CN107573267A - 含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：在惰性气体下，将烯烃与氟烷基化试剂进行反应，即可；所述的烯烃为或C5‑C7环烯烃；所述的氟烷基化试剂包括氟磺酰基二氟乙酸金属盐、亲电氟化试剂和腈类试剂。本发明的制备方法具有反应效率高、反应速度快、收率高、反应条件温和、官能团兼容性好等优点，具有较好的应用和推广前景。本发明还公开了一种含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物，所述化合物具有较好的JAK激酶抑制活性，有望成为新的作为Janus激酶(JAK)抑制剂的药物。

Description

含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物、其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物、其制备方法和应用。
背景技术
氟原子位于元素周期表右上的位置，具有最强的电负性，能够使得分子的电子云分布发生偏移，从而影响分子的偶极矩和酸碱性。氟原子的引入能够增强分子的脂溶性，从而使得含氟化合物在生物体内的膜穿透力增强。此外，C-F键具有很高的键能以及具有与C-H键较为接近的键长。氟原子的这些独特的性质使得其在医药、农药、材料、能源等领域发挥着重要的作用。
在各种含氟官能团中，三氟甲基(CF3)由于具有很强的电负性和亲脂性，使得其在氟官能团的研究和运用中非常广泛。氟磺酰基作为第二代点击化学(SuFEx clickchemistry)的关键基团，广泛运用于生物化学、材料化学、和有机合成化学中。不过其中相较于芳基磺酰氟，烷基磺酰氟的合成方法研究较少。例如，烷基磺酰氟主要通过烷基磺酰氯的氟氯交换反应合成(T.A.Bianchi,L.A.Cate,J.Org.Chem.1977,42,2031–2032.)以及乙烯基磺酰氟的1,4-加成反应合成(J.J.Krutak,R.D.Burpitt,W.H.Moore,J.A.Hyatt,J.Org.Chem.1979,44,3847–3858.)。2014年，有非专利文献报道了烷基二硫醚或者烷基硫代磺酸酯在亲电氟化试剂作用下合成烷基磺酰氟的方法(M.Kirihara,S.Naito,Y.Nishimura,Y.Ishizuka,T.Iwai,H.Takeuchi,T.Ogata,H.Hanai,Y.Kinoshita,M.Kishida,K.Yamazaki,T.Noguchi,S.Yamashoji,Tetrahedron 2014,70,2464–2471.)。最近又有非专利文献报道了烷基溴化物与雕白粉(Rongalite)作为底物(A.Shavnya,S.B.Coffey,K.D.Hesp,S.C.Ross,A.S.Tsai,Org.Lett.2016,18,5848–5851.)，或者格式试剂与DABSO作为底物(A.T.Davies,J.M.Curto,S.W.Bagley,M.C.Willis,Chem.Sci.2017,8,1233–1237.)，一锅法合成烷基磺酰氟的方法。但是目前报道的这些方法需要预先合成含有特定的官能团的化合物，或者需要多步投料，合成步骤过于繁杂，大大增加了合成此类化合物的成本和难度。因此，必须寻找一种新的制备烷基磺酰氟的方法。
发明内容
本发明的目的是克服本领域目前的合成烷基磺酰氟的方法中，合成步骤繁杂、效率低、难度高的缺陷，进而提供了含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物、其制备方法和应用。所述的制备方法以氟磺酰基二氟乙酸金属盐作为三氟甲基源和二氧化硫源，在亲电氟化试剂作用下对烯烃直接进行三氟甲基化氟磺酰基化，从而得到含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物。本发明的制备方法具有反应效率高、反应速度快、反应条件温和、官能团兼容性好等优点；此外，本发明所述的含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物具有较好的JAK激酶抑制活性，因此具有较好的应用和推广前景。
本发明提供了一种含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物的制备方法，其包括以下步骤：在惰性气体下，将烯烃与氟烷基化试剂进行反应，即可；
所述的烯烃为或C5-C7环烯烃；
其中，R1选自取代或未取代的C2-C10烷基；所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个取代：醛基、卤素(所述的卤素较佳地为氟、氯、溴或碘)、苯基、-CN、硝基、-NR7R8、氟取代的C1-C4烷基、
