CN110386903B - 一种含四嗪寡聚苯撑乙炔化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含四嗪寡聚苯撑乙炔化合物及其制备方法。该寡聚苯撑乙炔化合物的结构式如式Ⅰ所示，其中，R1选自下述基团中的任意一种：‑NHBoc、‑N+H3CF3COO‑、‑NHCO(CH2)5P+Ph3Cl‑。本发明提供的四嗪寡聚苯撑乙炔化合物初始状态下处于荧光淬灭的状态，能够在激光照射下发生荧光恢复，在荧光成像和检测等领域具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种含四嗪寡聚苯撑乙炔化合物及其制备方法，属于有机合成领域。
背景技术
四嗪基团是一种能与反式环辛烯之间特异性正交反应的官能团，具有超高的反应速率，良好的生物相容性和生物正交性，能够在复杂的细胞内特异性地发生反应，从而从众多的生物正交反应对中脱颖而出，并成功应用到了基础生物学，成像和治疗等相关领域。
同时由于四嗪基团具有较强的吸电子能力，当通过离域的π-共轭体系连接到寡聚物上时，四嗪能够作为高效的能量受体，通过共轭体系内化学键之间高效的能量转移过程(TBET)淬灭荧光色团的荧光。这种被淬灭的探针可以通过激光照射破坏四嗪的荧光淬灭效果，从而实现荧光的恢复，因此这种含四嗪的寡聚物是一类十分有前景的荧光成像材料。
发明内容
本发明的目的是提供一种含四嗪寡聚苯撑乙炔化合物的制备方法及其制备方法，本发明提供的四嗪寡聚苯撑乙炔化合物初始状态下处于荧光淬灭的状态，能够在激光照射下发生荧光恢复，在荧光成像和检测等领域具有重要的应用价值。
本发明所提供的式Ⅰ所示寡聚苯撑乙炔化合物，
式I中，R1选自下述基团中的任意一种：-NHBoc、-N+H3CF3COO-和-NHCO(CH2)5P+Ph3Cl-。
具体地本发明寡聚苯撑乙炔化合物如式II、式III或式IV所示：
本发明进一步提供了式Ⅰ所示寡聚苯撑乙炔化合物的制备方法，包括如下步骤：
1)式V所示化合物与叠氮化钠经取代反应得到式VI所示化合物；
2)在三苯基膦的催化下，式VI所示化合物进行还原反应，然后与二碳酸二叔丁酯进行反应得到式VII所示化合物；
3)在双(三苯基膦)氯化钯(II)和碘化亚铜的催化下，式VII所示化合物与三甲基硅基乙炔进行取代反应，然后加入碱进行脱除反应，得到式VIII所示化合物；
4)经下述步骤a)或b)或c)得到式Ⅰ所示寡聚苯撑乙炔化合物：
a)在四三苯基膦钯和碘化亚铜的催化下，式VIII所示化合物与3-(4-碘基苯基)-6-甲基-1,2,4,5-四嗪进行取代反应得到R1为-NHBoc时的式Ⅰ所示寡聚苯撑乙炔化合物，即式II所示化合物；
b)在三氟乙酸存在的条件下，步骤a)得到的式Ⅰ所示寡聚苯撑乙炔化合物进行脱除反应得到R1为-N+H3CF3COO-时的式Ⅰ所示寡聚苯撑乙炔化合物，即式III所示化合物；
c)在三乙胺的催化下，步骤b)得到的式Ⅰ所示寡聚苯撑乙炔化合物、式IX所示化合物和氯化钠经缩合反应得到R1为-N+H3CF3COO-时的-NHCO(CH2)5P+Ph3Cl-时的式Ⅰ所示寡聚苯撑乙炔化合物，即式IV所示化合物；
上述的制备方法中，步骤1)中，式V所示化合物与所述叠氮化钠的摩尔比为1：3～10；
所述取代反应的温度为80～110℃，时间为5～12小时；
所述方法还包括如下步骤：用硅胶柱层析方法对步骤1)所得的粗产物进行分离，洗脱剂为石油醚/二氯甲烷。
上述的制备方法中，步骤2)中，式VI所示化合物、所述三苯基膦与所述二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：2.2～5：2.5～5；
所述还原反应的温度为室温，时间为8～12小时；
所述反应的温度为室温，时间为8～12小时；
所述方法还包括如下步骤：用硅胶柱层析方法对步骤2)所得的粗产物进行分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯。
上述的制备方法中，步骤3)中，式VII所示化合物、所述双(三苯基膦)氯化钯(II)、所述碘化亚铜、所述三甲基硅基乙炔与所述碱的摩尔比为1：0.05～0.2：0.2～0.5：2.5～5：2～4；
