CN118146139A - 一种4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域,具体涉及一种4‑氨基‑1‑甲基哌啶的合成方法。硝基甲烷与环氧乙烷经开环反应生成3‑硝基丙烷‑1‑醇,产物与氯化亚砜经取代反应生成1‑氯‑3‑硝基丙烷,产物与甲胺经取代反应生成N‑甲基‑3‑硝基丙烷‑1‑胺,然后经开环反应生成5‑(甲基氨基)‑3‑硝基戊‑1‑醇,产物与氯化亚砜经取代反应生成5‑氯‑N‑甲基‑3‑硝基戊‑1‑胺,然后在溴化钾的催化下成环生成1‑甲基‑4‑硝基哌啶,最后,在钯碳的催化下与氢气发生还原反应生成中间体4‑氨基‑1‑甲基哌啶。本发明方法反应条件温和,设备要求不高,耗能低,后处理简单。为哌马色林中间体的工业化生产提供了新的方法。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法。
背景技术
按原料的不同,4-氨基-1-甲基哌啶(9)现有以下3种合成方法:
路线1
采用4-氨基-1-苄基哌啶为原料,该方法应用乙醚作溶剂,为国家管制类试剂,来源狭窄,获取困难;所用试剂价格较为昂贵;应用危险试剂,收率较低。
路线2
以1-甲基-4-哌啶酮为原料的合成方法较多,但其中也存在诸多问题:1-甲基-4-吡啶酮的获取来源不易获得,应用管制溶剂,工艺危险性较高,例如多数方法是先生成席夫碱中间体,再还原为目标产物。
路线3
以4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯为原料,原料不易获取,使用管制试剂,使用危险试剂,例如氢化铝锂,此物固体和溶液具有高度可燃性,故而必须隔绝空气与湿气,并且在高温、水、酸、氧化剂等存在的条件下可放出氢气,进而对其使用与保存有较高的要求,且收率不高。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明提供了一种4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法:硝基甲烷(2)与环氧乙烷经开环反应生成3-硝基丙烷-1-醇(3),(3)与氯化亚砜经取代反应生成1-氯-3-硝基丙烷(4),(4)与甲胺经取代反应生成N-甲基-3-硝基丙烷-1-胺(5),(5)与环氧乙烷经开环反应生成5-(甲基氨基)-3-硝基戊-1-醇(6),(6)与氯化亚砜经取代反应生成5-氯-N-甲基-3-硝基戊-1-胺(7),(7)在溴化钾的催化下成环生成1-甲基-4-硝基哌啶(8),(8)在钯碳的催化下与氢气发生还原反应生成关键中间体4-氨基-1-甲基哌啶。
产物4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(1)(式1):
哌马色林中间体的具体合成方法步骤如下:
(1)3-硝基丙烷-1-醇3的合成
向50mL圆底烧瓶中加入硝基甲烷并用四氢呋喃溶解,再投入环氧乙烷、三乙胺、氯化亚铜,于50℃下,加热搅拌。12h后经TLC检测,反应结束。过滤除去催化剂,并用四氢呋喃30mL冲洗三次,合并有机溶剂,减压浓缩,得到淡黄色油状液化合物3。
硝基甲烷、环氧乙烷、三乙胺、氯化亚铜的摩尔比为1:1.15~1.35:1.2:0.05。
(2)1-氯-3-硝基丙烷4的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物3,再投入氯化亚砜,于45℃下,加热搅拌。4h后经TLC检测,原料基本反应完。减压蒸干混合溶剂,得到黄色油状液化合物4。
化合物3与氯化亚砜的摩尔比为1:1.15~1.35。
(3)N-甲基-3-硝基丙烷-1-胺5的合成
向50mL圆底烧瓶中加入40%甲胺水溶液,再向其中缓慢加入化合物4的甲醇溶液,加毕,回流反应,40min后TLC检测,反应结束。减压浓缩,再加入10%氢氧化钠溶液,并用乙酸乙酯萃取水相,收集有机相后,用饱和食盐水洗涤,干燥后减压浓缩,得到黄色油状液化合物5。
化合物4与甲胺的摩尔比为1:2~8。
(4)5-(甲基氨基)-3-硝基戊-1-醇6的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物5并用四氢呋喃溶解,再投入环氧乙烷、三乙胺、氯化亚铜,于50℃下加热搅拌。12h后经TLC检测,反应结束。过滤除去催化剂,并用四氢呋喃30mL冲洗三次,合并有机溶剂,减压浓缩,得到黄色油状液化合物6。
