DE60226063T2 - Benzothiazole derivative - Google Patents

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Roger David Norcross
Claus Riemer
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R Wasserstoff,
    -(CH2)n-Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder -N(R')-C(O)-Niederalkyl,
    -(CH2)n-Pyridinyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl,
    -(CH2)n-C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy,
    -(CH2)n-N(R')-C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy,
    -(CH2)n-Benzo[1,3]-dioxolyl,
    -(CR'2)n-Thiophenyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl,
    -(CR'2)n-Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl,
    -(CH2)n-C(O)-Thiophenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen,
    -(CH2)n-Furanyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl,
    -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-Thiophenyl,
    -(CHR')n-Benzofuran-2-yl,
    -(CH2)n-Benzo[b]thiophenyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl,
    -(CH2)n-N(R')-C(O)-Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Niederalkoxy,
    -(CH2)n-C(O)-Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkoxy,
    -(CH2)n-C(O)-2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl,
    -(CH2)n-N(R')-C(O)-Pyridinyl,
    -(CH2)n-Tetrahydrofuranyl,
    -CH-Bi-phenyl,
    -CH(Phenyl)-pyridinyl,
    -(CH2)n-1-Oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl,
    -(CH2)n-1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl,
    -(CH2)n-CH(Phenyl)-tetrahydropyranyl,
    -(CH2)n-1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-yl oder
    -(CH2)n-S-[1,3,4]Thiazol-2-yl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, ist;
    R' Wasserstoff oder Niederalkyl ist, unabhängig voneinander im Fall von R'2; und
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    und auf pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  • Es wurde überraschend herausgefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I Adenosinrezeptorliganden sind. Speziell haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine gute Affinität für den A2A-Rezeptor und eine hohe Selektivität für den A1- und A3-Rezeptor.
  • Adenosin moduliert einen breiten Bereich an physiologischen Funktionen durch Wechselwirkung mit spezifischen Zelloberflächenrezeptoren. Das Potential von Adenosinrezeptoren als Arzneimitteltargets wurde zunächst 1982 untersucht. Adenosin ist sowohl strukturell als auch metabolisch mit den bioaktiven Nukleotiden Adenosintriphosphat (ATP), Adenosindiphosphat (ADP), Adenosinmonophosphat (AMP) und cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP); mit dem biochemischen Methylierungsmittel S-Adenosyl-L-methion (SAM); und strukturell mit den Coenzymen NAD, FAD und Coenzym A; und mit RNA verwandt. Zusammen sind Adenosin und diese verwandten Verbindungen bei der Regulierung von vielen Aspekten des Zellstoffwechsels und bei der Modulierung verschiedener Aktivitäten des zentralen Nervensystems wichtig.
  • Die Rezeptoren für Adenosin sind als A1-, A2A-, A2B- und A3-Rezeptoren klassifiziert worden, die zu der Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Die Aktivierung von Adenosinrezeptoren durch Adenosin initiiert die Signaltransduktionsmechanismen. Diese Mechanismen hängen von dem Rezeptor-assoziierten G-Protein ab. Jeder der Adenosinrezeptorsubtypen ist klassisch durch das Adenylatcyclaseeffektorsystem charakterisiert worden, welches cAMP als zweiten Messenger nutzt. Die A1- und A3-Rezeptoren, die mit Gi-Prote inen gekoppelt sind, inhibieren die Adenylatcyclase, was zur Verringerung der zellulären cAMP-Niveaus führt, während die A2A- und A2B-Rezeptoren an die Gs-Proteine koppeln und die Adenylatcyclase aktivieren, was zur Erhöhung der zellulären cAMP-Niveaus führt. Es ist bekannt, daß das A1-Rezeptorsystem die Aktivierung von Phospholipase C und die Modulation sowohl der Kalium- als auch der Calciumionenkanäle umfaßt. Der A3-Subtyp stimuliert zusätzlich zu seiner Assoziation mit Adenylatcyclase auch die Phospholipase C und aktiviert so die Calciumionenkanäle.
  • Der A1-Rezeptor (326 bis 328 Aminosäuren) wurde aus verschiedenen Spezies (hundartige Raubtiere, Mensch, Ratte, Hund, Huhn, Rind, Meerschweinchen) mit 90- bis 95%iger Sequenzidentität unter den Säugerspezies geklont. Der A2A-Rezeptor (409 bis 412 Aminosäuren) wurde aus hundeartigem Raubtier, Ratte, Mensch, Meerschweinchen und Maus geklont. Der A2B-Rezeptor (332 Aminosäuren) wurde aus Mensch und Maus mit 45%iger Homologie des menschlichen A2B- mit den menschlichen A1- und A2A-Rezeptoren geklont. Der A3-Rezeptor (317 bis 320 Aminosäuren) wurde aus Mensch, Ratte, Hund, Kaninchen und Schaf geklont.
