CN110498729A - 一种盐酸阿莫罗芬中间体的清洁制备方法 - Google Patents

一种盐酸阿莫罗芬中间体的清洁制备方法 Download PDF

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Abstract

一种盐酸阿莫罗芬中间体的清洁制备方法本发明涉及一种盐酸阿莫罗芬中间体的清洁制备方法，即4‑碘代叔戊基苯的制备方法，它由叔戊基苯经碘代反应制得目标产物。本发明提供了一种合成盐酸阿莫罗芬中间体的新制备方法，具有原辅料无毒、低毒，价廉易得，操作简单，成本低，适合工业化生产，其质量可达到满意水平。

Description

一种盐酸阿莫罗芬中间体的清洁制备方法
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种盐酸阿莫罗芬中间体的清洁制备方法。
背景技术
盐酸阿莫罗芬（通用名：Amorolfine hydrochloride，商品名：Leceryl），是一种抗真菌药物，对可引起指（趾）甲感染的各种真菌均有杀灭作用，用于真菌引起的指（趾）甲感染。由罗氏公司开发，1991年上市。
盐酸阿莫罗芬化学名为顺式-4-[3-[4-(1,1- 二甲基丙基)苯基-2-甲基丙烷]-2,6-二甲基-吗啉盐酸盐，分子式为C21H36ClNO，分子量为354.0，CAS登记号为78613-38-4，化学结构式如下：
。
其中，4-卤代叔戊基苯是制备盐酸阿莫罗芬的重要中间体，X可以是Br、Cl、I、F或OSO2CF3。化学结构式如下：
。
目前国内外对其合成方法均有研究，国际专利WO2007113218A1采用冰醋酸、乙酸酐、高碘酸钠、碘混合，冰浴冷却，缓慢滴加浓硫酸（滴加过程温度不超过12℃），滴毕加入叔戊基苯，反应24小时得到4-碘代叔戊基苯。缺点是使用乙酸酐，乙酸酐是易制毒品，采购麻烦；危害环境，对水体造成污染；反应时间长，能耗高。
中国专利CN201110461273.2采用冰醋酸、乙酸酐、高碘酸钠、碘混合，冷却至5℃，缓慢滴加浓硫酸，滴毕加入叔戊基苯，室温搅拌反应16小时以上得到4-碘代叔戊基苯。缺点同国际专利WO2007113218A1。
发明内容
本发明的目的就是为了克服现有技术的不足，提供一种工艺合理、原料价廉易得、对环境友好、成本低、质量好且适用于工业化生产的盐酸阿莫罗芬中间体的清洁制备方法。为实现上述发明目的，本发明提供如下的技术方案。
冰醋酸、碘代试剂和水混合，室温滴加硫酸溶液，滴毕加入化合物Ⅰ，保温反应，薄层色谱跟踪，直至原料反应完全。加入有机溶剂，还原剂中和，萃取，有机层碱洗，水洗，干燥，减压浓缩有机层至无液体流出，得化合物Ⅱ，合成工艺路线可用如下方程式表示：
。
优选地，所述的盐酸阿莫罗芬中间体的制备方法，所述碘代试剂为碘、碘酸、高碘酸钠、碘酸钾中的一种或几种。
优选地，所述的盐酸阿莫罗芬中间体的制备方法，所述化合物Ⅰ与碘代试剂的摩尔比为1.0:(0.2～1.2)。
优选地，所述的盐酸阿莫罗芬中间体的制备方法，所述所述冰醋酸与化合物Ⅰ的体积质量比为5～10ml/g。
优选地，所述的盐酸阿莫罗芬中间体的制备方法，所述水与化合物Ⅰ的体积质量比为0.5～2ml/g。
优选地，所述的盐酸阿莫罗芬中间体的制备方法，所述硫酸溶液浓度为70%～98%，硫酸溶液与化合物Ⅰ的体积质量比为0.2～1ml/g。
优选地，所述的盐酸阿莫罗芬中间体的制备方法，所述反应温度20～80℃，反应时间2～5小时。
优选地，所述的盐酸阿莫罗芬中间体的制备方法，所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
优选地，所述的盐酸阿莫罗芬中间体的制备方法，所述还原剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或硫代硫酸钠。
优选地，所述的盐酸阿莫罗芬中间体的制备方法，所述碱为氢氧化钠或碳酸钠。
本发明与现有技术相比，优势如下：
(1)本发明提供了一种合成盐酸阿莫罗芬中间体的新方法，用水替代易制毒溶剂乙酸酐，原料价廉易得，安全，环保性高；
(2)相较于现有技术，本发明反应时间只需要2～5小时，生产更加经济；
(3)质量好、利于规模工业化生产。
附图说明
图1是本发明产品盐酸阿莫罗芬中间体（即4-碘代叔戊基苯）的氢谱图。
图2是本发明产品盐酸阿莫罗芬中间体（即4-碘代叔戊基苯）的碳谱图。
图3是本发明产品盐酸阿莫罗芬中间体（即4-碘代叔戊基苯）的质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地说明本发明地内容。应当指出，以下实施例仅是本发明较有代表性的例子。显然，本发明地技术方案不限于下述实施例，还可以有许多变形。凡是从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明地保护范围。
在本发明中，若无特别说明，所有百分比均为重量单位，所有的原料和设备均可从市场购得或是本行业常使用的。下述实施例中的方法，若非特指，均为本领域常规方法。
实施例1
一种盐酸阿莫罗芬中间体的清洁制备方法，所述的盐酸阿莫罗芬中间体即4-碘代叔戊基苯，结构式如化合物Ⅱ所示，所述合成方法具体操作如下：
往干净三口烧瓶中加入冰醋酸900ml，水120ml，高碘酸钠45g，碘140g，搅拌5～10分钟，滴加75%硫酸溶液60ml，滴毕加入叔戊基苯150g，控温30～40℃，反应5小时，薄层色谱检测原料反应完全。加入二氯甲烷350ml，滴加亚硫酸氢钠65g用水800ml溶解的溶液，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，水层用二氯甲烷150ml萃取，弃水层，合并有机层至三口烧瓶中，滴加10%碳酸钠溶液200ml，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，弃水层，有机层用水600ml洗涤，洗毕，弃水层，有机层中加入无水硫酸镁15g干燥2小时，过滤，减压浓缩有机层至无液体流出，得4-碘代叔戊基苯269g，重量收率为97%(以化合物Ⅰ计），GC纯度为95.2%。
