DE602004004776T2 - Benzothiazol derivate und ihre anwendung in der behandlung von adenosin a2a rezeptor vermittelten krankheiten # - Google Patents

Benzothiazol derivate und ihre anwendung in der behandlung von adenosin a2a rezeptor vermittelten krankheiten # Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R unsubstituiertes oder durch Hydroxy substituiertes C5 , 6-Cycloalkyl ist, oder Ethyl oder Isobutyl ist, oder Tetrahydropyran-4-yl oder -(CH2)n-Tetrahydrofuran-2- oder -3-yl ist, oder 5-Hydroxy-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ist;
    X CH oder N ist;
    n 0 oder 1 ist
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  • Es ist überraschenderweise herausgefunden worden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I Adenosinrezeptorliganden sind. Speziell weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine gute Affinität für den A2A-Rezeptor und hohe Selektivität für die A1- und A3-Rezeptoren auf.
  • Adenosin moduliert einen breiten Bereich an physiologischen Funktionen durch Wechselwirkung mit spezifischen Zelloberflächenrezeptoren. Das Potential von Adenosinrezeptoren als Arzneimitteltargets wurde zunächst 1982 untersucht. Adenosin ist sowohl strukturell als auch metabolisch mit den bioaktiven Nukleotiden Adenosintriphosphat (ATP), Adenosindiphosphat (ADP), Adenosinmonophosphat (AMP) und cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP); mit dem biochemischen Methylierungsmittel S-Adenosyl-L-methion (SAM); und strukturell mit den Coenzymen NAD, FAD und Coenzym A; und mit RNA verwandt. Zusammen sind Adenosin und diese verwandten Verbindungen bei der Regulierung von vielen Aspekten des Zellstoffwechsels und bei der Modulierung verschiedener Aktivitäten des zentralen Nervensystems wichtig.
  • Die Rezeptoren für Adenosin sind als A1-, A2A-, A2B- und A3-Rezeptoren klassifiziert worden, die zu der Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Die Aktivierung von Adenosinrezeptoren durch Adenosin initiiert den Signaltransduktionsmechanismus. Diese Mechanismen hängen von dem Rezeptor-assoziierten G-Protein ab. Jeder der Adenosinrezeptorsubtypen ist klassisch durch das Adenylatcyclaseeffektorsystem charakterisiert worden, welches cAMP als zweiten Messenger nutzt. Die A1- und A3-Rezeptoren, die mit Gi-Proteinen gekoppelt sind, inhibieren die Adenylatcyclase, was zur Verringerung der zellulären cAMP-Niveaus führt, während die A2A- und A2B-Rezeptoren an die Gs-Proteine koppeln und die Adenylatcyclase aktivieren, was zur Erhöhung der zellulären cAMP-Niveaus führt. Es ist bekannt, daß das A1-Rezeptorsystem die Aktivierung von Phospholipase C und die Modulierung von sowohl Kalium- als auch Calciumionenkanälen umfaßt. Der A3-Subtyp stimuliert ebenso zusätzlich zu seiner Assoziation mit Adenylatcyclase die Phospholipase C und aktiviert so die Calciumionenkanäle.
  • Der A1-Rezeptor (326 bis 328 Aminosäuren) wurde aus verschiedenen Spezies (hundartige Raubtiere, Mensch, Ratte, Hund, Huhn, Rind, Meerschweinchen) mit 90- bis 95%iger Sequenzidentität unter den Sängerspezies geklont.
  • Der A2A-Rezeptor (409 bis 412 Aminosäuren) wurde aus hundeartigem Raubtier, Ratte, Mensch, Meerschweinchen und Maus geklont. Der A2B-Rezeptor (332 Aminosäuren) wurde aus Mensch und Maus mit 45%iger Homologie von menschlichen A2B- mit menschlichen A1- und A2a-Rezeptoren geklont. Der A3-Rezeptor (317 bis 320 Aminosäuren) wurde aus Mensch, Ratte, Hund, Kaninchen und Schaf geklont.
  • Die A1- und A2a-Rezeptorsubtypen sollen komplementäre Rollen bei der Adenosinregulierung der Energiezufuhr spielen. Adenosin, das ein Stoffwechselprodukt von ATP ist, diffundiert aus der Zelle und agiert lokal unter Aktivierung der Adenosinrezeptoren, wodurch der Sauerstoffbedarf (A1) verringert oder die Sauerstoffzufuhr (A2A) erhöht wird, und so das Gleichgewicht von Energiezufuhr: Bedarf innerhalb des Gewebes wiederhergestellt wird. Die Wirkungen der beiden Subtypen sind, die Menge an verfügbarem Sauerstoff für das Gewebe zu erhöhen und die Zellen gegen Schäden zu schützen, die durch ein kurzzeitiges Sauerstoffungleichgewicht verursacht werden. Eine der wichtigen Funktionen von endogenem Adenosin ist die Verhinderung von Schäden während Traumata, wie Hypoxie, Ischämie, Hypertension und Krampfaktivität.
