CN118146139A - 一种4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及一种4‑氨基‑1‑甲基哌啶的合成方法。硝基甲烷与环氧乙烷经开环反应生成3‑硝基丙烷‑1‑醇，产物与氯化亚砜经取代反应生成1‑氯‑3‑硝基丙烷，产物与甲胺经取代反应生成N‑甲基‑3‑硝基丙烷‑1‑胺，然后经开环反应生成5‑(甲基氨基)‑3‑硝基戊‑1‑醇，产物与氯化亚砜经取代反应生成5‑氯‑N‑甲基‑3‑硝基戊‑1‑胺，然后在溴化钾的催化下成环生成1‑甲基‑4‑硝基哌啶，最后，在钯碳的催化下与氢气发生还原反应生成中间体4‑氨基‑1‑甲基哌啶。本发明方法反应条件温和，设备要求不高，耗能低，后处理简单。为哌马色林中间体的工业化生产提供了新的方法。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法。
背景技术
按原料的不同，4-氨基-1-甲基哌啶(9)现有以下3种合成方法：
路线1
采用4-氨基-1-苄基哌啶为原料，该方法应用乙醚作溶剂，为国家管制类试剂，来源狭窄，获取困难；所用试剂价格较为昂贵；应用危险试剂，收率较低。
路线2
以1-甲基-4-哌啶酮为原料的合成方法较多，但其中也存在诸多问题：1-甲基-4-吡啶酮的获取来源不易获得，应用管制溶剂，工艺危险性较高，例如多数方法是先生成席夫碱中间体，再还原为目标产物。
路线3
以4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯为原料，原料不易获取，使用管制试剂，使用危险试剂，例如氢化铝锂，此物固体和溶液具有高度可燃性，故而必须隔绝空气与湿气，并且在高温、水、酸、氧化剂等存在的条件下可放出氢气，进而对其使用与保存有较高的要求，且收率不高。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法：硝基甲烷(2)与环氧乙烷经开环反应生成3-硝基丙烷-1-醇(3)，(3)与氯化亚砜经取代反应生成1-氯-3-硝基丙烷(4)，(4)与甲胺经取代反应生成N-甲基-3-硝基丙烷-1-胺(5)，(5)与环氧乙烷经开环反应生成5-(甲基氨基)-3-硝基戊-1-醇(6)，(6)与氯化亚砜经取代反应生成5-氯-N-甲基-3-硝基戊-1-胺(7)，(7)在溴化钾的催化下成环生成1-甲基-4-硝基哌啶(8)，(8)在钯碳的催化下与氢气发生还原反应生成关键中间体4-氨基-1-甲基哌啶。
产物4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(1)(式1)：
哌马色林中间体的具体合成方法步骤如下：
(1)3-硝基丙烷-1-醇3的合成
向50mL圆底烧瓶中加入硝基甲烷并用四氢呋喃溶解，再投入环氧乙烷、三乙胺、氯化亚铜，于50℃下，加热搅拌。12h后经TLC检测，反应结束。过滤除去催化剂，并用四氢呋喃30mL冲洗三次，合并有机溶剂，减压浓缩，得到淡黄色油状液化合物3。
硝基甲烷、环氧乙烷、三乙胺、氯化亚铜的摩尔比为1：1.15～1.35：1.2：0.05。
(2)1-氯-3-硝基丙烷4的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物3，再投入氯化亚砜，于45℃下，加热搅拌。4h后经TLC检测，原料基本反应完。减压蒸干混合溶剂，得到黄色油状液化合物4。
化合物3与氯化亚砜的摩尔比为1：1.15～1.35。
(3)N-甲基-3-硝基丙烷-1-胺5的合成
向50mL圆底烧瓶中加入40％甲胺水溶液，再向其中缓慢加入化合物4的甲醇溶液，加毕，回流反应，40min后TLC检测，反应结束。减压浓缩，再加入10％氢氧化钠溶液，并用乙酸乙酯萃取水相，收集有机相后，用饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩，得到黄色油状液化合物5。
化合物4与甲胺的摩尔比为1：2～8。
(4)5-(甲基氨基)-3-硝基戊-1-醇6的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物5并用四氢呋喃溶解，再投入环氧乙烷、三乙胺、氯化亚铜，于50℃下加热搅拌。12h后经TLC检测，反应结束。过滤除去催化剂，并用四氢呋喃30mL冲洗三次，合并有机溶剂，减压浓缩，得到黄色油状液化合物6。