  • Die A1- und A2A-Rezeptorsubtypen sollen komplementäre Rollen bei der Adenosinregulierung der Energiezufuhr spielen. Adenosin, das ein Stoffwechselprodukt von ATP ist, diffundiert aus der Zelle und agiert lokal unter Aktivierung der Adenosinrezeptoren, wodurch der Sauerstoffbedarf (A1) verringert oder die Sauerstoffzufuhr (A2A) erhöht wird, und so das Gleichgewicht von Energiezufuhr: Bedarf innerhalb des Gewebes wiederhergestellt wird. Die Wirkungen der beiden Subtypen sind, die Menge an verfügbarem Sauerstoff für das Gewebe zu erhöhen und die Zellen gegen Schäden zu schützen, die durch ein kurzzeitiges Sauerstoffungleichgewicht verursacht werden. Eine der wichtigen Funktionen von endogenem Adenosin ist die Verhinderung von Schäden während Traumata, wie Hypoxie, Ischämie, Hypertension und Krampfaktivität.
  • Außerdem ist bekannt, daß das Binden des Adenosinrezeptoragonisten an Mastzellen, die den Ratten-A3-Rezeptor exprimieren, zu erhöhten Inositoltriphosphat- und intrazellulären Calciumkonzentrationen führt, welche die Antigen-induzierte Sekretion von Entzündungsmediatoren verstärken. Deshalb spielt der A3-Rezeptor eine Rolle bei der Vermittlung von Asthmaanfällen und anderen allergischen Reaktionen.
  • Adenosin ist ein Neuromodulator, der viele Aspekte der physiologischen Gehirnfunktion modulieren kann. Endogenes Adenosin, eine zentrale Verbindung zwischen Energiestoffwechsel und neuronaler Aktivität, variiert in Abhängigkeit des Verhaltenszustandes und der (patho)physiologischen Zustände. Unter den Bedingungen des erhöhten Bedarfs und der verringerten Verfügbarkeit von Energie (wie Hypoxie, Hypoglykämie und/oder übermäßiger neuronaler Aktivität) stellt Adenosin einen starken Schutz-Feedback-Mechanismus dar. Das Interagieren mit Adenosinrezeptoren stellt ein vielversprechendes Ziel für einen therapeutischen Eingriff in einer Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Krankheiten dar, wie Epilepsie, Schlaf-, Bewegungserkrankungen (Parkinson- oder Huntington-Krankheit), Alzheimer-Krankheit, Depression, Schizophrenie oder Sucht. Einer Erhöhung der Neurotransmitterfreisetzung folgen Traumata, wie Hypoxie, Ischämie und Anfälle. Diese Neurotransmitter sind schließlich für die Nervendegeneration und den Nerventod verantwortlich, was Hirnschädigung oder Tod des Individuums verursacht. Die Adenosin-A1-Agonisten, die die zentralen Inhibitorwirkungen von Adenosin imitieren, können deshalb als Neuroprotektiva nützlich sein. Adenosin ist als ein endogenes Antikrampfmittel vorgeschlagen worden, welches die Glutamatfreisetzung aus Exzitorneuronen inhibiert und Neuronenentzündung inhibiert. Adenosinagonisten können deshalb als Antiepileptika verwendet werden. Adenosinantagonisten stimulieren die Aktivität des ZNS und sind nachweislich als Wahrnehmungsverstärker wirksam. Selektive A2a-Antagonisten weisen therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung verschiedener Formen von Demenz, beispielsweise Alzheimer-Krankheit, und neurodegenerativen Erkrankungen, beispielsweise Schlaganfall, auf. Adenosin-A2a-Rezeptorantagonisten modulieren die Aktivität der Striatum-GABA-ergischen Neuronen und regulieren glatte und gut-koordinierte Bewegungen, was eine wirksame Therapie der Parkinson-Symptome bietet. Adenosin ist ebenso in eine Vielzahl von physiologischen Verfahren verwickelt, die in Sedierung, Hypnose, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atmung, Depression und Drogenabhängigkeit (Amphetamin, Kokain, Opioide, Ethanol, Nikotin, Cannabinoide) involviert sind. Arzneimittel, die an Adenosinrezeptoren agieren, weisen deshalb therapeutisches Potential als Sedativa, Muskelrelaxanzien, Antipsychotika, Anxiolytika, Analgetika, Atmungsanregungsmittel, Antidepressiva und zur Behandlung von Drogenmißbrauch auf. Sie können ebenso bei der Behandlung von ADHD (Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung) verwendet werden.