实施例2
一种盐酸阿莫罗芬中间体的清洁制备方法，所述的盐酸阿莫罗芬中间体即4-碘代叔戊基苯，结构式如化合物Ⅱ所示，所述合成方法具体操作如下：
往干净三口烧瓶中加入冰醋酸1100ml，水150ml，高碘酸钠55g，碘160g，搅拌5～10分钟，滴加75%硫酸溶液60ml，滴毕加入叔戊基苯150g，控温30～40℃，反应3小时，薄层色谱检测原料反应完全。加入二氯甲烷350ml，滴加亚硫酸氢钠65g用水800ml溶解的溶液，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，水层用二氯甲烷150ml萃取，弃水层，合并有机层至三口烧瓶中，滴加10%碳酸钠溶液200ml，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，弃水层，有机层用水600ml洗涤，洗毕，弃水层，有机层中加入无水硫酸镁15g干燥2小时，过滤，减压浓缩有机层至无液体流出，得4-碘代叔戊基苯266g，重量收率为96%(以化合物Ⅰ计），GC纯度为95.1%。
实施例3
一种盐酸阿莫罗芬中间体的清洁制备方法，所述的盐酸阿莫罗芬中间体即4-碘代叔戊基苯，结构式如化合物Ⅱ所示，所述合成方法具体操作如下：
往干净三口烧瓶中加入碘酸178g，冰醋酸900ml，水120ml，搅拌5～10分钟，滴加95%硫酸溶液60ml，滴毕加入叔戊基苯150g，控温40～50℃，反应4小时，薄层色谱检测原料反应完全。加入三氯甲烷450ml，滴加硫代硫酸钠70g用水850ml溶解的溶液，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，水层用三氯甲烷250ml萃取，弃水层，合并有机层至三口烧瓶中，滴加10%氢氧化钠溶液100ml，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，弃水层，有机层用水600ml洗涤，洗毕，弃水层，有机层中加入无水硫酸镁15g干燥2小时，过滤，减压浓缩有机层至无液体流出，得4-碘代叔戊基苯266g，重量收率为96%(以化合物Ⅰ计），GC纯度为95.2%。
实施例4
一种盐酸阿莫罗芬中间体的清洁制备方法，所述的盐酸阿莫罗芬中间体即4-碘代叔戊基苯，结构式如化合物Ⅱ所示，所述合成方法具体操作如下：
往干净三口烧瓶中加入碘酸196g，冰醋酸1100ml，水150ml，搅拌5～10分钟，滴加95%硫酸溶液60ml，滴毕加入叔戊基苯150g，控温40～50℃，反应3小时，薄层色谱检测原料反应完全。加入三氯甲烷450ml，滴加硫代硫酸钠70g用水850ml溶解的溶液，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，水层用三氯甲烷250ml萃取，弃水层，合并有机层至三口烧瓶中，滴加10%氢氧化钠溶液100ml，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，弃水层，有机层用水600ml洗涤，洗毕，弃水层，有机层中加入无水硫酸镁15g干燥2小时，过滤，减压浓缩有机层至无液体流出，得4-碘代叔戊基苯269g，重量收率为97%(以化合物Ⅰ计），GC纯度为95.0%。
实施例5
一种盐酸阿莫罗芬中间体的清洁制备方法，所述的盐酸阿莫罗芬中间体即4-碘代叔戊基苯，结构式如化合物Ⅱ所示，所述合成方法具体操作如下：
往干净三口烧瓶中加入冰醋酸900ml，水120ml，碘酸钾168g，搅拌5～10分钟，滴加85%硫酸溶液60ml，滴毕加入叔戊基苯150g，控温50～60℃，反应3小时，薄层色谱检测原料反应完全。加入二氯甲烷350ml，滴加无水亚硫酸钠60g用水750ml溶解的溶液，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，水层用二氯甲烷150ml萃取，弃水层，合并有机层至三口烧瓶中，滴加10%碳酸钠溶液200ml，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，弃水层，有机层用水600ml洗涤，洗毕，弃水层，有机层中加入无水硫酸镁15g干燥2小时，过滤，减压浓缩有机层至无液体流出，得4-碘代叔戊基苯266g，重量收率为96%(以化合物Ⅰ计），GC纯度为95.3%。
实施例6
一种盐酸阿莫罗芬中间体的清洁制备方法，所述的盐酸阿莫罗芬中间体即4-碘代叔戊基苯，结构式如化合物Ⅱ所示，所述合成方法具体操作如下：
往干净三口烧瓶中加入冰醋酸1100ml，水150ml，碘酸钾185g，搅拌5～10分钟，滴加85%硫酸溶液60ml，滴毕加入叔戊基苯150g，控温50～60℃，反应2小时，薄层色谱检测原料反应完全。加入二氯甲烷350ml，滴加无水亚硫酸钠60g用水750ml溶解的溶液，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，水层用二氯甲烷150ml萃取，弃水层，合并有机层至三口烧瓶中，滴加10%碳酸钠溶液200ml，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，弃水层，有机层用水600ml洗涤，洗毕，弃水层，有机层中加入无水硫酸镁15g干燥2小时，过滤，减压浓缩有机层至无液体流出，得4-碘代叔戊基苯268g，重量收率为97%(以化合物Ⅰ计），GC纯度为95.5%。

