CN1325052C - 苯并噻唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐，其中R是氢；-(CH2)n-苯基，所述基团可任选被卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或-N(R')-C(0)-低级烷基取代；-(CH2)n吡啶基，所述基因可任选被低级烷基取代；-(CH2)n-C3-6-环烷基，所述基团可任选被羟基取代；-(CH2)n-N(R')-C3-6-环烷基，所述基团可任选被羟基取代；-(CH2)n-苯并[1，3]-二氧杂环戊烯基；-(CR'2)n-噻吩基，所述基团可任选拔低级烷基取代；-(CR'2)n-噻唑基，所述基团可任选被低级烷基取代；-(CH2)n-C(O)-噻吩基，所述基团可任选被卤素取代；-(CH2)n-呋喃基，所述基团可任选被低级烷基取代；-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-噻吩基；－(CHR')n-苯并呋喃-2-基；-(CH2)n-苯并[b]噻吩基，所述基团可任选被低级烷基取代；-(CH2)n-N(R')-C(O)-苯基，所述基团可任选被卤素或低级烷氧基取代；-(CH2)n-C(0)-苯基，所述基团可任选被低级烷氧基取代；-(CH2)n-C(0)-2，3-二氢-苯并[l，4]二氧杂环己烯-6-基；－(CH2)n-N(R')-C(O)-吡啶基；-(CH2)n-四氢呋喃基；-CH-二苯基；-CH(苯基)-吡啶基；-(CH2)n-l-氧代-l，3-二氢-异吲哚-2-基；-(CH2)n-l，3-二氧代-l，3-二氢-异吲哚-2-基；-(CH2)n-CH(苯基)-四氢吡喃基；-(CH2)n-l-氧代-l，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基或-(CH2)n-S-[1，3，4]噻二唑-2-基，所述基团可任选被氨基取代；R’是氢或低级烷基，其中在R’2的情况下，其是彼此独立的；且n是0、l、2、3或4。式Ⅰ化合物对A2A-受体具有良好的亲和性，因此可用于治疗涉及该受体的疾病

Description

苯并噻唑衍生物
本发明涉及通式I化合物及其可药用酸加成盐：
Figure C0282360400071
其中
R是
氢，
-(CH2)n-苯基，所述基团可任选被卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或-N(R’)-C(O)-低级烷基取代，
-(CH2)n-吡啶基，所述基团可任选被低级烷基取代，
-(CH2)n-C3-6-环烷基，所述基团可任选被羟基取代，
-(CH2)n-N(R’)-C3-6-环烷基，所述基团可任选被羟基取代，
-(CH2)n-苯并[1，3]-二氧杂环戊烯基，
-(CR’2)n-噻吩基，所述基团可任选被低级烷基取代，
-(CR’2)n-噻唑基，所述基团可任选被低级烷基取代，
-(CH2)n-C(O)-噻吩基，所述基团可任选被卤素取代，
-(CH2)n-呋喃基，所述基团可任选被低级烷基取代，
-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-噻吩基，
-(CHR’)n-苯并呋喃-2-基，
-(CH2)n-苯并[b]噻吩基，所述基团可任选被低级烷基取代，
-(CH2)n-N(R’)-C(O)-苯基，所述基团可任选被卤素或低级烷氧基取代，
-(CH2)n-C(O)-苯基，所述基团可任选被低级烷氧基取代，
-(CH2)n-C(O)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基，
-(CH2)n-N(R’)-C(O)-吡啶基，
-(CH2)n-四氢呋喃基，
-CH-二苯基，
-CH(苯基)-吡啶基，
-(CH2)n-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基，
-(CH2)n-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基，
-(CH2)n-CH(苯基)-四氢吡喃基，
-(CH2)n-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基或
-(CH2)n-S-[1，3，4]噻二唑-2-基，所述基团可任选被氨基取代；
R’是氢或低级烷基，其中在R’2的情况下，其是彼此独立的；且n是0、1、2、3或4。
现出人意料地发现通式I化合物是腺苷受体的配体。具体来说，本发明化合物对A2A-受体具有良好亲和性，并且对A1-和A3受体具有高选择性。
腺苷通过与特定的细胞表面受体相互作用来调节多种生理学功能。在1982年首次提出了腺苷受体作为药物靶点的可能性。腺苷同时在结构学和代谢方面与生物活性的核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)和环腺苷一磷酸(cAMP)有关；并且同时在结构学和代谢方面与生物化学甲基化试剂S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)有关；其在结构上与辅酶NAD、FAD和辅酶A有关；并且与RNA有关。腺苷和这些相关的化合物一起对于调节细胞代谢的许多方面以及调节不同的中枢神经系统活性具有重要意义。
腺苷受体被分类成A1、A2A、A2B和A3受体，属于G蛋白偶联的受体家族。腺苷激活腺苷受体引发信号传导机制。这些机制依赖于与G蛋白结合的受体。每一种腺苷受体亚型均通过腺苷酸环化酶效应器系统进行分类表征，该系统使用cAMP作为第二信使。与Gi蛋白偶联的A1和A3受体抑制腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平降低；而A2A和A2B受体与Gs蛋白偶联并激活腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平升高。已知A1受体系统包括磷脂酶C的激活以及钾和钙离子通道的调节。A3亚型除了与腺苷酸环化酶结合外，还可以刺激磷脂酶C，从而激活钙离子通道。