化合物5、环氧乙烷、三乙胺、氯化亚铜的摩尔比为1:1.15~1.35:1.2:0.05。
(5)5-氯-N-甲基-3-硝基戊-1-胺7的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物6,再投入氯化亚砜,于45℃下加热搅拌。4h后经TLC检测,原料基本反应完。减压蒸干混合溶剂,得到黄色油状液化合物7。
化合物6与氯化亚砜的摩尔比为1:1.15~1.35。
(6)1-甲基-4-硝基哌啶的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物7并用DMF溶解,再投入溴化钾、碳酸钠,回流搅拌。3h后经TLC检测,反应结束。减压浓缩,用10%氢氧化钠溶液稀释,并用乙酸乙酯对水相萃取三遍,收集有机相,用饱和食盐水洗涤,干燥,减压浓缩,得到白色油状液化合物8。
化合物7、溴化钾、碳酸钾的摩尔比为1:0.5~1.5:1。
(7)4-氨基-1-甲基哌啶1的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物8用甲醇溶解,再投入钯碳,于氢气氛围(50psi)下室温搅拌。3h后经TLC检测,反应结束。过滤除去催化剂,并用甲醇30mL冲洗合并有机溶剂,减压浓缩,得到黄色油状液化合物1。
化合物8与钯碳的摩尔比为1:0.1~1。
有益效果:
本发明采用新的原料生成4-氨基-1-甲基哌啶,反应条件温和,设备要求不高,耗能低,后处理简单,反应简单易行、不涉及使用国家管制类试剂。更重要的是本发明通过先生成4-氨基-1-甲基哌啶,再进一步合成抗帕金森病药物哌马色林中间体与抗肿瘤药物TAK-960,为哌马色林中间体与TAK-960的工业化生产提供了新的合成方法,开拓了新的获取来源,对哌马色林与TAK-960的多样化合成与生产具有重要的意义。
具体实施方式
下面结合具体的实施例,对本发明进行详细说明。
实施例1
(1)化合物3的合成
向50mL圆底烧瓶中加入硝基甲烷(1.0g,16.38mmol)并用四氢呋喃(30mL)溶解,再投入环氧乙烷(0.9g,20.48mmol)、三乙胺(2.0g,19.66mmol)、氯化亚铜(0.08g,0.82mmol),于50℃下加热搅拌。12h后经TLC检测,反应结束。过滤除去催化剂,并用四氢呋喃30mL冲洗三次,合并有机溶剂,减压浓缩,得到淡黄色油状液化合物3 1.719g,收率为99.88%。
(2)化合物4的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物3(1.719g,16.36mmol),再投入氯化亚砜(2.43g,20.45mmol),于45℃下加热搅拌。4h后经TLC检测,原料基本反应完。减压蒸干混合溶剂,得到黄色油状液化合物4 2.01g,收率为99.51%。
(3)化合物5的合成
向50mL圆底烧瓶中加入40%甲胺水溶液(6.33ml,81.4mmol),再向其中缓慢加入化合物4(2.01g,16.28mmol)的甲醇(10mL)溶液,加毕,回流反应,40min后TLC检测,反应结束。减压浓缩,再加入10%氢氧化钠溶液,并用乙酸乙酯萃取水相,收集有机相后,用饱和食盐水洗涤,干燥后减压浓缩,得到黄色油状液化合物5 1.81g,收率为93.98%。
(4)化合物6的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物5(1.81g,15.30mmol)并用四氢呋喃(30mL)溶解,再投入环氧乙烷(0.84g,19.125mmol)、三乙胺(1.86g,18.36mmol)、氯化亚铜(0.06g,0.765mmol),于50℃下加热搅拌。12h后经TLC检测,反应结束。过滤除去催化剂,并用四氢呋喃30mL冲洗三次,合并有机溶剂,减压浓缩,得到黄色油状液化合物6 2.47g,收率为99.7%。
(5)化合物7的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物6(2.47g,15.254mmol),再投入氯化亚砜(2.27g,19.07mmol),于45℃下加热搅拌。4h后经TLC检测,原料基本反应完。减压蒸干混合溶剂,得到黄色油状液化合物7 2.74g,收率为99.6%。
