl/97786. Através de purificação aquosa habitual, HPLC preparativa em fase reversa e liofilização final, obteve-se o composto em epígrafe como um pó castanho claro. Massa: m/e=468
Exemplo 41 38 2-Clorometil-lí- (7- [1,4] dioxepan-6-il-4-metoxi-ben.zotiazol-2-il) -isonicotinamida 0- composto em epígrafe foi preparado, utilizando. 7- [1.4] dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol“2-ilamina e ácido 2-clorometil-isonicotínico, do mesmo modo que o descrito para a (7-[1,4]dioxepan~6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do. ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico e obtido como um sólido castanho. Massa: m/e-435 (M+H+) .
Exemplo 42 27-(7-[1,4]Dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-{ [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-benzamida 4“Clorometil-i\7·- (7- [1,4] dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -benzamida e N- (2-metoxietil)-metilamina foram deixadas reagir como descrito para a W-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-pirrolidin-l-ilmetil-benzamida na WOOl/97786. Através de purificação aquosa habitual, HPLC preparativa em fase reversa e liofilização final, obteve-se o composto em epígrafe como um pó castanho claro. Massa: m/e=486 (M+H+) .
Exemplo 43 {7-[l,4]Dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida dó ácido 1- meti1-1 H-pirazole-4-carboxi1ico O composto em epígrafe foi preparado, utilizando 7- [1.4] dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotíazol-2-ilamina e ácido 1-metil-líí-pirazole-4-carboxílico do mesmo modo que o descrito para a (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do 39 ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico e obtido como um sólido branco. Massa: m/e=389 (M+H+) .
Exemplo 44 N- (7-[1,4]Dioxepan-6-il-4-metox±-benzofciazol-2-il)-4-[(metil-propionil-antino) -metil] -benzamida
Adiciona-se hidreto de sódio (4,8 mg, 60% disp. em óleo mineral, 0,2 mmole) a N-metilpropionamida (1 ml, 11 mmole) , seguido de 4-clorometil-W-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida (50 mg, 1,2 mmole) e a mistura da reacção é aquecida a 55°C durante 3 horas. Depois de arrefecer, a mistura foi diluída com água (5 ml) e extraída duas vezes com acetato de etilo (5 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas. e evaporadas. Purificação final com HPLC preparativa. e liofilização final proporcionaram o composto em epígrafe como um sólido branco (23 mg, rendimento 42%). Massa:. m/e=484 (M+H+) .
Exemplo 45 N- (7-[1,4]Dioxépan-6-il-4~mefcoxi-benzotiazol-2-il)-2-[(2-metoxi-etil) -metil-amino]-isonicotínamida N- (7-[1,4]Dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-bromo-isonicotinamida e N- (2-metoxietil)-metilamina foram ' deixadas reagir como descrito para a 2-(2-metoxi-etilamino)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotínamida na WO03/043636. Purificação aquosa habitual, HPLC preparativa em fase reversa e liofilização final proporcionaram o composto em epígrafe como um sólido castanho claro. Massa: m/e=473 (M+H+) . 40
Exemplo 46 N- (7- [l,4]Dxoxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol~2-il)-2-pirrolidin-1-il-isonicotinamida N-(7-[1,4]Dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-bromo-isonicotinamida e , pirrolidina foram deixadas reagir como descrito para a 2-(2-metoxi~etilamino)-N- (4-metoxí-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida na WO03/043636. Purificação aquosa habitual, HPLC preparativa em fase reversae liofilização final proporcionaram o composto em epígrafe como um sólido castanho claro. Massa: m/e=455 (M+H+) .
Exemplo 47 N- (7-[1,4]Dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-pirrolidin- 1- ilmetil-isonicotinamida 2- Clorometil-N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)- isonicotinamida e ' pirrolidina foram deixadas reagir' .como descrito para 2-(2-metoxi-etilamino)-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida na WO03/043636.' Purificação aquosa habitual,. HPLC preparativa em' fase reversa e liofilização final proporcionaram o composto em epígrafe como um sólido amarelo claro (rendimento 48%). PF 108-111°C, Massa: m/e=469 (M+H+) .
