KR20060013406A - 아데노신 수용체 리간드로서의 벤조싸이아졸 유도체 - Google Patents

아데노신 수용체 리간드로서의 벤조싸이아졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 A2A 수용체와 관련된 질환을 치료하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005066209158-PCT00022
상기 식에서,
R1은 1,4-다이옥세파닐 또는 테트라하이드로피란-4-일이고;
R2는 저급 알킬 및 -NR2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -N(R)-(CH2)n-(5 또는 6원 비방향족 헤테로사이클)이거나; 또는 -(CH2)n-OH, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-(5 또는 6원 비방향족 헤테로사이클)이거나; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, -CH2N(R)(CH2)2OCH3, -N(R)(CH2)2OCH3, -CH2-모르폴리닐 또는 -CH2-피롤리디닐로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-(5 또는 6원 방향족 헤테로사이클)이거나; 또는 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-사이클로알킬이거나; 또는 하이드록시 또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -N(R)-사이클로알킬이거나; 또는 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 저급 알킬, -CH2-피롤리딘-1-일, -CH2-모르폴리닐, -CH2N(R)(CH2)2OCH3 또는 -CH2-N(R)C(O)-저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나; 또는 1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4,5]데칸이거나; 또는 2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄이거나; 또는 1-옥사-8-아자-스피로[4,5]데칸이거나; 또는 -N(R)-7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일이거나; 또는 2-아자-비사이클로[2.2.2]데칸이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0 또는 1이다.

Description

아데노신 수용체 리간드로서의 벤조싸이아졸 유도체{BENZOTHIAZOLE DERIVATIVES AS ADENOSINE RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure 112005066209158-PCT00001
상기 식에서,
R1은 1,4-다이옥세파닐 또는 테트라하이드로피란-4-일이고;
R2는 저급 알킬 및 -NR2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -N(R)-(CH2)n-(5 또는 6원 비방향족 헤테로사이클)이거나; 또는 -(CH2)n-OH, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-(5 또는 6원 비방향족 헤테로사이클)이거나; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, -CH2N(R)(CH2)2OCH3, -N(R)(CH2)2OCH3, -CH2-모르폴리닐 또는 -CH2-피롤리디닐로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-(5 또는 6원 방향족 헤테로사이클)이거나; 또는 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-사이클로알킬이거나; 또는 하이드록시 또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -N(R)-사이클로알킬이거나; 또는 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 저급 알킬, -CH2-피롤리딘-1-일, -CH2-모르폴리닐, -CH2N(R)(CH2)2OCH3 또는 -CH2-N(R)C(O)-저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나; 또는 1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4,5]데칸이거나; 또는 2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄이거나; 또는 1-옥사-8-아자-스피로[4,5]데칸이거나; 또는 -N(R)-7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일이거나; 또는 2-아자-비사이클로[2.2.2]데칸이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0 또는 1이다.
놀랍게도, 상기 화학식 I의 화합물이 아데노신 수용체 리간드임이 밝혀졌다. 특히, 본 발명의 화합물은 A2A-수용체에 대한 친화성이 우수하고 A1 수용체 및 A3 수용체에 대한 선택성이 높다.
아데노신은 특정 세포 표면 수용체와 상호작용하여 광범위한 생리학적 기능 을 조절한다. 약물 표적으로서 아데노신 수용체의 잠재력은 1982년에 처음 밝혀졌다. 아데노신은 생활성 뉴클레오타이드 아데노신 트라이포스페이트(ATP), 아데노신 다이포스페이트(ADP), 아데노신 모노포스페이트(AMP) 및 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에 대해, 또한 생화학적 메틸화제인 S-아데노실-L-메티온(SAM)에 대해 구조적 및 대사적으로 관련되며; 조효소인 NAD, FAD 및 조효소 A에 대해, 또한 RNA에 대해서는 구조적으로 관련되어 있다. 아데노신 및 이와 관련된 모든 화합물들은 세포 대사의 수많은 양태의 조절 및 상이한 중추 신경계 활성의 조절에 중요하다.
아데노신의 수용체는 A1, A2A, A2B 및 A3 수용체로서 분류되어 왔으며, 이들은 G 단백질-결합된 수용체 부류에 속한다. 아데노신에 의한 아데노신 수용체의 활성화는 신호 변환 메카니즘을 개시한다. 이러한 메카니즘은 수용체가 결합된 G 단백질에 따라 좌우된다. 일반적으로, 각각의 아데노신 수용체 아형은 통상적으로 제 2 메신저로서 cAMP를 사용하는 아데닐레이트 사이클라제 작동자 시스템에 의해 분류되어 왔다. Gi 단백질에 결합된 A1 및 A3 수용체는 아데닐레이트 사이클라제를 억제하여 세포의 cAMP 수준을 감소시키는 반면, A2A 및 A2B 수용체는 Gs 단백질에 결합하여 아데닐레이트 사이클라제를 활성화시킴으로써, 세포의 cAMP 수준을 증가시킨다. A1 수용체 시스템이 포스포리파제 C의 활성화 및 칼륨 및 칼슘 이온 채널의 조절을 포함함은 공지되어 있는 사실이다. A3 아형은 아데닐레이트 사이클라제와의 결합 이외에도, 포스포리파제 C를 자극함으로써 칼슘 이온 채널을 활성화시킨다.
포유동물 종중에서 90 내지 95% 서열 동일성을 갖는 다양한 종(개과, 인간, 래트, 개, 닭, 소과, 기니아-피그)으로부터 A1 수용체(326 내지 328개의 아미노산)을 클로닝하였다. 개과, 래트, 인간, 기니아 피그 및 마우스로부터 A2A 수용체(409 내지 412개의 아미노산)을 클로닝하였다. 인간 A2B의 인간 A1 및 A2A 수용체와의 45% 상동성을 갖는 인간 및 마우스로부터 A2B 수용체(332개의 아미노산)를 클로닝하였다. A3 수용체(317 내지 320개의 아미노산)를 인간, 래트, 개, 토끼 및 양으로부터 클로닝하였다.
A1 및 A2A 수용체 아형은 에너지 공급의 아데노신 조절에서 중요한 보완적 역할을 하는 것으로 제안된다. ATP의 대사 생성물인 아데노신은 세포로부터 분화되어 국소적으로 작용하여 아데노신 수용체를 활성화시켜 산소 요구량을 감소시키거나(A1) 또는 산소 공급을 증가시켜(A2A), 조직 내에서의 에너지 공급량:요구량의 균형을 회복시킨다. 두가지 아형 모두의 작용은 조직에 대해 이용가능한 산소의 양을 증가시키고, 산소의 단기 불균형으로 인한 손상으로부터 세포를 보호하는 것이다. 내인성 아데노신의 중요한 기능중 한가지는 저산소증, 허혈증, 저혈압 및 발작과 같은 외상 도중 손상을 방지하는 것이다.
