KR20060014406A - 벤조티아졸 유도체 및 그의 아데노신 에이2에이 수용체에관련된 질병의 치료에서의 용도 - Google Patents
벤조티아졸 유도체 및 그의 아데노신 에이2에이 수용체에관련된 질병의 치료에서의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다. 본 화합물은 A2A 수용체와 관련된 질병을 치료하는데 사용될 수 있다.
화학식 I
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된 C5 ,6-사이클로알킬, 또는 에틸, 아이소뷰틸 또는 메톡시에틸이거나, 또는 테트라하이드로피란-4-일 또는 -(CH2)n-테트라하이드로퓨란-2 또는 3-일이거나 또는 5-하이드록시-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일이고;
X는 CH 또는 N이고;
n은 0 또는 1이다.
놀랍게도 화학식 I의 화합물이 아데노신 수용체 리간드임을 밝혀냈다. 구체적으로 본 발명의 화합물은 A2A-수용체에 대한 높은 친화도를 갖고 A1- 및 A3 수용체에 대한 높은 선택도를 갖는다.
아데노신은 특정 세포 표면 수용체와 상호작용하여 광범위한 생리학적 기능을 조절한다. 약물 표적으로서 아데노신 수용체의 잠재성은 1982년에 처음으로 평가되었다. 아데노신은 생물활성 뉴클레오타이드 아데노신 트라이포스페이트(ATP), 아데노신 다이포스페이트(ADP), 아데노신 모노포스페이트(AMP) 및 환식 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에 구조적으로 및 대사적으로 둘다; 생화학적인 메틸화제 S-아데노실-L-메티온(SAM); 및 구조적으로 보조효소 MAD, FAD 및 보조효소 A; 및 RNA에 관한 것이다. 아데노신 및 이들 관련된 화합물과 함께 세포 대사의 많은 측면의 조절 및 상이한 중추 신경계 활성의 조절에 중요하다.
아데노신에 대한 수용체는 A1, A2A, A2B 및 A3 수용체로서 분류되고 G 단백질-커플링 수용체에 속한다. 아데노신에 의해 아데노신 수용체의 활성은 신호 전달 메커니즘을 개시한다. 이들 메커니즘은 G 단백질에 관련된 수용체에 의존한다. 각각의 아데노신 수용체 아형은 아데닐레이트 사이클라제 효과기 시스템으로 고전적으로 특징지어지고, cAMP를 2차 메신저로서 이용한다. G 단백질과 커플링하는 A1 및 A3 수용체는 아데닐레이트 사이클라제를 저해하고, 세포내 cAMP 수준을 낮추는 반면 A2A 및 A2B 수용체는 Gs 단백질과 커플링하여 아데닐레이트 사이클라제를 활성화하고 세포내 cAMP 수준을 증가시킨다. A1 수용체 시스템은 포스포리파제 C의 활성 및 칼륨 및 칼슘 이온 채널 둘다의 조절을 포함하는 것으로 공지되어 있다. A3 아형, 추가로 아데닐레이트 사이클라제와 관련된 것은 또한 포스포리파제 C를 자극함에 따라서 칼슘 이온 채널을 활성화한다.
포유동물종 사이에 90 내지 95% 서열 동일성을 갖는 A1 수용체(326 내지 328 아미노산)를 다양한 종(개과, 인간, 레트, 개, 닭, 돼지, 기니아피그)으로부터 클로닝하였다. A2A 수용체(409 내지 412 아미노산)을 개, 레트, 인간, 기니아피그 및 마우스로부터 클로닝하였다. 인간 A2B와 인간 A1 및 A2A 수용체와 45% 상동성을 갖는 A2B 수용체(332 아미노산)를 인간 및 마우스로부터 클로닝하였다. A3 수용체(317 내지 320 아미노산)을 인간, 래트, 개, 토끼 및 양으로부터 클로닝하였다.
A1 및 A2A 수용체 아형은 에너지 공급자의 아데노신 조절에서 상보적인 역할을 수행하는 것으로 제안된다. ATP의 대사 생성물인 아데노신은 세포로부터 확산되고 국소적으로 작용하여 아데노신 수용체를 활성화시키고 산소 요구를 감소시키거나(A1) 산소 공급을 증가시켜(A2A) 조직내에서 에너지 공급:요구의 균형을 회복한다. 아형 둘다의 작용은 조직내에서 이용가능한 산소의 양을 증가시키고 산소의 단기간의 불균형에 의해 야기되는 손상에 대해서 세포를 보호한다. 내인성 아데노신의 중요한 기능중 하나는 외상동안 손상, 예컨대 저산소증, 국소빈혈, 저혈압 및 발작을 예방한다.