Exemplo 48 N- (7-[l,4]Dioxepan-6“il-4-metqxi-benzotiazol-2-il)-2-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-isonicotinamida 41 2-Clorometil-N- (7- [1, 4] dioxepan-6-il-.4-metoxi-benzotiazol-2-il] -isonicotinamida e N- (2-metoxietil)-metilamina foram deixadas reagir como descrito para a 2-{2-metoxi-etilainino) -N- (4-metoxi-7-mo.rfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida na WO03/043636. Purificação aquosa habitual, HPLC preparativa em fase 'reversa e liofilização final proporcionaram o composto em epígrafe como um sólido castanho claro (rendimento 56%). PF 100-107°C, Massa: m/e=487 (M+H+) .
Exemplo 49 2-Bromo-lf- (7- [1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -isonicotinamida 0 composto em. epígrafe. foi preparado, utilizando 7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina e ácido · 2-bromo-isonicotínico, do mesmo modo que o descrito para a (7-tl,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amidá do ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico e obtido como um pó esbranquiçado. Massa: m/e=452 (Μ+Η+} .
Exemplo 50 trans-2-(4-Hidroxi-ciclo-hexil)-N- [4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-acetamida 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina e ácido (4-hidroxi-ciclo-hexil)-acético, do mesmo modo que o descrito para a N- [4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2- (tetra-hidropiran-4-il)-acetamida e obtido como cristais brancos (rendimento 25%). PF 120-145°C, Massa: m/e=405 (M+H+) . 42
Exemplo 51 [4-Metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida do ácido (ϋ)-tetra-hidrofuran-2-carboxilico 0 composto em epigrafe foi preparado, utilizando 4-metoxi-7- (tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina e ácido (J?)-tetrá-hidrofuran-2-carboxílico, do mesmo modo que o descrito para a N-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-(tetra-hidropiran-4-il)-acetamida e obtido como um sólido esbranquiçado (rendimento 62 %) . PF 158-161°C, Massa: m/e=363 (M+H+) .
Exemplo 52 [4-Metoxi-7- {tetra-hidropiraii-4-il) -benzotiazol-2-il] -amida do ácido 4-hidroxixnetil-piperidina-l-carboxílico 0 composto em epigrafe foi preparado, utilizando 4-metoxi-7- (tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo e 4-hidroximetil-piperidina, como cristais brancos (rendimento 87%j . PF 202-203,5°C, Massa: m/e=406 (M+H+) .
Exemplo 53 1- (l-Dimefcilamino-piperidin-4-il)-3-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran.-4-il) -benzotiazol-2-il] -1-me til-ureia 0 composto em epigrafe. foi preparado, utilizando 4-metoxi-7- (tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo e N,N,N'-trimetil-piperidina-l,4-diamina, como cristais brancos (rendimento 77%). PF 167-170°C, Massa: m/e=448 (M+H+) .
Exemplo 54 43 N- [4-Metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-(tetra-hidrofuran-2-il)-acetamida 0. composto em epígrafe foi preparado, 'utilizando 4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina e ácido (tetra-hidrofuran-2-il)-acético, do mesmo modo que o descrito para a N-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-(tetra-' hidropiran-4-il)-acetamida e obtido como um sólido branco (rendimento 50%}. PF 170-174°C, Massa: m/e=377 (M+H+) .
Exemplo 55 exo-(+)-3-[4-Metoxi-7-{tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-l-{7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-ureia 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 4-metoxi-7- (tetra-hídropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de fenilo e exo-metil-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amina, como um racemato. Resolução quiral em Chiralpak AD (eluente 20% EtOH em heptano) proporcionou o primeiro isómero eluído como cristais brancos (rendimento 39%). PF 185-188°C, Massa: m/e=418 (M+H+) .
