CN114907182A - 一种4-碘代叔戊基苯的清洁制备方法 - Google Patents

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袁文才
范平浩
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Abstract

本发明属于医药合成领域，具体涉及一种4‑碘代叔戊基苯的清洁制备方法。本发明将冰醋酸、碘代试剂和水混合，室温滴加硫酸溶液，滴毕加入化合物Ⅰ，保温反应，薄层色谱跟踪，直至原料反应完全；然后加入有机溶剂，还原剂中和，萃取，有机层碱洗，水洗，干燥，减压浓缩有机层至无液体流出，得化合物Ⅱ；所述反应的温度为20～80℃，所述反应的时间为2～5小时；所述碘代试剂为碘、碘酸、高碘酸钠和碘酸钾中的一种或几种；所述硫酸溶液的浓度为70％～98％，所述硫酸溶液与化合物Ⅰ的体积质量比为0.2～1mL/g。本发明提供的4‑碘代叔戊基苯的制备方法原辅料无毒或低毒，价廉易得，反应时间短，操作简单。

Description

一种4-碘代叔戊基苯的清洁制备方法
本申请是申请日为2019年09月09日、申请号为201910848648.7、发明名称为《一种盐酸阿莫罗芬中间体的清洁制备方法》的分案申请。
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种4-碘代叔戊基苯的清洁制备方法。
背景技术
盐酸阿莫罗芬(通用名：Amorolfine hydrochloride，商品名：Leceryl)，是一种抗真菌药物，对可引起指(趾)甲感染的各种真菌均有杀灭作用，用于真菌引起的指(趾)甲感染。
盐酸阿莫罗芬的化学名为顺式-4-[3-[4-(1,1-二甲基丙基)苯基-2-甲基丙烷]-2,6-二甲基-吗啉盐酸盐，分子式为C21H36ClNO，分子量为354.0，CAS登记号为78613-38-4，化学结构式如下：
Figure BDA0003656231410000011
其中，4-卤代叔戊基苯是制备盐酸阿莫罗芬的重要中间体，X可以是Br、Cl、I、F或OSO2CF3。化学结构式如下：
Figure BDA0003656231410000012
目前国内外对4-卤代叔戊基苯的合成方法均有研究，国际专利WO2007113218A1采用冰醋酸、乙酸酐、高碘酸钠和碘混合，冰浴冷却，缓慢滴加浓硫酸(滴加过程温度不超过12℃)，滴毕加入叔戊基苯，反应24小时，得到4-碘代叔戊基苯。缺点是使用了乙酸酐，而乙酸酐是易制毒品，不仅采购麻烦，而且危害环境，对水体造成污染，并且该方法反应时间长，能耗高。
中国专利CN201110461273.2采用冰醋酸、乙酸酐、高碘酸钠和碘混合，冷却至5℃，缓慢滴加浓硫酸，滴毕加入叔戊基苯，室温搅拌反应16小时以上，得到4-碘代叔戊基苯。缺点同国际专利WO2007113218A1。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-碘代叔戊基苯的清洁制备方法。本发明提供的清洁制备方法原辅料无毒或低毒、价廉易得，反应时间短，对环境友好，产物质量好，成本低且能耗低，适用于工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明提供如下的技术方案。
一种4-碘代叔戊基苯的清洁制备方法：将冰醋酸、碘代试剂和水混合，室温滴加硫酸溶液，滴毕加入化合物Ⅰ，保温反应，薄层色谱跟踪，直至原料反应完全；然后加入有机溶剂，还原剂中和，萃取，有机层碱洗，水洗，干燥，减压浓缩有机层至无液体流出，得化合物Ⅱ；合成工艺路线用如下方程式表示：
Figure BDA0003656231410000021
所述反应的温度为20～80℃，所述反应的时间为2～5小时；
所述碘代试剂为碘、碘酸、高碘酸钠和碘酸钾中的一种或几种；
所述硫酸溶液的浓度为70％～98％，所述硫酸溶液与化合物Ⅰ的体积质量比为0.2～1mL/g。
优选地，所述化合物Ⅰ与碘代试剂的摩尔比为1.0:(0.2～1.2)。
优选地，所述冰醋酸与化合物Ⅰ的体积质量比为5～10mL/g。
优选地，所述水与化合物Ⅰ的体积质量比为0.5～2mL/g。
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
优选地，所述还原剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或硫代硫酸钠。
优选地，所述碱洗采用的碱为氢氧化钠或碳酸钠。
本发明提供了一种4-碘代叔戊基苯的清洁制备方法，用水替代易制毒溶剂乙酸酐，原料安全无毒且价廉易得，环保性高，反应时间只需要2～5小时，产物质量好，成本低且能耗低，有利于规模工业化生产。
附图说明
图1是本发明4-碘代叔戊基苯的氢谱图；
图2是本发明4-碘代叔戊基苯的碳谱图；
图3是本发明4-碘代叔戊基苯的质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当指出，以下实施例仅是本发明较有代表性的例子。显然，本发明的技术方案不限于下述实施例，还可以有许多变形。凡是从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
在本发明中，若无特别说明，所有百分比均为重量单位，所有的原料和设备均可从市场购得或是本行业常使用的。下述实施例中的方法，若非特指，均为本领域常规方法。
实施例1
