CN113698325A - 一种制备烷基磺酰氟的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备烷基磺酰氟的方法，以烷基羧酸转化的还原活性酯为原料，二氧化硫替代试剂为二氧化硫源，亲电氟化试剂为氟源，在还原性金属还原及惰性气体保护条件下反应得到目标产物烷基磺酰氟。与现有技术相比，本发明合成方法简单，具有原位引入磺酰氟基团的选择性及较高产率，易于实现规模化生产。

Description

一种制备烷基磺酰氟的方法

技术领域

本发明涉及合成化学技术领域，具体涉及一种制备烷基磺酰氟的方法。

背景技术

氟磺酰基(SO₂F)是一种独特的含氟含硫官能团，由于氟原子具有超强的吸电子能力，它很难通过均裂的方式断开S-F键。特别是它在发生亲核取代反应时，质子(H⁺)或者硅离子(R₃Si⁺)能稳定离去的氟离子，使得这类反应具有驱动力大、不怕水、专一性和可控性好等优点。除此之外与其它S(VI)-X键相比，它还具有水解稳定性、抗还原性和以硫中心的化学选择反应性。正因如此，使得磺酰氟被广泛应用与高分子材料化学、表面化学、生物化学和有机合成等领域。

诺奖得主K.Barry Sharpless教授提出的“点击化学(Click chemistry)”概念，经过近20年的发展已经深入人心，化学家通过简单易行的模块化合成来快速发现具有特定功能和性质的新分子。点击化学中最具有代表性的反应，一个是2002年报道的一价铜催化的端炔与叠氮的环加成反应(CuAAC)，另一个是2014年报道的高价硫氟交换反应(SuFEx)(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,9430.)，它被认为是新一代点击反应，能够以极高的产率快速的得到目标产物，同时基本上与其他反应正交，提供了实用高效的用于分子片段链接的新方案，因此也引起了极大的关注和广泛的研究。

含C-SO₂F键的磺酰氟化合物的构建依据目标产物主要有芳香烃磺酰氟化合物和脂肪烃磺酰氟化合物两方面：一、芳香烃磺酰氟化合物(Ar-SO₂F)的构建，按照底物来源又可分为：(a)由相应的含硫前体化合物的氧化氟化或者氟氯交换，反应不涉及C-SO₂F键的构建，使用的含硫前体底物往往不易获得或者较难制备(J.Org.Chem.2013,78,11262.Tetrahedron 2014,70,2464-2471.Green Chem.2016,18,1224.Tetrahedron 2017,58,2244.J.Am.Chem.Soc.2019,141,11832.Eur.J.Org.Chem.2020,17,2497.)；(b)得到非含硫芳香基化合物前体继而加入SO₂源再氟化的涉及自由基或者金属催化偶联过程(Chem.Sci.2017,8,3249.J.Org.Chem.2017,82,2294.Org.Lett.2020,22,3072.Org.Lett.2020,22,2281.)。二、脂肪烃磺酰氟化合物主要以近年来武汉理工大学秦华利小组为代表的以乙烯基磺酰氟位砌块的转化，一般是生成多两个碳的烯基磺酰氟或者烷基磺酰氟(J.Org.Chem.2016,81,11360.Synthesis 2020,52,673.Nat Commun 2019,10,3752)。此外，还有之前发展的新的自由基三氟甲基化试剂-氟磺酰基二氟乙酸银(Ag(O₂CCF₂SO₂F))与非活化不饱和烃的反应(Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,15432.)。

对于烷基磺酰氟，目前的合成方法较少且仅限于烷基卤代物、ESF砌块。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备烷基磺酰氟的方法，合成方法简单，具有原位引入磺酰氟基团的选择性和较高产率。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种制备烷基磺酰氟的方法，以烷基羧酸转化的还原活性酯为原料，二氧化硫替代试剂为二氧化硫源，亲电氟化试剂为氟源，在还原性金属还原及惰性气体保护条件下反应得到目标产物烷基磺酰氟。