  • Außerdem ist bekannt, daß das Binden des Adenosinrezeptoragonisten an Mastzellen, die den Ratten-A3-Rezeptor exprimieren, zu erhöhten Inositoltriphosphat- und intrazellulären Calciumkonzentrationen führt, welche die Antigen-induzierte Sekretion von Entzündungsmediatoren verstärkten. Deshalb spielt der A3-Rezeptor eine Rolle bei der Vermittlung von Asthmaanfällen und anderen allergischen Reaktionen.
  • Adenosin ist ein Neuromodulator, der viele Aspekte der physiologischen Gehirnfunktion modulieren kann. Endogenes Adenosin, eine zentrale Verbindung zwischen Energiestoffwechsel und neuronaler Aktivität, variiert in Abhängigkeit des Verhaltenszustandes und der (patho)physiologischen Zustände. Unter den Bedingungen des erhöhten Bedarfs und der verringerten Verfügbarkeit von Energie (wie Hypoxie, Hyperglykämie und/oder übermäßiger neuronaler Aktivität) stellt Adenosin einen starken Schutz-Feedback-Mechanismus dar. Das Interagieren mit Adenosinrezeptoren stellt ein vielversprechendes Ziel für einen therapeutischen Eingriff in eine Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Krankheiten dar, wie Epilepsie, Schlaf, Bewegungserkrankungen (Parkinson- oder Huntington-Krankheit), Alzheimer-Krankheit, Depression, Schizophrenie oder Sucht. Einer Erhöhung der Neurotransmitterfreisetzung folgen Traumata, wie Hypoxie, Ischämie und Anfälle. Diese Neurotransmitter sind schließlich für die Nervendegeneration und den Nerventod verantwortlich, was Hirnschädigung oder Tod des Individuums verursacht. Die Adenosin-A1-Agonisten, die die zentralen inhibitorwirkungen von Adenosin imitieren, können deshalb als Neuroprotektiva nützlich sein. Adenosin ist als ein endogenes Antikrampfmittel vorgeschlagen worden, welches die Glutamatfreisetzung aus Exzitorneuronen inhibiert und Neuronenentzündung inhibiert. Adenosinagonisten können deshalb als Antiepileptika verwendet werden. Adenosinantagonisten stimulieren die Aktivität des ZNS und sind nachweislich als Wahrnehmungsverstärker wirksam. Selektive A2a-Antagonisten weisen therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von verschiedenen Formen von Demenz, beispielsweise Alzheimer-Krankheit, und von neurodegenerativen Erkrankungen, beispielsweise Schlaganfall, auf. Adenosin-A2a-Rezeptorantagonisten modulieren die Aktivität der Striatum-GABA-ergischen Neuronen und regulieren glatte und gut-koordinierte Bewegungen, was eine wirksame Therapie der Parkinson-Symptome bietet. Adenosin ist ebenso in eine Vielzahl von physiologischen Verfahren verwickelt, die in Sedierung, Hypnose, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atmung, Depression und Drogenabhängigkeit (Amphetamin, Kokain, Opioide, Ethanol, Nikotin, Cannabinoide) involviert sind. Arzneimittel, die als Adenosinrezeptoren agieren, weisen deshalb therapeutische Wirkung als Sedativa, muskelerschlaffende Mittel, Antipsychotika, Anxiolytika, Analgetika, Atmungsanregungsmittel, Antidepressiva und zur Behandlung von Drogenmißbrauch auf. Sie können ebenso bei der Behandlung von ADHD (Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung) verwendet werden.
  • Eine wichtige Rolle für Adenosin in dem Herz-Kreislauf-System ist ein Kardioprotektivum. Die Niveaus an endogenem Adenosin erhöhen sich als Antwort auf Ischämie und Hypoxie, und schützen Herzgewebe während und nach dem Trauma (Präkonditionierung). Durch die Wirkung auf den A1-Rezeptor können die Adenosin-A1 -Agonisten gegen die Verletzung schützen, die durch Myokardischämie und Reperfusion verursacht wird. Der Modulationseinfluß von A2a-Rezeptoren auf die adrenerge Funktion kann Auswirkungen auf eine Vielzahl von Krankheiten, wie Koronaerkrankung und Herzversagen, haben. A2a-Antagonisten können in Situationen, bei denen eine verbesserte antiadrenerge Antwort wünschenswert ist, wie während akuter Myokardischämie, von therapeutischem Nutzen sein. Selektive Antagonisten auf A2a-Rezeptoren können ebenso die Wirksamkeit von Adenosin beim Beenden der supraventrikulären Arrhytmie verstärken.