추가로, 래트 A3 수용체를 발현하는 비만 세포에 아데노신 수용체 길항제의 결합은 증가된 이노시톨 트라이포스페이트 및 세포내 칼슘 농도를 초래하고, 잠재적인 항원이 염증성 매개물질의 분비를 증가시키는 것으로 공지되어 있다. 따라서, A3 수용체는 천식 발작 및 기타 알러지 반응을 매개하는 역할을 한다.
아데노신은 신경조절제이고 뇌 기능의 생리적인 여러 측면에서 조절할 수 있다. 에너지 대사와 신경 활성 사이의 중추 연결인 내인성 아데노신은 행동 상태 및 (병리)생리학적인 조건에 따라서 다양하다. 에너지의 증가된 요구 및 감소된 이용성의 조건 하에서(예컨대, 저산소증, 저혈당증 및/또는 과다 신경 활성), 아데노신은 강력한 보호 피드백 기전을 제공한다. 아데노신 수용체와 작용은 수많은 신경 및 정신 질병, 예컨대, 간질, 수면, 이동 장애(파킨슨 또는 헌팅톤 질병), 알츠하이머 질병, 우울증, 정신분열증 또는 중독에서 치료적인 시술의 유력한 표적을 나타낸다. 신경전달물질 방출에서 증가는 외상, 저산소증, 국소빈혈 및 발작이 뒤따른다. 이들 신경전달물질은 궁극적으로 신경 퇴행 및 신경 죽음을 궁극적으로 초래하고, 개인의 뇌사 또는 죽음을 야기한다. 아데노신의 중추 저해 효과를 본뜬 아데노신 A1 작용제는 따라서 신경 보호제로서 유용할 수 있다. 아데노신은 자극 뉴론에서 글루타메이트 방출을 저해하고 신경 발화를 저해하는 내인성 항경련제로 서 제안되었다. 따라서, 아데노신 작용제를 항간질제로 사용할 수 있다. 아데노신 길항제는 CNS의 활성을 자극하고 인식 증강제로서 효과적으로 증명되었다. 선택적인 A2a 길항제는 치매의 다양한 형태, 예를 들어 알츠하이머 질병 및 신경퇴행성 장애, 예컨대 뇌졸증의 치료에 치료적 잠재성을 갖는다. 아데노신 A2a 수용체 길항제는 선조체 GABA성 뉴론을 조정하고 평활 및 잘-조화 운동을 조절함에 따라서 파킨슨 증후에 대한 잠재적인 요법을 제공한다. 아데노신은 또한 진정, 최면, 정신분열증, 불안, 통증, 호흡, 우울증 및 약물 중독(암페타민, 코카인, 아편유사제, 에탄올, 니코틴, 카나비노이드)에 관련된 수많은 생리학적인 방법을 포함하고 있다. 따라서, 아데노신 수용체에서 작용하는 약물은 진정, 근육 이완, 항정신병제, 불안완화제, 진통제, 호흡 자극제, 항우울제 및 악물 남용 치료에서 치료 잠재력을 갖는다. 또한, 이들은 ADHD(주의력 결핍 과-활동 장애)의 치료에 사용할 수 있다.
심혈관 계에서 아데노신의 중요한 역할은 심장보호제로서이다. 내인성 아데노신의 수준은 국소빈혈 및 저산소증에 반응하여 증가하고, 외상 동안 및 후(치료전동안) 심장 조직을 보호한다. A1 수용체에서 작용함에 의해, 아데노신 A1 작용제는 심근 허혈 및 재관류에 의해 야기되는 손상에 대해 보호할 수 있다. 아드레날린성 기능에서 A2a 수용체의 조정 영향은 다양한 장애, 예컨대 관상 동맥 질병 및 심장기능 상실을 포함할 수 있다. A2a 길항제는 증강된 항아드네날린성 반응이 바람직한 상황, 예컨대 급성 심근 허혈에서 치료 이점이 있을 수 있다. 또한, A2a 수 용체에서 선택적인 길항제는 심실성 부정맥을 제거하는데 아데노신의 효과를 증강시킬 수 있다.
