KR100592939B1

KR100592939B1 - 8-메톡시-(1,2,4)트리아졸로(1,5-ａ)피리딘 유도체, 및그의 아데노신 수용체 리간드로서의 용도

Info

Publication number: KR100592939B1
Application number: KR1020047000914A
Authority: KR
Inventors: 네테코펜마티아스하인리흐; 푸엘-만베른트
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2001-07-20
Filing date: 2002-07-10
Publication date: 2006-06-26
Also published as: CN1541216A; JP2005511492A; RU2297416C2; KR20040023667A; CN1264840C; JP4105089B2; AU2002325316B2; EP1412352A1; US6514989B1; AR034870A1; WO2003010167A1; BR0211206A; MXPA04000532A; AU2002325316B8; CA2453919A1; PL373414A1; RU2004105260A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

화학식 I

상기 식에서,

R¹은, 고리가 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아세틸아미노, 아세틸, 저급 알케닐, -C(O)O-저급 알킬 또는 티오-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있는 페닐 또는 티오페닐이고;

R²는, 고리가 할로겐, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있는 페닐 또는 티오페닐이다.

이들 화합물은 아데노신 수용체에 대해 높은 친화도를 가지므로, 이들 수용체와 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다.

Description

8-메톡시-(1,2,4)트리아졸로(1,5-Ａ)피리딘 유도체, 및 그의 아데노신 수용체 리간드로서의 용도{8-METHOXY-(1,2,4)TRIAZOLO(1,5-A)PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ADENOSINE RECEPTOR LIGANDS}

상기 식에서,

R¹은 페닐 또는 티오페닐로서, 그 고리는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아세틸아미노, 아세틸, 저급 알케닐, -C(O)O-저급 알킬 또는 티오-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고;

R²는 페닐 또는 티오페닐로서, 그 고리는 할로겐, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬 또 는 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.

본 발명에서, 상기 화학식 I의 화합물은 아데노신 수용체 리간드임이 밝혀졌다.

아데노신은 특정 세포 표면의 수용체와 상호작용하여 광범위한 생리적 기능을 조절한다. 약물 표적으로서 아데노신 수용체의 가능성은 처음으로 1982년에 검토되었다. 아데노신은, 구조적으로 및 대사적으로는 생활성 뉴클레오타이드 아데노신 트리포스페이트(adenosine triphosphate, ATP), 아데노신 디포스페이트(adenosine diphosphate, ADP), 아데노신 모노포스페이트(adenosine monophosphate, AMP) 및 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)와 관련되고; 생화학적 메틸화제 S-아데노실-L-메티온(S-adenosyl-L-methione, SAM)과 관련되고; 구조적으로는 조효소 NAD, FAD 및 조효소 A와 관련되고; RNA와 관련되어 있다. 아데노신 및 이들과 관련된 화합물은 여러 관점의 세포 대사의 조정 및 여러 중추신경계 활성의 조절에서 중요하다.

아데노신의 수용체는 A₁, A_2A, A_2B 및 A₃ 수용체로 분류되었으며, 이들은 G 단백질-커플링된 수용체의 부류에 속한다. 아데노신에 의한 아데노신 수용체의 활성은 신호 변환 메커니즘을 개시한다. 이들 메커니즘은 수용체-관련 G 단백질에 의존적이다. 아데노신 수용체의 하위 유형 각각은 전통적으로 아데닐레이트 사이클라제 효과기 시스템(adenylate cyclase effector system)에 특징이 있으며, 이는 제 2 메신저로서 cAMP를 이용한다. G_i 단백질과 커플링된 A₁ 및 A₃ 수용체는 아데닐레이트 사이클라제를 억제하여 세포의 cAMP 농도를 감소시키며, 동시에 A_2A 및 A_2B수용체는 G_s 단백질과 커플링되고 아데닐레이트 사이클라제를 활성화시켜 세포의 cAMP 농도를 증가시킨다. A₁ 수용체 시스템이 포스포리파제 C의 활성화 및 칼륨 및 칼슘 이온 채널 모두의 조절을 포함한다고 알려져 있다. A₃ 하위 유형은 또한 그의 아데닐레이트 사이클라제와의 관련성과 더불어 포스포리파제 C를 자극하여 칼슘 이온 채널을 활성화시킨다.