또한, 아데노신 수용체 작용제가 래트 A3 수용체를 발현하는 비만 세포에 결합하면 이노시톨 트라이포스페이트 및 세포내 칼슘 농도가 증가하여, 항원 유도된 염증성 매개체의 분비를 강화시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, A3 수용체는 천식 공격 및 다른 알레르기 반응을 매개하는 역할을 한다.
아데노신은 생리적 뇌 기능의 많은 측면을 조절할 수 있는 신경조절자(neuromodulator)이다. 에너지 대사와 신경 활성 사이의 중추적 연결물질인 내인성 아데노신은 행동 상태 및 (병리)생리학적 상태에 따라 다양하다. 에너지의 요구량은 증가하고 이용가능성은 감소하는 상황(예를 들면, 저산소증, 저혈당증 및/또는 과다한 신경 활동) 하에서는, 아데노신이 막강한 보호적 피드백 메카니즘을 제공한다. 아데노신 수용체와의 상호작용은 간질, 수면, 운동 장애(파킨슨 병 또는 헌팅톤 병), 알쯔하이머 질병, 우울증, 정신분열증 또는 중독과 같은 다수의 신경적 및 정신적 질병에서 치료적 개입을 위한 유망한 대상을 제공한다. 저산소증, 허혈증 및 발작과 같은 외상 후에는 신경전달물질의 분비가 증가된다. 이들 신경전달물질이 신경 퇴화 및 신경 사망의 궁극적인 원인이고, 이로 인해 뇌가 손상되거나 사망하게 된다. 따라서 아데노신의 중추적 억제 효과를 흉내내는 아데노신 A1 작용제는 신경보호제로서 유용할 수 있다. 아데노신은 흥분성 뉴론으로부터 글루타메이트가 분비되는 것을 억제하고 신경 점화를 억제하는, 내인성 발작방지제로서 제안되었다. 따라서, 아데노신 작용제는 간질치료제로서 사용될 수 있다. 아데노신 길항제는 CNS의 활성을 자극하여 인식 개선제로서 효과적인 것으로 입증되어왔다. 선택적인 A2A 길항제는 다양한 형태의 치매, 예를 들면 알츠하이머 질병에서의 치매, 및 신경퇴화성 장애, 예를 들면 발작의 치료에서 치료적 잠재력을 갖고 있 다. 아데노신 A2A 수용체 길항제는 가로무늬 GABA성 뉴론의 활성을 조절하고, 매끄럽고 잘 조화된 움직임을 조절하여, 파킨슨 질병의 증상의 치료적 가능성을 제공한다. 아데노신은 또한 진정, 최면, 정신분열증, 불안, 동통, 호흡, 우울증 및 약물 남용(암페타민, 코카인, 오피오이드, 에탄올, 니코틴, 캐너비노이드)에 관여하는 다수의 생리적 과정에 관여한다. 따라서, 아데노신 수용체에 작용하는 약물은, 진정제, 근육 이완제, 정신병약, 불안 완화제, 진통제, 호흡 촉진제, 우울증 치료제로서, 또한 약물 남용을 치료하기 위한 치료적 잠재력을 갖고 있다. 이들은 또한 ADHD(주의력 결핍 과잉 행동 장애)의 치료에도 사용될 수 있다.
심혈관계에서 아데노신의 중요한 역할은 심장보호제의 기능이다. 내인성 아데노신의 수준은 허혈증 및 저산소증에 반응하여 증가하고, 외상 도중 및 외상 이전(예비조절)에 심근 조직을 보호한다. A1 수용체에 작용함으로써, 아데노신 A1 작용제는 심근 허혈증 및 재관류에 의한 손상으로부터 보호할 수 있다. 아드레날린성 기능에 대한 A2a 수용체의 조절 영향은 관상 동맥 질환 및 심장 기능부전과 같은 다양한 장애에 관여할 수 있다. A2a 길항제는 개선된 항-아드레날린 반응이 바람직한 상황에서, 예를 들어 급성 심근 허혈증 도중 치료적으로 유리할 수 있다. A2a 수용체에서의 선택적인 길항제는 또한 심실상 부정맥을 종결시키는데 있어 아데노신의 효율을 개선시킬 수 있다.
아데노신은 레닌 분비, 사구체 여과 속도 및 신장 혈액 흐름을 포함한 신장 기능의 많은 측면을 조절한다. 아데노신이 신장에 미치는 영향을 길항하는 화합물은 신장 보호제로서 가능성을 갖고 있다. 또한 아데노신 A3 및/또는 A2B 길항제는 천식 및 다른 알레르기성 반응의 치료, 및/또는 당뇨병 및 비만의 치료에 유용할 수 있다.
다수의 문헌이 아데노신 수용체에 대한 현재의 지식을 기술하고 있고, 예를 들면 다음과 같은 문헌이 있다:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719,
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J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721,
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Arch. Pharm. Med. Chem. 332, 39-41, (1999),
Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999) 또는
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000).
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 그 자체, 아데노신 A2 수용체와 관련된 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 이들의 제조, 본 발명에 따른 화합물에 근거한 약제 및 이들의 제조, 및 또한 아데노신 시스템의 조절에 근거한 질병, 예를 들면 알츠하이머병, 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 신경보호, 정신 분열증, 불안, 동통, 호흡 부족, 우울증, 약물 남용(예를 들어, 암페타민, 코카인, 오피오이드, 에탄올, 니코틴, 캐너비노이드), 천식, 알레르기성 반응, 저산소증, 허헐증, 발작 및 물질 남용의 조절 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다. 또한, 본 발명의 화합물은 진정제, 근육 이완제, 정신병 치료제, 간질치료제, 경련방지제, 및 관상 동맥 질환 및 심장 기능부전과 같은 장애를 위한 심근보호제로서 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 A2A 수용체 길항 활성에 근거하고, 중추신경제 장애를 포함하는 것이고, 예를 들면 알츠하이머병, 일부 우울증 장애, 약물 중독, 신경보호 및 파킨슨 병 및 또한 ADHD이다.
본원에서 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 알킬 기를 의미하며, 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등이 있다. 바람직한 저급 알킬 기의 탄소수는 1 내지 4이다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
"저급 알콕시"란 용어는 알킬 잔기가 전술한 바와 같고 산소 원자를 통해 결합되는 기를 의미한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 7의 포화 카보사이클릭 기이다.
"5 또는 6원 비방향족 헤테로사이클"이란 용어는 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 테트라하이드로피란 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 고리를 의미한다.