  • Adenosin moduliert viele Aspekte der Nierenfunktion, einschließlich Reninfreisetzung, glomeruläre Filtrationsrate und Nierendurchblutung. Die Verbindungen, die die Nierenwirkungen von Adenosin antagonisieren, weisen Wirkungen als Nierenschutzmittel auf. Außerdem können Adenosin-A3- und/oder -A2B-Antagonisten bei der Behandlung von Asthma und anderen allergischen Reaktionen und/oder bei der Behandlung von Diabetes mellitus und Fettleibigkeit nützlich sein.
  • Zahlreiche Dokumente beschreiben das derzeitige Wissen über Adenosinrezeptoren, beispielsweise die folgenden Veröffentlichungen:
    Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619 – 641,
    Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707 – 719,
    J. Med. Chem., (1998), 41, 2835 – 2845,
    J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201,
    J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133,
    J. Med. Chem., (1999), 42, 706 – 721,
    J. Med. Chem., (1996), 39, 1164 – 1171,
    Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39 – 41, (1999),
    Am. J. Physiol., 276, H1113 – 1116, (1999) oder
    Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375 – 381, (2000).
    Adenosinrezeptorliganden sind in WO 01/97786 und WO 03/053946 offenbart.
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I an sich, die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Krankheiten, die mit dem Adenosin-A2-Rezeptor verwandt sind, ihre Herstellung, Medikamente, basierend auf einer Verbindung gemäß der Erfindung und ihre Herstellung sowie Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Bekämpfung oder Vorbeugung von Krankheiten, die auf der Modulation des Adenosinsystems basieren, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, Abhängigkeit von Drogen, wie Amphetamin, Kokain, Opioide, Ethanol, Nikotin, Cannabinoide, oder gegen Asthma, allergische Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfälle und Drogenmißbrauch. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Sedativa, muskelerschlaffende Mittel, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikrampfmittel und Kardioprotektiva für Krankheiten wie Koronaerkrankung und Herzversagen nützlich sein. Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die auf der A2A-Rezeptor-Antagonistenaktivität basieren, und die Erkrankungen des zentralen Nervensystems umfassen, beispielsweise die Be handlung oder Vorbeugung von Alzheimer-Krankheit, bestimmten depressiven Störungen, Drogenabhängigkeit, Neuroprotektion und Parkinson-Krankheit sowie ADHD.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Anmeldung sind Verbindungen der Formel 1, worin R C5,6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    (trans)-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäure-4-hydroxy-cyclohexylester,
    (4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäurecyclohexylester,
    (trans)-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäure-4-hydroxy-cyclohexylester,
    (cis)-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäure-4-hydroxy-cyclohexylester oder
    (cis/trans)-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäure 3-hydroxy-cyclopentylester.
  • Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel 1, worin R Ethyl oder Isobutyl ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    [4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäureethylester oder
    (4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäureisobutylester.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Anmeldung sind Verbindungen der Formel 1, worin R Tetrahydropyran-4-yl oder -(CH2)n-Tetrahydrofuran-2- oder -3-yl ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    (4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäuretetrahydro-pyran-4-ylester,
    (R)-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäuretetrahydro-furan-3-ylester,
    [4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuretetrahydrofuran-2-yl-methylester oder
    [4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäure-(S)-(tetrahydro-furan-3-yl)-ester.
  • Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel 1, worin R 5-Hydroxy-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ist, beispielsweise die folgende Verbindung:
    (rac)-(exo, exo)-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäure-5-hydroxy-bicyclo-[2.2.1]hept-2-ylester.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können durch Verfahren, die in der Technik bekannt sind, hergestellt werden, beispielsweise durch die nachstehend beschriebenen Verfahren, wobei das Verfahren
    • a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
      Figure 00040001
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00040002
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00050001
      worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben oder
    • b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
      Figure 00050002
      mit einer Verbindung der Formel HO-R Vzu einer Verbindung der Formel
      Figure 00050003
      worin R und X wie oben definiert sind, L eine Abgangsgruppe, wie Halogen, -O-Phenyl oder -O-Niederalkyl ist, und je nach Bedarf die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze umfaßt.
  • in den Beispielen 1 bis 13 und in den folgenden Schemen 1 und 2 wird die Herstellung von Verbindungen der Formel I ausführlicher beschrieben.