A₁ 수용체(326 내지 328개 아미노산)는 다양한 종(개과 동물, 인간, 래트, 개, 병아리, 소과 동물, 기니-피그)으로부터 클로닝되었으며, 상기 종의 포유동물중에서 90 내지 95% 서열이 동정된다. A_2A 수용체(409 내지 412개 아미노산)는 개과 동물, 래트, 인간, 기니-피그 및 마우스로부터 클로닝되었다. A_2B 수용체(332개 아미노산)는 인간 및 마우스로부터 클로닝되었으며, 인간 A_2B 수용체와 인간 A₁ 및 A_2A 수용체가 45% 상동관계(homology)이다. A₃ 수용체(317 내지 320개 아미노산)는 인간, 래트, 개, 토끼 및 양으로부터 클로닝되었다.

A₁ 및 A_2A 수용체 하위 유형은 에너지 공급의 아데노신 조정에서 보조 역할을 담당하는 것으로 제안된다. ATP의 대사 산물인 아데노신은 세포로부터 확산되어 국소적으로 작용하여 아데노신 수용체를 활성화시켜, 산소 수요를 감소시키거나(A₁) 또는 산소 공급을 증가시키고(A_2A), 이로 인해 조직내에서의 에너지 공급과 수요의 균형을 회복시킨다. 상기 두 하위 유형의 작용은 조직에 대한 허용가능한 산소의 양을 증가시키고, 단기간의 산소 불균형에 의해 초래된 손상으로부터 세포를 보호하는 것이다. 내인성 아데노신의 중요한 기능중 하나는 저산소증(hypoxia), 국소빈혈, 저혈압 및 발작 활성과 같은 외상 동안의 손상을 예방하는 것이다.

또한, 래트 A₃ 수용체를 발현시키는 비만세포(mast cell)에 아데노신 수용체 작용물질을 결합시키면 이노시톨 트리포스페이트 및 세포내 칼슘 농도가 증가되고, 이는 염증 매개물질의 항원-유도된 분비를 증강시켰다. 따라서, A₃ 수용체는 천식 발병 및 기타 알러지 반응을 중재하는 역할을 담당한다.

또한, 아데노신은 신경조절자로서 중추 억제 효과를 중재함으로써 생리학적 뇌 기능의 여러 측면에 기초한 분자적 메커니즘의 조절에서의 포괄적인 중요성을 갖는다. 저산소증, 국소빈혈 및 발작과 같은 외상에는 신경전달물질 방출의 증가가 뒷따른다. 이들 신경전달물질은 궁극적으로 신경 퇴화 및 신경 사멸을 초래하며, 개인의 뇌 손상 또는 사멸의 원인이 된다. 따라서, 아데노신의 중추 억제 효과와 유사한 아데노신 A₁ 작용물질은 신경보호제(neuroprotective agent)로서 유용할 수 있다. 아데노신은 내인성 항경련제로서 흥분성 뉴론으로부터의 글루타메이트 방출을 억제하고 신경세포 화이어링(neuronal firing)을 억제한다고 제안되었다. 따라서, 아데노신 작용물질은 항간질제로서 사용될 수 있다. 아데노신 작용물질은 CNS의 활성을 자극하며, 인지력 증강제로서 효과적임이 증명되었다. 선택적 A_2a-길항물질은 다양한 형태의 치매, 예컨대 알쯔하이머 질환의 치료에 치료 가능성을 가지며, 신경보호제로서 유용하다. 아데노신 A₂ 수용체 길항물질은 중추 시냅스 말단로부터의 도파민의 방출을 억제하고, 운동(locomotor) 활성을 감소시키고, 결과적으로 파킨슨씨 증후군(Parkinsonian symptom)을 개선시킨다. 아데노신의 주요 활성은 또한 진정, 최면, 정신분열, 불안, 통증, 호흡, 우울증 및 약물 남용에 기초한 분자적 메커니즘에 연루된다. 따라서, 아데노신 수용체에 작용하는 약물은 또한 진정제, 근육 이완제, 항정신병약, 불안완화제(anxiolytics), 진통제, 호흡 촉진제 및 항우울제로서의 치료 가능성을 갖는다.