化合物5、环氧乙烷、三乙胺、氯化亚铜的摩尔比为1：1.15～1.35：1.2：0.05。
(5)5-氯-N-甲基-3-硝基戊-1-胺7的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物6，再投入氯化亚砜，于45℃下加热搅拌。4h后经TLC检测，原料基本反应完。减压蒸干混合溶剂，得到黄色油状液化合物7。
化合物6与氯化亚砜的摩尔比为1：1.15～1.35。
(6)1-甲基-4-硝基哌啶的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物7并用DMF溶解，再投入溴化钾、碳酸钠，回流搅拌。3h后经TLC检测，反应结束。减压浓缩，用10％氢氧化钠溶液稀释，并用乙酸乙酯对水相萃取三遍，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩，得到白色油状液化合物8。
化合物7、溴化钾、碳酸钾的摩尔比为1：0.5～1.5：1。
(7)4-氨基-1-甲基哌啶1的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物8用甲醇溶解，再投入钯碳，于氢气氛围(50psi)下室温搅拌。3h后经TLC检测，反应结束。过滤除去催化剂，并用甲醇30mL冲洗合并有机溶剂，减压浓缩，得到黄色油状液化合物1。
化合物8与钯碳的摩尔比为1：0.1～1。
有益效果：
本发明采用新的原料生成4-氨基-1-甲基哌啶，反应条件温和，设备要求不高，耗能低，后处理简单，反应简单易行、不涉及使用国家管制类试剂。更重要的是本发明通过先生成4-氨基-1-甲基哌啶，再进一步合成抗帕金森病药物哌马色林中间体与抗肿瘤药物TAK-960，为哌马色林中间体与TAK-960的工业化生产提供了新的合成方法，开拓了新的获取来源，对哌马色林与TAK-960的多样化合成与生产具有重要的意义。
具体实施方式
下面结合具体的实施例，对本发明进行详细说明。
实施例1
(1)化合物3的合成
向50mL圆底烧瓶中加入硝基甲烷(1.0g，16.38mmol)并用四氢呋喃(30mL)溶解，再投入环氧乙烷(0.9g，20.48mmol)、三乙胺(2.0g，19.66mmol)、氯化亚铜(0.08g，0.82mmol)，于50℃下加热搅拌。12h后经TLC检测，反应结束。过滤除去催化剂，并用四氢呋喃30mL冲洗三次，合并有机溶剂，减压浓缩，得到淡黄色油状液化合物3 1.719g，收率为99.88％。
(2)化合物4的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物3(1.719g，16.36mmol)，再投入氯化亚砜(2.43g，20.45mmol)，于45℃下加热搅拌。4h后经TLC检测，原料基本反应完。减压蒸干混合溶剂，得到黄色油状液化合物4 2.01g，收率为99.51％。
(3)化合物5的合成
向50mL圆底烧瓶中加入40％甲胺水溶液(6.33ml，81.4mmol)，再向其中缓慢加入化合物4(2.01g,16.28mmol)的甲醇(10mL)溶液，加毕，回流反应，40min后TLC检测，反应结束。减压浓缩，再加入10％氢氧化钠溶液，并用乙酸乙酯萃取水相，收集有机相后，用饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩，得到黄色油状液化合物5 1.81g，收率为93.98％。
(4)化合物6的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物5(1.81g，15.30mmol)并用四氢呋喃(30mL)溶解，再投入环氧乙烷(0.84g，19.125mmol)、三乙胺(1.86g，18.36mmol)、氯化亚铜(0.06g，0.765mmol)，于50℃下加热搅拌。12h后经TLC检测，反应结束。过滤除去催化剂，并用四氢呋喃30mL冲洗三次，合并有机溶剂，减压浓缩，得到黄色油状液化合物6 2.47g，收率为99.7％。
(5)化合物7的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物6(2.47g，15.254mmol)，再投入氯化亚砜(2.27g，19.07mmol)，于45℃下加热搅拌。4h后经TLC检测，原料基本反应完。减压蒸干混合溶剂，得到黄色油状液化合物7 2.74g，收率为99.6％。