  • Die Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen oder können gemäß den in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel I
  • Die Zwischenprodukte 7-(Morpholin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin und 7-(Tetrahydropyran-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin können gemäß den Verfahren, die in WO 01/97786 offenbart sind, hergestellt werden. Die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung des Zwischenproduktes der Formel (II) ist ebenso in WO 01/97786 beschrieben.
  • Schema I
    Figure 00060001
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (VII)
  • Die Arylbromidverbindung der Formel (VI) wird mit einem leichten Überschuß an Bis(pinacolato)dibor in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt Dimethylsulfoxid, enthaltend einen Palladiumkatalysator, bevorzugt Di-chlor(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen)palladium(II)-dichlormethan-Addukt, und einem Überschuß an Kaliumacetat umgesetzt. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur, bevorzugt etwa 80 °C, für etwa 2 bis 24 Stunden, bevorzugt etwa 2 Stunden durchgeführt. Das Produkt der Formel (VII) wird durch konventionelle Mittel isoliert, und bevorzugt mittels Chromatographie oder Umkristallisierung gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (VIII)
  • Ein Verfahren der Herstellung von Verbindungen der Formel (VIII) erfolgt mittels Behandlung einer Verbindung der Formel (VII) mit einer Vinylbromid-, Vinyliodid- oder Vinyltriflatverbindung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, bevorzugt Dichlor(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen)palladium(II)-dichlormethan-Addukt, und einer anorganischen Base, bevorzugt Natriumcarbonat. Die Reaktion wird in einem Gemisch aus Lösungsmitteln, bevorzugt einem Gemisch aus Ethanol, Toluol und Wasser, durchgeführt. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur, bevorzugt etwa 80 °C, für etwa 0,1 bis 2 Stunden, bevorzugt etwa 20 Minuten durchgeführt. Das Produkt der Formel (VIII) wird durch konventionelle Mittel isoliert und bevorzugt mittels Chromatographie oder Umkristallisierung gereinigt. Die Ausgangsvinylbromid-, -vinyliodid- oder -vinyltriflatverbindungen können kommerziell erhältlich sein, beispielsweise von Fluka, oder können gemäß den in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (IX)
  • Verbindungen der Formel (IX) können durch Hydrierung der Verbindungen der Formel (VIII) in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, bevorzugt 10 % Palladium auf Aktivkohle, hergestellt werden. Diese Reaktionen können in einer Vielzahl von organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, bevorzugt Methanol, bei Raumtemperatur und einem Druck von einer Atmosphäre oder darüber, bevorzugt bei einer Atmosphäre, für 16 bis 72 Stunden, bevorzugt etwa 72 Stunden durchgeführt werden. Das Produkt der Formel (IX) wird durch konventionelle Mittel isoliert und bevorzugt mittels Chromatographie oder Umkristallisierung gereinigt.
  • Herstellung der Verbindung der Formel (X)
  • Zu einer Lösung aus Ammoniumrhodanid in Aceton werden Benzoylchlorid und eine Lösung aus 2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenylamin (IX) zugegeben. Die Reaktion wird unter Rückfluß für etwa 20 Minuten durchgeführt. Das Produkt 1-Benzoyl-3-[2-methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-thioharnstoff (X) wird durch konventionelle Mittel isoliert.
  • Herstellung der Verbindung der Formel (XI)
  • Zu einer Lösung aus 1-Benzoyl-3-[2-methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-thioharnstoff (X) in Methanol wird Natriummethylatlösung zugegeben und das Rühren für etwa 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Produkt (XI) [2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-thioharnstoff wird durch konventionelle Mittel isoliert.
  • Herstellung der Verbindung der Formel (XII)
  • Zu einer Lösung aus 1-[2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-thioharnstoff (XI) in Essigsäure wird Bromwasserstoffsäure zugegeben und das Rühren für etwa 30 min bei 80 °C fortgesetzt. DMSO wird dann tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch für weitere 30 min bei 80 °C gerührt. Das Produkt (XII) 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin wird durch konventionelle Mittel isoliert.
  • Herstellung der Verbindung der Formel (Ib)
  • 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin (XII) wird zunächst mit Phenylchlorformiat, wie für (4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäurebenzylester in WO 01/97786 beschrieben, und dann mit N-Ethyl-diisopropylamin und einem entsprechenden Alkohol der Formel HO-R in Dimethylsulfoxid bei etwa 50 °C für 2 h umgesetzt, wie ebenso in Schema 2 dargestellt. Schema 2
    Figure 00080001
    R und X sind wie oben beschrieben, L ist eine Abgangsgruppe, wie Halogen, -O-Phenyl oder -O-Niederalkyl.