R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同，各自独立地选自C1-C3烷基；
所述的氟烷基化试剂包括氟磺酰基二氟乙酸金属盐、亲电氟化试剂和腈类试剂。
所述的制备方法，其中R1较佳地选自取代的C2-C9烷基，所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个所取代：溴、苯基、
所述C2-C9烷基较佳选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基，更佳地为乙基、丙基、丁基或壬基；
所述的C5-C7环烯烃中的双键个数较佳地为1个。
所述的烯烃较佳地选自下列化合物：
所述的制备方法，较佳地，所述的氟烷基化试剂由氟磺酰基二氟乙酸金属盐、亲电氟化试剂和腈类试剂组成。
所述的制备方法，其中，
所述的氟磺酰基二氟乙酸金属盐较佳地选自氟磺酰基二氟乙酸银(Ag(O2CCF2SO2F))、氟磺酰基二氟乙酸铜(Cu(O2CCF2SO2F)2)、氟磺酰基二氟乙酸锌(Zn(O2CCF2SO2F)2)、氟磺酰基二氟乙酸钠(Na(O2CCF2SO2F))、氟磺酰基二氟乙酸钾(K(O2CCF2SO2F))和氟磺酰基二氟乙酸铬(Cd(O2CCF2SO2F)2)中的一种或多种，更佳地为氟磺酰基二氟乙酸银(Ag(O2CCF2SO2F))或氟磺酰基二氟乙酸锌(Zn(O2CCF2SO2F)2)。
所述的亲电氟化试剂较佳地选自氟氧代硫酸铯(CsSO4F)、次氟酸三氟甲脂(CF3OF)、三氟乙酰基次氟酸(CF3CO2F)、乙酰基次氟酸(CH3CO2F)、N-氟代双苯磺酰亚胺(NFSI)、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)(Selectfluor)和N-氟吡啶-吡啶-七氟二硼酯(NFPY)中的一种或多种，更佳地为N-氟代双苯磺酰亚胺(NFSI)或1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)(Selectfluor)。
所述的腈类试剂可为本领域常规腈类试剂，更佳选自乙腈、丙腈、丁腈、异戊腈和苯甲腈中的一种或多种，例如为乙腈或丙腈。
所述的氟烷基化试剂还可包括添加剂，所述的添加剂较佳地选自吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-N,N’-二甲基氨基吡啶、联吡啶和邻菲罗啉中的一种或多种，更佳地为吡啶。
所述的制备方法，较佳地，所述的氟烷基化试剂由氟磺酰基二氟乙酸金属盐、亲电氟化试剂、腈类试剂和添加剂组成。
所述的制备方法，其中，
所述氟磺酰基二氟乙酸金属盐和烯烃的摩尔比可为3:1-1:1，更佳地为1.5:1-2:1。
所述氟磺酰基二氟乙酸金属盐和亲电氟化试剂的摩尔比可为3:1-1:1，更佳地为2:1-1.2:1，例如1.25:1。
所述氟磺酰基二氟乙酸金属盐和腈类试剂的摩尔体积比可为(0.01-1)mmol/ml，更佳地为(0.1-1)mmol/ml。
所述氟磺酰基二氟乙酸金属盐和添加剂的摩尔比可为1:0.001-1:2，更佳地为1:0.05-1:1.5，例如1:1。
所述的制备方法，其中，
所述反应的温度可为本领域常规反应温度，更佳地为0-100℃，例如为10-40℃；本发明中，如无特别说明，其反应的温度较佳地为室温，所述的室温可为本领域常规的室温定义，较佳地是指10-40℃温度。
所述惰性气体可为本领域常规惰性气体，较佳地为氩气。所述引入惰性气体的方式可为本领域常规的引入方式，较佳地采用抽换惰性气体3-4次的方式进行。
所述反应较佳地在避光条件下进行。本发明对所述避光条件不做特别限定，只要能达到本领域常规的避光要求即可。
所述反应的加料顺序可为本领域常规加料顺序，较佳地采用以下顺序进行：先加入氟磺酰二氟乙酸金属盐和亲电氟化试剂，然后引入惰性气体，加入烯烃和腈类试剂进行反应，即可。
如果所述氟烷基化试剂还包括添加剂，则所述反应的加料顺序较佳地采用以下顺序进行：先加入氟磺酰二氟乙酸金属盐和亲电氟化试剂，然后引入惰性气体，加入烯烃、腈类试剂和添加剂进行反应，即可。
所述反应在搅拌下进行，本发明对所述搅拌的速度不做特别限定，可为本领域常规的有机反应搅拌速度。
所述反应的进程可通过TLC进行监测，一般以烯烃消失时作为反应的终点，所述反应的时间较佳地为1-24小时，更佳地为2-10小时，例如3小时。
所述反应结束后还可通过后处理过程进一步纯化产物。所述的后处理过程优选包括如下步骤：过滤，除去溶剂，柱层析分离，减压浓缩，即可。其中，所述除去溶剂的方法可采用旋转蒸发进行；所述柱层析的方法可为本领域常规的柱层析方法，较佳地采用以300-400目硅胶为固定相，石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂的快速柱层析法进行。