(6)化合物8的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物7(2.74g，15.19mmol)并用DMF(30mL)溶解，再投入溴化钾(1.81g，15.19mmol)、碳酸钠(1.61g，15.19mmol)，回流搅拌。3h后经TLC检测，反应结束。减压浓缩，用10％氢氧化钠溶液稀释，并用乙酸乙酯对水相萃取三遍，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩，得到白色油状液化合物8 2.15g，收率为98.42％。
(7)化合物1的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物8(2.15g，14.93mmol)用甲醇(30mL)溶解，再投入钯碳(0.80g，7.47mmol)、于氢气氛围(50psi)下，室温搅拌。3h后经TLC检测，反应结束。过滤除去催化剂，并用甲醇30mL冲洗合并有机溶剂，减压浓缩，得到黄色油状液化合物1 1.69g，收率为98.86％。
实施例2
(1)化合物3的合成
向50mL圆底烧瓶中加入硝基甲烷(1.0g，16.38mmol)并用四氢呋喃(30mL)溶解，再投入环氧乙烷(0.83g，18.84mmol)、三乙胺(2.0g，19.66mmol)、氯化亚铜(0.08g，0.82mmol)，于50℃下加热搅拌。12h后经TLC检测，反应结束。过滤除去催化剂，并用四氢呋喃30mL冲洗三次，合并有机溶剂，减压浓缩，得到淡黄色油状液化合物3 1.67g，收率为97.01％。
(2)化合物4的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物3(1.67g，15.89mmol)，再投入氯化亚砜(2.17g，18.27mmol)，于45℃下加热搅拌。4h后经TLC检测，反应结束。减压蒸干混合溶剂，得到黄色油状液化合物4 1.90g，收率为96.85％。
(3)化合物5的合成
向50mL圆底烧瓶中加入40％甲胺水溶液(2.39ml，30.78mmol)，再向其中缓慢加入化合物4(1.9g,15.39mmol)的甲醇(10mL)溶液，加毕，回流反应，40min后TLC检测，反应结束。减压浓缩，再加入10％氢氧化钠溶液，并用乙酸乙酯萃取水相，收集有机相后，用饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩，得到黄色油状液化合物5 1.44g，收率为79.34％。
(4)化合物6的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物5(1.44g，12.21mmol)并用四氢呋喃(30mL)溶解，再投入环氧乙烷(0.62g，14.04mmol)、三乙胺(1.86g，18.36mmol)、氯化亚铜(0.06g，0.765mmol)，于50℃下加热搅拌。12h后经TLC检测，反应结束。过滤除去催化剂，并用四氢呋喃30mL冲洗三次，合并有机溶剂，减压浓缩，得到黄色油状液化合物6 1.90g，收率为95.90％。
(5)化合物7的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物6(1.90g，11.71mmol)，再投入氯化亚砜(1.6g，13.47mmol)，于45℃下加热搅拌。4h后经TLC检测，反应结束。减压蒸干混合溶剂，得到黄色油状液化合物7 2.04g，收率为96.24％。
(6)化合物8的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物7(2.04g，11.27mmol)并用DMF(30mL)溶解，再投入溴化钾(0.67g，5.64mmol)、碳酸钠(1.61g，15.19mmol)，回流搅拌。3h后经TLC检测，反应结束。减压浓缩，用10％氢氧化钠溶液稀释，并用乙酸乙酯对水相萃取三遍，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩，得到白色油状液化合物8 1.28g，收率为78.26％。