由各种物种(犬、人、大鼠、狗、鸡、牛、豚鼠)克隆了A1受体(326-328个氨基酸)，在哺乳动物物种之间该受体具有90-95％的序列同一性。由犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆了A2A受体(409-412个氨基酸)。由人和小鼠克隆了A2B受体(332个氨基酸)，人A2B与人A1和A2A受体具有45％的同源性。由人、大鼠、狗、兔子和绵羊克隆了A3受体(317-320个氨基酸)。
有人提出A1和A2A受体亚型在腺苷对能量供给的调节中起补充作用。腺苷是一种ATP的代谢产物，它从细胞扩散并局部地产生作用而激活腺苷受体，以降低氧的需求(A1)或增加氧供给(A2A)，从而恢复组织内能量的供需平衡。两种亚型的作用都是增加组织可以利用的氧的量，并使细胞免受因短时间的氧失衡所引起的损伤。内源性腺苷的一个重要功能是防止创伤例如组织缺氧、局部缺血、低血压和癫痫发作过程中的损伤。
此外，已知腺苷受体激动剂与表达大鼠A3受体的肥大细胞的结合导致三磷酸肌醇和胞内钙浓度增高，这增强了抗原诱导的炎性介质的分泌。因此，A3受体在介导哮喘发作和其它过敏反应中起作用。
腺苷是一种神经调质，它能够调节脑生理功能的多个方面。内源性腺苷—能量代谢与神经元活性之间的中枢连接物—随着行为状态和(病)生理状况而改变。在能量需求增加和能量利用降低的条件下(例如组织缺氧、低血糖和/或过度神经元活性)，腺苷提供有力的保护反馈机制。在很多神经和精神疾病例如癫痫、睡眠、运动障碍(帕金森病或亨廷顿舞蹈病)、阿尔茨海默氏病、抑郁症、精神分裂症或成瘾中，与腺苷受体的相互作用代表着治疗干预的有希望的靶点。在创伤例如组织缺氧、局部缺血和癫痫发作之后，神经递质释放增加。这些神经递质最终引起神经变性和神经死亡，这会引起脑损伤或个体死亡。因此，模拟腺苷的中枢抑制作用的腺苷A1激动剂可用作神经保护剂。有人提出腺苷是一种内源性抗惊厥剂，可以抑制兴奋性神经元释放谷氨酸并抑制神经元放电。因此，腺苷激动剂可用作抗癫痫剂。腺苷拮抗剂可以刺激CNS的活性，并且已证实其可用作认知促进剂。选择性A2a拮抗剂在治疗各种形式的痴呆，例如在阿尔茨海默氏病中的痴呆，和神经变性病症例如中风中具有潜在治疗作用。腺苷A2a受体拮抗剂调节纹状体GABA能神经元的活性，并调节平滑肌和良好协调运动，从而给帕金森病症状提供了可能的治疗。腺苷还参与镇静、催眠状态、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸、抑郁症和药物成瘾(安非他明、可卡因、阿片样物质、酒精、烟碱、大麻素)所涉及的生理学过程。因此，作用于腺苷受体的药物具有作为镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗焦虑药、镇痛药、呼吸兴奋药、抗抑郁药和治疗药物滥用的潜在治疗价值。它们还可用于治疗ADHD(注意力缺陷-多动症)。
腺苷在心血管系统中的一个重要作用是作为心脏保护剂。内源性腺苷水平会在局部缺血和组织缺氧时增加，并在创伤期间和之后(预适应)保护心脏组织。通过作用于A1受体，腺苷A1激动剂可保护心脏不受心肌缺血和再灌注引起的损伤。A2a受体对肾上腺素能功能的调节影响可涉及多种病症例如冠状动脉疾病和心力衰竭。对于希望提高抗肾上腺素能反应的情形，例如在急性心肌缺血期间，A2a拮抗剂可以有治疗价值。作用于A2a受体的选择性拮抗剂还可以提高腺苷在终止室上性心律失常方面的有效性。
腺苷调节肾功能的许多方面，包括肾素释放、肾小球滤过率和肾脏血流。拮抗腺苷的肾脏作用的化合物是潜在的肾脏保护剂。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗剂可以用于治疗哮喘和其它过敏反应，或者可用于治疗糖尿病和肥胖。
许多文献描述了关于腺苷受体的现有知识，例如下列出版物：
Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，
Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，
J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，
J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，
J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，
J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，
J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，
Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)，
Am.J.Physiol.，276，H1113-1116，(1999)或
Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本发明的目的是式I化合物本身，式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗涉及腺苷A2受体的疾病的药物中的应用，其制备方法，基于本发明化合物的药物及它们的生产方法，以及式I化合物在控制或预防基于腺苷系统的调节作用的疾病中的应用，这些疾病是例如阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸不足、抑郁、药物成瘾例如安非他明、可卡因、阿片样物质、酒精、烟碱、大麻素成瘾，或哮喘、过敏反应、组织缺氧、局部缺血、癫痫发作和物质滥用。此外，本发明化合物可用作镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和用于病症例如冠状动脉疾病和心力衰竭的心脏保护剂。本发明最优选的适应症是基于A2A受体拮抗活性的那些，包括中枢神经系统病症，例如阿尔茨海默氏病、某些抑郁症、药物成瘾、神经保护和帕金森病以及ADHD的治疗或预防。