"5 또는 6원 방향족 헤테로사이클"이란 용어는 싸이오펜, 이미다졸, 피라졸 또는 피리딘과 같은 고리를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 용어는 무기산 및 유기산, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의해 형성된 염을 의미한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 1,4-다이옥세판-6-일이고 R2가 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
모르폴린-4-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
피페리딘-1-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
1-사이클로헥실-3-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-1-메틸-유레아,
4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
3-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-1-메틸-1-(l-메틸-피페리딘-4-일)-유레아,
1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
5-메틸-싸이오펜-2-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-4-메톡시-벤즈아마이드,
N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-4-플루오로-벤즈아마이드,
사이클로헥산카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아세트아마이드,
(R)-테트라하이드로-퓨란-2-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
3-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아이소니코틴아마이드,
N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-2-메톡시-아이소니코틴아마이드,
트랜스 1-(4-하이드록시-사이클로헥실)-3-(4-메톡시-7-[1,4]다이옥세판-6-일-벤조싸이아졸-2-일)-1-메틸-유레아,
(1S,4S)-2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
4-메톡시-피페리딘-1-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
4-클로로메틸-N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-벤즈아마이드,
1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-4-[(메틸-프로피오닐-아미노)-메틸]-벤즈아마이드 또는
N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-2-피롤리딘-1-일-아이소니코틴아마이드.
추가의 바람직한 화합물은 R1이 테트라하이드로피란-4-일이고 R2가 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-1-(l-메틸-피페리딘-4-일)-유레아,
트랜스-1-(4-하이드록시-사이클로헥실)-3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-유레아,
시스-1-(4-하이드록시-사이클로헥실)-3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-유레아,
1-(4-시스-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-유레아,
3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-1- (테트라하이드로-피란-4-일)-유레아,
3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-1- (테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-유레아,
(rac)-(엑소)-3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-1-(7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-유레아,
(rac)-(엔도)-3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-1-(7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-유레아,
4-아이소프로필-피페라진-1-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아마이드,
1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아마이드,
4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아마이드,
(1S,4S)-2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아마이드,
2-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아마이드,
N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아세트아마이드,
N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-2-모르폴린-4-일메틸-아이소니코틴아마이드,
2-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드,
(트랜스)-2-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아세트아마이드,
4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아마이드,
(엑소)-(+)-3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-1-(7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-유레아 또는
(엑소)-(-)-3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-1-(7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-유레아.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들어, (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 또는 (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ic의 화합물을 수득하고, 경우에 따라 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킴을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112005066209158-PCT00002
Figure 112005066209158-PCT00003
화학식 I
Figure 112005066209158-PCT00004
[상기 식에서,
R1 및 R2는 전술한 바와 같다.]
Figure 112005066209158-PCT00005
Figure 112005066209158-PCT00006
Figure 112005066209158-PCT00007
상기 식에서,
R1 및 R은 전술한 바와 같고;
L은 할로겐, -O-페닐 또는 -O-저급 알킬과 같은 이탈기이고;
R3은 저급 알킬 및 -NR2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-(5 또는 6원 비방향족 헤테로사이클)이거나, 또는 하이드록시 또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬이거나, 또는 7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일이다.
하기 실시예 1 내지 56 및 하기 반응식 1 내지 3에서 화학식 I의 화합물의 제조를 보다 상세히 기술한다.
출발물질은 공지된 화합물이거나 당분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조
화학식 Ia의 화합물의 제조는 다음과 같이 기술된다:
Figure 112005066209158-PCT00008
화학식 XI의 화합물의 제조
화학식 XI의 중간체 7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아 민은 6-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-[1,4]다이옥세판(X)을 출발물질로 사용하여, 국제특허 공개공보 WO01/97786호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 Ia의 화합물의 제조 또한 국제특허 공개공보 WO01/97786호 및 특정 실시예에 기술되어 있다. 화학식 VIII, 화학식 IX 및 화학식 X의 화합물의 제조는 하기 실시예 36, 37 및 38에 보다 상세히 기술된다.
화학식 XVII의 중간체의 제조는 다음과 같이 기술된다:
Figure 112005066209158-PCT00009
화학식 XIV의 화합물의 제조
화학식 XIII의 아릴 브로마이드 화합물을, 팔라듐 촉매, 바람직하게는 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물 및 과량의 칼륨 아세테이트를 함유하는 유기 용매, 바람직하게는 다이메틸 설폭사이드 중에서 약간 과량의 비스(피나콜라토)다이보론과 반응시킨다. 이 반응을 승온, 바람직하게는 약 80℃에서, 약 2 내지 24시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 수행한다. 화학식 XIV의 생성물을 통상적인 수단, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정을 통해 단리한다.
화학식 XV의 화합물의 제조
화학식 XV의 화합물을 제조하는 방법중 하나는 화학식 XIV의 화합물을 팔라듐 촉매, 바람직하게는 (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물, 및 무기 염기, 바람직하게는 나트륨 카보네이트의 존재하에 비닐 브로마이드, 비닐 요오다이드 또는 비닐 트리플레이트 화합물로 처리하는 것이다. 이 반응을 용매 혼합물, 바람직하게는 에탄올, 톨루엔 및 물의 혼합물 중에서 수행한다. 이 반응을 승온, 바람직하게는 약 80℃에서 약 0.1 내지 2시간, 바람직하게는 약 20분 동안 수행한다. 화학식 XV의 생성물을 통상적인 수단, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정으로 정제하여 단리시킨다. 출발물질인 비닐 브로마이드, 비닐 요오다이드 또는 비닐 트리플레이트 화합물은 플루카(Fluka)와 같은 제조업체에서 구입하거나 당분야에 익히 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 XVI 의 화합물의 제조
화학식 XVI의 화합물은 수소화 촉매, 바람직하게는 10% Pd/C의 존재하에 화학식 XV의 화합물을 수소화시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 다양한 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 테트라하이드로퓨란, 바람직하게는 메탄올 중에서, 실온 및 1 대기압 이상, 바람직하게는 1 대기압의 압력에서, 16 내지 72시간, 바람직하게는 약 72시간 동안 수행될 수 있다. 화학식 XVI의 생성물은 통상적인 수단, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정으로 정제하여 단리시킬 수 있다.
화학식 XVII의 화합물의 제조
중간체인 화학식 XVII의 4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민은 2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐아민(XVI)을 출발물질로 사용하여, 국제특허 공개공보 제WO01/97786호에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 XVII의 중간체를 사용하여, 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 방법 또한 국제특허 공개공보 제WO01/97786호에 기술되어 있다:
Figure 112005066209158-PCT00010
상기 식에서,
R1 및 R은 전술한 바와 같고;
L은 할로겐, -O-페닐 또는 O-저급 알킬과 같은 이탈기이고;
R3은 저급 알킬 및 -NR2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-(5 또는 6원 비방향족 헤테로사이클)이거나, 또는 하이드록시 또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬이거나, 또는 7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일이다.
상기 반응식 3에 따라, 화학식 Ic의 화합물은 하기 실시예에서 보다 상세히 기술하고 있는 바와 같이 화학식 IV의 중간체(국제특허 공개공보 제WO01/97786호에 기술된 공지된 화합물)로부터 통상적인 방식에 따라 제조될 수 있다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기술된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 경우에 따라 임의의 적당한 단리 또는 정제 방법, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후박 크로마토그래피, 예비 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 방법의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적당한 분리 및 단리 방법의 구체적인 설명은 하기 제조 및 실시예를 참고로 할 수 있다. 그러나, 다른 동등한 단리 또는 분리 방법 또한 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 잔기 R이 지방족 또는 방향족 아민 잔기와 같은 염기성 기를 함유하는 경우 염기성일 수 있다. 이 경우, 화학식 I의 화합물은 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.