所述反应可采用4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，通过19F-NMR确认目标产物的生成。
本发明还提供了一种含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物，所述化合物具有如式1或式2所述的结构：
其中，R1的定义如前所述；
环A为C5-C7环烷烃。
所述的含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物，其中，
所述R1优选取代的C2-C9烷基，所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个所取代：溴、苯基、环A优选C7环烷烃。
所述的含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物优选如下化合物：
本发明还提供了所述的如式1或式2所示的含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，在制备作为Janus激酶(JAK)抑制剂的药物中的用途。
本发明还提供了所述的如式1或式2所示的含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，在制备治疗和/或预防细胞增殖类疾病的药物中的用途；其中所述的细胞增殖类疾病为本领域中常规的细胞增殖所导致的疾病，本发明中特别优选癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的如上所述的如式1或式2所示的含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，及其药学上可接受的一种或多种载体和/或稀释剂。
本发明中所述药物组合物可以是适用于口服的形式，也可以是无菌注射水溶液形式，可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服或注射组合物。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明以氟磺酰基二氟乙酸金属盐作为三氟甲基源和二氧化硫源，在亲电氟化试剂和腈类试剂作用下对烯烃底物直接进行三氟甲基化氟磺酰基化，从而制备得到含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物。本发明的制备方法具有反应效率高、反应速度快、收率高、反应条件温和、官能团兼容性好等优点，具有较好的应用和推广前景。
此外，所述的含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物具有较好的JAK激酶抑制活性，有望成为新的作为Janus激酶(JAK)抑制剂的药物。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，氟磺酰基二氟乙酸银按照非专利文献报道合成(D.B.Su,R.X.Zhu,Z.M.Qiu,Q.Y.Chen,Acta Chim.Sinica 1990,48,596–601.)；
其余试剂和原料均市售可得。
实施例1 4-苯基-1-丁烯、氟磺酰基二氟乙酸银与N-氟代双苯磺酰亚胺的三氟甲基化氟磺酰基化反应
向反应瓶中加入氟磺酰基二氟乙酸银(0.45mmol)和N-氟代双苯磺酰亚胺(0.36mmol)。抽换氩气三次后加入4-苯基-1-丁烯(0.3mmol)和乙腈(4.5mL)。将反应瓶置于避光条件下和0℃下搅拌5h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19F-NMR确认了目标产物(T-01)的生成。将反应液过滤，滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到无色油状液体(64.8mg，收率76％)。相关数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37–7.33(m,2H),7.29–7.25(m,1H),7.23–7.21(m,2H),3.71–3.64(m,1H,CH-SO2F),3.02–2.85(m,3H),2.69–2.56(m,1H),2.49–2.40(m,1H),2.37–2.26(m,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ48.3(s,1F),-63.8(td,J＝10.1,2.2Hz,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ138.9,129.0,128.5,127.0,124.9(q,J＝277.4Hz),56.2(dq,J＝14.9,2.6Hz),34.0(q,J＝31.0Hz),31.9,31.2.HRMS(EI):C11H12F4O2S(M+)理论计算值284.0494，实际峰值284.0491。