本发明提供了一种从烷基羧酸类化合物出发通过二氧化硫插入氟化制备烷基磺酰氟的方法。本发明反应通式如下：其反应通式参考如下：

优选地，所述的烷基羧酸转化的还原活性酯为具有以下结构通式的化合物：

其中，R为烷基、环烷基或芳甲基。

该烷基羧酸转化的还原活性酯可通过以下方法制备得到：

以二氯甲烷为溶剂，R基甲酸和N-羟基邻苯二甲酰亚胺为反应物，N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，在室温下反应，再经过滤、洗涤、纯化得到烷基羧酸转化的还原活性酯。

进一步优选地，所述的R为芳甲基时，包括具有以下结构通式的化合物：

其中，R₁为苯基、取代苯基、芳杂环或者含有衍生基团的芳杂环、稠环芳基、取代稠环芳基中至少一种；R₂包括烷基。当R₂为烷基时，包括α-位为一级碳的C1～C18的长链，或链上含有衍生基团的烷基化合物。

当所述的R为烷基时，包括C1～C18的长链，包括各类一级、二级、三级碳含有支链的基团。

当所述的R为环烷基时，包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷等环状烷基和环上含有烷基支链、芳基基团支链或者N、O、S等杂原子的衍生物。

优选地，所述的二氧化硫替代试剂为1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亚磺酸(DABSO)、保险粉(Na₂S₂O₄)、焦亚硫酸钾(K₂S₂O₅)、焦亚硫酸钠(Na₂S₂O₅)、4-二甲氨基吡啶络合二氧化硫(DMAP-SO₂)、次硫酸氢钠甲醛(Rongalite)、亚硫酸钠(Na₂SO₃)、三氟甲基亚磺酸钠(CF₃SO₂Na)中的任意一种。二氧化硫替代试剂优选为1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亚磺酸(DABSO)。

优选地，所述的亲电氟化试剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐、1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂环[2.2.2]辛烷三氟甲基磺酸盐、1-氟-1,4-二氮杂环[2.2.2]辛烷氟硼酸盐、N-氟代吡啶三氟甲基磺酸盐、N-氟代-2,4,6三甲基吡啶三氟甲基磺酸盐、N-氟代双苯磺酰胺中的任意一种。亲电氟化试剂优选为N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)。

优选地，所述的还原性金属为锌粉、铜粉、铁粉、锰粉中的任意一种。所述的还原性金属优选为锌粉。

优选地，所述的惰性气体为氮气、氩气中的任意一种。惰性气体优选为氩气。

优选地，所述的烷基羧酸转化的还原活性酯、还原性金属、亲电氟化试剂和二氧化硫替代试剂的摩尔比为1:(1～3):(1～4):(0.5～3)。该摩尔比进一步优选为1:2:3:1.5。

优选地，所述的反应过程在溶剂中进行，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、氯仿、乙酸乙酯、水中的任意一种或几种的混合体系。

进一步优选地，所述的溶剂为N,N-二甲基丙酰胺和水的混合体系。

更进一步优选地，所述的N,N-二甲基丙酰胺和水的体积比为5:1。即V_DMPr:V_水＝5:1。

或者说，所述的反应体系含有有机溶剂和添加剂，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、氯仿、乙酸乙酯中的一种；所述的添加剂为水。

优选地，所述的溶剂为N,N-二甲基丙酰胺，N,N-二甲基丙酰胺与水的体积比为5:1。

优选地，所述的反应过程采用“一锅”两步法反应，包括以下步骤：

(1)在还原性金属还原及惰性气体保护条件下，使烷基羧酸转化的还原活性酯和二氧化硫替代试剂进行第一步反应，反应温度为40-120℃，反应时间2-24h；

(2)冷却至室温，加入亲电氟化试剂，常温下进行第二步反应，反应时间为2-12h。

进一步优选地，所述的第一步反应温度优选为80℃，反应时间为9h；第二步反应时间优选为4h。

更进一步优选地，所述的反应过程包括以下步骤：向反应容器中加入烷基羧酸转化的还原活性酯、二氧化硫替代试剂和还原性金属，在惰性气体保护下，加入N,N-二甲基丙酰胺和水，搅拌条件下加热到80℃反应9h，冷却至室温后加入亲电氟化试剂反应4h。优选地，N,N-二甲基丙酰胺和水的体积比为5:1。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