  • Eine wichtige Rolle für Adenosin im Herz-Kreislauf-System ist als ein Kardioprotektivum. Die Niveaus an endogenem Adenosin erhöhen sich als Antwort auf Ischämie und Hypoxie, und schützen Herzgewebe während und nach dem Trauma (Präkonditionierung). Durch die Wirkung auf den A1-Rezeptor können die Adenosin-A1-Agonisten gegen die Verletzung schützen, die durch Myokardischämie und Reperfusion verursacht wird. Der Modulationseinfluß von A2a-Rezeptoren auf die adrenerge Funktion kann Auswirkungen auf eine Vielzahl von Krankheiten, wie Koronarerkrankung und Herzversagen, haben. A2a-Antagonisten können in Situationen, bei denen eine verbesserte antiadrenerge Antwort wünschenswert ist, wie während akuter Myokardischämie, von therapeutischem Nutzen sein. Selektive Antagonisten auf A2a-Rezeptoren können ebenso die Wirksamkeit von Adenosin beim Beenden der supraventrikulären Arrhytmie verstärken.
  • Adenosin moduliert viele Aspekte der Nierenfunktion, einschließlich Reninfreisetzung, glomeruläre Filtrationsrate und Nierendurchblutung. Die Verbindungen, die die Nierenwirkungen von Adenosin antagonisieren, weisen Potential als Nierenschutzmittel auf. Außerdem können Adenosin-A3- und/oder -A2B-Antagonisten bei der Behandlung von Asthma und anderen allergischen Reaktionen und/oder bei der Behandlung von Diabetes mellitus und Fettleibigkeit nützlich sein.
  • Zahlreiche Dokumente beschreiben das derzeitige Wissen über Adenosinrezeptoren, beispielsweise die folgenden Veröffentlichungen:
    • Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619–641,
    • Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707–719,
    • J. Med. Chem., (1998), 41, 2835–2845,
    • J. Med. Chem., (1998), 41, 3186–3201,
    • J. Med. Chem., (1998), 41, 2126–2133,
    • J. Med. Chem., (1999), 42, 706–721,
    • J. Med. Chem., (1996), 39, 1164–1171,
    • Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39–41, (1999),
    • Am. J. Physiol., 276, H1113–1116, (1999) oder
    • Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375–381, (2000).
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I an sich, die Verwendung von Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem Adenosin-A2-Rezeptor in Verbindung stehen, deren Herstellung, Medikamente, die auf einer Verbindung gemäß der Erfindung basieren, und deren Herstellung sowie die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung oder Vorbeugung von Krankheiten, die auf der Modulation des Adenosinsystems basieren, wie der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, der Huntington-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, Arzneimittelabhängigkeit, wie von Amphetamin, Kokain, Opioiden, Ethanol, Nikotin, Carmabinoiden, oder Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Krampfanfall und Substanzmißbrauch. Ferner können Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Sedativa, Muskelrelaxanzien, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikrampfmittel und Kardioprotektiva für Erkrankungen wie Koronarerkrankung und Herzversagen nützlich sein. Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die auf der A2A-Rezeptor-antagonistischen Aktivität basieren und Erkrankungen des zentralen Nervensystems umfassen, zum Beispiel die Behandlung oder Vorbeugung von Alzheimer-Krankheit, bestimmten depressiven Erkrankungen, Arzneimittelabhängigkeit, Neuroprotektion und Parkinson-Krankheit sowie ADHD.
  • Wie hierin verwendet, kennzeichnet der Ausdruck „Niederalkyl" eine gesättigte gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck „Halogen" kennzeichnet Chlor, Iod, Fluor und Brom.
  • Der Ausdruck „Niederalkoxy" kennzeichnet eine Gruppe, worin die Alkylreste wie oben definiert sind und die über ein Sauerstoffatom gebunden sind.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Anmeldung sind Verbindungen der Formel I, wobei R Wasserstoff ist, beispielsweise die folgende Verbindung:
    4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäureamid.
  • Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei R-(CH2)n-Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Niederalkoxy oder Niederalkyl, ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure-phenethyl-amid,
    4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure-3-chlor-benzylamid,
    4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure-2-chlor-benzylamid,
    4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure-2-methoxy-benzylamid,
    4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure[2-(2-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid,
    4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure[2-(3-fluor-phenyl)-ethyl]-amid,
    4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure[2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-amid,
    4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure[2-(4-chlor-phenyl)-ethyl]-amid,
    4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure[2-(2-chlor-phenyl)-ethyl]-amid,
    4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure[2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid,
    4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure[2-(3-chlor-phenyl)-ethyl]-amid oder
    4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure(2-m-tolyl-ethyl)-amid.
  • Weiter bevorzugt sind Verbindungen, wobei R-(CH2)n-Pyridinyl ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure-pyridin-3-ylamid,
    4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure(pyridin-2-ylmethyl)-amid oder
    4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid.