(6)化合物8的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物7(2.74g,15.19mmol)并用DMF(30mL)溶解,再投入溴化钾(1.81g,15.19mmol)、碳酸钠(1.61g,15.19mmol),回流搅拌。3h后经TLC检测,反应结束。减压浓缩,用10%氢氧化钠溶液稀释,并用乙酸乙酯对水相萃取三遍,收集有机相,用饱和食盐水洗涤,干燥,减压浓缩,得到白色油状液化合物8 2.15g,收率为98.42%。
(7)化合物1的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物8(2.15g,14.93mmol)用甲醇(30mL)溶解,再投入钯碳(0.80g,7.47mmol)、于氢气氛围(50psi)下,室温搅拌。3h后经TLC检测,反应结束。过滤除去催化剂,并用甲醇30mL冲洗合并有机溶剂,减压浓缩,得到黄色油状液化合物1 1.69g,收率为98.86%。
实施例2
(1)化合物3的合成
向50mL圆底烧瓶中加入硝基甲烷(1.0g,16.38mmol)并用四氢呋喃(30mL)溶解,再投入环氧乙烷(0.83g,18.84mmol)、三乙胺(2.0g,19.66mmol)、氯化亚铜(0.08g,0.82mmol),于50℃下加热搅拌。12h后经TLC检测,反应结束。过滤除去催化剂,并用四氢呋喃30mL冲洗三次,合并有机溶剂,减压浓缩,得到淡黄色油状液化合物3 1.67g,收率为97.01%。
(2)化合物4的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物3(1.67g,15.89mmol),再投入氯化亚砜(2.17g,18.27mmol),于45℃下加热搅拌。4h后经TLC检测,反应结束。减压蒸干混合溶剂,得到黄色油状液化合物4 1.90g,收率为96.85%。
(3)化合物5的合成
向50mL圆底烧瓶中加入40%甲胺水溶液(2.39ml,30.78mmol),再向其中缓慢加入化合物4(1.9g,15.39mmol)的甲醇(10mL)溶液,加毕,回流反应,40min后TLC检测,反应结束。减压浓缩,再加入10%氢氧化钠溶液,并用乙酸乙酯萃取水相,收集有机相后,用饱和食盐水洗涤,干燥后减压浓缩,得到黄色油状液化合物5 1.44g,收率为79.34%。
(4)化合物6的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物5(1.44g,12.21mmol)并用四氢呋喃(30mL)溶解,再投入环氧乙烷(0.62g,14.04mmol)、三乙胺(1.86g,18.36mmol)、氯化亚铜(0.06g,0.765mmol),于50℃下加热搅拌。12h后经TLC检测,反应结束。过滤除去催化剂,并用四氢呋喃30mL冲洗三次,合并有机溶剂,减压浓缩,得到黄色油状液化合物6 1.90g,收率为95.90%。
(5)化合物7的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物6(1.90g,11.71mmol),再投入氯化亚砜(1.6g,13.47mmol),于45℃下加热搅拌。4h后经TLC检测,反应结束。减压蒸干混合溶剂,得到黄色油状液化合物7 2.04g,收率为96.24%。
(6)化合物8的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物7(2.04g,11.27mmol)并用DMF(30mL)溶解,再投入溴化钾(0.67g,5.64mmol)、碳酸钠(1.61g,15.19mmol),回流搅拌。3h后经TLC检测,反应结束。减压浓缩,用10%氢氧化钠溶液稀释,并用乙酸乙酯对水相萃取三遍,收集有机相,用饱和食盐水洗涤,干燥,减压浓缩,得到白色油状液化合物8 1.28g,收率为78.26%。