아데노신은 레닌 방출, 사구체 여과 속도 및 신장 혈액 흐름을 포함하는, 신장 기능의 많은 측면을 조정한다. 아데노신의 신장 효과를 길항하는 화합물은 신장 보호제로서 잠재력을 갖는다. 게다가, 아데노신 A3 및/또는 A2B 길항제는 천식 및 기타 알러지 반응 또는 당뇨병 및 비만의 치료에 유용할 수 있다.
수많은 문헌이 아데노신 수용체에 대한 최근 지식을 기술하고 있고, 예를 들어 다음 문헌이다:
[Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641],
[Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719],
[J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845],
[J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201],
[J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133],
[J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721],
[J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171],
[Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999)],
[Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999)] 또는
[Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000)].
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 그자체, 아데노신 A2 수용체에 관련된 질병의 치료를 위한 약제의 제조용으로서의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 이들의 제조방법, 본 발명에 따른 화합물을 기초로 한 약제, 및 아데노신 시스템의 조절에 의거한 질병, 예컨대 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병, 신경보호, 정신분열증, 불안, 통증, 호흡 부족, 우울증, 약물 중독, 예컨대, 암페타민, 코카인, 아편유사제, 에탄올, 니코틴, 카나비노이드 또는 천식에 대해서, 알러지 반응, 저산소증, 국소빈혈, 발작 및 물질 과용의 억제 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다. 게다가, 본 발명의 화합물은 발작, 근육 이완, 항정신병제, 항간질제, 항경련제 및 장애, 예컨대 관상 동맥 질병 및 심장기능 상실을 위한 심장보호제로서 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 가장 바람직한 시도는 A2A 수용체 길항 작용을 기준으로 및 중추 신경계의 장애, 예를 들어 알츠하이머 질병, 특정 우울 장애, 약물 중독, 신경보호 및 파킨슨 질병 뿐만 아니라 ADHD를 포함하는 것이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메텐인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 함께 염을 포함한다.
본원에서 바람직한 화합물은 R이 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C5,6-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 다음 화합물이다:
(트란스)-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-카밤산 4-하이드록시-사이클로헥실 에스터,
(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 사이클로헥실 에스터,
(트란스)-(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 4-하이드록시-사이클로헥실 에스터,
(시스)-(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 4-하이드록시-사이클로헥실 에스터 또는
(시스/트란스)-(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 3-하이드록시-사이클로펜틸 에스터.
또한 바람직한 화합물은 R이 에틸, 아이소뷰틸 또는 메톡시에틸인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 다음 화합물이다:
[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-카밤산 에틸 에스터,
(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 2-메톡시-에틸 에스터 또는
(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 아이소뷰틸 에스터.
또한 본원의 바람직한 화합물은 R이 테트라하이드로피란-4-일 또는 -(CH2)n-테트라하이드로퓨란-2 또는 3-일인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 다음 화합물이다:
(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 테트라하이드로-피란-4-일 에스터,
(R)-(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 테트라하이드로-퓨란-3-일 에스터,
[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-카밤산 테트라하이드로퓨란-2-일-메틸 에스터 또는
[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-카밤산 (S)-(테트라하이드로-퓨란-3-일) 에스터.
또한 바람직한 화합물은 R이 5-하이드록시-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 다음 화합물이다:
(라세미)-(엑소,엑소)-(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 5-하이드록시-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들어 다음에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있고 이는:
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계; 및
필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함한다:
화학식 I
[상기 식에서,
R 및 X는 상기에서 제시된 의미를 가진다]
[상기 식에서,
R 및 X는 상기 정의와 같고,
L은 이탈기, 예컨대 할로겐, -O-페닐 또는 O-저급 알킬이다].
실시예 1 내지 13 및 다음 반응식 1 및 2에서 화학식 I의 화합물의 제조를 보다 상세하게 기술하고 있다.
출발 물질은 공지된 화합물이거나 당분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조
중간체 7-(몰폴린-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민 및 7-(테트라하이드로피란-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민을 제 WO O1/97786 호에 개시된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 화학식 II의 중간체를 사용하는 화학식 I의 화합물의 제조는 또한 제 WO 01/97786 호에 기술되어 있다.