심혈관계에서 아데노신의 중요한 역할은 심장보호제(cardioprotective agent)로서의 역할이다. 내인성 아데노신의 농도는 국소빈혈 및 저산소증에 반응하여 증가하고, 외상 중 및 외상 후 심장 조직을 보호한다(예비콘디셔닝화). 따라서, 아데노신 작용물질은 심장보호제로서의 가능성을 갖는다.

아데노신은 레닌(renin) 방출, 사구체 여과율 및 신장 혈류를 비롯한 여러 측면의 신장 기능을 조절한다. 아데노신의 신장에 대한 영향력을 길항하는 화합물은 신장보호제로서 가능성을 갖는다. 또한, 아데노신 A₃ 및/또는 A_2B 길항물질은 천식 및 기타 알러지 반응의 치료에 유용할 수 있다.

하기 공개문헌과 같은 여러 문헌에서 아데노신 수용체에 대한 통용 지식들을 기술하고 있다.

"Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641",

"Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719",

"J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845",

"J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201",

"J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133",

"J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721",

"J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171",

"Arch. Pharm. Med. Chem., (1999), 332, 39-41".

본 발명은 그 자체 및 약학적 활성 물질로서의 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 제조방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 그의 제조방법, 및 아데노신 시스템의 조절에 기초한 질환, 예컨대 알쯔하이머 질환, 파킨슨씨 질환, 신경보호, 정신분열증, 불안, 통증, 호흡 부족, 우울증, 천식, 알러지 반응, 저산소증, 국소빈혈, 발작 및 약물 남용의 치료 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 진정제, 근육이완제, 항정신병약, 항간질제, 항경련제 및 심장보호제로서 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 가장 바람직한 징후로는 A_2A 수용체 길항적 활성에 기초한 것 및 중추신경계 장애를 포함하는 것이며, 예컨대 특정 우울 장애, 신경보호 및 파킨슨씨 질환의 치료 또는 예방이다.

본원에 사용된 바와 같이, "저급 알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 6의 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 지칭하며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등이 있다. 바람직한 저급 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 4의 그룹이다.

본원에 사용된 바와 같이, "저급 알케닐"이라는 용어는 탄소수 2 내지 6의 불포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 지칭하며, 그 예로는 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, i-부틸렌, 2-부틸렌, t-부틸렌 등이 있다. 바람직한 저급 알케닐 그룹은 탄소수 2 내지 4의 그룹이다.

"할로겐"이라는 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 지칭한다.

"저급 알콕시"라는 용어는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같으며 산소원자를 통해 부착된 그룹을 지칭한다.

"아세틸아미노"는 그룹 -NHC(O)CH₃를 의미하고, "아세틸"은 -C(O)CH₃을 의미한다.

"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이라는 용어는 무기산 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.

본 발명의 화학식 I의 화합물에서, R¹이 티오페닐이고, R²가 할로겐 또는 저급 알킬로 치환 또는 비치환된 페닐인 것이 바람직하다. 그 예로는 하기 화합물이 있다.

4-브로모-N-(8-메톡시-5-티오펜-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드,

N-(8-메톡시-5-티오펜-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드,

3-클로로-N-(8-메톡시-5-티오펜-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드,

4-클로로-N-(8-메톡시-5-티오펜-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드, 또는

4-에틸-N-(8-메톡시-5-티오펜-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드.

본 발명의 화학식 I의 화합물에서, R¹이 저급 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐이고, R²가 할로겐으로 치환 또는 비치환된 페닐인 것이 또한 바람직하다. 그 예로는 하기 화합물이 있다.