이러한 전환은 적절한 산, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등 및 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 화학량론적 양 이상으로 처리하여 수행된다. 전형적으로, 유리 염기는 불활성 유기 용매, 예를 들어 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등에 용해되고, 산은 유사한 용매중에 첨가된다. 온도는 0 내지 50℃로 유지된다. 수득된 염은 동시에 침전되거나 보다 덜 극성인 용매와의 용액을 형성할 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염은 화학량론적 당량 이상의 적당한 염기, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드, 칼슘 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 암모니아 등으로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 유용한 약리학적 특성을 나타낸다. 구체적으로, 본 발명의 화합물들은 아데노신 수용체 리간드이고 아데노신 A2A 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
화합물들을 하기 시험에 따라 연구하였다
인간 아데노신 A2A 수용체
인간 아데노신 A2A 수용체를 셈리키 포레스트 바이러스(semliki forest virus) 발현 시스템을 이용하여 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 재조합적으로 발현시켰다. 세포를 수확하고, 원심분리하여 2회 세척하고, 균질화시킨 후, 다시 원심분리하여 세척하였다. 최종 세척된 막 펠렛을 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2 및 10mM MgCl2를 함유하는 트리스(50mM) 완충액(pH 7.4)(완충액 A)에 현탁시켰다. [3H]-SCH-58261(다이오니소티(Dionisotti) 등의 문헌[1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353; 1nM) 결합 분석법을 최종 부피 200㎕의 완충액 A중의 2.5㎍의 막 단백질, 0.5mg의 Ysi-폴리-l-리신 SPA 비드 및 0.1U 아데노신 데아미나제의 존재하에 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 크잔틴 아민 콘제너(congener)(XAC; 2μM)을 이용하여 비-특이적 결합을 한정하였다. 10μM 내지 0.3nM내의 10가지 농도에서 화합물을 시험하였다. 모든 분석법은 2중으로 수행하였고, 2회 이상 반복하였다. 분석 플레이트를 원심분리전 실온에서 1시간동안 항온처리한 후, 팩카드 탑카운트(Topcount) 섬광 계수기를 이용하여 결합된 리간드를 측정하였다. 비-선형 곡선 부합 프로그램을 이용하여 IC50값을 계산하고, 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식을 이용하여 Ki값을 계산하였다.
본 발명의 화합물의 pKi 값은 7.5 내지 9.0이다. 바람직한 화합물의 pKi는 8.5를 초과한다.
Figure 112005066209158-PCT00011
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로서 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들어 좌제의 형태로 직장투여되거나, 또는 예를 들어 주사용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체를 이용하여 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예를 들면 정제, 피복된 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고형 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체는, 예를 들면 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예를 들면 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-고형 또는 액체 폴리올 등이다.
약학 제제는 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변형시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들 또한 또다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및 경우에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 형성함을 포함하는, 약제의 제조 방법이 본 발명의 목표이다.
본 발명에 따르면 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 아데노신 수용체 길항 활성에 근거한 질병, 예를 들면 알츠하이머병, 파킨슨 병, 신경보호, 정신분열증, 불안, 동통, 호흡 부족, 우울증, 천식, 알레르기 반응, 저산소증, 허혈증, 발작 및 물질 남용을 조절하거나 예방하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 진정제, 근육 이완제, 정신병 치료제, 간질치료제, 경련 방지제 및 심근 보호제로서, 그리고 상응하는 약제를 제조하는데 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 증후는 중추신경제 장애를 포함하고, 예를 들면 특정 우울증 질환, 신경보호 및 파킨슨 병이다.
투여량은 광범위한 범위 내에서 다양할 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우의 개별적인 요건에 따라 조절될 것이다. 경구 투여의 경우, 성인을 위한 1일 투여량은 약 0.01mg 내지 약 1000mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학 적으로 허용가능한 염으로 다양할 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있고, 상기 상한치는 처방에 따라 초과될 수 있다.
정제 제제(습윤 과립화 )
Figure 112005066209158-PCT00012
제조 방법
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화시킨다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 적합한 밀링 장치에 과립을 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적합한 프레스상에서 압축시킨다.
캡슐 제제
Figure 112005066209158-PCT00013
제조
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기로 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 채운다.
하기 실시예는 본 발명을 예시할 뿐 그 범위를 한정하고자 함이 아니다.
실시예 1
모르폴린-4-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드
국제특허 공개공보 제WO01/97786호에서 (4-메톡시-7-페닐-벤조싸이아졸-2-일)-카밤산 벤질 에스터에 대해 기술한 바와 같이 7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민을 페닐 클로로포메이트와 먼저 반응시킨 후, 모르폴린과 반응시킨다. 일반적인 후처리, 예비 역상 HPLC를 수행하고, 최종적으로 건조-동결시켜 담갈색 분말의 상기 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=394(M+H+).
상기 실시예 1의 일반적 방법에 따라 하기 실시예 2 내지 7의 화합물을 제조하였다.
실시예 2
피페리딘-1-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메 이트 및 피페리딘을 사용하여, 담황색 분말의 상기 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e=392(M+H+).
실시예 3
1-사이클로헥실-3-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-1-메틸-유레아
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 사이클로헥실-메틸아민을 사용하여, 회백색 분말의 상기 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e=420(M+H+)).
실시예 4
4-하이드록시메틸-페피리딘-1-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드
7-[1,3]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 4-하이드록시메틸-피페리딘을 사용하여, 회백색 분말의 상기 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e=422(M+H+)).
실시예 5
(3-(7-[1,4] 다이옥세판 -6-일-4- 메톡시 - 벤조싸이아졸 -2-일)-1- 메틸 -1-(1- 메틸 -피페 리딘 -4-일)- 유레아
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 1-메틸-(4-메틸아미노)피페리딘을 사용하여, 담갈색 분말의 상기 표제 화 합물을 제조하였다(MS: m/e=435(M+H+)).
실시예 6
1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4,5]데칸을 사용하여, 회색 분말의 상기 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e=450(M+H+)).
실시예 7
4-하이드록시-페피리딘-1-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 4-하이드록시-피페리딘을 사용하여, 회백색 분말의 상기 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e=408(M+H+)).
실시예 8
5-메틸-싸이오펜-2-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드
국제특허 공개공보 제WO01/9786호에서 N-(4-메톡시-7-페닐-벤조싸이아졸-2-일)-벤즈아마이드에 대해 기술한 바와 같이 7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민 및 5-메틸-싸이오펜-2-카복실산을 반응시켰다. 일반적인 후처 리, 예비 역상 HPLC 및 최종 건조-동결을 수행하여 백색 분말의 상기 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=405(M+H+)).
상기 실시예 1의 일반적 방법에 따라 하기 실시예 9 내지 16의 화합물을 제조하였다.
실시예 9
N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-4-메톡시-벤즈아마이드
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민 및 4-메톡시-벤조산을 사용하여, 백색 분말의 상기 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e=415(M+H+)).