向干净的三口烧瓶中加入冰醋酸900mL，水120mL，高碘酸钠45g，碘140g，搅拌5～10分钟，然后滴加75％硫酸溶液60mL，滴毕加入叔戊基苯150g，控温30～40℃，反应5小时，薄层色谱检测原料反应完全；然后加入二氯甲烷350mL，滴加800mL含有亚硫酸氢钠65g的水溶液，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，水层用二氯甲烷150mL萃取，弃水层，合并有机层至三口烧瓶中，滴加10％碳酸钠溶液200mL，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，弃水层，有机层用水600mL洗涤，洗毕，弃水层，有机层中加入无水硫酸镁15g干燥2小时，过滤，减压浓缩有机层至无液体流出，得4-碘代叔戊基苯269g，重量收率为97％(以化合物Ⅰ计)，GC纯度为95.2％。
实施例2
向干净的三口烧瓶中加入冰醋酸1100mL，水150mL，高碘酸钠55g，碘160g，搅拌5～10分钟，然后滴加75％硫酸溶液60mL，滴毕加入叔戊基苯150g，控温30～40℃，反应3小时，薄层色谱检测原料反应完全；然后加入二氯甲烷350mL，滴加800mL含有亚硫酸氢钠65g的水溶液，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，水层用二氯甲烷150mL萃取，弃水层，合并有机层至三口烧瓶中，滴加10％碳酸钠溶液200mL，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，弃水层，有机层用水600mL洗涤，洗毕，弃水层，有机层中加入无水硫酸镁15g干燥2小时，过滤，减压浓缩有机层至无液体流出，得4-碘代叔戊基苯266g，重量收率为96％(以化合物Ⅰ计)，GC纯度为95.1％。
实施例3
向干净的三口烧瓶中加入碘酸178g，冰醋酸900mL，水120mL，搅拌5～10分钟，然后滴加95％硫酸溶液60mL，滴毕加入叔戊基苯150g，控温40～50℃，反应4小时，薄层色谱检测原料反应完全；然后加入三氯甲烷450mL，滴加850mL含有硫代硫酸钠70g的水溶液，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，水层用三氯甲烷250mL萃取，弃水层，合并有机层至三口烧瓶中，滴加10％氢氧化钠溶液100mL，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，弃水层，有机层用水600mL洗涤，洗毕，弃水层，有机层中加入无水硫酸镁15g干燥2小时，过滤，减压浓缩有机层至无液体流出，得4-碘代叔戊基苯266g，重量收率为96％(以化合物Ⅰ计)，GC纯度为95.2％。
实施例4
向干净的三口烧瓶中加入碘酸196g，冰醋酸1100mL，水150mL，搅拌5～10分钟，然后滴加95％硫酸溶液60mL，滴毕加入叔戊基苯150g，控温40～50℃，反应3小时，薄层色谱检测原料反应完全；然后加入三氯甲烷450mL，滴加850mL含有硫代硫酸钠70g的水溶液，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，水层用三氯甲烷250mL萃取，弃水层，合并有机层至三口烧瓶中，滴加10％氢氧化钠溶液100mL，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，弃水层，有机层用水600mL洗涤，洗毕，弃水层，有机层中加入无水硫酸镁15g干燥2小时，过滤，减压浓缩有机层至无液体流出，得4-碘代叔戊基苯269g，重量收率为97％(以化合物Ⅰ计)，GC纯度为95.0％。
实施例5
向干净的三口烧瓶中加入冰醋酸900mL，水120mL，碘酸钾168g，搅拌5～10分钟，然后滴加85％硫酸溶液60mL，滴毕加入叔戊基苯150g，控温50～60℃，反应3小时，薄层色谱检测原料反应完全；然后加入二氯甲烷350mL，滴加750mL含有无水亚硫酸钠60g的水溶液，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，水层用二氯甲烷150mL萃取，弃水层，合并有机层至三口烧瓶中，滴加10％碳酸钠溶液200mL，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，弃水层，有机层用水600mL洗涤，洗毕，弃水层，有机层中加入无水硫酸镁15g干燥2小时，过滤，减压浓缩有机层至无液体流出，得4-碘代叔戊基苯266g，重量收率为96％(以化合物Ⅰ计)，GC纯度为95.3％。
实施例6
向干净的三口烧瓶中加入冰醋酸1100mL，水150mL，碘酸钾185g，搅拌5～10分钟，然后滴加85％硫酸溶液60mL，滴毕加入叔戊基苯150g，控温50～60℃，反应2小时，薄层色谱检测原料反应完全；然后加入二氯甲烷350mL，滴加750mL含有无水亚硫酸钠60g的水溶液，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，水层用二氯甲烷150mL萃取，弃水层，合并有机层至三口烧瓶中，滴加10％碳酸钠溶液200mL，滴毕，搅拌15～20分钟，关搅拌，静置15～20分钟，分层，弃水层，有机层用水600mL洗涤，洗毕，弃水层，有机层中加入无水硫酸镁15g干燥2小时，过滤，减压浓缩有机层至无液体流出，得4-碘代叔戊基苯268g，重量收率为97％(以化合物Ⅰ计)，GC纯度为95.5％。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (7)