本文中所用的术语“低级烷基”是指含有1-6个碳原子的饱和的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”是指经由氧原子连接的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述酸是例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
其中R是氢的式I化合物是优选的本发明化合物，例如下述化合物：4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸酰胺。
其中R是任选被卤素、低级烷氧基或低级烷基取代的-(CH2)n-苯基的
式I化合物也是优选的，例如下列化合物：
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸苯乙基-酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸3-氯-苄基酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸2-氯-苄基酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸2-甲氧基-苄基酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(4-氯-苯基)-乙基]-酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺或
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-间甲苯基-乙基)-酰胺。
其中R是-(CH2)n-吡啶基的式I化合物也是优选的，例如下列化合物：
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸吡啶-3-基酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺或
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺。
其中R是-(CHR’)n-噻吩基或可任选被卤素取代的-(CH2)n-C(O)-噻吩基的化合物也是优选的，例如下列化合物：
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-噻吩-3-基-乙基)-酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-酰胺或
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(1-甲基-2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺。
一组优选的化合物是其中R是可任选被低级烷基取代的-(CHR’)n-噻唑基的化合物，例如下述化合物：
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法制得，例如通过下述方法制得，该方法包括
a)将式(5)化合物
Figure C0282360400131
与式(6)化合物反应
                        H2NR    (6)
以生成式I化合物
Figure C0282360400132
其中R如上所定义，或者
b)将式(8)化合物环合
以生成式I化合物
其中R如上所定义，并且
如果需要的话，将所得化合物转化成可药用酸加成盐。
式I化合物可依据方法a)和b)，并且采用下列反应方案1和2制得。更详细地进一步描述了84个实施例的制备。
                   反应方案1
Figure C0282360400141
其中R如上所述，且CDI是1，1’-羰基-二咪唑。
WO 01/97786中描述了式(1)原料化合物的制备。
依据反应方案1，如下所述制备式I化合物：
将草酸二乙酯(2)加热至约120℃。将2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基胺(1)非常小心地以少量多次的方式加入，将该混合物在约180℃加热90分钟。冷却至室温并过滤后，加入正己烷。通过过滤收集所得沉淀。用己烷洗涤并干燥后，获得了N-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-草氨酸乙酯(3)。然后向在煮沸的二甲苯内的所得式(3)化合物中用约30分钟以少量多次的方式加入五硫化磷。将该混合物回流约5小时，冷却至室温，过滤。用1N NaOH萃取该溶液。将水相用甲苯洗涤，过滤，在0-5℃用浓盐酸处理直至达到pH 1。将沉淀过滤，获得了(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-硫代-乙酸(4)。
将(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-硫代-乙酸(4)在1N NaOH中的溶液以让温度不超过10℃的速度加到铁氰化钾的水溶液中。将该混合物在10℃搅拌3小时，加入浓盐酸直至达到pH1。将沉淀过滤，干燥，获得了4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(5)。将式(5)化合物和1，1’-羰基-二咪唑在二甲基甲酰胺中的悬浮液于室温搅拌约1小时。加入式(6)化合物例如苄基胺，继续搅拌约20小时后，加入水。用乙酸乙酯萃取，通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，获得了式I化合物。
依据反应方案1，制备了实施例3-实施例84。
                      反应方案2
其中R如上所定义。
依据反应方案2，在二甲基甲酰胺中将相应的式(7)的氯乙酰胺和硫用三乙胺处理，将该混合物在室温搅拌约15小时。然后加入2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基胺(1)和正丙醇，在室温继续搅拌6小时。将该混合物回流2天。将沉淀出的晶体过滤，用正丙醇洗涤，获得了式(8)化合物。