실시예 10
N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-4-플루오로-벤즈아마이드
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민 및 4-플루오로-벤조산을 사용하여, 백색 분말의 상기 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e=403(M+H+)).
실시예 11
사이클로헥산카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민 및 사이클로헥산카복실산을 사용하여, 백색 분말의 상기 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e=391(M+H+)).
실시예 12
N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아세트아마이드
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민 및 테트라하이드로피란-4-일 아세트산을 사용하여, 백색 분말의 상기 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e=407(M+H+)).
실시예 13
(R)-테트라하이드로-퓨란-2-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드
7-[1,4]-다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민 및 (R)-테트라하이드로퓨란-2-카복실산을 사용하여, 백색 분말의 상기 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e=379(M+H+)).
실시예 14
3-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민 및 3-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산을 사용하여, 상기 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e=389(M+H+)).
실시예 15
N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아이소니코틴아마이드
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민 및 아이소니코틴산을 사용하여, 상기 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e=386(M+H+)).
실시예 16
N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-2-메톡시-아이소니코틴아마이드
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민 및 2-메톡시-아이소니코틴산을 사용하여, 상기 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e=416(M+H+)).
상기 실시예 1의 일반적 방법에 따라 하기 실시예 17 내지 34의 화합물을 제조하였다.
실시예 17
트랜스 1-(4-하이드록시-사이클로헥실)-3-(4-메톡시-7-[1,4]다이옥세판-6-일-벤조싸이아졸-2-일)-1-메틸-유레아
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산올을 사용하여, 회백색 고체의 상기 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e=452(M+H+)).
실시예 18
(1S,4S)-2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메 이트 및 (1S,4S)-2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄을 사용하여, 회백색 고체의 상기 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e=422(M+H+)).
실시예 19
4-메톡시-피페리딘-1-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 4-메톡시-피페리딘을 사용하여, 회백색 고체의 상기 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e=438(M+H+)).
실시예 20
3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-유레아
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘을 사용하여, 백색 결정의 상기 표제 화합물을 제조하였다(수율: 56%, MS: m/e=419(M+H+), 융점: 152 내지 155℃).
실시예 21
트랜스-1-(4-하이드록시-사이클로헥실)-3-[4-메톡시-7-(테트하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-유레아
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 (트랜스)-4-메틸아미노-사이클로헥산올을 사용하여, 백색 결정의 상 기 표제 화합물을 제조하였다(수율: 76%, MS: m/e=420(M+H+)), 융점: 160℃).
실시예 22
시스-2-(4-하이드록시-사이클로헥실)-3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-유레아
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 (시스)-4-메틸아미노-사이클로헥산올을 사용하여, 백색 고체의 상기 표제 화합물을 제조하였다(수율: 70%, MS: m/e=420(M+H+)), 융점: 191 내지 193℃).
실시예 23
1-(4-시스-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-유레아
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 (시스)-1-메틸-4-메틸아미노-사이클로헥산올을 사용하여, 백색 분말의 상기 표제 화합물을 제조하였다(수율: 64%, MS: m/e=434(M+H+)), 융점: 211 내지 213℃).
실시예 24
3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-유레아
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민을 사용하여, 백색 고체의 상 기 표제 화합물을 제조하였다(수율: 16%, MS: m/e=406(M+H+), 융점: 237 내지 238℃).
실시예 25
3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-1-(테트라하이드로-퓨란-3-일메틸)-유레아
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 메틸-(테트라하이드로-퓨란-3-일메틸)-아민을 사용하여, 백색 결정의 상기 표제 화합물을 제조하였다(수율: 80%, MS: m/e=406(M+H+)), 융점: 185 내지 186℃).
실시예 26
(rac)-(엑소)-3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-1-(7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-유레아
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 (엑소)-메틸-(7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아민을 사용하여, 백색 결정의 상기 표제 화합물을 제조하였다(수율: 93%, MS: m/e=418(M+H+), 융점: 197 내지 200℃).
실시예 27
(rac)-(엔도)-3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-1-(7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-유레아
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 (엔도)-메틸-(7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아민을 사용하여, 백색 결정의 상기 표제 화합물을 제조하였다(수율: 45%, MS: m/e=418(M+H+), 융점: 214 내지 216℃).
실시예 28
4-아이소프로필-피페라진-1-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아마이드
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 1-아이소프로필-피페라진을 사용하여, 담황색 결정의 상기 표제 화합물을 제조하였다(수율: 36%, MS: m/e=419(M+H+), 융점: 200 내지 204℃).
실시예 29
1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아마이드
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸을 사용하여, 백색 결정의 상기 표제 화합물을 제조하였다(수율: 53%, MS: m/e=434(M+H+), 융점: 208 내지 209℃).
실시예 30
4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4- 일)-벤조싸이아졸-2-일]-아마이드
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘을 사용하여, 회백색 고체의 상기 표제 화합물을 제조하였다(수율: 56%, MS: m/e=406(M+H+), 융점: 90 내지 95℃).
실시예 31
(1S,4S)-2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아마이드
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 (1S,4S)-2-아자-5-옥사비사이클로-[2.2.1]헵탄을 사용하여, 백색 결정의 상기 표제 화합물을 제조하였다(수율: 52%, MS: m/e=390(M+H+), 융점: 193 내지 197℃).
실시예 32
2-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아마이드
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 2-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄을 사용하여, 회백색 결정의 상기 표제 화합물을 제조하였다(수율: 53%, MS: m/e=402(M+H+), 융점: 237 내지 239℃).
실시예 33
N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-2-(테트라하이드로 -피란-4-일)-아세트아마이드
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민 및 (테트라하이드로피란-4-일)-아세트산을 사용하여, 담황색 결정의 상기 표제 화합물을 제조하였다(수율: 17%, MS: m/e=391(M+H+), 융점: 218 내지 220℃).
실시예 34
N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-2-모르폴린-4-일메틸-아이소니코틴아마이드
2-클로로메틸-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)벤조싸이아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드(300mg, 0.72mmol) 및 모르폴린(2.1㎖, 25mmol)을 30분 동안 30℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 다이클로로메탄(15㎖) 및 나트륨 카보네이트 포화 수용액(15㎖)으로 처리하고, 상을 분리시키고 수층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 용출액 클로로포름/에틸아세테이트에서 클로로포름/메탄올)를 수행하여 백색 고체인 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율: 60%, MS: m/e=469(M+H+), 융점: 199 내지 201℃).
실시예 35
2-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드
상기 N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-2-모르 폴린-4-일메틸-아이소니코틴아마이드에 대해 기술한 바와 동일한 방식으로 2-클로로메틸-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드 및 2-메톡시-에틸아민으로부터 황색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율: 60%, MS: m/e=457(M+H+), 융점: 93 내지 95℃).
5-메틸-싸이오펜-2-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드에 대해 기술한 바와 동일한 방식으로 4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민 및 2-클로로메틸-아이소니코틴산으로부터 2-클로로메틸-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]아이소니코틴아마이드를 제조하였다(수율: 60%, MS: m/e=419(M+H+).