  • Weiter bevorzugt sind Verbindungen, wobei R-(CHR')n-Thiophenyl oder -(CH2)n-C(O)-Thiophenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure(2-thiophen-2-yl-ethyl)-amid,
    4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure(2-thiophen-3-yl-ethyl)-amid,
    4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure[2-(3-chlor-thiophen-2-yl)-2-oxo-ethyl]-amid oder
    4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure(1-methyl-2-thiophen-2-yl-ethyl)-amid.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist ferner die, wobei R-(CHR')n-Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, ist, beispielsweise die folgende Verbindung:
    4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure[1-(4-methyl-thiazol-2-yl)-ethyl]-amid.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch die nachstehend beschriebenen Verfahren, wobei die Verfahren
    • a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00080001
      mit einer Verbindung der Formel H2NR (6)zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00080002
      worin R wie oben definiert ist, oder
    • b) das Cyclisieren einer Verbindung der Formel
      Figure 00090001
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00090002
    worin R wie oben beschrieben ist, und
    wenn gewünscht, das Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze umfassen.
  • Die Verbindungen der Formel I können gemäß den Verfahrensvarianten a) und b) und den folgenden Schemen 1 und 2 hergestellt werden. Die Herstellung von 84 Beispielen wird ferner ausführlicher beschrieben. Schema 1
    Figure 00100001
    worin R wie oben beschrieben ist und CDI 1,1'-Carbonyl-diimidazol ist.
  • Die Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel (1) wurde in WO01/97786 beschrieben.
  • Gemäß Schema 1 werden die Verbindungen der Formel I folgendermaßen hergestellt:
    Diethyloxalat (2) wird auf etwa 120°C erhitzt. 2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenylamin (1) wird sehr vorsichtig in kleinen Mengen zugegeben, und das Gemisch wird für 90 Minuten bei etwa 180°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und Filtration wird n-Hexan zugegeben. Der resultierende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt. Nach dem Waschen mit Hexan und Trocknen wird N-(2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-carbamoyl ameisensäureethylester (3) erhalten. Dann wird zu der erhaltenen Verbindung der Formel (3) in siedendem Xylol Phosphorpentasulfid in kleinen Teilen über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird für etwa 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die Lösung wird mit 1N NaOH extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Toluol gewaschen, filtriert und bei 0 bis 5°C mit konzentrierter Salzsäure behandelt, bis ein pH von 1 erreicht war. Die Filtration des Niederschlags ergab (2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenylamino)-thioxo-essigsäure (4).
  • Eine Lösung aus (2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenylamino)-thioxo-essigsäure (4) in 1N NaOH wird zu einer Lösung aus Kaliumeisen(III)-cyanid in Wasser bei einer Rate zugegeben, daß die Temperatur 10°C nicht überschreitet. Das Gemisch wird für 3 Stunden bei 10°C gerührt, und konzentrierte Salzsäure wird zugegeben, bis ein pH von 1 erreicht war. Die Filtration des Niederschlags und Trocknen ergaben 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure (5). Eine Suspension der Verbindung der Formel (5) und 1,1'-Carbonyl-diimidazol in Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur für etwa eine Stunde gerührt. Eine Verbindung der Formel (6), beispielsweise Benzylamin, wird zugegeben, das Rühren wird fortgesetzt, und nach etwa 20 Stunden wird Wasser zugegeben. Nach der Extraktion mit Ethylacetat und Chromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan/Ethylacetat wird eine Verbindung der Formel I erhalten.
  • Gemäß Schema 1 wurden die Beispiele 3 bis 84 hergestellt. Schema 2
    Figure 00120001
    worin R wie oben definiert ist.
  • Gemäß Schema 2 werden das entsprechende Chloracetamid der Formel (7) und Schwefel in Dimethylformamid mit Triethylamin behandelt, und das Gemisch wird für etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenylamin (1) und n-Propanol zugegeben, und das Rühren bei Raumtemperatur wird für 6 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird für zwei Tage unter Rückfluß erhitzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit n-Propanol gewaschen, wodurch eine Verbindung der Formel (8) erhalten wird.
  • Eine Suspension der Verbindung der Formel (8) in 1N wässerigem Natriumhydroxid wird zu einer Lösung aus Kaliumeisen(III)-cyanid in Wasser zugegeben. Das Gemisch wird bei 50°C für etwa 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, in Dichlormethan gelöst und durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan gereinigt, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird.
  • Gemäß Schema 2 wurden die Beispiele 1 und 2 hergestellt.
  • Isolierung und Reinigung der Verbindungen
  • Die hierin beschriebene Isolierung und Reinigung der Verbindungen und Zwischenprodukte kann nach Bedarf durch irgendein geeignetes Trennungs- oder Reinigungsverfahren wie beispielsweise Filtration, Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Dickschichtchromatographie, präparative Nieder- oder Hochdruckflüssigchromatographie oder eine Kombination dieser Verfahren bewirkt werden. Spezielle Veranschaulichungen geeigneter Trennungs- und Isolationsverfahren sind in den Herstellungen und Beispielen hierin nachstehend zu finden. Andere äquivalente Trennungs- oder Isolationsverfahren können jedoch selbstverständlich auch genutzt werden.