1.本发明以廉价易得的烷基羧酸类化合物为原料直接原位脱去基团生成磺酰氟，在原位定向引入磺酰氟基团，充分扩展了烷基磺酰氟的化合物库，为含氟磺酰基药物分子的构建提供了新方法；

2.本发明合成方法简单，具有原位引入磺酰氟基团的选择性和较高产率；

3.本发明易于实现规模化生产，实验结果表明，获得烷基磺酰氟类化合物的氟谱产率可达50％-90％；

4.本发明以烷基羧酸转化的还原活性酯为原料，在还原性金属的作用下快速脱羧，生成烷基自由基，烷基自由基从“SO₂”源中捕获SO₂，结合氟化试剂生成烷基磺酰氟。

附图说明

图1为本发明中实施例6中壬烷基-1-磺酰氟化合物的核磁共振氟谱；

图2为本发明中实施例6中壬烷基-1-磺酰氟化合物的核磁共振氢谱；

图3为本发明中实施例6中壬烷基-1-磺酰氟化合物的核磁共振碳谱；

图4为本发明中实施例11中1-(4-异丁基苯基)乙基磺酰氟化合物的核磁共振氟谱；

图5为本发明中实施例11中1-(4-异丁基苯基)乙基磺酰氟化合物的核磁共振氢谱；

图6为本发明中实施例11中1-(4-异丁基苯基)乙基磺酰氟化合物的核磁共振碳谱；

图7为本发明中实施例13中1-甲基环己烷-1-磺酰氟化合物的核磁共振氟谱；

图8为本发明中实施例13中1-甲基环己烷-1-磺酰氟化合物的核磁共振氢谱；

图9为本发明中实施例13中1-甲基环己烷-1-磺酰氟化合物的核磁共振碳谱。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

以下各实施例中，如无特别说明的原料或处理技术，则表明其均为本领域的常规市售原料或常规处理技术。

本发明烷基羧酸转化的还原活性酯的制备方法包括以下步骤：

以R为环己基时为例，在圆底烧瓶中加入1.28g(10mmol)环己基甲酸、1.63g(10mmol)N-羟基邻苯二甲酰亚胺、0.12g(1mmol)DMAP，加入100mL二氯甲烷作溶剂，并剧烈搅拌混合物。然后添加1.7mL(10mmol)DIC，混合物室温下搅拌3-5小时。通过硅藻土或硅胶薄层过滤混合物，然后用二氯甲烷冲洗。收集滤液，并在减压下去除溶剂。通过柱层析法纯化或者结晶法纯化，得到所需的羧酸还原活性酯原料。

本发明所有的羧酸还原活性酯原料均按照此方法制备。

实施例1

环己基磺酰氟的合成，以环己基羧酸的还原活性酯为模板底物，Na₂S₂O₄作为二氧化硫源，NFSI为氟源，溶剂为DMF，在惰性气体保护以及加热下反应生成磺酰氟。反应式及具体实施内容如下所示：

取10mL的封管放入磁子，称取54.9mg(0.2mmol)环己基羧酸的还原活性酯、52.3mg(0.3mmol)Na₂S₂O₄加入其中，抽换氩气三次，在氩气保护下，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)2mL作为溶剂，搅拌条件下加热到80℃反应9小时，冷却至室温加入189.2mg(0.6mmol)NFSI后反应4小时。反应结束后，加入4-甲氧基三氟甲氧基苯作为内标，核磁分析得到氟谱收率为0％。

实施例2

环己基磺酰氟的合成，以环己基羧酸的还原活性酯为模板底物，Na₂S₂O₄作为二氧化硫源，NFSI为氟源，溶剂为DMF，水作为添加剂，反应生成磺酰氟。反应式如下所示：

取10mL的封管放入磁子，称取54.9mg(0.2mmol)环己基羧酸的还原活性酯、52.3mg(0.3mmol)Na₂S₂O₄加入其中，抽换氩气三次，在氩气保护下，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和水(V_DMF:V_水＝2:0.4,mL)作为溶剂及添加剂，搅拌条件下加热到80℃反应9小时，冷却至室温加入189.2mg(0.6mmol)NFSI后反应4小时。反应结束后，加入4-甲氧基三氟甲氧基苯作为内标，核磁分析得到氟谱收率为22％。