将式(8)化合物在1N氢氧化钠水溶液中的悬浮液加到铁氰化钾的水溶液中。将该混合物在50℃搅拌约30分钟，然后在室温搅拌过夜。通过过滤分离出沉淀，溶解在二氯甲烷中，通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了式I化合物。
依据反应方案2，制备了实施例1和2。
分离和纯化化合物
如果需要的话，可通过任意合适的分离或纯化方法进行本文所述化合物和中间体的分离和纯化，所述方法有例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低压或高压液相色谱法或这些方法的组合。关于合适的分离和纯化方法的具体举例说明可参见下文中的制备和实施例。然而，当然也可以使用其它等同的分离或纯化方法。
式I化合物的盐
式I化合物可以是碱性的，例如当残基R含有碱性基团例如脂族或芳族胺基团时，式I化合物是碱性的。在这样的情况下，可将式I化合物转化成相应的酸加成盐。
转化可通过用至少化学计算量的合适的酸处理来进行，所述酸有例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。通常是将游离碱形式的本发明化合物溶解在惰性有机溶剂例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并将酸加到类似溶剂中。把温度保持在0℃-50℃。所形成的盐自发地沉淀出来，或者可用极性较弱的溶剂让其从溶液中沉淀出来。
可通过用至少化学计算量的合适的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氨等处理来将式I化合物的酸加成盐转化成相应的游离碱。
式I化合物及其可药用加成盐具有有价值的药理学特性。具体而言，发现本发明化合物是腺苷受体配体，并且对腺苷A2A受体具有高亲和性，对A1和A3受体具有良好选择性。
按照下文中给出的试验对化合物进行研究。
                        人腺苷A1受体
用塞姆利基森林病毒表达系统在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达人腺苷A1受体。收获细胞，通过离心洗涤两次，匀化并再次通过离心进行洗涤。将最后洗涤的膜沉积物悬浮在Tris(50mM)缓冲液中，所述缓冲液中含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2(pH 7.4)(缓冲液A)。在96孔培养板中进行[3H]-DPCPX(([丙基-3H] 8-环戊基-1，3-二丙基黄嘌呤)；0.6nM)结合试验，试验在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-l-赖氨酸SPA珠和0.1U腺苷脱氨酶的存在下、在最终体积为200μl的缓冲液A中进行。用黄嘌呤胺同类物(XAC；2μM)测定非特异性结合。在10μM至0.3nM的10种浓度下对化合物进行测定。所有试验均一式两份地进行并且重复至少两次。将测定培养板在室温下保温1小时，然后离心并用PackardTopcount闪烁计数器测定结合的配体。用非线性曲线拟合程序计算IC50值并用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。
                        人腺苷A2A受体
用塞姆利基森林病毒表达系统在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达人腺苷A2A受体。收获细胞，通过离心洗涤两次，匀化并再次通过离心进行洗涤。将最后洗涤的膜沉积物悬浮在Tris(50mM)缓冲液中，所述缓冲液中含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2(pH 7.4)(缓冲液A)。在96孔培养板中进行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br.J.Pharmacol.121，353；1nM)结合试验，试验在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-l-赖氨酸SPA珠和0.1U腺苷脱氨酶的存在下、在最终体积为200μl的缓冲液A中进行。用黄嘌呤胺同类物(XAC；2μM)测定非特异性结合。在10μM至0.3nM的10种浓度下对化合物进行测定。所有试验均一式两份地进行并且重复至少两次。将测定培养板在室温下保温1小时，然后离心并用Packard Topcount闪烁计数器测定结合的配体。用非线性曲线拟合程序计算IC50值并用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。
结果表明，式I化合物对A2A受体具有良好亲和性，并且对A1受体具有高选择性。优选的化合物表现出pKi＞7.5。
 实施例号     hA1(pKi)   hA2(pKi)
    1     5.4     7.6
    6     5.9     7.7
    9     5.4     7.8
    13     5.2     7.5
    15     5.6     7.7
    16     5.4     7.5
    22     5.9     8.4
    25     5.1     7.6
    49     5.8     7.5
    54     5.9     8.2
    55     5.2     7.6
    57     5.8     7.7
    59     5.2     7.5
    62     5.7     7.5
    63     6.0     7.7
    64     5.9     7.6
    65     6.3     7.6
    71     5.9     7.6
    73     5.8     7.5
    77     6.3     8.3
    81     6.7     8.9