  • Salze von Verbindungen der Formel I
  • Die Verbindungen der Formel I können basisch sein, beispielsweise in Fällen, wo der Rest R eine basische Gruppe enthält, wie eine aliphatische oder aromatische Aminkomponente. In solchen Fällen können die Verbindungen der Formel I in ein entsprechendes Säureadditionssalz umgewandelt werden.
  • Die Umwandlung erfolgt durch die Behandlung mit zumindest einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen und organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Pyruvinsäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen. Typischerweise wird die freie Base in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Diethylether, Ethylacetat, Chloroform, Ethanol oder Methanol und dergleichen gelöst und die Säure in einem ähnlichen Lösungsmittel zugegeben. Die Temperatur wird zwischen 0°C und 50°C gehalten. Das resultierende Salz fällt spontan aus oder kann mit einem weniger polaren Lösungsmittel aus der Lösung gebracht werden.
  • Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Formel I können durch die Behandlung mit zumindest einem stöchiometrischen Äquivalent einer geeigneten Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Ammoniak und dergleichen in die entsprechenden freien Basen umgewandelt werden.
  • Die Verbindung der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Additionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Genauer gesagt, ist herausgefunden worden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Adenosinrezeptorliganden sind und eine hohe Affinität für den Adenosin-A2A-Rezeptor und eine gute Selektivität für den A1- und A3-Rezeptor besitzen.
  • Die Verbindungen wurden gemäß den hierin nachstehend angegebenen Tests untersucht.
  • Menschlicher Adenosin-A1-Rezeptor
  • Der menschliche Adenosin-A1-Rezeptor wurde rekombinant in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) unter Verwendung des Semliki-Forest-Virus-Expressionssystems exprimiert. Die Zellen wurden geerntet, zweimal durch Zentrifugation gewaschen, homogenisiert und erneut durch Zentrifugation gewaschen. Das fertig gewaschene Membranpellet wurde in einem Tris-Puffer (50 mM), enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 und 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (Puffer A), suspendiert. Der [3H]-DPCPX-Bindungsassay (([Propyl-3H]8-cyclopentyl-1,3-dipropyxanthin); 0,6 nM) wurde in 96-Lochplatten in Gegenwart von 2,5 μg Membranprotein, 0,5 mg Ysi-poly-1-lysin-SPA-Kugeln und 0,1 E Adenosindeaminase in einem Endvolumen von 200 μl Puffer A durchgeführt. Die nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung von Xanthinaminkongener (XAC; 2 μM) definiert. Die Verbindungen wurden bei 10 Konzentrationen von 10 μM bis 0,3 nM getestet. Alle Assays wurden in zweifacher Ausfertigung durchgeführt und mindestens zweimal wiederholt. Die Assayplatten wurden für 1 Stunde bei Raumtemperatur vor der Zentrifugation inkubiert, und dann wurde der gebundene Ligand unter Verwendung eines Packard-Topcount-Szintillationszählers bestimmt. Die IC50-Werte wurden unter Verwendung eines nicht-linearen Kurvenanpassungsprogramms berechnet und die Ki-Werte unter Verwendung der Cheng-Prussoff-Gleichung berechnet.
  • Menschlicher Adenosin-A2A-Rezeptor
  • Der menschliche Adenosin-A2A-Rezeptor wurde rekombinant in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) unter Verwendung des Semliki-Forest-Virus-Expressions systems exprimiert. Die Zellen wurden geerntet, zweimal durch Zentrifugation gewaschen, homogenisiert und erneut durch Zentrifugation gewaschen. Das fertig gewaschene Membranpellet wurde in einem Tris-Puffer (50 mM), enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 und 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (Puffer A), suspendiert. Der [3H]-SCH58261-Bindungsassay (Dionisotti et al., 1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353; 1 nM) wurde in 96-Lochplatten in Gegenwart von 2,5 μg Membranprotein, 0,5 mg Ysi-poly-1-lysin-SPA-Kugeln und 0,1 E Adenosindeaminase in einem Endvolumen von 200 μl Puffer A durchgeführt. Die nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung von Xanthinaminkongener (XAC; 2 μM) definiert. Die Verbindungen wurden bei 10 Konzentrationen von 10 μM bis 0,3 nM getestet. Alle Assays wurden in zweifacher Ausfertigung durchgeführt und mindestens zweimal wiederholt. Die Assayplatten wurden für 1 Stunde bei Raumtemperatur vor der Zentrifugation inkubiert, und dann wurde der gebundene Ligand unter Verwendung eines Packard-Topcount-Szintillationszählers bestimmt. Die IC50-Werte wurden unter Verwendung eines nicht-linearen Kurvenanpassungsprogramms berechnet und die Ki-Werte unter Verwendung der Cheng-Prussoff-Gleichung berechnet.