  • Isolierung und Reinigung der Verbindungen
  • Die Isolierung und Reinigung der Verbindungen und Zwischenprodukte, die hierin beschrieben sind, können, wenn gewünscht, durch irgendein geeignetes Trennungs- oder Reinigungsverfahren, wie beispielsweise Filtration, Extraktion, Kristallisierung, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Dickschichtchromatographie, präparative Nieder- oder Hochdruckflüssigchromatographie oder eine Kombination aus diesen Verfahrensweisen, durchgeführt werden. Spezielle Illustrationen von geeigneten Trennungs- und Isolierungsverfahren können in bezug auf die hierin nachstehenden Herstellungen und Beispiele erhalten werden. Jedoch können natürlich ebenso andere äquivalente Trennungs- oder Isolierungsverfahren verwendet werden.
  • Salze von Verbindungen der Formel I
  • Die Verbindungen der Formel I können basisch sein, beispielsweise in Fällen, wo der Rest R2 eine basische Gruppe, wie eine aliphatische oder aromatische Amineinheit, enthält. In solchen Fällen können die Verbindungen der Formel I zu einem entsprechenden Säureadditionssalz umgewandelt werden.
  • Die Umwandlung wird durch die Behandlung mit mindestens einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Pyruvinsäure, Oxasäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen, erreicht. Typischerweise wird die freie Base in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Ethylacetat, Chloroform, Ethanol oder Methanol und dergleichen, gelöst und die Säure in einem ähnlichen Lösungsmittel zugegeben. Die Temperatur wird zwischen 0 °C und 50 °C gehalten. Das resultierende Salz fällt spontan aus oder kann aus der Lösung mit einem weniger polaren Lösungsmittel hervorgebracht werden.
  • Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Formel I können zu den entsprechenden freien Basen durch Behandlung mit mindestens einem stöchiometrischen Äquivalent einer geeigneten Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Ammoniak und dergleichen, umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Additionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es ist speziell herausgefunden worden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Adenosinrezeptorliganden sind und eine hohe Affinität für den Adenosin-A2A-Rezeptor besitzen.
  • Die Verbindungen wurden gemäß dem hierin nachstehend angegebenen Test untersucht.
  • Menschlicher Adenosin-A2A-Rezeptor
  • Der menschliche Adenosin-A2A-Rezeptor wurde rekombinant in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) unter Verwendung des Semliki-Forest-Virus-Expressionssystems exprimiert. Die Zellen wurden geerntet, zweimal durch Zentrifugation gewaschen, homogenisiert und erneut durch Zentrifugation gewaschen. Das fertig gewaschene Membranpellet wurde in einem Tris-Puffer (50 mM), enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 und 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (Puffer A), suspendiert. Der [3H]-SCH-58261-Bindungsassay (Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353;1 nM) wurde in 96-Lochplatten in Gegenwart von 2,5 μg Membranprotein, 0,5 mg Ysi-poly-1-lysin-SPA-Kugeln und 0,1 U Adenosindeaminase in einem Endvolumen von 200 μl Puffer A durchgeführt. Die nichtspezifische Bindung wurde unter Verwendung von Xanthinaminkongener (XAC; 2 μM) definiert. Die Verbindungen wurden bei 10 Konzentrationen von 10 μM bis 0,3 nM getestet. Alle Assays wurden in zweifacher Ausfertigung durchgeführt und mindestens zweimal wiederholt. Die Assayplatten wurden für 1 Stunde bei Raumtemperatur vor der Zentrifugation inkubiert und dann wurde der gebundene Ligand unter Verwendung eines Packard-Topcount-Szintillationszählers bestimmt. Die IC50-Werte wurden unter Verwendung eines nicht-linearen Kurvenanpassungsprogramms berechnet und die Ki-Werte unter Verwendung der Cheng-Prussoff-Gleichung berechnet.
  • Der pKi-Wert von Verbindungen der vorliegenden Anmeldung liegt in dem Bereich von 7,6 bis 8,7. Die am stärksten bevorzugten Verbindungen zeigen einen pKi > 8,0.
  • Figure 00090001
  • Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I können als Medikamente, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch ebenso rektal, beispielsweise in Form von Zäpfchen, parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäuren oder ihre Salze und dergleichen können beispielsweise als Träger für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. In Abhängigkeit der Beschaffenheit des Wirkstoffes sind jedoch in dem Fall von weichen Gelatinekapseln normalerweise keine Träger erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Glycerol, Pfanzenöl und dergleichen. Geeignete Träger für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Präparate können außerdem Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenso noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon und einen therapeutisch inerten Träger enthalten, sind ebenso ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie es das Verfahren für ihre Herstellung ist, welches das Bringen von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen und, wenn gewünscht, einer oder mehreren anderen therapeutisch wertvollen Substanzen in eine galenische Verabreichungsform zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern umfaßt.