式I化合物及式I化合物的可药用盐可，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式经口服给药。但也可例如以栓剂的形式直肠给药，或者以注射液的形式胃肠外给药。
式I化合物可用药物惰性的、无机或有机载体加工以生产药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，可用作例如制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体是，例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体的多元醇等。根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适宜载体是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适宜载体是，例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或者液体多元醇等。
此外，药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们还可包含其它治疗学上有益的物质。
含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性的载体的药物及其生产方法也是本发明的目的，所述生产方法包括，将一种或多种式I化合物和/或可药用酸加成盐以及，如果需要的话，一种或多种其它治疗学上有益的物质与一种或多种治疗学惰性的载体一起制成盖仑给药形式。
根据本发明，式I化合物及其可药用盐可用于控制或预防基于腺苷受体拮抗活性的疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸不足、抑郁、哮喘、过敏反应、组织缺氧、局部缺血、癫痫发作和物质滥用。此外，本发明的化合物还可用作镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和心脏保护剂以及用于生产相应的药物。
根据本发明，最优选的适应症包括中枢神经系统疾病，例如某些抑郁症、神经保护和帕金森病的治疗或预防。
剂量可在较宽的限度内变化，但在每个具体病例中，当然应根据个体需求进行调整。在口服给药的情况下，对于成人的日剂量可以为约0.01mg-约1000mg通式I化合物或相应量的其可药用盐。该日剂量可以以单次剂量给药，或者以划分的剂量给药，此外，当需要时，剂量也可超过上限。
                          片剂(湿法制粒)
   项      成分      mg/片
1.2.3.4.5. 式I化合物无水乳糖DTGSta-Rx 1500微晶纤维素硬脂酸镁总计     5mg51256301167     25mg251056301167    100mg100306301167     500mg500150301501831
制备方法
1.混合1、2、3和4项并用纯水制粒。
2.在50℃下干燥该颗粒。
3.用适宜的研磨设备使该颗粒过筛。
4.加入第5项并混合3分钟；在适宜的压片机上压片。
                       胶囊制剂
项 成分 mg/胶囊
1.2.3.4.5. 式I化合物含水乳糖玉米淀粉滑石粉硬脂酸镁总计   5mg515925101200   25mg2512335152200   100mg10014840102300    500mg500---70255600
制备方法
1.将1、2和3项在适宜的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充到适合的胶囊中。
下列制备和实施例用来举例说明本发明，而不是限制本发明的范围。
                               实施例1
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸酰胺
a)2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-2-硫代-乙酰胺
将在2ml二甲基甲酰胺中的173mg(1.85mmol)氯乙酰胺和119mg(3.70mmol)硫用772μl(5.55mmol)三乙胺处理，将该混合物在室温搅拌15小时。然后加入385mg(1.85mmol)2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基胺和10ml正丙醇，在室温继续搅拌6小时。将该混合物回流2天。将沉淀出的晶体过滤，用正丙醇洗涤，获得了320mg(59％)2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-2-硫代-乙酰胺，为红棕色晶体。
MS m/e(％)：296(M+H+，100)，
MA:C13H17N3O3S(295.357)的计算值：C，52.87；H，5.80；N，14.23；S，10.86
实测值：C，52.38；H，5.82；N，13.85；S，10.86
b)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸酰胺
将220mg(0.75mmol)2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-2-硫代-乙酰胺在2.88ml 1N氢氧化钠水溶液中的悬浮液加到813mg(2.47mmol)铁氰化钾在2ml水中的溶液中。将该混合物在50℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。通过过滤分离出沉淀，溶解在二氯甲烷中，通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷1/1洗脱，获得了4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸酰胺，32mg(15％)，为黄色晶体，mp.：228-230℃，MS m/e(％)：294(M+H+，100)。
                                实施例2