Exemplo 56 exo-(-)-3-[4-Metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-l-(7-oxa-biciclo[2.2.l]hept-2-il)-ureia 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 4-metoxi-7- (tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina, cloroformiato de. fenilo e exo-metil-(7-oxa-biciclo [2.2.1]hept-2-il)-amina, como um racemato. Resolução quiral em Chiralpak AD (eluente 20% EtOH em heptano) proporcionou o segundo isómero eluído como um sólido branco (rendimento 29%). PF 155-190°C, Massa: m/e=418 (M+H+) . 44
Intermédios:
Exemplo 57 6-(4-metoxifenil)-[1,4]-dioxepan-6-ol (VIII)
Magnésio (1,27 g, 0,053 mole), seco na estufa durante 1 hora a 75°C, foi agitado com THF (125 mL) a refluxo, num balão com três bocas de 500 mL. Adicionou-se um cristal de iodo seguido de uma solução de 4-metoxibromobenzeno em THF (50 mL) , adicionada gota a gota em 15 min. Após a adição de 10 mL da solução, a reacção principiou. Depois da adição completa da solução, a mistura da reacção foi aquecida a refluxo durante 2 horas. A solução cinzenta resultante foi arrefecida até 0°C e adicionou-se gota a gota uma solução de 1,4-dioxepan-6-ona (preparada tal como descrito na US4410354) (5, 08 g, 0,044 mole) em THF (25 mL) . A mistura da reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois evaporada. 0 resíduo foi acidificado até pH=l com IN HC1 e extraído com éter (2 x 250 mL) , Os extractos de éter foram lavados com água, secos (MgSCU) , filtrados e concentrados para se obter um sólido castanho pegajoso (9,45'g). Este' foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo-hexanos. As fracções relevantes foram concentradas para se obter o .produto desejado (6,21 g, 63%} .
Exemplo 58 6-(4-metoxifenil)-[1,4]-dioxepano (IX) A uma solução' de 6- (4-metoxifenil),- [1,4] -dioxepan-6-ol (6,20 g, 0,028 mole) em CH2CI2 adicionou-se trietilsilano (3,53 g, 0,031 mole) e ácido trifluoroacético (35,1 g, 0,31 mole). 45 A mistura da reacção foi deixada sob agitação durante a noite. A reacção foi basifiçada com solução de K2C03 até pH=10. A fase orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e evaporada até à secura para se obter o produto desejado como um óleo vermelho (5,84 g, 100%).
Exemplo 5 9 6- (4-metoxi-3-nitro-fenil)-1,4-dioxepano (X)
Uma solução de 6-(4-metoxifenil)-1,4-dioxepano (5,84 g, 0,028 mole) e anidrido acético (40 mL) num balão de 100 mL com três bocas foi aquecida a 65°C. Retirou-se o aquecimento e adicionou-se nitrato de cobre (II) (7,7 g, 0,033 mole) em porções num período de 2 horas enquanto a temperatura era mantida entre 60-70°C (atenção: exotérmica). Quando a adição se encontrava completa agitou-se a suspensão azul a 65°C durante 1,5 horas adicionais. Adicionou-se água (400 mL) e agitou-se a mistura da reacção durante 1 hora depois adicionou-se K2C03 sólido até pH=10. A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 150 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO^) , filtradas e evaporadas para se obter um óleo vermelho (7,37 g) . O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 20%-30% EtOAc-hexanos. As fracções relevantes foram combinadas e concentradas para se obter o produto desejado como um óleo cor de laranja (5,80 g, 83%). Massa: m/e=254 (M+H+) .
Exemplo 60 7- [l,4]Dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina (XI) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 6-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-1,4-dioxepano, exactamente do mesmo modo que o 46 descrito na WOOl/97786 para a 7-fenoxi-4-metoxi-benzotiazol-2-il-amina, com um rendimento de 57% (3,7 g) . Massa: m/e=281 (M+H+) .