  • Es wurde gezeigt, daß Verbindungen der Formel I eine gute Affinität für den A2A-Rezeptor und eine hohe Selektivität für A1 aufweisen. Die bevorzugten Verbindungen zeigen einen pKi > 7,5.
    Beispiel Nr. hA1 (pKi) hA2 (pKi)
    1 5,4 7,6
    6 5,9 7,7
    9 5,4 7,8
    13 5,2 7,5
    15 5,6 7,7
    16 5,4 7,5
    22 5,9 8,4
    25 5,1 7,6
    49 5,8 7,5
    54 5,9 8,2
    55 5,2 7,6
    57 5,8 7,7
    59 5,2 7,5
    62 5,7 7,5
    63 6,0 7,7
    64 5,9 7,6
    65 6,3 7,6
    71 5,9 7,6
    73 5,8 7,5
    77 6,3 8,3
    81 6,7 8,9
  • Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I können als Medikamente, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, beispielsweise in Form von Zäpfchen, oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel I können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäuren oder ihre Salze und dergleichen können beispielsweise als Träger für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. In Abhängigkeit der Art des Wirkstoffes sind jedoch in dem Fall von weichen Gelatinekapseln normalerweise keine Träger erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Glycerol, Pflanzenöl und dergleichen. Geeignete Träger für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Präparate können außerdem Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidations mittel enthalten. Sie können ebenso noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon und einen therapeutisch inerten Träger enthalten, sind ebenso ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie es ein Verfahren für ihre Herstellung ist, welches das Bringen von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen und, wenn gewünscht, einer oder mehreren anderen therapeutisch wertvollen Substanzen in eine galenische Verabreichungsform zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern umfaßt.
  • Gemäß der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Bekämpfung oder Vorbeugung von Krankheiten, die auf der Adenosinrezeptor-antagonistischen Aktivität basieren, wie der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfallen und Drogenmißbrauch verwendbar. Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Sedativa, Muskelrelaxanzien, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikrampfmittel und Kardioprotektiva und für die Herstellung entsprechender Medikamente verwendet werden.
  • Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die Krankheiten des zentralen Nervensystems umfassen, beispielsweise die Behandlung oder Vorbeugung von bestimmten depressiven Störungen, Neuroprotektion und Parkinson-Krankheit.
  • Die Dosis kann innerhalb breiter Grenzen variieren und muß natürlich auf die jeweiligen Erfordernisse in jedem speziellen Fall eingestellt werden. Bei der oralen Verabreichung kann die Dosis für Erwachsene von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg pro Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder der entsprechenden Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon variieren. Die tägliche Dosis kann als Einzeldosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden, und außerdem kann die obere Grenze auch überschritten werden, wenn dies angebracht scheint. Tablettenformulierung (Naßgranulierung)
    Punkt Inhaltsstoffe mg/Tablette
    5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
    1. Verbindung der Formel I 5 25 100 500
    2. wasserfreie Lactose DTG 125 105 30 150
    3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
    4. mikrokristalline Cellulose 30 30 30 150
    5. Magnesiumstearat 1 1 1 1
    Gesamt 167 167 167 831
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
    • 2. Trocknen der Granulate bei 50°C.
    • 3. Führen der Granulate durch eine geeignete Mahlvorrichtung.
    • 4. Zugeben von Punkt 5 und Mischen für drei Minuten; Komprimieren auf einer geeigneten Presse.
  • Kapselformulierung
    Punkt Inhaltsstoffe mg/Kapsel
    5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
    1. Verbindung der Formel I 5 25 100 500
    2. wasserhaltige Lactose 159 123 148 -
    3. Maisstärke 25 35 40 70
    4. Talk 10 15 10 25
    5. Magnesiumstearat 1 2 2 5
    Gesamt 200 200 300 600
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 Minuten.
    • 2. Zugeben der Punkte 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
    • 3. Füllen in eine geeignete Kapsel.
  • Die folgende Herstellung und die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
  • Beispiel 1
  • 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäureamid
  • a) 2-(2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenylamino)-2-thioxo-acetamid
  • 173 mg (1,85 mmol) Chloracetamid und 119 mg (3,70 mmol) Schwefel in 2 ml Dimethylformamid wurden mit 772 μl (5,55 mmol) Triethylamin behandelt, und das Gemisch wurde für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 385 mg (1,85 mmol) 2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenylamin und 10 ml n-Propanol zugegeben, und das Rühren bei Raumtemperatur wurde für 6 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde für zwei Tage unter Rückfluß erhitzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit n-Propanol gewaschen, wodurch 320 mg (59%) 2-(2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenylamino)-2-thioxo-acetamid als rot-braune Kristalle erhalten wurden. MS m/e (%): 296 (M + H+, 100), MA: C13H17N3O3S (295, 357) ber.: C 52,87 H 5,80 N 14,23 S 10,86 gefunden: C 52,38 H 5,82 N 13,85 S 10,86
  • b) 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäureamid
  • Eine Suspension aus 220 mg (0,75 mmol) 2-(2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenylamino)-2-thioxo-acetamid in 2,88 ml 1N wässerigem Natriumhydroxid wurde zu einer Lösung aus 813 mg (2,47 mmol) Kaliumeisen(III)-cyanid in 2 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde bei 50°C für 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, in Dichlormethan gelöst und durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan 1/1 gereinigt. 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäureamid, 32 mg (15%), wurde als gelbe Kristalle mit Smp.: 228–230°C erhalten, MS m/e (%): 294 (M + H+, 100).