实施例3

环己基磺酰氟的合成，以环己基羧酸的还原活性酯为模板底物，Na₂S₂O₄作为二氧化硫源，NFSI为氟源，锌粉为还原剂，DMF为溶剂，水为添加剂条件下，反应生成磺酰氟。反应式如下所示：

取10mL的封管放入磁子，称取54.9mg(0.2mmol)环己基羧酸的还原活性酯、52.3mg(0.3mmol)Na₂S₂O₄和26.0mg(0.4mmol)锌粉加入其中，抽换氩气三次，在氩气保护下，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和水(V_DMF:V_水＝2:0.4,mL)，搅拌条件下加热到80℃反应9小时，冷却至室温加入189.2mg(0.6mmol)NFSI后反应4小时。反应结束后，加入4-甲氧基三氟甲氧基苯作为内标，核磁分析得到氟谱收率为40％。

实施例4

在实施例3(添加锌粉，溶剂中加水)的基础上对有机溶剂种类、温度等条件进行筛选。

通过上述条件筛选，得到的较佳条件为：底物(0.2mmol,1.0equiv.)，Na₂S₂O₄(0.3mmol,1.5equiv.)，NFSI(0.6mmol,3equiv.)，锌粉(0.4mmol,2.0equiv.)，N,N-二甲基丙酰胺(DMPr)和水(V_DMPr:V_水＝2:0.4,mL)，在氩气氛围下反应。反应式如下所示：

实施例5

环己基磺酰氟的合成，以环己基羧酸的还原活性酯为模板底物，Na₂S₂O₄作为二氧化硫源，NFSI为氟源，锌粉为还原剂，溶剂为DMPr和水的混合物(V_DMPr:V_水＝2:0.4,mL)，反应生成磺酰氟。反应式如下所示：

将反应体系的环境由“惰性气体氩气环境氛围下反应”更改为“直接空气环境下反应”，其他条件不变。

取10mL的封管放入磁子，称取54.9mg(0.2mmol)环己基羧酸的还原活性酯、52.3mg(0.3mmol)Na₂S₂O₄和26.0mg(0.4mmol)锌粉加入其中，加入N,N-二甲基丙酰胺(DMPr)和水(V_DMPr:V_水＝2:0.4,mL)，搅拌条件下加热到80℃反应9小时，冷却至室温加入189.2mg(0.6mmol)NFSI后反应4小时。反应结束后，加入4-甲氧基三氟甲氧基苯作为内标，核磁分析得到氟谱收率为28％。

实验结果表明，在空气氛围，使用该方法仍然可以得到磺酰氟化合物，但是产率较低，说明空气中的氧气会对反应有影响。因此，确定最佳条件为：底物(0.2mmol,1.0equiv.)，Na₂S₂O₄(0.3mmol,1.5equiv.)，NFSI(0.6mmol,3equiv.)，锌粉(0.4mmol,2.0equiv.)，N,N-二甲基丙酰胺(DMPr)和水的体积比为5:1，在氩气氛围下，进行“一锅”反应。反应包括两个步骤，第一步：反应温度为80℃，反应时间为9h。第二步：冷却至室温加入NFSI，常温反应，反应时间4h。

实施例6

壬烷基-1-磺酰氟的合成，反应式如下所示：

取10mL的封管放入磁子，称取126.8mg(0.4mmol)壬烷-1-羧酸的还原活性酯、104.5mg(0.6mmol)Na₂S₂O₄和52.0mg(0.8mmol)锌粉加入其中，抽换氩气三次，在氩气保护下，加入N,N-二甲基丙酰胺(DMPr)和水(V_DMPr:V_水＝4:0.8,mL)，搅拌条件下加热到80℃反应9小时，冷却至室温加入378.4mg(1.2mmol)NFSI后反应4小时。反应结束后，向反应体系中加入适量的水，用二氯甲烷作为萃取剂，萃取3次，用饱和食盐水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，最后通过柱层析分离得到目标产物(61％氟谱产率；48.5mg，58％分离产率)。¹⁹F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ53.15.¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.41–3.29(m,2H),1.94(p,J＝7.7Hz,2H),1.47(p,J＝7.2Hz,2H),1.40–1.17(m,10H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ50.95,31.89,28.94,27.99,23.52,22.75,14.20.HRMS(EI)m/z:[M]⁺Calcd for C₉H₁₉O₂FS210.1084；Found 210.1083.