Exemplo 61 4-Metoxi“7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il-amina (XVII) 2-Ç 4-Metoxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano A uma solução sob agitação de 1,30 g (5,60 mmole) de 4-bromo-2-nitroanisole em 25 ml de DMSO adicionaram-se 1,57 g (6,16 mmole} de bis(pinacolato)diboro, 123 mg (0,17 mmole) de dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) paládio(II) aducto de diclorometano e 1,65 g (16,8 mmole) de acetato de potássio. A mistura foi aquecida a 80°C durante 2 h e depois arrefecida até à temperatura ambienta, vertida em água, e extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas no vácuo. Por cromatografia "flash" (1/2 acetato de etilo/hexano depois acetato de etilo) obtiveram-se 1,39 g de 2-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano como um sólido esbranquiçado. Massa-ES m/e (%): 280 (M+H+, 100). 4-(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-3,6-di-hidro-2ff-pirano aducto (II) A uma solução sob agitação de 4,36 g (15,6 mmole) de 2-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano e de 3,30 g (14,2 mmole) de éster 3,6-di-hidro-2fí-piran-4-ílico do ácido trifluorometanossulfónico em 33 ml de etanol e 82 ml de tolueno adicionaram-se 580 mg (0,71 mmole) de dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) paládio (II) aducto de 47 diclorometano. A mistura foi aquecida a 80°C e adicionaram-se gota a gota 16,5 ml (33,0 mmole) de solução aquosa 2 M de carbonato de sódio. A mistura da reacção foi agitada durante 20 minutos a 80°C e depois arrefecida até à temperatura ambiente, vertida sobre água e extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas no vácuo. Por cromatografia "flash" (1/4 acetato de etilo/hexano) obtiveram-se 2,00 g (60%) de 4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-3,6-dí-hidro-2fí-pirano como um sólido amarelo claro. Massa-ES m/e (%) : 253 (M+NH/, 100) , 236 (M+H+, 24). 2-Metoxi-5-(tetra-hidropiran-4-il)-fenilamina A uma solução sob agitação de 3,30 g (14,0 mmole) de 4—(4 — metoxi-3-nitro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-pirano em 70 ml de metanol e 70 ml de diclorometano adicionou-se uma ponta de uma espátula de 10% paládio em carvão activado e a mistura foi então agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura foi então filtrada, lavada com diclorometano e o filtrado concentrado no vácuo para se obterem 2,75 g (95%) de 2-metpxi-5-(tetra-hidropiran-4-il)-fenilamina como um sólido esbranquiçado cristalino. Massa-ES m/e (%): 208 (M+H+, 100) . l-Benzoil-3-[2-metoxi-5-(tetra-hidropiran-4-il)-fenil]-tioureia A uma solução sob agitação de 1,11 g (14,6 mmole) de tiocianato de amónio em 60 ml de acetona adicionaram-se gota a gota 1,54 ml (13,3 mmole) de cloreto de benzoílo e a mistura foi aquecida a refluxo durante 10 minutos. Adicionou-se então gota a gota uma solução de 2,75 g (13,3 mmole) de 2-metoxi-5-(tetra-hidropiran-4-il)-fenilamina em 30 ml de acetona e a mistura da.reacção foi aquecida a refluxo durante mais 10 minutos. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente, vertida sobre uma solução 48 de bicarbonato de sódio e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas no vácuo. Por cromatografia "flash" (1/1 acetato de etilo/hexano) seguida de trituração em éter obtiveram-se 3,25 g (66%) de l-benzoil-3-[2-metoxi-5-(tetra-hidropiran-4-il)-fenil]-tioureia como um sólido branco. Massa-ES m/e (%) : 371 (M+H+, 100) .