所示碱可为碳酸钾；
所述取代反应和所述脱除反应的温度均为室温，时间均为8～12小时；
所述方法还包括如下步骤：用硅胶柱层析方法对步骤3)所得的粗产物进行分离，洗脱剂为石油醚/二氯甲烷。
上述的制备方法中，步骤4)a)中，式VIII所示化合物、所述3-(4-碘基苯基)-6-甲基-1,2,4,5-四嗪、所述碘化亚铜与所述四三苯基膦钯的摩尔比为1：2～4：0.2～0.5：0.15～0.4；
所述取代反应的条件如下：在60～70℃的条件下反应2～3小时后，恢复室温继续反应8～10小时；
所述方法还包括如下步骤：用硅胶柱层析方法对步骤4)a)所得的粗产物进行分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯。
上述的制备方法中，步骤4)b)中，R1为-NHBoc时的式Ⅰ所示寡聚苯撑乙炔化合物与所述三氟乙酸的摩尔比为1：200～600；
所述脱除反应的温度为室温，时间为18～30小时；
所述方法还包括如下步骤：用制备型高效液相色谱C18层析柱分离对步骤4)b)所得的粗产物进行分离，流动相为甲醇和水(含0.1％三氟乙酸)。
上述的制备方法中，步骤4)c)中，R1为-N+H3CF3COO-时的式Ⅰ所示寡聚苯撑乙炔化合物、所述三乙胺、所述式IX所示化合物与所述氯化钠的摩尔比为1：3～6：3～6：3～6；
所述缩合反应的温度为室温，时间为10～15小时；
所述方法还包括如下步骤：用制备型高效液相色谱C18层析柱分离对步骤4)c)所得的粗产物进行分离，流动相为甲醇和水。
本发明提供的含四嗪寡聚苯撑乙炔化合物，其初始状态下处于荧光淬灭的状态，能够在激光照射下发生荧光恢复，因此在荧光成像和检测等领域具有重要的应用价值。
附图说明
图1为本发明合成含四嗪寡聚苯撑乙炔(式IV所示化合物)的化学反应流程图。
图2为含四嗪寡聚苯撑乙炔(式IV所示化合物)的紫外可见吸收光谱。
图3为含四嗪寡聚苯撑乙炔(式IV所示化合物，OPE-Mito)在355nm激光照射不同时间后的荧光发射光谱。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：目标化合物(式II、III、IV所示化合物)的合成
反应流程图如图1所示。
1、制备式VI所示化合物
将1.03g式V所示化合物(1.5mmol)溶解在30毫升二甲基亚砜中，向得到的溶液中加入0.26g叠氮化钠(4mmol)然后升温至90℃反应8小时。反应停止后加入40毫升二次水，然后用三氯甲烷萃取(50毫升×3)。得到的有机相经过水洗(50毫升×3)，无水硫酸镁干燥，然后再用旋蒸浓缩。得到的粗产物用硅胶柱层析的方法分离，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷(2：1)，得到0.84g白色固体，产率为91.3％。
产物表征：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.16(s,2H),3.93(t,J＝6.2Hz,4H),3.28(t,J＝6.9Hz,4H),1.92–1.72(m,4H),1.72–1.37(m,12H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ152.9,122.9,86.4,70.1,51.4,29.1,28.9,26.5,25.8.HR-MS(MALDI):calcd for[C18H26I2N6NaO2]+([M+Na]+)635.00989,found 635.01032.由上可知，该化合物结构正确，为式VI所示化合物。
2、制备式VII所示化合物
将0.82g式VI所示化合物(1.3mmol))溶解在四氢呋喃/水(22毫升/3毫升)组成的混合溶剂中，随后加入0.87g三苯基膦(3.3mmol)，得到的反应体系在40℃下反应6个小时，用硅胶层析色谱分析检测反应进行完全后，在冰水浴下，向反应体系中加入0.87g二叔丁基二碳酸酯(4mmol)，进一步反应过夜。反应完成后，旋蒸除去溶液，残余物溶解在100毫升二氯甲烷中，随后经过水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩。得到的粗产物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(10:1)，得到0.87g白色固体，产率为87.9％。