  • Gemäß der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Bekämpfung oder Vorbeugung von Krankheiten, die auf der Adenosinrezeptorantagonistenaktivität basieren, nützlich, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, Asthma, allergische Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfälle und Drogenmißbrauch. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Sedativa, muskelerschlaffende Mittel, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikrampfmittel und Kardioprotektiva und zur Herstellung von entsprechenden Medikamenten nützlich sein.
  • Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die die Krankheiten des zentralen Nervensystems, beispielsweise die Behandlung oder Vorbeugung von bestimmten depressiven Störungen. Neuroprotektion und Parkinson-Krankheit, umfassen.
  • Die Dosis kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich gemäß den einzelnen Erfordernissen in jedem speziellen Fall eingestellt. Bei der oralen Verabreichung kann die Dosis für Erwachsene von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg pro Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder der entsprechenden Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon variieren. Die tägliche Dosis kann als Einzeldosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden, und außerdem kann die obere Grenze ebenso überschritten werden, wenn dies angebracht ist. Tablettenformulierung (Naßgranulierung)
    Figure 00100001
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
    • 2. Trocknen der Granulate bei 50 °C.
    • 3. Führen der Granulate durch eine geeignete Mahlvorrichtung.
    • 4. Zugeben von Punkt 5 und Mischen für drei Minuten; Zusammenpressen auf einer geeigneten Presse.
  • Kapselformulierung
    Figure 00110001
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 Minuten.
    • 2. Zugeben der Punkte 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
    • 3. Füllen in eine geeignete Kapsel.
  • Das folgende Präparat und die Beispiele stellen die Erfindung dar, sollen aber nicht ihren Umfang einschränken.
  • Beispiel 1
  • (trans)-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäure-4-hydroxy-cyclohexylester
  • 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin (69 mg, 0,26 mmol) wurde zunächst mit Phenylchlorformiat, wie für (4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäurebenzylester in WO 01/97786 beschrieben, und dann mit N-Ethyl-diisopropylamin (0,090 ml, 0,52 mmol) und (trans)-Cyclohexan-1,4-diol (60 mg, 0,52 mmol) in Dimethylsulfoxid (10 ml) bei 50 °C für 2 h umgesetzt. Dann wurden 100 ml Dichlormethan zugegeben, das Gemisch wurde mit gesättigtem wässerigem Natriumcarbonat extrahiert, und die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie (Siliciumdioxid, unter Elution mit Dichlormethan/Methanol) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (7 % Ausbeute). MS: m/e= 407 (M+H+), Smp. 282-284 °C.
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 wurden die Verbindungen der Beispiele 2 bis 11 hergestellt.
  • Beispiel 2
  • [4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäureethylester
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamin und Ethanol wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (35 % Ausbeute) erhalten. MS: m/e = 337 (M+H+), Smp. 170 – 174 °C.
  • Beispiel 3 (nicht von der vorliegenden Erfindung umfaßt)
  • (4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäure-2-methoxy-ethylester
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamin und 2-Methoxy-ethanol wurde die Titelverbindung als gebrochen weißer Feststoff (52 % Ausbeute) erhalten. MS: m/e = 368 (M+H+), Smp. 149 – 152 °C.
  • Beispiel 4
  • (4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäure-isobutylester
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamin und Isobutanol wurde die Titelverbindung als gelbe Kristalle (12 % Ausbeute) erhalten. MS: m/e = 366 (M+H+), Smp. 164 – 168 °C.
  • Beispiel 5
  • (4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäure-cyclohexylester
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamin und Cyclohexanol wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (60 % Ausbeute) erhalten. MS: m/e = 392 (M+H+), Smp. 177 – 179 °C.
  • Beispiel 6
  • (trans)-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäure 4-hydroxy-cyclohexylester
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamin und Cyclohexan-1,4-diol wurde die Titelverbindung als weißer Schaum (14 % Ausbeute) erhalten. MS: m/e = 408 (M+H+), Smp. 176 – 179 °C. MS: m/e = 407,49 (M+H+).
  • Beispiel 7
  • (cis)-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäure 4-hydroxy-cyclohexylester
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamin und (cis)-Cyclohexan-1,4-diol wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle (40 % Ausbeute) erhalten. MS: m/e = 408 (M+H+), Smp. 204 – 206 °C.