화학식 VII의 화합물의 제조
화학식 VI의 화합물 아릴 브로마이드를 팔라듐 촉매, 바람직하게는 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메테인 부가물을 함유하는 유기 용매, 바람직하게는 다이메틸 설폭사이드중 비스(피나콜라토)다이보론의 약간 과량 및 칼륨 아세테이트 과량을 반응시켰다. 반응을 상승된 온도, 바람직하게는 약 80℃에서 약 2 내지 24시간동안, 바람직하게는 약 2시간동안 수행하였 다. 화학식 VII의 생성물을 통상적인 수단, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정에 의한 정제에 의해 단리하였다.
화학식 VIII의 화합물의 제조
화학식 VIII의 화합물의 제조의 하나의 방법은 화학식 VII의 화합물을 바이닐 브로마이드, 바이닐 요오다이드 또는 바이닐 트라이플레이트 화합물과 팔라듐 촉매, 바람직하게는 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메테인 부가물의 존재하에서 및 무기 염기, 바람직하게 탄산 나트륨과 처리하였다. 반응을 용매 혼합물, 바람직하게 에탄올, 톨루엔 및 물의 혼합물에서 수행하였다. 반응을 상승된 온도, 바람직하게는 약 80℃에서 약 0.1 내지 2시간, 바람직하게는 약 20분동안 수행하였다. 화학식 VIII의 생성물을 통상적인 수단, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정에 의한 정제에 의해 단리하였다. 바이닐 브로마이드, 바이닐 요오다이드 또는 바이닐 트라이플레이트 화합물로 출발하는 시판되는, 예를 들어 플루카(Fluka)로부터 수득하거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화학식 IX의 화합물의 제조
화학식 IX의 화합물을 수소화 촉매, 바람직하게는 목탄상 10% 팔라듐의 존재하에서 화학식 VIII의 화합물의 수소화에 의해 제조할 수 있다. 이들 반응은 다양한 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 테트라하이드로퓨란, 바람직하게는 메탄올중 실온에서 및 1 대기압 이상의 압력에서, 바람직하게는 1 대기압에서, 16 내지 72시간동안, 바람직하게는 약 72시간동안 수행할 수 있다. 화학식 IX의 생성물 을 통상적인 수단으로 단리하고 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정에 의해 정제하였다.
화학식 X의 화합물의 제조
아세톤중 알루미늄 로다나이드의 용액에 벤조일 클로라이드 및 2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐아민(IX)의 용액을 첨가하였다. 반응을 환류하에서 20분동안 수행하였다. 생성물 1-벤조일-3-[2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-티오유레아(X)을 통상적인 수단에 의해 단리하였다.
화학식 XI의 화합물의 제조
메탄올중 1-벤조일-3-[2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-티오유레아(X)의 용액에 나트륨 메틸레이트를 첨가하고 약 1시간동안 실온에서 교반을 지속하였다. 생성물 (XI) [2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-티오유레아를 통상적인 수단에 의해 단리하였다.
화학식 XII의 화합물의 제조
아세트산중 1-[2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-티오유레아 (XI)의 용액에수소화브롬산을 첨가하고 약 30분동안 80℃에서 교반을 지속하였다. 이어서, DMSO를 적가하고 반응 혼합물을 추가 30분동안 80℃에서 교반하였다. 생성물 (XII) 4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일아민을 통상적인 수단에 의해 단리하였다.
화학식 Ib의 화합물의 제조
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일아민(XII)을 제 WO O1/97786 호에서 (4-메톡시-7-페닐-벤조티아졸-2-일)-카밤산 벤질 에스터에 대해 기술된 바와 같이 먼저 페닐 클로로프로메이트와 반응시킨 후 N-에틸-다이아이소프로필아민 및 다이메틸 설폭사이드중 화학식 HO-R의 상응하는 알콜과 약 50℃에서 2시간동안 반응식 2에서 또한 설명된 바와 같이 반응시켰다.
R 및 X는 상기에서 기술된 바와 같고, L은 이탈기, 예컨대 할로겐, -O-페닐 또는 O-저급 알킬이다.