实施例2环庚烯、氟磺酰基二氟乙酸银与N-氟代双苯磺酰亚胺的三氟甲基化氟磺酰基化反应
向反应瓶中加入氟磺酰基二氟乙酸银(0.6mmol)和N-氟代双苯磺酰亚胺(0.48mmol)。抽换氩气三次后加入环庚烯(0.3mmol)和乙腈(4.5mL)。将反应瓶置于避光条件下和室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19F-NMR确认生成了目标产物(T-02)的生成(生成率60％)。通过质谱也能确定该产物的生成。相关数据如下：Crude 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.95-3.91(m,1H),3.24-3.14(m,1H)，因为产物沸点较低，导致无法保证不损失产物的前提下完全去除溶剂，因此其他氢的核磁信号与溶剂重叠。Crude 19F NMR(376MHz,CDCl3):δ51.0(t,J＝4.7Hz,1F),-70.3(t,J＝7.5Hz,3F).HRMS(EI):[M-SO2F-H]+理论计算值164.0813,实际峰值164.0814。
实施例3 2-呋喃甲酸-5-己烯酯、氟磺酰基二氟乙酸银与N-氟代双苯磺酰亚胺的三氟甲基化氟磺酰基化反应
向反应瓶中加入氟磺酰基二氟乙酸银(0.45mmol)和N-氟代双苯磺酰亚胺(0.36mmol)。抽换氩气三次后加入2-呋喃甲酸-5-己烯酯(0.3mmol)和乙腈(4.5mL)。将反应瓶置于避光条件下和室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19F-NMR确认生成了目标产物(T-03)的生成。将反应液过滤，滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到黄色油状液体(63.4mg，收率61％)。相关数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),7.16(dd,J＝3.5,0.8Hz,1H),6.50(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),4.32(t,J＝6.3Hz,2H),3.70–3.62(m,1H),2.99–2.86(m,1H),2.65–2.51(m,1H),2.21–2.11(m,1H),2.09–2.00(m,1H),1.85–1.78(m,2H),1.76–1.64(m,2H).19FNMR(376MHz,CDCl3):δ48.2(s,1F),-64.1(td,J＝10.2,2.2Hz,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ158.7,146.5,144.6,124.9(q,J＝277.3Hz),118.2,112.0,64.0,56.8(ddd,J＝14.6,5.1,2.5Hz),33.7(q,J＝31.0Hz),29.1,28.2,22.4.HRMS(ESI):[M+H]+理论计算值347.0571,实际峰值347.0567。
实施例4N-(戊-4-烯基)邻苯二甲酰亚胺、氟磺酰基二氟乙酸银与N-氟代双苯磺酰亚胺的三氟甲基化氟磺酰基化反应
向反应瓶中加入氟磺酰基二氟乙酸银(0.45mmol)和N-氟代双苯磺酰亚胺(0.36mmol)。抽换氩气三次后加入N-(戊-4-烯基)邻苯二甲酰亚胺(0.3mmol)和乙腈(4.5mL)。将反应瓶置于避光条件下和100℃下搅拌1h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19F-NMR确认生成了目标产物(T-04)的生成。将反应液过滤，滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到白色固体(71.6mg，收率65％)。相关数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84–7.80(m,2H),7.73–7.69(m,2H),3.78–3.69(m,1H),3.73(t,J＝6.5Hz,2H),2.97–2.84(m,1H),2.62–2.49(m,1H),2.17–2.03(m,2H),2.01–1.89(m,2H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ48.4(s,1F),-64.1(td,J＝10.2,2.0Hz,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ168.4,134.3,131.9,124.8(q,J＝285.8Hz),123.5,56.4(dd,J＝15.0,2.6Hz),36.9,33.7(q,J＝31.1Hz),26.8,24.9.HRMS(EI):C14H13F4NO4S(M+)理论计算值367.0501,实际峰值367.0495.元素分析:C14H13F4NO4S，理论值C,45.78；H,3.57；N,3.81；F,20.69；S,8.73，实测值C,46.03；H,3.73；N,3.83；F,20.34；S,8.51.熔点:71-72℃。