7)化合物1的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物8(1.28g,8.85mmol)并用甲醇(30mL)溶解,再投入钯碳(0.1g,0.89mmol),于氢气氛围(50psi)下,室温搅拌。3h后经TLC检测,反应结束。过滤除去催化剂,并用甲醇30mL冲洗合并有机溶剂,减压浓缩,得到黄色油状液化合物1 0.73g,收率为72.66%。
实施例3
(1)化合物3的合成
向50mL圆底烧瓶中加入硝基甲烷(1.0g,16.38mmol)并用四氢呋喃(30mL)溶解,再投入环氧乙烷(0.97g,22.11mmol)、三乙胺(2.0g,19.66mmol)、氯化亚铜(0.08g,0.82mmol),于50℃下加热搅拌。12h后经TLC检测,反应结束。过滤除去催化剂,并用四氢呋喃30mL冲洗三次,合并有机溶剂,减压浓缩,得到淡黄色油状液化合物3 1.69g,收率为97.85%。
(2)化合物4的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物3(1.69g,16.03mmol),再投入氯化亚砜(2.57g,21.64mmol),于45℃下加热搅拌。4h后经TLC检测,原料基本反应完。减压蒸干混合溶剂,得到黄色油状液化合物4 1.94g,收率为97.94%。
(3)化合物5的合成
向50mL圆底烧瓶中加入40%甲胺水溶液(9.77ml,125.6mmol),再向其中缓慢加入化合物4(1.94g,15.70mmol)的甲醇(10mL)溶液,加毕,回流反应,40min后TLC检测,反应结束。减压浓缩,再加入10%氢氧化钠溶液,并用乙酸乙酯萃取水相,收集有机相后,用饱和食盐水洗涤,干燥后减压浓缩,得到黄色油状液化合物5 1.68g,收率为90.45%。
(4)化合物6的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物5(1.68g,14.20mmol)并用四氢呋喃(30mL)溶解,再投入环氧乙烷(0.81g,18.46mmol)、三乙胺(1.86g,18.36mmol)、氯化亚铜(0.06g,0.765mmol),于50℃下加热搅拌。12h后经TLC检测,反应结束。过滤除去催化剂,并用四氢呋喃30mL冲洗三次,合并有机溶剂,减压浓缩,得到黄色油状液化合物6 2.24g,收率为97.32%。
(5)化合物7的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物6(2.24g,13.82mmol),再投入氯化亚砜(2.22g,18.66mmol),于45℃下加热搅拌。4h后经TLC检测,原料基本反应完。减压蒸干混合溶剂,得到黄色油状液化合物7 2.43g,收率为97.47%。
(6)化合物8的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物7(2.43g,13.47mmol)并用DMF(30mL)溶解,再投入溴化钾(2.40g,20.21mmol)、碳酸钠(1.61g,15.19mmol),回流搅拌。3h后经TLC检测,反应结束。减压浓缩,用10%氢氧化钠溶液稀释,并用乙酸乙酯对水相萃取三遍,收集有机相,用饱和食盐水洗涤,干燥,减压浓缩,得到白色油状液化合物8 1.88g,收率为96.65%。
7)化合物1的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物8(1.88g,13.02mmol)并用甲醇(30mL)溶解,再投入钯碳(1.39g,13.02mmol)、于氢气氛围(50psi)下,室温搅拌。3h后经TLC检测,反应结束。过滤除去催化剂,并用甲醇30mL冲洗合并有机溶剂,减压浓缩,得到黄色油状液化合物11.45g,收率为97.54。
Claims (9)
1.一种4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法,其特征在于,所述合成方法为:硝基甲烷与环氧乙烷经开环反应生成3-硝基丙烷-1-醇,3-硝基丙烷-1-醇与氯化亚砜经取代反应生成1-氯-3-硝基丙烷,1-氯-3-硝基丙烷与甲胺经取代反应生成N-甲基-3-硝基丙烷-1-胺,N-甲基-3-硝基丙烷-1-胺与环氧乙烷经开环反应生成5-(甲基氨基)-3-硝基戊-1-醇,5-(甲基氨基)-3-硝基戊-1-醇与氯化亚砜经取代反应生成5-氯-N-甲基-3-硝基戊-1-胺,5-氯-N-甲基-3-硝基戊-1-胺在溴化钾的催化下成环生成1-甲基-4-硝基哌啶,1-甲基-4-硝基哌啶在钯碳的催化下与氢气发生还原反应生成4-氨基-1-甲基哌啶。