  • Beispiel 8
  • (4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäuretetrahydro-pyran-4-ylester
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamin und Tetrahydropyran-4-ol wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (7 % Ausbeute) erhalten. MS: m/e = 394 (M+H+), Smp. 187 – 188 °C.
  • Beispiel 9
  • (rac)-(exo, exo)-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäure 5-hydroxy-bicyclo- [2.2.1]hept-2-ylester
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamin und (rac)-(exo,exo)-Bicyclo-[2.2.1]heptan-2,5-dio] wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (10 % Ausbeute) erhalten. MS: m/e = 420 (M+H+), Smp. 193 – 194 °C.
  • Beispiel 10
  • (R)-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäuretetrahydro-furan-3-ylester
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamin und (R)-Tetrahydro-furan-3-ol wurde die Titelverbindung als weiße Kristalle (33 % Ausbeute) erhalten. MS: m/e = 380 (M+H+), Smp. 198 – 200 °C.
  • Beispiel 11
  • (cis/trans)-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäure-3-hydroxy-cyclopentylester
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamin und (cis/trans)-Cyclopentan-1,3-diol wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (42 % Ausbeute) erhalten. MS: m/e = 394 (M+H+), Smp. 188 – 189 °C.
  • Beispiel 12
  • 14-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl-carbamidsäuretetrahydro-furan-2-ylmethylester
  • Unter Verwendung von 7-(Tetrahydropyran-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin und (Tetrahydro-furan-2-yl)-methanol wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (8 % Ausbeute) erhalten. MS: m/e = 393 (M+H+), Smp. 175 – 180 °C.
  • Beispiel 13
  • [4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäure-(S)-(tetrahydro-furan-3-yl)-ester
  • Unter Verwendung von 7-(Tetrahydropyran-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin und (S)-Tetrahydrofuran-3-ol wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (13 % Ausbeute) erhalten. MS: m/e = 379 (M+H+), Smp. 195 – 200 °C.
  • Zwischenprodukte
  • Beispiel 14
  • 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl-amin (X)
  • a) 2-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-4'4'5,5-tetramethyl-[1,3,2]-dioxaborolan (VII)
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,30 g (5,60 mmol) 4-Brom-2-nitroanisol (VI) in 25 ml DMSO wurden 1,57 g (6,16 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 123 mg (0,17 mmol) Dichlor(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen)palladium(II)-dichlormethan-Addukt und 1,65 g (16,8 mmol) Kaliumacetat zugegeben. Das Gemisch wurde bei 80 °C für 2 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (1/2 Ethylacetat/Hexan, dann Ethylacetat) ergab 1,39 g 2-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (VII) als gebrochen weißen Feststoff. ES-MS m/e (%): 280 (M+H+, 100).
  • b) 4-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyran (VIII)
  • Zu einer gerührten Lösung aus 4,36 g (15,6 mmol) 2-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (VII) und 3,30 g (14,2 mmol) Trifluormethansulfonsäure-3,6-dihydro-2H-pyran-4-ylester in 33 ml Ethanol und 82 ml Toluol wurden 580 mg (0,71 mmol) Dichlor(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen)palladium(II)-dichlormethan-Addukt zugegeben. Das Gemisch wurde auf 80 °C erhitzt und 16,5 ml (33,0 mmol) 2 M wässerige Natriumcarbonatlösung wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 Minuten bei 80 °C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, auf Wasser gegossen, und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (1/4 Ethylacetat/Hexan) ergab 2,00 g (60 %) 4-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyran (VIII) als hellgelben Feststoff. ES-MS m/e (%): 253 (M+NH4 +, 100), 236 (M+H+, 24)
  • c) 2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenylamin (IX)
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3,30 g (14,0 mmol) 4-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyran (VIII) in 70 ml Methanol und 70 ml Dichlormethan wurde eine Spatelspitze von 10 % Palladium auf Aktivkohle zugegeben und das Gemisch wurde dann für 20 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert, mit Dichlormethan gewaschen, und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wodurch 2,75 g (95 %) 2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenylamin (IX) als gebrochen weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 208 (M+H+, 100).
  • d) 1-Benzoyl-3-[2-methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-thioharnstoff (X)
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,11 g (14,6 mmol) Ammoniumrhodanid in 60 ml Aceton wurden tropfenweise 1,54 ml (13,3 mmol) Benzoylchlorid zugegeben und das Gemisch unter Rückfluß für 10 Minuten erhitzt. Eine Lösung aus 2,75 g (13,3 mmol) 2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenylamin in 30 ml Aceton wurde dann tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rückfluß für weitere 10 Minuten erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, auf Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromato graphie (1/1 Ethylacetat/Hexan), gefolgt von Verreibung in Ether ergab 3,25 g (66 %) 1-Benzoyl-3-[2-methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-thioharnstoff als weißen Feststoff. ES-MS m/e (%): 371 (M+H+, 100).