实施例5溴代十一碳烯、氟磺酰基二氟乙酸银与N-氟代双苯磺酰亚胺的三氟甲基化氟磺酰基化反应
向反应瓶中加入氟磺酰基二氟乙酸银(0.45mmol)和N-氟代双苯磺酰亚胺(0.36mmol)。抽换氩气三次后加入溴代十一碳烯(0.3mmol)和乙腈(4.5mL)。将反应瓶置于避光条件下和室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19F-NMR确认生成了目标产物(T-05)的生成。将反应液过滤，滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到黄色油状液体(96.8mg，收率83％)。相关数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.67–3.60(m,1H),3.40(t,J＝6.8Hz,2H),2.98–2.85(m,1H),2.63–2.50(m,1H),2.13–2.07(m,1H),2.00–1.91(m,1H),1.88–1.81(m,2H),1.57–1.50(m,2H),1.45–1.38(m,2H),1.36–1.25(m,8H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ48.2(s,1F),-64.2(td,J＝10.2,2.4Hz,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ125.0(q,J＝277.2Hz),57.0(ddd,J＝14.1,5.0,2.4Hz),34.1,33.8(q,J＝31.3Hz),32.9,29.5,29.3,29.1,29.1,28.7,28.2,25.7.HRMS(EI):C12H20F4O2S[M–HBr]+理论计算值304.1120,实际峰值304.1123。
实施例6苯甲酸-5-己烯酯、氟磺酰基二氟乙酸锌与N-氟代双苯磺酰亚胺的三氟甲基化氟磺酰基化反应
向反应瓶中加入氟磺酰基二氟乙酸锌(0.45mmol)和N-氟代双苯磺酰亚胺(0.36mmol)。抽换氩气三次后加入苯甲酸-5-己烯酯(0.3mmol)，乙腈(4.5mL)和吡啶(0.45mmol)。将反应瓶置于避光条件下和室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19F-NMR确认生成了目标产物(T-06)的生成。将反应液过滤，滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到淡黄色油状液体(64.1mg，收率60％)。相关数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04–8.02(m,2H),7.59–7.54(m,1H),7.46–7.42(m,2H),4.35(t,J＝6.3Hz,2H),3.72–3.65(m,1H),3.00–2.87(m,1H),2.66–2.52(m,1H),2.23–2.13(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.88–1.80(m,2H),1.79–1.67(m,2H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ48.2(s,1F),-64.1(td,J＝10.2,2.2Hz,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.6,133.1,130.2,129.6,128.5,124.9(q,J＝277.7Hz),64.0,56.9(dd,J＝14.6,2.6Hz),33.7(q,J＝31.0Hz),29.2,28.3,22.5.HRMS(EI):C14H16F4O4S(M+)理论计算值356.0705,实际峰值356.0710。
实施例7雌酚酮衍生烯烃、氟磺酰基二氟乙酸银与N-氟代双苯磺酰亚胺的三氟甲基化氟磺酰基化反应