2.根据权利要求1所述的4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法,其特征在于,所述合成方法步骤如下:
(1)3-硝基丙烷-1-醇3的合成
圆底烧瓶中加入硝基甲烷并用四氢呋喃溶解,再投入环氧乙烷、三乙胺、氯化亚铜,于50℃下加热搅拌,12h后经TLC检测,反应结束,过滤除去催化剂,并用四氢呋喃冲洗三次,合并有机溶剂,减压浓缩,得到淡黄色油状液化合物3;
(2)1-氯-3-硝基丙烷4的合成
圆底烧瓶中加入化合物3,再投入氯化亚砜,于45℃下加热搅拌,4h后经TLC检测,原料反应完,减压蒸干混合溶剂,得到黄色油状液化合物4;
(3)N-甲基-3-硝基丙烷-1-胺5的合成
圆底烧瓶中加入40%甲胺水溶液,再向其中加入化合物4的甲醇溶液,加毕,回流反应40min后经TLC检测,反应结束,减压浓缩,再加入10%氢氧化钠溶液,并用乙酸乙酯萃取水相,收集有机相后,用饱和食盐水洗涤,干燥后减压浓缩,得到黄色油状液化合物5;
(4)5-(甲基氨基)-3-硝基戊-1-醇6的合成
圆底烧瓶中加入化合物5并用四氢呋喃溶解,再投入环氧乙烷、三乙胺、氯化亚铜,于50℃下加热搅拌,12h后经TLC检测,反应结束,过滤除去催化剂,并用四氢呋喃冲洗三次,合并有机溶剂,减压浓缩,得到黄色油状液化合物6;
(5)5-氯-N-甲基-3-硝基戊-1-胺7的合成
圆底烧瓶中加入化合物6,再投入氯化亚砜,于45℃下加热搅拌,4h后经TLC检测,原料反应完,减压蒸干混合溶剂,得到黄色油状液化合物7;
(6)1-甲基-4-硝基哌啶的合成
圆底烧瓶中加入化合物7并用DMF溶解,再投入溴化钾、碳酸钠,回流搅拌,3h后经TLC检测,反应结束,减压浓缩,用10%氢氧化钠溶液稀释,并用乙酸乙酯对水相萃取三遍,收集有机相,用饱和食盐水洗涤,干燥,减压浓缩,得到白色油状液化合物8;
(7)4-氨基-1-甲基哌啶1的合成
圆底烧瓶中加入化合物8并用甲醇溶解,再投入钯碳,于氢气氛围下,室温搅拌,3h后经TLC检测,反应结束,过滤除去催化剂,并用甲醇冲洗合并有机溶剂,减压浓缩,得到黄色油状液化合物1。
3.根据权利要求1所述的4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,硝基甲烷、环氧乙烷、三乙胺、氯化亚铜的摩尔比为1:1.15~1.35:1.2:0.05。
4.根据权利要求1所述的4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,3(3-硝基丙醇)与氯化亚砜的摩尔比为1:1.15~1.35。
5.根据权利要求1所述的4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法,其特征在于,步骤(3)中,4(2-硝基苯氯)与甲胺的摩尔比为1:2~8。
6.根据权利要求1所述的4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法,其特征在于,步骤(4)中,化合物5、环氧乙烷、三乙胺、氯化亚铜的摩尔比为1:1.15~1.35:1.2:0.05。
7.根据权利要求1所述的4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法,其特征在于,步骤(5)中,化合物6与氯化亚砜的摩尔比为1:1.15~1.35。
8.根据权利要求1所述的4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法,其特征在于,步骤(6)中,化合物7、溴化钾、碳酸钾的摩尔比为1:0.5~1.5:1。
9.根据权利要求1所述的4-氨基-1-甲基哌啶的合成方法,其特征在于,步骤(7)中,化合物8与钯碳的摩尔比为1:0.1~1。
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