4-플루오로-N-(8-메톡시-5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드,

3-브로모-N-(8-메톡시-5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드,

4-브로모-N-(8-메톡시-5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드, 또는

N-[5-(3-에톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-플루오로-벤즈아미드.

본 발명의 화학식 I의 화합물에서, R¹이 할로겐 또는 저급 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐이고, R²가 저급 알킬로 치환 또는 비치환된 티오페닐인 것이 바람직하다. 그 예로는 하기 화합물이 있다.

5-메틸-티오펜-2-카복실산 (8-메톡시-5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드,

5-메틸-티오펜-2-카복실산 [5-(2-플루오로-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드,

5-메틸-티오펜-2-카복실산 [8-메톡시-5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드,

5-메틸-티오펜-2-카복실산 [8-메톡시-5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드,

5-메틸-티오펜-2-카복실산 [5-(3-에톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드, 또는

5-메틸-티오펜-2-카복실산 [5-(3-플루오로-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드.

R¹이 할로겐으로 치환 또는 비치환된 티오페닐이고, R²가 저급 알킬로 치환 또는 비치환된 티오페닐인 화합물이 또한 바람직하다. 그 예로는 하기 화합물이 있다.

5-메틸-티오펜-2-카복실산 (8-메톡시-5-티오펜-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드, 또는 5-메틸-티오펜-2-카복실산 [5-(5-클로로-티오펜-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드.

본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대 하기 공정에 의해 제조될 수 있다.

a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나;

b) 하기 화학식 IV의 화합물을 KIO₃와 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득한 후, 하기 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는

d) 하나 이상의 치환기 R¹ 및 R²를 하기 정의내에서 변형시키고,

필요하다면, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계.

R²COCl

화학식 I

R¹-B(OH)₂

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같다.

실시예 1 내지 51 및 하기 반응식 1에서, 화학식 I의 화합물의 제조방법이 더욱 상세하게 기술되어 있다.

하기 약자들이 사용되었다.

DMSO - 메틸 설폭사이드

DMF - N,N-디메틸포름아미드

DMAP - 4-디메틸아미노피리딘

DCM - 4-(디시아노메틸렌)-2-메틸-6-(4-디메틸아미노스티릴)-4H-피란

THF - 테트라하이드로푸란

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같다.

반응식 1은 화학식 VII의 화합물(시판중임)로부터 출발하는 8-메톡시- [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 제조방법을 기술한다. KOH와 DMSO의 현탁액에 2-아미노-3-하이드록시피리딘(VII)을 첨가하고, 상기 용액을 교반한다. 그 다음, 메틸요오다이드를 첨가하여 화학식 VIII의 화합물을 수득한다. 디옥산중의 화합물(VIII)과 에톡시카보닐 이소티오시아네이트의 혼합물을 실온에서 교반하여 화학식 IX의 화합물을 수득한다. 메탄올/에탄올중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 N-에틸디이소프로필아민의 용액에 N-(3-메톡시-2-피리디닐)-N'-카보에톡시-티오우레아를 첨가하여 화학식 X의 화합물을 수득한다. 그 다음, 이 화합물 (8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]]피리딘-2-일-아미드)를 식 R²COCl(III)의 화합물중에 용해시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한다. 화학식 III의 화합물은 벤조일 클로라이드, 4-F-벤조일 클로라이드, 사이클로헥산 클로로카보닐 등일 수 있다.

또한, 화학식 X의 화합물을 황산중에 용해시킨 후, 약 100℃로 가열하고, KIO₃을 1시간에 걸쳐 적가한다. 그러면, 8-메톡시-5-요오도-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민 및 각각의 보론산 또는 에스테르로부터 출발하여, 수득된 화학식 X의 화합물의 요오드원자가 치환기 R¹로 치환되며, 그 예는 하기 화합물 목록에 나타난 바와 같다.