向反应瓶中加入氟磺酰基二氟乙酸银(0.45mmol)和N-氟代双苯磺酰亚胺(0.36mmol)。抽换氩气三次后加入雌酚酮衍生烯烃(0.3mmol)和乙腈(4.5mL)。将反应瓶置于避光条件下和室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19F-NMR确认生成了目标产物(T-07)的生成。将反应液过滤，滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到白色固体(100.5mg，收率66％)。相关数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(d,J＝8.5Hz,1H),6.71(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(s,1H),3.97(t,J＝5.5Hz,2H),3.73–3.65(m,1H),3.01–2.89(m,3H),2.67–2.56(m,1H),2.54–2.47(m,1H),2.41–2.38(m,1H),2.30–2.14(m,3H),2.12–1.94(m,4H),1.90–1.70(m,4H),1.68–1.39(m,6H),0.91(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ48.3(s,1F),-64.0(t,J＝10.0Hz,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ221.0,156.9,137.9,132.3,126.5,125.0(q,J＝277.3Hz),114.6,112.2,67.0,56.9(dd,J＝14.3,2.1Hz),50.5,48.1,44.1,38.4,35.9,33.8(q,J＝31.0Hz),31.7,29.7,29.3,28.8,26.6,26.0,22.7,21.7,13.9.HRMS(EI):C25H32F4O4S(M+)理论计算值504.1957,实际峰值504.1961。熔点:73-74℃。
对比实施例1 4-苯基-1-丁烯、氟磺酰基二氟乙酸银与N-氟代双苯磺酰亚胺的三氟甲基化氟磺酰基化反应
向反应瓶中加入氟磺酰基二氟乙酸银(0.45mmol)和N-氟代双苯磺酰亚胺(0.36mmol)。抽换氩气三次后加入4-苯基-1-丁烯(0.3mmol)和二氯甲烷(4.5mL)。将反应瓶置于避光条件下和0℃下搅拌5h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19F-NMR确认没有目标产物生成。
对比实施例2 2-呋喃甲酸-5-己烯酯、氟磺酰基二氟乙酸银与N-氟代双苯磺酰亚胺的三氟甲基化氟磺酰基化反应
向反应瓶中加入氟磺酰基二氟乙酸银(0.45mmol)和N-氟代双苯磺酰亚胺(0.36mmol)。抽换氧气三次后加入2-呋喃甲酸-5-己烯酯(0.3mmol)和乙腈(4.5mL)。将反应瓶置于避光条件下和室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19F-NMR确认没有目标产物生成。
效果实施例胞质内酪氨酸激酶JAK1,2,3酶活抑制IC50评价实验
实验步骤
1.缓冲液配置
JAK1缓冲液：25mM HEPES，pH 7.5，0.01％Brij-35，0.01M Triton。JAK2,3缓冲液：50mM HEPES，pH 7.5，0.0015％Brij-35。
2.化合物在100％DMSO中配置成浓度梯度，加入384孔板，最终DMSO浓度为2％。
3.JAK2,3酶用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES，pH 7.5，0.0015％Brij-35，2mM DTT。JAK1酶用以下缓冲液稀释成最佳浓度：25mM HEPES，pH 7.5，0.01％Brij-35，2mM DTT，0.01M Triton。转移到384孔板中，与化合物孵育一定时间。
4.JAK2,3底物用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES，pH 7.5，0.0015％Brij-35，10mM MgCl2，Km下的三磷酸腺苷。JAK1底物用以下缓冲液稀释成最佳浓度：25mMHEPES，pH 7.5，0.01％Brij-35，10mM MgCl2，0.01M Triton。Km下的三磷酸腺苷加入384孔板起始反应，并于28℃反应1小时。
5.用Caliper Reader读取转化率，计算抑制率为两次测试平均值。
实验结果
本发明化合物的生物学活性通过以上的试验进行测定，测得的结果如下(表1)：
表1
化合物 JAK 1 JAK 2 JAK 3
T-01 n.d. B D
T-02 n.d. n.d. n.d.