Claims (10)

1.一种盐酸阿莫罗芬中间体的清洁制备方法，所述的盐酸阿莫罗芬中间体，即4-碘代叔戊基苯，其特征在于：冰醋酸、碘代试剂和水混合，室温滴加硫酸溶液，滴毕加入化合物Ⅰ，保温反应，薄层色谱跟踪，直至原料反应完全，加入有机溶剂，还原剂中和，萃取，有机层碱洗，水洗，干燥，减压浓缩有机层至无液体流出，得化合物Ⅱ，合成工艺路线可用如下方程式表示：
。
2.如权利要求1所述的盐酸阿莫罗芬中间体的制备方法，其特征在于：所述的碘代试剂为碘、碘酸、高碘酸钠、碘酸钾中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的盐酸阿莫罗芬中间体的制备方法，其特征在于：所述化合物Ⅰ与碘代试剂摩尔比为1.0:(0.2～1.2)。
4.如权利要求1所述的盐酸阿莫罗芬中间体的制备方法，其特征在于：所述冰醋酸与化合物Ⅰ的体积质量比为5～10ml/g。
5.如权利要求1所述的盐酸阿莫罗芬中间体的制备方法，其特征在于：所述水与化合物Ⅰ的体积质量比为0.5～2ml/g。
6.如权利要求1所述的盐酸阿莫罗芬中间体的制备方法，其特征在于：所述硫酸溶液浓度为70%～98%，硫酸溶液与化合物Ⅰ的体积质量比为0.2～1ml/g。
7.如权利要求1所述的盐酸阿莫罗芬中间体的制备方法，其特征在于：所述反应温度20～80℃，反应时间2～5小时。
8.如权利要求1所述的盐酸阿莫罗芬中间体的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
9.如权利要求1所述的盐酸阿莫罗芬中间体的制备方法，其特征在于所述还原剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或硫代硫酸钠。
10.如权利要求1所述的盐酸阿莫罗芬中间体的制备方法，其特征在于：所述碱为氢氧化钠或碳酸钠。
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