实施例7

苯甲磺酰氟的合成，反应式如下所示：

取10mL的封管放入磁子，称取112mg(0.4mmol)苄基羧酸的还原活性酯、104.5mg(0.6mmol)Na₂S₂O₄和52.0mg(0.8mmol)锌粉加入其中，抽换氩气三次，在氩气保护下，加入N,N-二甲基丙酰胺(DMPr)和水(V_DMPr:V_水＝4:0.8,mL)，搅拌条件下加热到80℃反应9小时，冷却至室温加入378.4mg(1.2mmol)NFSI后反应4小时。反应结束后，向反应体系中加入适量的水，用二氯甲烷作为萃取剂，萃取3次，用饱和食盐水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，最后通过柱层析分离得到目标产物(71％氟谱产率；43.8mg，68％分离产率)。¹⁹F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ51.31(t,J＝3.4Hz).¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45(d,J＝3.8Hz,5H),4.60(d,J＝3.2Hz,2H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ130.69,129.93,129.33,125.51,56.92,56.75.HRMS(EI)m/z:[M]⁺Calcd for C₇H₇O₂FS 174.0145；Found 174.0150.

实施例8

4-苯基丁烷-1-磺酰氟的合成，反应式如下所示：

取10mL的封管放入磁子，称取129.2mg(0.4mmol)4-苯基丁基羧酸的还原活性酯、104.5mg(0.6mmol)Na₂S₂O₄和52.0mg(0.8mmol)锌粉加入其中，抽换氩气三次，在氩气保护下，加入N,N-二甲基丙酰胺(DMPr)和水(V_DMPr:V_水＝4:0.8,mL)，搅拌条件下加热到80℃反应9小时，冷却至室温加入378.4mg(1.2mmol)NFSI后反应4小时。反应结束后，向反应体系中加入适量的水，用二氯甲烷作为萃取剂，萃取3次，用饱和食盐水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，最后通过柱层析分离得到目标产物(66％氟谱产率；54.5mg，63％分离产率)。¹⁹F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ53.54(t,J＝4.3Hz).¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.32(t,J＝7.3Hz,2H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝6.9Hz,2H),3.41–3.32(m,2H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),2.04–1.93(m,2H),1.83(p,J＝7.6Hz,2H).¹³CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ140.84,128.70,126.39,50.76,35.15,29.59,23.06.HRMS(EI)m/z:[M]⁺Calcd for C₁₀H₁₃O₂FS 216.0615；Found216.0612.

实施例9

2-(3,4-二甲氧基苯基)乙磺酰氟的合成，反应式如下所示：

取10mL的封管放入磁子，称取135.8mg(0.4mmol)2-(3,4-二甲氧基苯基)乙羧酸的还原活性酯、104.5mg(0.6mmol)Na₂S₂O₄和52.0mg(0.8mmol)锌粉加入其中，抽换氩气三次，在氩气保护下，加入N,N-二甲基丙酰胺(DMPr)和水(V_DMPr:V_水＝4:0.8,mL)，搅拌条件下加热到80℃反应9小时，冷却至室温加入378.4mg(1.2mmol)NFSI后反应4小时。反应结束后，向反应体系中加入适量的水，用二氯甲烷作为萃取剂，萃取3次，用饱和食盐水水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，最后通过柱层析分离得到目标产物(52％氟谱产率；46.0mg，50％分离产率)。¹⁹F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ53.31(t,J＝4.3Hz).¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.83(d,J＝8.2Hz,1H),6.77(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.72(d,J＝1.9Hz,1H),3.88(d,J＝5.5Hz,6H),3.65–3.55(m,2H),3.23–3.14(m,2H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ149.49,148.62,128.51,120.57,111.73,111.60,56.08,29.42.HRMS(EI)m/z:[M]⁺Calcd for C₁₀H₁₃O₂FS248.0513；Found 248.0520.