7)化合物1的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物8(1.28g，8.85mmol)并用甲醇(30mL)溶解，再投入钯碳(0.1g，0.89mmol)，于氢气氛围(50psi)下，室温搅拌。3h后经TLC检测，反应结束。过滤除去催化剂，并用甲醇30mL冲洗合并有机溶剂，减压浓缩，得到黄色油状液化合物1 0.73g，收率为72.66％。
实施例3
(1)化合物3的合成
向50mL圆底烧瓶中加入硝基甲烷(1.0g，16.38mmol)并用四氢呋喃(30mL)溶解，再投入环氧乙烷(0.97g，22.11mmol)、三乙胺(2.0g，19.66mmol)、氯化亚铜(0.08g，0.82mmol)，于50℃下加热搅拌。12h后经TLC检测，反应结束。过滤除去催化剂，并用四氢呋喃30mL冲洗三次，合并有机溶剂，减压浓缩，得到淡黄色油状液化合物3 1.69g，收率为97.85％。
(2)化合物4的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物3(1.69g，16.03mmol)，再投入氯化亚砜(2.57g，21.64mmol)，于45℃下加热搅拌。4h后经TLC检测，原料基本反应完。减压蒸干混合溶剂，得到黄色油状液化合物4 1.94g，收率为97.94％。
(3)化合物5的合成
向50mL圆底烧瓶中加入40％甲胺水溶液(9.77ml，125.6mmol)，再向其中缓慢加入化合物4(1.94g,15.70mmol)的甲醇(10mL)溶液，加毕，回流反应，40min后TLC检测，反应结束。减压浓缩，再加入10％氢氧化钠溶液，并用乙酸乙酯萃取水相，收集有机相后，用饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩，得到黄色油状液化合物5 1.68g，收率为90.45％。
(4)化合物6的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物5(1.68g，14.20mmol)并用四氢呋喃(30mL)溶解，再投入环氧乙烷(0.81g，18.46mmol)、三乙胺(1.86g，18.36mmol)、氯化亚铜(0.06g，0.765mmol)，于50℃下加热搅拌。12h后经TLC检测，反应结束。过滤除去催化剂，并用四氢呋喃30mL冲洗三次，合并有机溶剂，减压浓缩，得到黄色油状液化合物6 2.24g，收率为97.32％。
(5)化合物7的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物6(2.24g，13.82mmol)，再投入氯化亚砜(2.22g，18.66mmol)，于45℃下加热搅拌。4h后经TLC检测，原料基本反应完。减压蒸干混合溶剂，得到黄色油状液化合物7 2.43g，收率为97.47％。
(6)化合物8的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物7(2.43g，13.47mmol)并用DMF(30mL)溶解，再投入溴化钾(2.40g，20.21mmol)、碳酸钠(1.61g，15.19mmol)，回流搅拌。3h后经TLC检测，反应结束。减压浓缩，用10％氢氧化钠溶液稀释，并用乙酸乙酯对水相萃取三遍，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩，得到白色油状液化合物8 1.88g，收率为96.65％。
7)化合物1的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物8(1.88g，13.02mmol)并用甲醇(30mL)溶解，再投入钯碳(1.39g，13.02mmol)、于氢气氛围(50psi)下，室温搅拌。3h后经TLC检测，反应结束。过滤除去催化剂，并用甲醇30mL冲洗合并有机溶剂，减压浓缩，得到黄色油状液化合物11.45g，收率为97.54。
Claims (9)
1.一种4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：硝基甲烷与环氧乙烷经开环反应生成3-硝基丙烷-1-醇，3-硝基丙烷-1-醇与氯化亚砜经取代反应生成1-氯-3-硝基丙烷，1-氯-3-硝基丙烷与甲胺经取代反应生成N-甲基-3-硝基丙烷-1-胺，N-甲基-3-硝基丙烷-1-胺与环氧乙烷经开环反应生成5-(甲基氨基)-3-硝基戊-1-醇，5-(甲基氨基)-3-硝基戊-1-醇与氯化亚砜经取代反应生成5-氯-N-甲基-3-硝基戊-1-胺，5-氯-N-甲基-3-硝基戊-1-胺在溴化钾的催化下成环生成1-甲基-4-硝基哌啶，1-甲基-4-硝基哌啶在钯碳的催化下与氢气发生还原反应生成4-氨基-1-甲基哌啶。