화학식 I의 화합물이 수득된다.

자체적으로 공지된 방법으로 당해 분야의 모든 사람에게 익숙한 방법에 따라 실온에서 염을 형성시킨다. 무기산과의 염 뿐만 아니라 유기산과의 염이 고려되었다. 이러한 염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 숙시네이트, 메탄-설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등이 있다.

화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 부가염은 가치있는 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 아데노신 수용체 리간드인 것으로 밝혀졌다.

이후 본원에 제시된 시험에 따라 상기 화합물들을 조사하였다.

인간 아데노신 A _2A 수용체

셈리키 포레스트 바이러스 발현 시스템(semliki forest virus expression system)을 사용하여, 인간 아데노신 A_2A 수용체를 중국산 햄스터의 난소(CHO) 세포에서 재조합하여 발현시켰다. 세포를 수거하고, 원심분리에 의해 2회 세척하고, 균질화시키고, 다시 원심분리에 의해 세척하였다. 최종 세척된 멤브레인 펠릿을, 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl₂ 및 10mM MgCl₂(pH 7.4)를 함유하는 트리스(50mM) 완충액(완충액 A)중에 현탁시켰다. 최종 부피의 완충액 A 200㎕중의 멤브레인 단백질 2.5㎍, Ysi-폴리-l-라이신 SPA 비이드 0.5㎎ 및 0.1 U 아데노신 데아미나제(deaminase)의 존재하에 96-웰 판내에서 [³H]-SCH-58261(디오니소티(Dionisotti) 등의 문헌 "1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353") 결합 분석을 실시하였다. 비특이적 결합은 크산틴 아민 동질물(congener)(XAC; 2μM)을 사용하여 규정하였다. 화합물을 10μM 내지 0.3nM의 10개의 농도에서 시험하였다. 모든 분석을 2중 실시하고, 2회 이상 반복실시하였다. 분석 판을 원심분리하기 전 실온에서 1시간 동안 실시한 후, 패커드 톱카운트 신틸레이션 카운터(Packard Topcount scintillation counter)를 사용하여 결정된 리간드를 결합시켰다. 비선형 곡선 정합 프로그램(non-linear curve fitting program)을 사용하여 IC₅₀ 값을 계산하고, 쳉-프루소프 식(Cheng-Prussoff equation)을 사용하여 Ki 값을 계산하였다.

본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물이 A_2A 수용체에 대해 높은 친화도를 갖는 것으로 나타났다. 하기 표에서, 1000 미만의 Ki를 갖는 제조 화합물의 특정 값을 기술하고 있다. 바람직한 화합물은 hA2a Ki가 150nM 미만인 것이다.

화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예컨대 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장내, 예컨대 좌제의 형태로, 비경구, 예컨대 주사 용액의 형태로 실시될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예컨대 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다. 그러나, 활성 물질의 속성에 따라, 통상적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체를 필요로 하지 않는다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예컨대 물, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이 있다. 좌제에 적합한 담체는 예컨대 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이 있다.

더욱이, 약학 제제는 보존화제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 마스킹제(masking agent) 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적 불활성 담체를 함유하는 약제도 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 요구된다면 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는 약제의 제조방법과 함께, 본 발명의 목적이다.

본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 알쯔하이머 질환, 파킨슨씨 질환, 신경보호, 정신분열증, 불안, 통증, 호흡 부족, 우울증, 천식, 알러지 반응, 저산소증, 국소빈혈, 발작 및 약물 남용의 치료 또는 예방에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 진정제, 근육 이완제, 항정신병약, 항간질제, 항경련제 및 심장보호제로서 및 상응하는 약제의 제조에 유용할 수 있다.

본 발명에 따른 가장 바람직한 징후로는 중추신경계의 장애를 포함하는 것으로, 예컨대 특정 우울증 장애, 신경보호 및 파킨슨씨 질환의 치료 또는 예방이다.