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
a)N-(4-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-2-硫代-乙酰胺
将在10ml二甲基甲酰胺中的919mg(4.80mmol)α-氯-4-氟-N-乙酰苯胺和308mg(9.60mmol)硫用2.01ml(14.4mmol)三乙胺处理，将该混合物在室温搅拌2天。然后加入在5ml二甲基甲酰胺和25ml正丙醇中的1.00g(4.80mmol)2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基胺，继续在室温搅拌6小时。将该混合物回流6.5小时。将沉淀出的晶体过滤，用水洗涤，干燥，获得了434mg(24％)N-(4-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-2-硫代-乙酰胺，为红色粉末，mp.：206-208℃，MS m/e(％)：390(M+H+，100)。
b)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
将100mg(0.26mmol)N-(4-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-2-硫代-乙酰胺在3.60ml1N氢氧化钠水溶液中的悬浮液加到285mg(0.87mmol)铁氰化钾在1ml水中的溶液中。将该混合物在50℃搅拌2天，然后用二氯甲烷萃取。通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷3/7洗脱，获得了3.5mg 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺，为灰白色晶体，MSm/e(％)：388(M+H+，100)。
                                实施例3
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸苄基酰胺
a)N-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-草氨酸乙酯
将139ml(1015mmol)草酸二乙酯加热至120℃。非常小心地以少量多次的方式加入30.3g(145mmol)2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基胺，将该混合物在180℃加热90分钟。冷却至室温并过滤后，加入1.5升正己烷。通过过滤收集所得沉淀。用己烷洗涤，干燥，获得了34.4g(77％)(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-草氨酸乙酯，为绿色晶体，mp.：95-97℃，MS m/e(％)：309(M+H+，100)。
b)(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-硫代-乙酸
向在652ml煮沸的二甲苯内的33.9g(110mmol)N-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-草氨酸乙酯中以少量多次的方式用30分钟加入8.80g(40mmol)五硫化磷。将该混合物回流5小时，冷却至室温，并过滤。用100ml1N NaOH将该溶液萃取7次。将水相用100ml甲苯洗涤2次，过滤，在0-5℃用浓盐酸处理直至达到pH 1。将沉淀过滤，获得了20.2g(62％)(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-硫代-乙酸，为黄色晶体，mp.：156-158℃，MSm/e(％)：297(M+H+，100)。
c)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸
将10.5g(35.4mmol)(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-硫代-乙酸在248ml(248mmol)1N NaOH中的溶液以让温度不超过10℃的速度滴加到40.1g(119mmol)铁氰化钾在119ml水中的溶液中。将该混合物在10℃搅拌3小时，加入浓盐酸直至达到pH 1。将沉淀过滤，干燥，获得了8.80g(84％)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸，为黄色晶体，mp.：99-100℃，MSm/e(％)：295(M+H+，100)。
d)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸苄基酰胺
将29.4mg(0.10mmol)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和18.4mg(0.11mmol)1，1’-羰基-二咪唑在3ml二甲基甲酰胺中的悬浮液于室温搅拌1小时。加入12.1μl(0.11 mmol)苄基胺，继续搅拌，20小时后，加入15ml水。用乙酸乙酯萃取，通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯95/5洗脱，获得了31.2mg(41％)黄色的4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸苄基酰胺，mp.：156-158℃，MS m/e(％)：384(M+H+，100)。
按照实施例3d合成衍生物。将其列在包括实施例4-实施例81的下表中：
Figure C0282360400241
Figure C0282360400251
Figure C0282360400261
Figure C0282360400271
Figure C0282360400281
Figure C0282360400291
Figure C0282360400341
Figure C0282360400351
Figure C0282360400361