1.一种4-碘代叔戊基苯的清洁制备方法，其特征在于：将冰醋酸、碘代试剂和水混合，室温滴加硫酸溶液，滴毕加入化合物Ⅰ，保温反应，薄层色谱跟踪，直至原料反应完全；然后加入有机溶剂，还原剂中和，萃取，有机层碱洗，水洗，干燥，减压浓缩有机层至无液体流出，得化合物Ⅱ；合成工艺路线用如下方程式表示：
Figure FDA0003656231400000011
所述反应的温度为20～80℃，所述反应的时间为2～5小时；
所述碘代试剂为碘、碘酸、高碘酸钠和碘酸钾中的一种或几种；
所述硫酸溶液的浓度为70％～98％，所述硫酸溶液与化合物Ⅰ的体积质量比为0.2～1mL/g。
2.如权利要求1所述的清洁制备方法，其特征在于：所述化合物Ⅰ与碘代试剂的摩尔比为1.0:(0.2～1.2)。
3.如权利要求1所述的清洁制备方法，其特征在于：所述冰醋酸与化合物Ⅰ的体积质量比为5～10mL/g。
4.如权利要求1所述的清洁制备方法，其特征在于：所述水与化合物Ⅰ的体积质量比为0.5～2mL/g。
5.如权利要求1所述的清洁制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
6.如权利要求1所述的清洁制备方法，其特征在于：所述还原剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或硫代硫酸钠。
7.如权利要求1所述的清洁制备方法，其特征在于：所述碱洗采用的碱为氢氧化钠或碳酸钠。
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