실시예 36
1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸을 사용하여, 담갈색 분말의 상기 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e=448(M+H+)).
실시예 37
4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-1-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메 이트 및 4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘을 사용하여, 담갈색 분말의 상기 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=436(M+H+)).
실시예 38
N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-4-플루오로-3-메틸-벤즈아마이드
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민 및 4-플루오로-3-메틸-벤조산을 사용하여, 5-메틸-싸이오펜-2-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드에 대해 기술한 바와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조하고 담갈색 분말로서 수득하였다(MS: m/e=417(M+H+)).
실시예 39
4-클로로메틸-N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-벤즈아마이드
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민 및 4-클로로메틸-벤조산을 사용하여, 5-메틸-싸이오펜-2-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드에 대해 기술한 바와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조하고 담갈색 분말로서 수득하였다(MS: m/e=434(M+H+)).
실시예 40
N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-4-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아마이드
국제특허 공개공보 제WO01/9786호에서 N-(4-메톡시-7-페닐-벤조싸이아졸-2-일)-4-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아마이드에 대해 기술한 바와 같이, 4-클로로메틸-N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-벤즈아마이드 및 피롤리딘을 반응시켰다. 일반적인 후처리, 예비 역상 HPLC 및 최종 건조-동결을 수행하여 담갈색 분말의 상기 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=468(M+H+)).
실시예 41
2-클로로메틸-N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아이소니코틴아마이드
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민 및 2-클로로메틸-아이소니코틴산을 사용하여, 5-메틸-싸이오펜-2-카복실산 (7-[1.4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드에 대해 기술한 바와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조하고 갈색 고체로서 수득하였다(MS: m/e=435(M+H+)).
실시예 42
N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-4-{[2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤즈아마이드
국제특허 공개공보 제WO01/97786호에서 N-(4-메톡시-7-페닐-벤조싸이아졸-2-일)-4-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아마이드에 대해 기술한 바와 같이 4-클로로메틸-N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-벤즈아마이드 및 N-(2-메톡시에틸)-메틸아민을 반응시켰다. 일반적인 후처리, 예비 역상 HPLC 및 최종 건조 -동결을 수행하여 담갈색 분말의 상기 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=486(M+H+)).
실시예 43
1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 5-메틸-싸이오펜-2-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드에 대해 기술한 바와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 수득하였다(MS: m/e=389(M+H+)).
실시예 44
N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-4-[(메틸-프로피오닐-아미노)-메틸]-벤즈아마이드
N-메틸프로피온아마이드(1㎖, 11mmol)에 나트륨 하이드라이드(4.8mg, 광유중의 60% 분산액, 0.2mmol)를 첨가하고, 4-클로로메틸-N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-벤즈아마이드(50mg, 1.2mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 55℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물(5㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(5㎖)로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 예비 HPLC로 최종 정제하고 최종 건조-동결시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(23mg, 수율: 42%, MS: m/e=484(M+H+)).
실시예 45
N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-아이소니코틴아마이드
국제특허 공개공보 제WO03/043636호에서 2-(2-메톡시-에틸아미노)-N-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-아이소니코틴아마이드에 대해 기술한 바와 같이, N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-브로모-아이소니코틴아마이드 및 N-(2-메톡시에틸)-메틸아민을 반응시켰다. 일반적인 후처리, 예비 역상 HPLC 및 최종 건조-동결을 수행하여 담갈색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=473(M+H+)).
실시예 46
N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-2-피롤리딘-1-일-아이소니코틴아마이드
국제특허 공개공보 제WO03/043636호에서 2-(2-메톡시-에틸아미노)-N-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-아이소니코틴아마이드에 대해 기술한 바와 같이 N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-브로모-아이소니코틴아마이드 및 피롤리딘을 반응시켰다. 일반적인 후처리, 예비 역상 HPLC 및 최종 건조-동결을 수행하여 담갈색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=455(M+H+)).
실시예 47
N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-2-피롤리딘-1-일메틸-1-아이소니코틴아마이드
국제특허 공개공보 제WO03/043636호에서 2-{(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-N-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-아이소니코틴아마이드에 대해 기술한 바와 같이 2-클로로메틸-N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아이소니코틴아마이드 및 N-(2-메톡시에틸)-메틸아민을 반응시켰다. 일반적인 후처리, 예비 역상 HPLC 및 최종 건조-동결을 수행하여 담황색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율: 48%, MS: m/e=469(M+H+), 융점: 108 내지 111℃).
실시예 48
N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-2-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-아이소니코틴아마이드
국제특허 공개공보 제WO03/043636호에서 2-{(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-N-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-아이소니코틴아마이드에 대해 기술한 바와 같이 2-클로로메틸-N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아이소니코틴아마이드 및 피롤리딘을 반응시켰다. 일반적인 후처리, 예비 역상 HPLC 및 최종 건조-동결을 수행하여 담살색 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율: 56%, MS: m/e=487(M+H+), 융점: 100 내지 107℃).
실시예 49
2-브로모-N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아이소니코틴아마이드
5-메틸-싸이오펜-2-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민 및 2-브로모-아이소니코틴산을 사용하여, 5-메틸-싸이오펜-2-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드에 대해 기술한 바와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조하고 회백색 분말로서 수득하였다(MS: m/e=452(M+H+)).
실시예 50
(트랜스)-2-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아세트아마이드
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민 및 (4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산을 사용하여, N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아세트아마이드에 대해 기술한 바와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조하고 백색 결정으로서 수득하였다(수율: 25%, MS: m/e=405(M+H+), 융점: 120 내지 145℃).
실시예 51
(R)-테트라하이드로-퓨란-2-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아마이드
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민 및 (R)-테트라하이드로-퓨란-2-카복실산을 사용하여, N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아세트아마이드에 대해 기술한 바와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조하고 회백색 고체로서 수득하였다(수율: 62%, MS: m/e=363(M+H+), 융점: 158 내지 161℃).
실시예 52
4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아마이드
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 4-하이드록시메틸-피페리딘을 사용하여, 상기 표제 화합물을 백색 결정으로서 제조하였다(수율: 87%, MS: m/e=406(M+H+), 융점: 202 내지 203.5℃).
실시예 53
1-(1-다이메틸아미노-피페리딘-4-일)-3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-유레아
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 N,N,N'-트라이메틸-피페리딘-1,4-다이아민을 사용하여, 상기 표제 화합물을 백색 결정으로서 제조하였다(수율: 77%, MS: m/e=448(M+H+), 융점: 167 내지 170℃).
실시예 54
N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-2-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-아세트아마이드
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민 및 (테트라하이드로퓨란-2-일)-아세트산을 사용하여, N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아세트아마이드에 대해 기술한 바와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 수득하였다(수율: 50%, MS: m/e=377(M+H+), 융점: 170 내지 174℃).