实施例10

环己基磺酰氟的合成，反应式如下所示：

取10mL的封管放入磁子，称取109.2mg(0.4mmol)环己基羧酸的还原活性酯、104.5mg(0.6mmol)Na₂S₂O₄和52.0mg(0.8mmol)锌粉加入其中，抽换氩气三次，在氩气保护下，加入N,N-二甲基丙酰胺(DMPr)和水(V_DMPr:V_水＝4:0.8,mL)，搅拌条件下加热到80℃反应9小时，冷却至室温加入378.4mg(1.2mmol)NFSI后反应4小时。反应结束后，向反应体系中加入适量的水，用二氯甲烷作为萃取剂，萃取3次，用饱和食盐水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，最后通过柱层析分离得到目标产物(78％氟谱产率；43.8mg，66％分离产率)。¹⁹F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ40.77.¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.30(t,J＝12.6Hz,1H),2.29(d,J＝12.7Hz,2H),1.95(d,J＝13.0Hz,2H),1.69(ddd,J＝24.9,16.1,12.4Hz,3H),1.32(td,J＝23.1,20.5,10.7Hz,3H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ61.17,61.05,53.57,26.61,24.81.HRMS(EI)m/z:[M]⁺Calcd for C₆H₁₂O₂FS 167.0537；Found 167.0535.

实施例11

1-(4-异丁基苯基)乙基磺酰氟的合成，反应式如下所示：

取10mL的封管放入磁子，称取140.4mg(0.4mmol)布洛芬的还原活性酯、104.5mg(0.6mmol)Na₂S₂O₄和52.0mg(0.8mmol)锌粉加入其中，抽换氩气三次，在氩气保护下，加入N,N-二甲基丙酰胺(DMPr)和水(V_DMPr:V_水＝4:0.8,mL)，搅拌条件下加热到80℃反应9小时，冷却至室温加入378.4mg(1.2mmol)NFSI后反应4小时。反应结束后，向反应体系中加入适量的水，用二氯甲烷作为萃取剂，萃取3次，用饱和食盐水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，最后通过柱层析分离得到目标产物(90％氟谱产率；80.1mg，82％分离产率)。¹⁹F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ42.21.¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(d,J＝8.2Hz,2H),4.63(q,J＝7.2Hz,1H),2.50(d,J＝7.2Hz,2H),1.93(d,J＝7.2Hz,3H),1.86(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ143.89,129.97,128.65,63.11,62.97,45.17,30.99,30.21,22.44,16.08.HRMS(EI)m/z:[M]⁺Calcd for C₁₂H₁₇O₂FS 244.0928；Found 244.0926.

实施例12

金刚烷-1-磺酰氟的合成，反应式如下所示：

取10mL的封管放入磁子，称取130.0mg(0.4mmol)金刚烷-1-羧酸的还原活性酯、104.5mg(0.6mmol)Na₂S₂O₄和52.0mg(0.8mmol)锌粉加入其中，抽换氩气三次，在氩气保护下，加入N,N-二甲基丙酰胺(DMPr)和水(V_DMPr:V_水＝4:0.8,mL)，搅拌条件下加热到80℃反应9小时，冷却至室温加入378.4mg(1.2mmol)NFSI后反应4小时。反应结束后，向反应体系中加入适量的水，用二氯甲烷作为萃取剂，萃取3次，用饱和食盐水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，最后通过柱层析分离得到目标产物(50％氟谱产率；34.8mg，45％分离产率)。¹⁹F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ26.44.¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ2.22(s,3H),2.18(s,6H),1.83–1.69(m,6H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ36.10,35.54,28.02.HRMS(EI)m/z:[M]⁺Calcd for C₁₀H₁₆O₂FS 217.0693；Found217.0690.