产物表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(s,2H),4.51(br,2H),3.92(t,J＝6.3 Hz,4H),3.12(t,J＝6.6Hz,4H),1.85–1.75(m,4H),1.58–1.47(m,8H),1.47–1.34(m,22H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ156.1,153.0,122.9,86.4,70.3,40.6,30.2,29.2,28.6,28.60,26.6,26.0.HR-MS(MALDI):calcd for[C28H46I2N2NaO6]+([M+Na]+)783.13375,found 783.13334.由上可知，该化合物结构正确，为式VII所示化合物。
3、制备式VIII所示化合物
将0.76g式VII所示化合物(1.0mmol)溶解在混合溶剂四氢呋喃/三乙胺(7mL/1mL)中，随后加入70.8mg双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.1mmol)和48.4mg碘化亚铜(0.25mmol)。向反应体系中通入氩气半个小时，用注射器将295mg三甲基硅基乙炔(3mmol)注射到反应体系中，室温下反应8小时。反应完成后，旋转蒸发出去溶剂，粗产物用硅胶柱层析方法分离，洗脱剂为石油醚/二氯甲烷(2:1)。随后，将得到的产物溶解在THF/甲醇(15mL/10mL)中，加入碳酸钾(0.28g，2mmol)并在室温下搅拌10h。停止反应后用二氯甲烷溶解粗产物，过滤除去固体杂质，滤液经过水洗(50毫升)、1摩尔每毫升的HCl水溶液洗(50mL)和无水硫酸镁干燥，旋转蒸发出去溶剂后得到粗产物，用硅胶柱层析方法分离，洗脱剂为石油醚/二氯甲烷(4:1)，得到0.56g浅黄色的固体，产率为42.4％。
产物表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(s,2H),4.52(br,2H),3.95(t,J＝6.4 Hz,4H),3.34(s,2H),3.10(t,J＝6.8Hz,4H),1.84–1.70(m,4H),1.55–1.31(m,30H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.1,154.1,117.9,113.5,82.7,79.8,79.2,77.5,77.4,77.2,76.8,69.6,40.7,30.1,29.1,28.5,27.0,26.6,25.8.HR-MS(MALDI):calcd for[C32H48N2NaO6]+([M+Na]+)579.34046,found 579.34016。由上可知，该化合物结构正确，为式VIII所示化合物。
4、制备式II所示化合物
将103mg式VIII所示化合物(0.185mmol)，133.6mg 3-(4-碘基苯基)-6-甲基-1,2,4,5-四嗪(0.45mmol)，13.3mg碘化亚铜(0.07mmol)，34mg四三苯基膦(0.03mmol)和0.8毫升三乙胺溶解在8mL二甲基甲酰胺中，混合物在60℃下反应2小时，随后恢复至室温反应8小时。反应停止后旋转蒸发除去溶剂，得到的粗产物用硅胶柱层析分离，洗脱机为石油醚/乙酸乙酯(2:1)得到54.7mg砖红色的固体，产率为32.3％。