투여량은 광범위한 한도내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우에서 개별적인 요구에 따라 조정되어야 할 것이다. 경구 투여의 경우, 성인을 위한 투여량은 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 약 1000㎎/일로 변하거나, 또는 그에 상응하는 양으로 그의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 변할 것이다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있고, 또한 상한점도 또한 그 징조가 발견 되는 경우 초과될 수 있다.

실시예 1

N-(8-메톡시-5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드

a) 3-메톡시-피리딘-2-일-아민

DMSO 80㎖중의 KOH 33.2g(0.592몰)의 현탁액에 2-아미노-3-하이드록시피리딘 15.9g(0.144몰)을 첨가하고, 90분 동안 교반하였다. 60분에 걸쳐, 메틸요오다이드 9.9㎖(0.158몰)를 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 450㎖으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다(8 × 500㎖). 합쳐진 유기 층을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔기를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 백색 결정으로서 표제 화합물 6.99g(56.3밀리몰, 39%)을 수득하였다.

b) N-(3-메톡시-2-피리디닐)-N'-카보에톡시-티오우레아

디옥산 120㎖중의 3-메톡시-피리딘-2-일아민 8g(64밀리몰)과 에톡시카보닐 이소티아시아네이트 7.29㎖(64밀리몰)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 증발 건조시켜 황색 결정으로서 표제 화합물 16g(62.7밀리몰, 97%)을 수득하였다.

c) 8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민

1:1의 메탄올과 에탄올의 혼합물 130㎖중의 하이드록시아민 하이드로클로라이드 21.8g(313.7밀리몰)과 N-에틸디이소프로필아민 32.2㎖(188.2밀리몰)의 용액에 N-(3-메톡시-2-피리디닐)-N'-카보에톡시-티오우레아 16g(62.7밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압하에서 제거하고, 잔기를 물 100㎖로 교반하였다. 수거된 침전물을 4:1의 메탄올/디에틸 에테르 25㎖로 세척한 후, 디에틸 에테르 25㎖로 세척하였다. 고진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 8g(78%, 48.7밀리몰)이 회백색 결정으로서 수거되었다.

MS (m/e): 163.0 (M-H, 100%)

d) 5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민

8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민 3g(18.3밀리몰), 물 6㎖ 및 황산(97%) 6㎖의 혼합물을 100℃로 가열하고, KIO₃ 4.3g(20.1밀리몰)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열하고 물 6㎖ 및 황산(97%) 6㎖를 추가로 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 침전물을 수거하고, 물로 세척하여(2 × 15㎖) 베이지색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다. 모액을 NaCO₃으로 처리하고, DCM으로 추출하였다(5 × 250㎖). 합쳐진 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 증발 건조시켜 추가량의 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 에탄올로부터 재결정화시켜 총 2.59g(49%, 8.9밀리몰)의 생성물을 수득하였다.

e) 8-메톡시-5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민

디옥산 1㎖중의 5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민 50㎎(0.17밀리몰), 페닐보론산 46.2㎎(0.38밀리몰), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로로메탄 부가물 6.3㎎(0.008밀리몰) 및 수성 2M Na₂CO₃ 용액 0.3㎖의 혼합물을 90분 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 짧은 실리카 패드상으로 여과하고, 에틸 아세테이트 30㎖로 용출시켰다. 여액을 감압하에서 농축시키고, 물/아세토니트릴 구배로 용출시키는 역 상의 제조용 HPLC에 의해 잔기를 정제하여 표제 화합물 12㎎(29%)을 수득하였다.

MS (m/e): 241.3 (MH⁺, 100)

f) N-(8-메톡시-5-페닐-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드

디옥산 0.5㎖중의 8-메톡시-5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민 30㎎(0.125밀리몰), 벤조일 클로라이드 19.2㎎(0.137밀리몰) 및 NEt₃ 27㎎의 혼합물을 4일 동안 실온에서 진탕시켰다. 포름산 0.05㎖를 첨가한 후, 물/아세토니트릴 구배로 용출시키는 역 상의 제조용 HPLC에 의해 혼합물을 직접 가하여 표제 화합물 8.6㎎(19%)을 수득하였다.