实施例13

1-甲基环己烷-1-磺酰氟的合成，反应式如下所示：

取10mL的封管放入磁子，称取114.9mg(0.4mmol)1-甲基环己烷-1-羧酸的还原活性酯、104.5mg(0.6mmol)Na₂S₂O₄和52.0mg(0.8mmol)锌粉加入其中，抽换氩气三次，在氩气保护下，加入N,N-二甲基丙酰胺(DMPr)和水(V_DMPr:V_水＝4:0.8,mL)，搅拌条件下加热到80℃反应9小时，冷却至室温加入378.4mg(1.2mmol)NFSI后反应4小时。反应结束后，向反应体系中加入适量的水，用二氯甲烷作为萃取剂，萃取3次，用饱和食盐水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，最后通过柱层析分离得到目标产物(68％氟谱产率；39.6mg，55％分离产率)。¹⁹F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ29.02.¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ2.02(td,J＝12.8,4.1Hz,2H),1.89(d,J＝13.0Hz,2H),1.79(dt,J＝13.1,3.7Hz,2H),1.70(dt,J＝13.1,3.7Hz,1H),1.58(s,3H),1.54–1.40(m,2H),1.29(dddd,J＝16.4,12.4,8.0,3.8Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ65.11,65.02,53.56,31.31,24.83,21.18,18.63.HRMS(EI)m/z:[M]⁺Calcd for C₇H₁₄O₂FS181.0693；Found 181.0697.

上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种制备烷基磺酰氟的方法，其特征在于，以烷基羧酸转化的还原活性酯为原料，二氧化硫替代试剂为二氧化硫源，亲电氟化试剂为氟源，在还原性金属还原及惰性气体保护条件下反应得到目标产物烷基磺酰氟。

2.根据权利要求1所述的制备烷基磺酰氟的方法，其特征在于，所述的烷基羧酸转化的还原活性酯为具有以下结构通式的化合物：

其中，R为烷基、环烷基或芳甲基。

3.根据权利要求2所述的制备烷基磺酰氟的方法，其特征在于，所述的R为芳甲基时，包括具有以下结构通式的化合物：

其中，R₁为苯基、取代苯基、芳杂环或者含有衍生基团的芳杂环、稠环芳基、取代稠环芳基中至少一种；R₂包括烷基。

4.根据权利要求1所述的制备烷基磺酰氟的方法，其特征在于，所述的二氧化硫替代试剂为1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亚磺酸、保险粉、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、4-二甲氨基吡啶络合二氧化硫、次硫酸氢钠甲醛、亚硫酸钠、三氟甲基亚磺酸钠中的任意一种。

5.根据权利要求1所述的制备烷基磺酰氟的方法，其特征在于，所述的亲电氟化试剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐、1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂环[2.2.2]辛烷三氟甲基磺酸盐、1-氟-1,4-二氮杂环[2.2.2]辛烷氟硼酸盐、N-氟代吡啶三氟甲基磺酸盐、N-氟代-2,4,6三甲基吡啶三氟甲基磺酸盐、N-氟代双苯磺酰胺中的任意一种。

6.根据权利要求1所述的制备烷基磺酰氟的方法，其特征在于，所述的还原性金属为锌粉、铜粉、铁粉、锰粉中的任意一种。

7.根据权利要求1所述的制备烷基磺酰氟的方法，其特征在于，所述的惰性气体为氮气、氩气中的任意一种。

8.根据权利要求1所述的制备烷基磺酰氟的方法，其特征在于，所述的烷基羧酸转化的还原活性酯、还原性金属、亲电氟化试剂和二氧化硫替代试剂的摩尔比为1:(1～3):(1～4):(0.5～3)。

9.根据权利要求1所述的制备烷基磺酰氟的方法，其特征在于，所述的反应过程在溶剂中进行，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、氯仿、乙酸乙酯、水中的任意一种或几种的混合体系。

10.根据权利要求1所述的制备烷基磺酰氟的方法，其特征在于，所述的反应过程包括以下步骤：

(1)在还原性金属还原及惰性气体保护条件下，使烷基羧酸转化的还原活性酯和二氧化硫替代试剂进行第一步反应，反应温度为40-120℃，反应时间2-24h；

(2)冷却至室温，加入亲电氟化试剂，常温下进行第二步反应，反应时间为2-12h。

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