Claims (16)

1.通式I化合物及其可药用酸加成盐：
其中
R是
氢，
-(CH2)n-苯基，所述基团可任选被卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或-N(R’)-C(O)-低级烷基取代，
-(CH2)n-吡啶基，所述基团可任选被低级烷基取代，
-(CH2)n-C3-6-环烷基，所述基团可任选被羟基取代，
-(CH2)n-N(R’)-C3-6-环烷基，所述基团可任选被羟基取代，
-(CH2)n-苯并[1，3]-二氧杂环戊烯基，
-(CR’2)n-噻吩基，所述基团可任选被低级烷基取代，
-(CR’2)n-噻唑基，所述基团可任选被低级烷基取代，
-(CH2)n-C(O)-噻吩基，所述基团可任选被卤素取代，
-(CH2)n-呋喃基，所述基团可任选被低级烷基取代，
-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-噻吩基，
-(CHR’)n-苯并呋喃-2-基，
-(CH2)n-苯并[b]噻吩基，所述基团可任选被低级烷基取代，
-(CH2)n-N(R’)-C(O)-苯基，所述基团可任选被卤素或低级烷氧基取代，
-(CH2)n-C(O)-苯基，所述基团可任选被低级烷氧基取代，
-(CH2)n-C(O)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基，
-(CH2)n-N(R’)-C(O)-吡啶基，
-(CH2)n-四氢呋喃基，
-CH-二苯基，
-CH(苯基)-吡啶基，
-(CH2)n-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基，
-(CH2)n-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基，
-(CH2)n-CH(苯基)-四氢吡喃基，
-(CH2)n-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基或
-(CH2)n-S-[1，3，4]噻二唑-2-基，所述基团可任选被氨基取代；
R’是氢或低级烷基，其中在R’2的情况下，其是彼此独立的；且n是0、1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物，其中R是氢。
3.权利要求2的化合物，其中所述化合物是4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸酰胺。
4.权利要求1的化合物，其中R是任选被卤素、低级烷氧基或低级烷基取代的-(CH2)n-苯基。
5.权利要求4的化合物，其中所述化合物是
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸苯乙基-酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸3-氯-苄基酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸2-氯-苄基酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸2-甲氧基-苄基酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(4-氯-苯基)-乙基]-酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺或
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-间甲苯基-乙基)-酰胺。
6.权利要求1的化合物，其中R是-(CH2)n-吡啶基。
7.权利要求6的化合物，其中所述化合物是
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸吡啶-3-基酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺或
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺。
8.权利要求1的化合物，其中R是-(CHR’)n-噻吩基或可任选被卤素取代的-(CH2)n-C(O)-噻吩基。
9.权利要求8的化合物，其中所述化合物是
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-噻吩-3-基-乙基)-酰胺，
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-酰胺或
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(1-甲基-2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺。
10.权利要求1的化合物，其中R是可任选被低级烷基取代的-(CHR’)n-噻唑基。
11.权利要求10的化合物，其中所述化合物是
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺。
12.制备权利要求1-11所定义的式I化合物的方法，所述方法包括a)将式(5)化合物
Figure C028236040005C1
与式(6)化合物反应
H2NR    (6)
以生成式I化合物
其中R如权利要求1所定义，或者
b)将式(8)化合物环合
以生成式I化合物
Figure C028236040005C4
其中R如权利要求1所定义，并且
如果需要的话，将所得化合物转化成可药用酸加成盐。
13.通过权利要求12的方法制备的权利要求1-11任一项的化合物。
14.包含一种或多种权利要求1-11任一项所述的化合物和可药用赋形剂的药物。
15.用于治疗涉及腺苷受体的疾病的权利要求14的药物。
16.权利要求1-11任一项所述的化合物在制备用于治疗涉及腺苷A2A受体的疾病的相应药物中的应用。
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