2.根据权利要求1所述的4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法，其特征在于，所述合成方法步骤如下：
(1)3-硝基丙烷-1-醇3的合成
圆底烧瓶中加入硝基甲烷并用四氢呋喃溶解，再投入环氧乙烷、三乙胺、氯化亚铜，于50℃下加热搅拌，12h后经TLC检测，反应结束，过滤除去催化剂，并用四氢呋喃冲洗三次，合并有机溶剂，减压浓缩，得到淡黄色油状液化合物3；
(2)1-氯-3-硝基丙烷4的合成
圆底烧瓶中加入化合物3，再投入氯化亚砜，于45℃下加热搅拌，4h后经TLC检测，原料反应完，减压蒸干混合溶剂，得到黄色油状液化合物4；
(3)N-甲基-3-硝基丙烷-1-胺5的合成
圆底烧瓶中加入40％甲胺水溶液，再向其中加入化合物4的甲醇溶液，加毕，回流反应40min后经TLC检测，反应结束，减压浓缩，再加入10％氢氧化钠溶液，并用乙酸乙酯萃取水相，收集有机相后，用饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩，得到黄色油状液化合物5；
(4)5-(甲基氨基)-3-硝基戊-1-醇6的合成
圆底烧瓶中加入化合物5并用四氢呋喃溶解，再投入环氧乙烷、三乙胺、氯化亚铜，于50℃下加热搅拌，12h后经TLC检测，反应结束，过滤除去催化剂，并用四氢呋喃冲洗三次，合并有机溶剂，减压浓缩，得到黄色油状液化合物6；
(5)5-氯-N-甲基-3-硝基戊-1-胺7的合成
圆底烧瓶中加入化合物6，再投入氯化亚砜，于45℃下加热搅拌，4h后经TLC检测，原料反应完，减压蒸干混合溶剂，得到黄色油状液化合物7；
(6)1-甲基-4-硝基哌啶的合成
圆底烧瓶中加入化合物7并用DMF溶解，再投入溴化钾、碳酸钠，回流搅拌，3h后经TLC检测，反应结束，减压浓缩，用10％氢氧化钠溶液稀释，并用乙酸乙酯对水相萃取三遍，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩，得到白色油状液化合物8；
(7)4-氨基-1-甲基哌啶1的合成
圆底烧瓶中加入化合物8并用甲醇溶解，再投入钯碳，于氢气氛围下，室温搅拌，3h后经TLC检测，反应结束，过滤除去催化剂，并用甲醇冲洗合并有机溶剂，减压浓缩，得到黄色油状液化合物1。
3.根据权利要求1所述的4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，硝基甲烷、环氧乙烷、三乙胺、氯化亚铜的摩尔比为1：1.15～1.35：1.2：0.05。
4.根据权利要求1所述的4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，3(3-硝基丙醇)与氯化亚砜的摩尔比为1：1.15～1.35。
5.根据权利要求1所述的4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，4(2-硝基苯氯)与甲胺的摩尔比为1：2～8。
6.根据权利要求1所述的4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，化合物5、环氧乙烷、三乙胺、氯化亚铜的摩尔比为1：1.15～1.35：1.2：0.05。
7.根据权利要求1所述的4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，化合物6与氯化亚砜的摩尔比为1：1.15～1.35。
8.根据权利要求1所述的4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，化合物7、溴化钾、碳酸钾的摩尔比为1：0.5～1.5：1。
9.根据权利要求1所述的4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法，其特征在于，步骤(7)中，化合物8与钯碳的摩尔比为1：0.1～1。
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