실시예 55
(엑소)-(+)-3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-1-(7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-유레아
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 (엑소)-메틸-(7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아민을 사용하여, 상기 표제 화합물을 라세미체로서 제조하였다. 키랄팩(Chiralpak) AD(용출액: 헵탄 중의 20% EtOH)으로 키랄 분리하여 첫 번째로 용출된 이성질체를 백색 결정으로서 수득하였다(수율: 39%, MS: m/e=418(M+H+), 융점: 185 내지 188℃).
실시예 56
(엑소)-(-)-3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-1-(7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-유레아
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민, 페닐 클로로포메이트 및 (엑소)-메틸-(7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아민을 사용하여, 상기 표제 화합물을 라세미체로서 제조하였다. 키랄팩 AD로 키랄 분리하여 두 번째로 용출된 이성질체를 백색 고체로서 수득하였다(수율: 29%, MS: m/e=418(M+H+), 융점: 155 내지 190℃).
중간체:
실시예 57
6-(4-메톡시페닐)-[1,4]-다이옥세판-6-올(VIII)
75℃의 오븐에서 1시간 동안 건조된 마그네슘(1.27g, 0.053mol)을 500㎖ 용적의 목이 세 개 달린 플라스크에서 THF(125㎖)와 함께 환류하에 교반하였다. 요오드 결정을 첨가하고 THF(50㎖) 중의 4-메톡시브로모벤젠 용액을 15분 동안 적가하였다. 10㎖의 용액을 첨가하였을 때, 반응이 개시되었다. 용액을 완전히 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 생성된 회색 용액을 0℃로 냉각시키고 THF(25㎖) 중의 1,4-다이옥세판-6-온(미국특허 제4410354호에 기술한 바와 같이 제조됨)(5.08g, 0.044mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 1N HCl을 사용하여, pH 1로 산성화시키고 에터(2×250㎖)로 추출하였다. 에터 추출액을 물로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시켜 끈적한 갈색 고체를 수득하였다(9.45g). 이를 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킨 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 관련 분획을 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다(6.21g, 63%).
실시예 58
6-(4-메톡시페닐)-[1,4]-다이옥세판(IX)
CH2Cl2 중의 6-(4-메톡시페닐)-[1,4]-다이옥세판-6-올(6.20g, 0.028mol)의 용액에 트라이에틸실란(3.53g, 0.031mol) 및 트라이플루오로아세트산(35.1g, 0.31mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. K2CO3 용액을 사용하여, 반응물의 pH가 10이 될 때까지 염기화시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 무수 상태로 증발시켜 적색 오일의 목적하는 생성물을 수득하였다(5.84g, 100%).
실시예 59
6-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-1,4-다이옥세팔(X)
100㎖ 용적의 목이 세 개 달린 플라스크에서 6-(4-메톡시페닐)-1,4-다이옥세판(5.84g, 0.028mol) 및 아세트산 무수물(40㎖)의 용액을 65℃로 가열하였다. 가열을 멈추고, 온도를 60 내지 70℃ 사이로 유지시키면서 구리(II) 나이트레이트(7.7g, 0.033mol)를 2시간 동안 나누어 첨가하였다(주의: 발열반응). 첨가가 끝난 후, 청색 현탁액을 65℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 물(400㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 고체 K2CO3을 pH 10이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×150㎖). 조합된 유기층을 건조 시키고(MgSO4), 여과시키고 증발시켜 적색 오일을 수득하였다(7.37g). 조 생성물을 20 내지 30% EtOAc-헥산으로 용출시킨 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 관련 분획을 혼합하고 농축시켜 주황색 오일의 목적하는 생성물을 수득하였다(5.80g, 83%, MS: m/e=254(M+H+)).
실시예 60
7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일아민(XI)
국제특허 공개공보 제WO01/97786호에서 4-메톡시-7-페녹시-벤조싸이아졸-2-일-아민에 대해 기술한 바와 동일한 방식으로 6-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-1,4-다이옥세판으로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다(수율: 57%, MS: m/e=281(M+H+)).
실시예 61
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일-아민(XVII)
(a) 2-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란
DMSO(25㎖) 중의 4-브로모-2-니트로아니솔(1.30g, 5.60mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)다이보론(1.57g, 6.16mmol), 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(123mg, 0.17mmol) 및 칼륨 아세테이트(1.65g, 16.8mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(1/2 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 에틸 아세테이트)를 수행하여 회백색 고체의 2-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란(1.39g)을 수득하였다(ES-MS m/e(%): 280(M+H+, 100)).
(b) 4-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피란
에탄올(33㎖) 및 톨루엔(82㎖) 중의 2-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란(4.36g)(15.6mmol) 및 트라이플루오로메탄설폰산 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일 에스터(3.30g, 14.2mmol)의 교반된 용액에 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(580mg, 0.71mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 2M 나트륨 카보네이트 포화 수용액(16.5㎖, 33.0mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 물에 붓고 에틸 아세테이트를 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(1/4 에틸 아세테이트/헥산)를 수행하여 4-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피란(2.00g, 60%)을 담황색 고체로서 수득하였다(ES-MS m/e(%): 253(M+NH4 +, 100), 236(M+H+, 24).
(c) 2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐아민
메탄올(70㎖) 및 다이크로로메탄(70㎖) 중의 4-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피란(3.30g, 14.0mmol)의 교반된 용액에 스패출러로 소량 덜은 10% Pd/C을 첨가한 후, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 다이클로로메탄으로 세척하고, 여과액을 진공하에 농축 시켜 2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐아민(2.75g, 95%)을 회백색 결정 고체로서 수득하였다(ES-MS m/e(%): 208(M+H+, 100)).
(d) 1-벤조일-3-[2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-싸이오우레아
아세톤(60㎖) 중의 암모늄 로다나이드(1.11g, 14.6mmol)의 교반된 용액에 벤조일 클로라이드(1.54㎖, 13.3mmol)를 적가하고 혼합물을 10분 동안 환류하에 가열하였다. 아세톤(30㎖) 중의 2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐아민(2.75g, 13.3mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나트륨 바이카보네이트 용액에 붓고 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(1/1 에틸 아세테이트/헥산)를 수행한 후, 에터로 분쇄하여 1-벤조일-3-[2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-싸이오유레아(3.25g, 66%)를 백색 고체로서 수득하였다(ES-MS m/e(%): 371(M+H+, 100)).
(e) [2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-싸이오유레아
메탄올(45㎖) 중의 1-벤조일-3-[2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-싸이오유레아(3.25g, 8.77mmol)의 교반된 용액에 5.3M 나트륨 메틸레이트 용액(0.25㎖, 1.32mmol)을 적가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트) 를 수행하여 [2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-싸이오유레아(1.90g, 81%)를 백색 발포체로서 수득하였다(ES-MS m/e(%): 267(M+H+, 100).