产物表征：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝8.5Hz,4H),7.74(d,J＝8.5Hz,4H),7.06(s,2H),4.49(br,2H),4.07(t,J＝6.4Hz,4H),3.11(br,10H),1.96–1.84(m,4H),1.66–1.37(m,30H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.3,163.9,156.1,154.0,132.5,131.5,128.0,117.2,114.2,94.6,89.3,77.4,69.7,30.3,29.4,28.6,26.7,25.9,21.3.HR-MS(MALDI):calcd for[C50H60N10NaO6]+([M+Na]+)919.45895,found 919.45893。由上可知，该化合物结构正确，为式II所示化合物。
5、制备式III所示化合物
将42.4mg式II所示化合物(0.048mmol)溶解在四氢呋喃/甲醇(15mL/15mL)的混合溶解中，加入2毫升三氟乙酸，在室温条件下反应24小时。随后旋转蒸发除去溶剂和三氟乙酸，得到的粗产物用制备型高效液相色谱C18层析柱分离，流动相为甲醇和水(含有0.1％的三氟乙酸)，得到32.0mg砖红色的固体，产率为70.8％。
产物表征：1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.60(d,J＝8.2Hz,4H),7.75(d,J＝8.3Hz,4H),7.16(s,2H),4.13(t,J＝5.8Hz,4H),3.06(s,6H),2.93(t,J＝7.5Hz,4H),2.01–1.86(m,4H),1.70(d,J＝6.8Hz,8H),1.55(d,J＝6.4Hz,4H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ167.4,163.5,153.8,131.9,131.8,127.5,116.6,114.0,93.8,88.5,39.3,28.8,27.3,25.9,25.5,19.7.HR-MS(MALDI):calcd for[C40H46N10O2]2+([M]2+)349.18971,found349.18956。由上可知，该化合物结构正确，为式III所示化合物。
6、制备式IV所示化合物
将20.1mg式III所示化合物(0.022mmol)溶解在无水二甲基亚砜中，加入12.2微升三乙胺(0.088mmol)使侧链变为氨基，随后将式48.8毫克式IX所示化合物(0.088mmol)和55mg氯化钠(0.88mmol)加入反应体系中并在室温下12小时。反应停止后，用冷冻干燥的方法除去二甲基亚砜，得到的粗产物用制备型高效液相色谱C18层析柱分离，流动相为甲醇/水，得到16.0mg砖红色的固体，产率为48.9％。
产物表征：1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.56(dd,J＝8.3,3.9Hz,4H),7.87(td,J＝7.1,1.6Hz,8H),7.82–7.66(m,26H),7.15(d,J＝6.0Hz,2H),4.10(t,J＝5.4Hz,4H),3.43–3.34(m,4H),3.14(t,J＝7.0Hz,4H),3.02(s,6H),2.14(t,J＝7.1Hz,4H),1.87(dd,J＝14.2,6.5Hz,4H),1.73–1.41(m,24H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ175.6,168.8,164.9,155.3,136.3,136.3,134.8,134.8,133.3,131.6,131.5,128.9,128.8,120.3,119.5,118.1,115.4,95.3,90.1,70.6,49.8,49.7,49.6,49.5,49.4,49.2,49.1,40.3,36.5,34.8,31.2,31.0,30.5,30.4,27.8,27.0,26.8,26.1,26.0,23.3,22.9,22.4,21.2.HR-MS(MALDI):calcd for[C88H92N10O4P2]2+([M]2+)707.33836,found 707.33819.由上可知，该化合物结构正确，为式IV所示化合物。
该化合物的吸收发射光谱谱图如图2所示。由图2可知，该化合物的最大吸收波长为332nm和398nm。
实施例2、式IV所示化合物(OPE-Mito)的激光照射荧光增强实验