T-03 n.d. A D
T-04 n.d. B D
T-05 B A B
T-06 n.d. C D
T-07 A A B
表1中，“n.d.”表示没有测试，“A”表示IC50值小于等于50nM，“B”表示IC50值大于50nM但小于等于500nM，“C”表示IC50值大于500nM但小于等于1000nM，“D”表示IC50值大于1000nM。

Claims (14)

1.一种含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：在惰性气体下，将烯烃与氟烷基化试剂进行反应，即可；
所述的烯烃为或C5-C7环烯烃；
其中，R1选自取代或未取代的C2-C10烷基；所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个取代：醛基、卤素、苯基、-CN、硝基、 -NR7R8、氟取代的C1-C4烷基、
R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同，各自独立地选自C1-C3烷基；
所述的氟烷基化试剂包括氟磺酰基二氟乙酸金属盐、亲电氟化试剂和腈类试剂。
2.如权利要求1所述的含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物的制备方法，其特征在于，所述的氟烷基化试剂由氟磺酰基二氟乙酸金属盐、亲电氟化试剂和腈类试剂组成。
3.如权利要求1或2所述的含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物的制备方法，其特征在于，
R1为取代的C2-C9烷基，所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个所取代：卤素、苯基、
所述的C2-C9烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基，较佳地为乙基、丙基、丁基或壬基；所述卤素选自氟、氯、溴和碘，较佳地为溴；
和/或，所述的C5-C7环烯烃中的双键个数为1个。
4.如权利要求1-3任一项所述的含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物的制备方法，其特征在于，所述的烯烃选自下列化合物：
5.如权利要求1或2所述的含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物的制备方法，其特征在于，
所述的氟磺酰基二氟乙酸金属盐选自氟磺酰基二氟乙酸银、氟磺酰基二氟乙酸铜、氟磺酰基二氟乙酸锌、氟磺酰基二氟乙酸钠、氟磺酰基二氟乙酸钾和氟磺酰基二氟乙酸铬中的一种或多种，较佳地为氟磺酰基二氟乙酸银或氟磺酰基二氟乙酸锌；
和/或，所述的亲电氟化试剂选自氟氧代硫酸铯、次氟酸三氟甲脂、三氟乙酰基次氟酸、乙酰基次氟酸、N-氟代双苯磺酰亚胺、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)和N-氟吡啶-吡啶-七氟二硼酯中的一种或多种，较佳地为N-氟代双苯磺酰亚胺或1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)；
和/或，所述的腈类试剂选自乙腈、丙腈、丁腈、异戊腈和苯甲腈中的一种或多种，较佳地为乙腈或丙腈。
6.如权利要求1或2所述的含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物的制备方法，其特征在于，所述的氟烷基化试剂还包括添加剂，所述的添加剂选自吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-N,N’-二甲基氨基吡啶、联吡啶和邻菲罗啉中的一种或多种，较佳地为吡啶。
7.如权利要求6所述的含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物的制备方法，其特征在于，所述的氟烷基化试剂由氟磺酰基二氟乙酸金属盐、亲电氟化试剂、腈类试剂和添加剂组成。
8.如权利要求1或2所述的含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物的制备方法，其特征在于，
所述氟磺酰基二氟乙酸金属盐和烯烃的摩尔比为3:1-1:1，较佳地为1.5:1-2:1；
和/或，所述氟磺酰基二氟乙酸金属盐和亲电氟化试剂的摩尔比为3:1-1:1，较佳地为2:1-1.2:1，更佳地为1.25:1；
和/或，所述氟磺酰基二氟乙酸金属盐和腈类试剂的摩尔体积比为(0.01-1)mmol/ml，较佳地为(0.1-1)mmol/ml。
9.如权利要求6或7所述的含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物的制备方法，其特征在于，所述氟磺酰基二氟乙酸金属盐和添加剂的摩尔比为1:0.001-1:2，较佳地为1:0.05-1:1.5，更佳地为1:1。
10.一种含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物，其特征在于，所述含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物具有如式1或式2所述的结构：
其中，R1的定义如前所述；
环A为C5-C7环烷烃，较佳地为C7环烷烃。
11.如权利要求10所述的含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物，其特征在于，所述的含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物选自如下化合物：
12.一种如权利要求10或11所述的含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，在制备作为Janus激酶抑制剂的药物中的用途。
13.一种如权利要求10或11所述的含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，在制备治疗和/或预防细胞增殖类疾病的药物中的用途；其中所述的细胞增殖类疾病选自癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病。
14.一种药物组合物，其特征在于，其含有治疗有效剂量的如权利要求10或11所述的含有三氟甲基的烷基磺酰氟化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，及其药学上可接受的一种或多种载体和/或稀释剂。
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