실시예 1에 따르면, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-유도체가 추가로 합성되었다. 실시예 2 내지 실시예 51을 포함하는 결과를 하기 목록에 수집한다.

정제 제형(습식 과립화)

제조 절차

1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화한다.

2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.

3. 과립을 적합한 밀링 장비를 통과시킨다.

4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적합한 프레스상에서 압축시킨다.

캡슐 제형

제조 절차

1. 항목 1, 2 및 3을 30분 동안 적합한 혼합기내에서 혼합한다.

2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.

3. 적합한 캡슐내에 충전한다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 페닐 또는 티오페닐로서, 그 고리는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아세틸아미노, 아세틸, 저급 알케닐, -C(O)O-저급 알킬 또는 티오-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고;

R²는 페닐 또는 티오페닐로서, 그 고리는 할로겐, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
제 1 항에 있어서,

R¹이 티오페닐이고, R²가 할로겐 또는 저급 알킬로 치환 또는 비치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
제 2 항에 있어서,

4-브로모-N-(8-메톡시-5-티오펜-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드,

N-(8-메톡시-5-티오펜-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드,

3-클로로-N-(8-메톡시-5-티오펜-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드,

4-클로로-N-(8-메톡시-5-티오펜-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드, 또는

4-에틸-N-(8-메톡시-5-티오펜-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드인 화학식 I의 화합물.
제 1 항에 있어서,

R¹이 저급 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐이고, R²가 할로겐으로 치환 또는 비치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
제 4 항에 있어서,

4-플루오로-N-(8-메톡시-5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드,

3-브로모-N-(8-메톡시-5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드,

4-브로모-N-(8-메톡시-5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드, 또는

N-[5-(3-에톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-플루오로-벤즈아미드인 화학식 I의 화합물.
제 1 항에 있어서,

R¹이 할로겐 또는 저급 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐이고, R²가 저급 알킬로 치환 또는 비치환된 티오페닐인 화학식 I의 화합물.
제 6 항에 있어서,

5-메틸-티오펜-2-카복실산 (8-메톡시-5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드,

5-메틸-티오펜-2-카복실산 [5-(2-플루오로-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드,

5-메틸-티오펜-2-카복실산 [8-메톡시-5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드,

5-메틸-티오펜-2-카복실산 [8-메톡시-5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드,

5-메틸-티오펜-2-카복실산 [5-(3-에톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드, 또는

5-메틸-티오펜-2-카복실산 [5-(3-플루오로-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드인 화학식 I의 화합물.
제 1 항에 있어서,

R¹이 할로겐으로 치환 또는 비치환된 티오페닐이고, R²가 저급 알킬로 치환 또는 비치환된 티오페닐인 화학식 I의 화합물.
제 8 항에 있어서,

5-메틸-티오펜-2-카복실산 (8-메톡시-5-티오펜-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드, 또는 5-메틸-티오펜-2-카복실산 [5-(5-클로로-티오펜-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드인 화학식 I의 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 알쯔하이머 질환, 파킨슨씨 질환, 신경보호, 정신분열증, 불안, 통증, 호흡 부족, 우울증, 천식, 알러지 반응, 저산소증, 국소빈혈, 발작 및 약물 남용으로 구성된 군에서 선택되는 질환을 치료하기 위한 약제.
제 10 항에 있어서,

상기 질환이 알쯔하이머 질환, 우울 장애, 파킨슨씨 질환 및 신경보호로 구성된 군에서 선택되는 질환인 약제.
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나;

b) 하기 화학식 IV의 화합물을 KIO₃와 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득한 후, 하기 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는

c) 하나 이상의 치환기 R¹ 및 R²를 하기 정의내에서 변형시키고,

필요하다면, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조방법.

화학식 II

화학식 III

R²COCl

화학식 I

화학식 IV

화학식 V

화학식 VIa

R¹-B(OH)₂

화학식 VIb

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
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