(f) 4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일-아민
80℃로 가열된 아세트산(20㎖) 중의 [2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-싸이오유레아(1.90g, 7.13mmol)의 교반된 용액에 브롬산(아세트산 중의 5.7M 용액)(1.45㎖, 8.27mmol)을 적가하고 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DMSO(0.56㎖, 7.85mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 80℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나트륨 바이카보네이트 용액에 천천히 붓고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 생성된 결정을 여과시켜 수거하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모액층을 분리하고 유기층을 진공하에서 5㎖로 농축시켰다. 여과시켜 두 번째로 수득된 결정을 수거하고 첫 번째 결정과 혼합하여 4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민(920mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다(ES-MS m/e(%): 265(M+H+, 100).

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I
    Figure 112005066209158-PCT00014
    상기 식에서,
    R1은 1,4-다이옥세파닐 또는 테트라하이드로피란-4-일이고;
    R2는 저급 알킬 및 -NR2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -N(R)-(CH2)n-(5 또는 6원 비방향족 헤테로사이클)이거나; 또는 -(CH2)n-OH, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-(5 또는 6원 비방향족 헤테로사이클)이거나; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, -CH2N(R)(CH2)2OCH3, -N(R)(CH2)2OCH3, -CH2-모르폴리닐 또는 -CH2-피롤리디닐로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-(5 또는 6원 방향족 헤테로사이클)이거나; 또는 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-사이클로알킬이거나; 또는 하이드록시 또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -N(R)-사이클로알킬 이거나; 또는 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 저급 알킬, -CH2-피롤리딘-1-일, -CH2-모르폴리닐, -CH2N(R)(CH2)2OCH3 또는 -CH2-N(R)C(O)-저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나; 또는 1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4,5]데칸이거나; 또는 2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄이거나; 또는 1-옥사-8-아자-스피로[4,5]데칸이거나; 또는 -N(R)-7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일이거나; 또는 2-아자-비사이클로[2.2.2]데칸이고;
    R은 수소 또는 저급 알킬이고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I
    Figure 112005066209158-PCT00015
    상기 식에서,
    R1은 1,4-다이옥세파닐이고;
    R2는 -(CH2)n-OH, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -N(R)-(CH2)n-(5 또는 6원 비방향족 헤테 로사이클)이거나; 또는 -(CH2)n-OH로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-(5 또는 6원 비방향족 헤테로사이클)이거나; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 -CH2-피롤리디닐로 치환되거나 치환되지 않은 -N(R)-(CH2)n-(5 또는 6원 방향족 헤테로사이클)이거나; 또는 사이클로알킬이거나; 또는 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않은 -N(R)-사이클로알킬이거나; 또는 저급 알콕시, 할로겐, -(CH2)n-모르폴리닐, -(CH2)n-피롤리디닐 또는 -CH2-N(CH3)C(O)-저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나; 또는 1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4,5]데칸이거나; 또는 2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄이거나; 또는 1-옥사-8-아자-스피로[4,5]데칸이거나; 또는
    R1이 테트라하이드로피란-4-일이고;
    R2가 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -N(R)-(CH2)n-(5 또는 6원 비방향족 헤테로사이클)이거나; 또는 -(CH2)n-(5 또는 6원 비방향족 헤테로사이클)이거나; 또는 하이드록시 또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -N(R)-사이클로알킬이거나; 또는 4-위치에서 하이드록시 및 저급 알킬로 치환된 피페리딘-1-일이거나; 또는 4-위치에서 아이소프로필로 치환된 피페라진-1-일이거나; 또는 -CH2-모르폴리닐로 치환된 피리딘-4-일이거나; 또는 -CH2NH(CH2)2OCH3으로 치환된 피리딘-4-일이거나; 또는 -N(R)-7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일이거나; 또는 2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄이거나; 또는 2-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄이거나; 또는 1,4- 다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸이고;
    R은 수소 또는 저급 알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 1,4-다이옥세판-6-일이고, R2가 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    모르폴린-4-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
    피페리딘-1-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
    1-사이클로헥실-3-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-1-메틸-유레아,
    4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
    3-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-1-메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-유레아,
    1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
    4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
    5-메틸-싸이오펜-2-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
    N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-4-메톡시-벤즈아마이드,
    N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-4-플루오로-벤즈아마이드,
    사이클로헥산카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
    N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아세트아마이드,
    (R)-테트라하이드로-퓨란-2-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
    3-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
    N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아이소니코틴아마이드,
    N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-2-메톡시-아이소니코틴아마이드,
    트랜스-1-(4-하이드록시-사이클로헥실)-3-(4-메톡시-7-[1,4]다이옥세판-6-일-벤조싸이아졸-2-일)-1-메틸-유레아,
    (1S,4S)-2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
    4-메톡시-피페리딘-1-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조
    싸이아졸-2-일)-아마이드,
    4-클로로메틸-N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-아마이드,
    N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-4-[(메틸-프로피오닐-아미노)-메틸]-벤즈아마이드, 및
    N-(7-[1,4]다이옥세판-6-일-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-2-피롤리딘-1-일-아이소니코틴아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 테트라하이드로피란-4-일이고, R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-유레아,
    트랜스-1-(4-하이드록시-사이클로헥실)-3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-유레아,
    시스-1-(4-하이드록시-사이클로헥실)-3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-유레아,
    1-(4-시스-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-유레아,
    3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-유레아,
    3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-유레아,
    (rac)-(엑소)-3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-1-(7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-유레아,
    (rac)-(엔도)-3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-1-(7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-유레아,
    4-아이소프로필-피페라진-1-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아마이드,
    1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아마이드,
    4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아마이드,
    (1S,4S)-2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아마이드,
    2-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아마이드,
    N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아세트아마이드,
    N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-2-모르폴린-4-일메틸-아이소니코틴아마이드,
    2-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드,
    (트랜스)-2-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아세트아마이드,
    4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-아마이드,
    (엑소)-(+)-3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-1-(7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-유레아, 및
    (엑소)-(-)-3-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일]-1-메틸-1-(7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-유레아로 이루어진 군으로부터 선택된 화 합물.
  7. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득함, 또는 (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ic의 화합물을 수득함, 및 경우에 따라 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킴을 포함하는,
    제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112005066209158-PCT00016
    화학식 III
    Figure 112005066209158-PCT00017
    화학식 I
    Figure 112005066209158-PCT00018
    [상기 식에서,
    R1 및 R2는 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.]
    화학식 IV
    Figure 112005066209158-PCT00019
    화학식 V
    Figure 112005066209158-PCT00020
    화학식 Ic
    Figure 112005066209158-PCT00021
    상기 식에서,
    R1 및 R은 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고;
    L은 할로겐, -O-페닐 또는 O-저급 알킬과 같은 이탈기이고;
    R3은 저급 알킬 및 -NR2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-(5 또는 6원 비방향족 헤테로사이클)이거나, 또는 하 이드록시 또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬이거나, 또는 7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일이다.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 6 항에 따른 방법 또는 이와 동등한 방법에 의해 제조된 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제.
  10. 제 9 항에 있어서,
    아데노신 수용체와 관련된 질병을 치료하기 위한 약제.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 질병을 치료하기 위한 용도.
  12. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 아데노신 A2A 수용체 관련 질병의 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  13. 전술한 본 발명.
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