  • e) [2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-thioharnstoff (XI)
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3,25 g (8,77 mmol) 1-Benzoyl-3-[2-methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-thioharnstoff in 45 ml Methanol wurden tropfenweise 0,25 ml (1,32 mmol) 5,3 M Natrium-methylatlösung zugegeben und das Rühren für 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Ethylacetat) ergab 1,90 g (81 %) [2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-thioharnstoff als weißen Schaum. ES-MS m/e (%): 267 (M+H+, 100).
  • f) 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin (XII)
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,90 g (7,13 mmol) [2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-thioharnstoff in 20 ml Essigsäure, erhitzt auf 80 °C, wurden tropfenweise 1,45 ml (8,27 mmol) Bromwasserstoffsäure (5,7 M Lösung in Essigsäure) zugegeben, und das Rühren für 30 min bei 80 °C fortgesetzt. 0,56 ml (7,85 mmol) DMSO wurden dann tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch für weitere 30 min bei 80 °C gerührt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, langsam auf Natriumbicarbonatlösung gegossen und Ethylacetat zugegeben. Das Gemisch wurde für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die resultierenden Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen. Die Mutterlaugenphasen wurden abgetrennt und die organische Phase auf 5 ml im Vakuum konzentriert. Das resultierende zweite Kristallisationsprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit dem ersten Kristallisationsprodukt vereinigt, wodurch 920 mg (49 %) 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin als weißer Feststoff erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 265 (M+H+, 100).

Claims (14)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00160001
    worin R unsubstituiertes oder durch Hydroxy substituiertes C5,6-Cycloalkyl ist, oder Ethyl oder Isobutyl ist, oder Tetrahydropyran-4-yl oder -(CH2)n-Tetrahydrofuran-2- oder -3-yl ist, oder 5-Hydroxy-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ist; X CH oder N ist; n 0 oder 1 ist und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1
    Figure 00160002
    worin R unsubstituiertes oder durch Hydroxy substituiertes C5,6-Cycloalkyl ist, oder Ethyl oder Isobutyl ist, oder Tetrahydropyran-4-yl oder Tetrahydrofuran-3-yl ist, oder 5-Hydroxy-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ist; X CH oder N ist und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R C5,6-Cycloalkyl ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist.
  4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 3, wobei die Verbindungen (trans)-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäure-4-hydroxy-cyclohexylester, (4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäure-cyclohexylester, (trans)-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäure-4-hydroxy-cyclohexylester, (cis)-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäure-4-hydroxy-cyclohexylester oder (cis/trans)-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäure-3-hydroxy-cyclopentylester sind.
  5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R Ethyl oder Isobutyl ist.
  6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 4, wobei die Verbindungen [4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäureethylester oder (4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäureisobutylester sind.
  7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R Tetrahydropyran-4-yl oder -(CH2)n-Tetrahydrofuran-2- oder -3-yl ist.
  8. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7, wobei die Verbindungen (4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäuretetrahydro-pyran-4-yl-ester, (R)-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäuretetrahydro-furan-3-yl-ester, [4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuretetrahydro-furan-2-yl-methy lester oder [4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäure-(S)-(tetrahydro-furan-3-yl)ester sind.
  9. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R 5-Hydroxybicyclo[2.2.1]hept-2-yl ist.
  10. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 9, wobei die Verbindung (rac)-(exo,exo)-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäure-5-hydroxy-bicyclo[2.2.1]hept-2-ylester ist.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie in den Ansprüchen 1 bis 10 definiert, wobei das Verfahren a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00170001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00170002
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00170003
    worin R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben oder b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00180001
    mit einer Verbindung der Formel HO-R Vzu einer Verbindung der Formel
    Figure 00180002
    worin R und X wie in Anspruch 1 definiert sind, L eine Abgangsgruppe, wie Halogen, -O-Phenyl oder -O-Niederalkyl ist, und je nach Bedarf die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze umfaßt.
  12. Medikament, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe.
  13. Medikament nach Anspruch 12 zur Behandlung von Krankheiten, die sich auf den Adenosinrezeptor beziehen.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung der entsprechenden Medikamente zur Behandlung von Krankheiten, die sich auf den Adenosin-A2A-Rezeptor beziehen.
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