  • Beispiel 2
  • 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure(4-fluor-phenyl)-amid
  • a) N-(4-Fluor-phenyl)-2-(2-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenylamino)-2-thioxo-acetamid
  • 919 mg (4,80 mmol) α-Chlor-4-fluoracetanilid und 308 mg (9,60 mmol) Schwefel in 10 ml Dimethylformamid wurden mit 2,01 ml (14,4 mmol) Triethylamin behandelt, und das Ge misch wurde für 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 1,00 g (4,80 mmol) 2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenylamin in 5 ml Dimethylformamid und 25 ml n-Propanol zugegeben, und das Rühren bei Raumtemperatur wurde für 6 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde für 6,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 434 mg (24%) N-(4-Fluorphenyl)-2-(2-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenylamino)-2-thioxo-acetamid als rotes Pulver mit Smp.: 206–208°C erhalten wurden, MS m/e (%): 390 (M + H+, 100).
  • b) 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure(4-fluor-phenyl)-amid
  • Eine Suspension aus 100 mg (0,26 mmol) N-(4-Fluor-phenyl)-2-(2-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenylamino)-2-thioxo-acetamid in 3,60 ml 1N wässerigem Natriumhydroxid wurde zu einer Lösung aus 285 mg (0,87 mmol) Kaliumeisen(III)-cyanid in 1 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde bei 50°C für zwei Tage gerührt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan 3/7 ergab 3,5 mg 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure(4-fluor-phenyl)-amid als gebrochen weiße Kristalle, MS m/e (%): 388 (M + H+, 100).
  • Beispiel 3
  • 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäurebenzylamid
  • a) N-(2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-carbamoylameisensäureethylester
  • 139 ml (1015 mmol) Diethyloxalat wurden auf 120°C erhitzt. 30,3 g (145 mmol) 2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenylamin wurden sehr vorsichtig in kleinen Mengen zugegeben, und das Gemisch wurde für 90 Minuten bei 180°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und der Filtration wurden 1,5 l n-Hexan zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Nach dem Waschen mit Hexan und Trocknen wurden 34,4 g (77%) N-(2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-carbamoylameisensäureethylester als grünliche Kristalle erhalten, Smp.: 95–97°C, MS m/e (%): 309 (M + H+, 100).
  • b) (2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenylamino)-thioxo-essigsäure
  • Zu 33,9 g (110 mmol) N-(2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-carbamoylameisensäureethylester in 652 ml siedendem Xylol wurden 8,80 g (40 mmol) Phosphorpentasulfid in kleinen Mengen über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die Lösung wurde 7 Mal mit 100 ml 1N NaOH extrahiert. Die wässerige Phase wurde zweimal mit 100 ml Toluol gewaschen, filtriert und bei 0 bis 5°C mit konzentrierter Salzsäure behandelt, bis ein pH von 1 erreicht war. Die Filtration des Niederschlags ergab 20,2 g (62%) (2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenylamino)-thioxo-essigsäure als gelbe Kristalle mit Smp.: 156–158°C, MS m/e (%): 297 (M + H+, 100).
  • c) 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure
  • Eine Lösung aus 10,5 g (35,4 mmol) (2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenylamino)-thioxoessigsäure in 248 ml (248 mmol) 1N NaOH wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 40,1 g (119 mmol) Kaliumeisen(III)-cyanid in 119 ml Wasser bei einer Rate zugegeben, daß die Temperatur 10°C nicht überschritt. Das Gemisch wurde für 3 Stunden bei 10°C gerührt, und konzentrierte Salzsäure wurde zugegeben, bis ein pH von 1 erreicht war. Die Filtration des Niederschlags und das Trocknen ergaben 8,80 g (84%) 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure als gelbe Kristalle mit Smp.: 99–100°C, MS m/e (%): 295 (M + H+, 100).
  • d) 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäurebenzylamid
  • Eine Suspension aus 29,4 mg (0,10 mmol) 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure und 18,4 mg (0,11 mmol) 1,1'-Carbonyl-diimidazol in 3 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. 12,1 μl (0,11 mmol) Benzylamin wurden zugegeben, das Rühren wurde fortgesetzt, und nach 20 Stunden wurden 15 ml Wasser zugegeben. Die Extraktion mit Ethylacetat und Chromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan/Ethylacetat 95/5 ergaben 31,2 mg (41%) des gelben 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäurebenzylamids mit Smp.: 156–158°C, MS m/e (%): 384 (M + H+, 100).