[2-Metoxi-5-(tetra-hidropiran-4-il)-fenil]-tioureia A uma solução sob agitação de 3,25 g (8,77 mmole) de 1-benzoil- 3- [2-metoxi-5-(tetra-hidropiran-4-il)-fenil]-tioureia em 45 ml de metanol adicionaram-se gota a gota 0,25 ml (1,32 mmole) de uma solução 5,3 M de metóxido de sódio e a agitação foi continuada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura foi então deitada em água e extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas no vácuo. Por cromatografia "flash" (acetato de etilo) obtiveram-se 1,90 g (81%) de [2-metoxi-5-(tetra-hidropiran-4-il)-fenil]-tioureia como uma espuma branca. Massa-ÉS m/e (%): 2 67 (M+H+, 100). 4- Metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-behzotiazol-2-il-amina A uma solução sob agitação de 1,90 g (7,13 mmole) de [2-metoxi- 5-(tetra-hidropiran-4-il)-fenil]-tioureia em 20 ml de ácido acético aquecida a 80°C adicionaram-se gota a gota 1,45 ml (8,27 mmole) de ácido bromídrico (solução 5,7 M em ácido acético) e a agitação foi mantida durante 30 min a 80°C. Adicionaram-se então gota a gota 0,56 ml (7,85 mmole) de DMSO e a mistura da reacçâo foi agitada por mais 30 min a 80°C. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente, deitada devagar numa solução de bicarbonato de sódio e adicionou-se acetato de etilo. A mistura foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente 49 e os cristais resultantes foram recolhidos por filtração e lavados com acetato de etilo. As fases liquidas foram separadas e a fase orgânica concentrada no vácuo até 5 ml. A segunda recolha de cristais, resultante, foi recolhida por filtração e combinada com a primeira recolha para se obterem 920 mg (49%) de 4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina como um sólido branco. Massa-ES m/e (%): 265 (M+H+, 100) .
Lisboa, 23 de Abril de 2008

Claims (12)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos da fórmula geral
em que R1 é 1,4-dioxepanilo e R2 é -N(R) - (CH2)n-heterociclo não aromático com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, seleccionados do grupo que consiste em -(CH2)n-OH, Ci-e-alquilo ou Ci-g-alcoxi, ou é - (CH2) n-heterociclo não aromático com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com -(CH2)nOH, ou é -N (R) - (CH2) n-heterociclo aromático com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com Cx-S-alquilo, Ci_ 6-alcoxi, ou com -CH2-pirrolidinil, ou ê cicloalquilo, ou é -N(R)-cicloalquil, opcionalmente substituído com hidroxilo, ou é fenilo, opcionalmente substituído com Ci-6-alcoxi, halogénio, - (CH2) n-morfolinil, - (CH2) n-pirrolidinil, ou -CH2N{CH3) CO-Ci-6-alquil, ou é l,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5] decano, ou é 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1]heptano, ou 2 é 1-oxa-8-aza-espiro[4,5]decano; ou R1 é tetra-hidropiran-4-ilo e R2 é -N (R) - (CH2) n-heterociclo não aromático com 5 ou S membros, opcionalmente substituído com Ci-6-alquilo, ou é -{CH2) n-heterociclo não aromático com 5 ou 6 membros, com a excepção de piperidin-l-ilo e morfolinilo para n igual a 0, ou é -N(R)-cicloalquil, opcionalmente substituído com hidroxilo ou Ci-6-alquilo, ou é piperidin-l-ilo, substituído com hidroxilo e Ci.6-alquílo na posição 4, ou é piperazin-l-ilo, substituído com isopropilo na posição 4, ou é piridin-4-ilo, substituído com -CH2-morfolinil, ou é piridin-4-ilo, substituído com -CH2NH (CH2) 2OCH3, ou é -N(R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il, ou é 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano, ou é 2-aza-biciclo[2.2.2]octano, ou é 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano,-R é hidrogénio ou Cj.6-alquilo; n é 0, 1 ou 2; e os seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitáveis. 3
2. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é 1,4-dioxepan-6-ilo e R2 é como descrito na reivindicação 1.
3. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 2, cujos compostos são (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido morfolina-4-carboxílico, (7- [1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido piperidina-1-carboxílico, l-ciclo-hexil-3-{7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-1-metil-ureia, (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 4-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico, 3- (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-1-metil-l-(1-metil-piperidin-4-il)-ureia, {7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il}-amida do ácido 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5] decano-8-carboxílico, (7-[1,4]dioxepan-6-í1-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 4- hidroxi-piperidina-1-carboxí1ico, (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 5- metil-tiofeno-2-carboxílico, .17-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-metoxi-benzamída, N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-fluoro-benzamida, (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido cic1o-hexanocarboxí1ico, N- (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(tetra-hidropiran-4-il)-acetamida, (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido (R)-tetra-hidrofurano-2-carboxílico, {7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 3-metil-3H- imidazole-4-carboxílico, 4 Ν-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida, N- (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metoxi-isonicotinamida, trans-1-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-3-(4-metoxi-7-[1,4]dioxepan-6-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-ureia, (7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido (1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico, {7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 4-metoxi-piperidina-l-carboxílico ou N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-[(metil-propionil-amino)-metil]-benzamida.
4. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é tetra-hidropiran-4-ilo e R2 é como descrito na reivindicação 1.
5. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 4, cujos compostos são 3- [4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-{l-metil-piperidin-4-il)-ureia, trans-1-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-3-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran- 4- il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-ureia, cis-l-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-3-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-ureia, 1-(4-cis-hidroxi-4-metil-ciclo-hexil)-3-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-ureia, 3-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(tetra-hidropiran-4-il)-ureia, 3-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)-ureia, 5 (rac) -(exo)-3-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il] -1-metil-l-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-ureia, (rac)-(endo)-3-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-l-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-ureia, [4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida do ácido 4 -isopropil-piperazina-1-carboxllico, [4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il] -amida do ácido 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxllico, [4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida do ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-1-carboxllico, [4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida do ácido (IS,43)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxllico, [4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida do ácido 2-aza-biciclo [2.2.2]octano-2-carboxllico, N-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-(tetra-hidropiran-4-il)-acetamida, N- [4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-morfolin-4-ilmetil-isonicotinamida, 2-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-N- [4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida, (exo)-(+)-3-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-l-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-ureia ou {exo)-(-)-3-[4-metoxi-7-(tetra-hidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-l-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-ureia.
6. Um processo para a preparação de um composto da fórmula I, tal como definido nas reivindicações 1-5, cujo processo compreende 6 a) fazer reagir um composto da fórmula
com um composto da fórmula
III para se obter um composto da fórmula
em que R1 e R2 têm os significados dados acima, ou b) fazer reagir um composto da fórmula och3
com um composto da fórmula R HN R3 V IV 7 para se obter um composto da fórmula
tc em que R1 e R são como definidos acima, L é um grupo a rejeitar, tal como halogénio, -O-fenil ou -0-Ci-6-alquil, e R3 é - (CH2)n-heterociclo não aromático com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, seleccionados do grupo que consiste em -(CH2)n-OH, Ci-g-alquilo ou Ca-e-alcoxi, ou é -(CH2)n-heterociclo aromático com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com Ci-6-alquilo, -CH2-pirrolidinil ou Ci-6-alcoxi, ou é cicloalquilo, opcionalmente substituído com hidroxilo ou Ci-6 -alquilo, ou é -7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il e n é 0, 1 ou 2, e, se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição a ácido farmaceuticamente aceitáveis.
7. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, sempre que preparado por um processo tal como reivindicado na reivindicação 6.
8. Um medicamento contendo um ou mais compostos tal como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 5 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
9. Um medicamento de acordo com a reivindicação 8 para o tratamento de doenças relacionadas com o receptor da adenosina. δ
10. A utilização de um composto em qualquer das reivindicações 1 a 5 para o fabrico de medicamentos correspondentes para o tratamento de doenças relacionadas com o receptor A2a da adenosina.
11. A utilização de um composto em qualquer das reivindicações 1 a 5 para o fabrico de medicamentos correspondentes para o tratamento de doenças do sistema nervoso central.
12. A utilização de um composto em qualquer das reivindicações 1 a 5 para o fabrico de medicamentos correspondentes para o tratamento da doença de Alzheimer, depressão, toxicomania, neuroprotecção, doença de Parkinson ou distúrbio de défice de atenção/hiperactividade. Lisboa, 23 de Abril de 2008
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