配制100微摩尔每升的OPE-Mito(式IV所示化合物)的水溶液并转移到石英样品池中，随后将该溶液在Nd:YAG激光光源下照射不同的时间(1min，3min，5min和7min)，光源为波长为355nm的脉冲光源(10Hz，20mJ/puse，fwhm≈7ns)。测量OPE-Mito溶液以及照射不同时间的样品的荧光发射光谱。
试验结果为，最初OPE-Mito没有荧光发射，随着激光照射时间的延长，OPE-Mito水溶液的荧光逐渐增强。可见，本发明提供的寡聚苯撑乙炔化合物能够获得新型的荧光增强探针，用于荧光成像和检测等领域。
本发明对式IV所示化合物的吸收和荧光增强性质，由于式II和式III所示化合物具有相同的共轭骨架结构，因此推知式II和式III所示化合物也具有相同的荧光增强性质。
Claims (9)
1.式Ⅰ所示寡聚苯撑乙炔化合物，
式I中，R1为-NHCO(CH2)5P+Ph3Cl-。
2.权利要求1所述式Ⅰ所示寡聚苯撑乙炔化合物的制备方法，包括如下步骤：
1)式V所示化合物与叠氮化钠经取代反应得到式VI所示化合物；
2)在三苯基膦的催化下，式VI所示化合物进行还原反应，然后与二碳酸二叔丁酯进行反应得到式VII所示化合物；
3)在双(三苯基膦)氯化钯(II)和碘化亚铜的催化下，式VII所示化合物与三甲基硅基乙炔进行取代反应，然后加入碱进行脱除反应，得到式VIII所示化合物；
4)经下述步骤a)、b)和c)得到式Ⅰ所示寡聚苯撑乙炔化合物：
a)在四三苯基膦钯和碘化亚铜的催化下，式VIII所示化合物与3-(4-碘基苯基)-6-甲基-1,2,4,5-四嗪进行取代反应得到式Ⅱ所示化合物；
b)在三氟乙酸存在的条件下，式Ⅱ所示化合物进行脱除反应得到式Ⅲ所示化合物；
c)在三乙胺的催化下，式Ⅲ所示化合物、式IX所示化合物和氯化钠经缩合反应得到式Ⅰ所示寡聚苯撑乙炔化合物；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，式V所示化合物与所述叠氮化钠的摩尔比为1：3～10；
所述取代反应的温度为80～110℃，时间为5～12小时。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，式VI所示化合物、所述三苯基膦与所述二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：2.2～5：2.5～5；
所述还原反应的温度为室温，时间为8～12小时；
所述反应的温度为室温，时间为8～12小时。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，式VII所示化合物、所述双(三苯基膦)氯化钯(II)、所述碘化亚铜、所述三甲基硅基乙炔与所述碱的摩尔比为1：0.05～0.2：0.2～0.5：2.5～5：2～4；
所述取代反应和所述脱除反应的温度均为室温，时间均为8～12小时。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤4)a)中，式VIII所示化合物、所述3-(4-碘基苯基)-6-甲基-1,2,4,5-四嗪、所述碘化亚铜与所述四三苯基膦钯的摩尔比为1：2～4：0.2～0.5：0.15～0.4；
所述取代反应的条件如下：在60～70℃的条件下反应2～3小时后，恢复室温继续反应8～10小时。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤4)b)中，式Ⅱ所示化合物与所述三氟乙酸的摩尔比为1：200～600；
所述脱除反应的温度为室温，时间为18～30小时。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤4)c)中，式Ⅲ所示化合物、所述三乙胺、所述式IX所示化合物与所述氯化钠的摩尔比为1：3～6：3～6：3～6；
所述缩合反应的温度为室温，时间为10～15小时。
9.权利要求1所述式Ⅰ所示寡聚苯撑乙炔化合物在制备荧光增强探针中的应用。
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