  • Gemäß Beispiel 3d wurden die Derivate synthetisiert. Sie sind in der folgenden Liste, umfassend Beispiel 4 bis Beispiel 81, zusammengestellt:
    Figure 00220001
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Figure 00320001

Claims (17)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00330001
    worin R Wasserstoff, -(CH2)n-Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Trifluormethyl oder -N(R')-C(O)-C1-6-Alkyl, -(CH2)n-Pyridinyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-6-Alkyl, -(CH2)n-C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, -(CH2)n-N(R')-C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, -(CH2)n-Benzo[1,3]-dioxolyl, -(CR'2)n-Thiophenyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-6-Alkyl, -(CR'2)n-Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-6-Alkyl, -(CH2)n-C(O)-Thiophenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, -(CH2)n-Furanyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-6-Alkyl, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-Thiophenyl, -(CHR')n-Benzofuran-2-yl, -(CH2)n-Benzo[b]thiophenyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-6-Alkyl, -(CH2)n-N(R')-C(O)-Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder C1-6-Alkoxy, -(CH2)n-C(O)-Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-6-Alkoxy, -(CH2)n-C(O)-2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl, -(CH2)n-N(R')-C(O)-Pyridinyl, -(CH2)n-Tetrahydrofuranyl, -CH-Bi-phenyl, -CH(Phenyl)-pyridinyl, -(CH2)n-1-Oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl, -(CH2)n-1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl, -(CH2)nCH(Phenyl)-tetrahydropyranyl, -(CH2)n-1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-yl oder -(CH2)nS-[1,3,4]Thiazol-2-yl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, ist; R' Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, unabhängig voneinander im Fall von R'2; und n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei R Wasserstoff ist.
  3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 2, wobei die Verbindung 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäureamid ist.
  4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R-(CH2)n-Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-6-Alkoxy oder C1-6-Alkyl, ist.
  5. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei die Verbindung 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure-phenethyl-amid, 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure-3-chlor-benzylamid, 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure-2-chlor-benzylamid, 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure-2-methoxy-benzylamid, 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure[2-(2-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid, 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure[2-(3-fluor-phenyl)-ethyl]-amid, 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure[2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-amid, 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure[2-(4-chlor-phenyl)-ethyl]-amid, 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure[2-(2-chlor-phenyl)-ethyl]-amid, 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure[2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid, 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure[2-(3-chlor-phenyl)-ethyl]-amid oder 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure(2-m-tolyl-ethyl)-amid ist.
  6. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R-(CH2)n-Pyridinyl ist.
  7. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei die Verbindung 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure-pyridin-3-ylamid, 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure(pyridin-2-ylmethyl)-amid oder 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid ist.
  8. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R-(CHR')n-Thiophenyl oder -(CH2)n-C(O)-Thiophenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, ist.
  9. Verbindungen nach Anspruch 8, wobei die Verbindung 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure(2-thiophen-2-yl-ethyl)-amid, 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure(2-thiophen-3-yl-ethyl)-amid, 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure[2-(3-chlor-thiophen-2-yl)-2-oxo-ethyl]-amid oder 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure(1-methyl-2-thiophen-2-yl-ethyl)-amid ist.
  10. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R-(CHR')n-Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-6-Alkyl, ist.
  11. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei die Verbindung 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-carbonsäure[1-(4-methyl-thiazol-2-yl)-ethyl]-amid ist.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 11, wobei die Verfahren a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00360001
    mit einer Verbindung der Formel H2NR (6)zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00360002
    worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, oder b) das Cyclisieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00360003
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00360004
    worin R wie in Anspruch 1 beschrieben ist, und wenn gewünscht, das Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze umfassen.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 12.
  14. Medikament, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe.
  15. Medikament nach Anspruch 14 zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Parkinsonkrankheit, Huntington-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, Arzneimittelabhängigkeit, Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfall und Substanzmißbrauch, zur Verwendung als Muskelrelaxanzien, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikonvulsiva und Kardioprotektiva und zur Behandlung von Koronarerkrankung, Herzversagen sowie ADHD.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung von entsprechenden Medikamenten für die Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Parkinsonkrankheit, Huntington-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, Arzneimittelabhängigkeit, Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfall und Substanzmißbrauch, zur Verwendung als Muskelrelaxanzien, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikonvulsiva und Kardioprotektiva und zur Behandlung von Koronarerkrankung, Herzversagen sowie ADHD.
  17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 16 zur Herstellung von entsprechenden Medikamenten für die Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Depression, Arzneimittelabhängigkeit, Neuroprotektion, Parkinson-Krankheit sowie ADHD.
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