화합물의 단리 및 정제
본원에서 기술된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 필요에 따라 임의의 적합한 단리 또는 정제 과정, 예컨대 여과, 추출, 결정, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 두꺼운-층 크로마토그래피, 준비된 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 과정의 조합에 의해 유효할 수 있다. 적합한 단리 및 정제 과정의 구체적인 설명은 제조 및 본원에서 다음 실시예를 참조할 수 있다. 그러나, 기타 등가의 분리 또는 단리 과정을 또한 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 예를 들어 잔기 R이 염기성 기, 예컨대 양쪽성 또는 방향족 아민 잔기를 함유하는 경우에 염기성이다. 이러한 경우, 화학식 I의 화합물 은 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.
전환은 적합한 산, 예컨대 염산, 수소화브롬산, 황산, 질산, 인산 등 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등의 적어도 화학량론적 양을 처리하여 달성된다. 전형적으로, 유리 염기를 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등에 용해하고 산을 유사한 용매에 첨가하였다. 온도는 0℃ 내지 50℃로 유지하였다. 생성된 염은 불연속적으로 침전하거나 보다 덜 극성을 갖는 용액을 초래할 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염을 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등의 적어도 화학량론적 등가로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 다양한 약학 특성을 갖는다. 구체적으로 본 발명의 화합물이 아데노신 수용체 리간드이고 아데노신 A2A 수용체에 대한 높은 친화성을 가짐이 밝혀졌다.
화합물을 이후에 제시된 시험에 따라 조사하였다.
인간 아데노신 A
2A
수용체
인간 아데노신 A2A 수용체를 셈리키 포레스트 바이러스 발현 시스템을 사용하여 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 재조합으로 발현하였다. 세포를 수집하 고 원심분리에 의해 2회 세척하고 균질화하고 원심분리에 의해 재세척하였다. 최종 세척된 막 펠렛을 NaCl 120mM, KCl 5mM, CaCl2 2mM 및 MgCl2 10mM을 함유하는 트리스(50mM) 완충액(pH 7.4)(완충액 A)중에 현탁하였다. [3H]-SCH-58261(문헌[Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; InM]) 결합 분석을 막 단백질 2.5μg, Ysi-폴리-1-리신 SPA 비드 0.5mg 및 아데노신 데아미나제 0.1U의 존재하에 완충액 최종 부피 200㎕로 96웰 플레이트에서 수행하였다. 비-특이적인 결합은 크산틴 아민 코게너(congener)(XAC; 2μM)를 사용하여 정의하였다. 화합물을 10μM 내지 0.3nM로 10 농축액에서 시험하였다. 모든 분석을 중복으로 수행하고 2회 이상 반복하였다. 분석 플레이트를 원심 분리하기 전에 1시간동안 실온에서 배양한 후 결합 리간드는 팩카드 탑카운트(Packard Topcount) 섬광 계수기를 사용하여 결정하였다. IC50 값은 비-선형 곡성 고정 프로그램을 사용하여 계산하고 Ki 값은 첸-프루소프(Cheng-Prussoff) 수학식을 사용하여 계산하였다.
본원에서 화합물의 pKi 값은 7.6 내지 8.7 범위이다. 가장 바람직한 화합물은 pKi가 8.0 초과를 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용할 수 있다. 약학 제제를 비경구적으로, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 투여는 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사액의 형태로 효과적일 수 있다.
화학식 I의 화합물을 약학적으로 비활성, 무기 또는 유기 담체와 함께 약학 제제의 제조용으로 처리될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용하고 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체이다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 특성에 따라서 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 어떤 담체도 요구하지 않는다. 용액 및 시럽의 제조용으로 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약용으로 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
게다가, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 다양한 삼투압을 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 약학적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 불활성 담체를 함유하는 약제; 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 필요에 따라 하나 이상의 기타 치료적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성 담체와 함께 생약 투여의 형태로 만듦을 포함하는 그의 제조방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염은 아데노신 수용체 길항적 활성을 기초로 하는 질병, 예컨대 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병, 신경보호, 정신분열증, 불안, 통증, 호흡 부족, 우울증, 천식, 알러지 반응, 저산소증, 국소빈혈, 발작 및 물질 과용을 조절하거나 예방하는데 유용하다. 게다가, 본 발명의 화합물은 발작, 근육 이완, 항정신병제, 항경련제 및 심근보호제 및 상응하는 약제의 제조를 위해 유용할 수 있다.
본 발명에 따라서 가장 바람직한 약제는 중추 신경계의 장애, 예를 들어 특정한 우울 장애, 신경보호 및 파킨슨 질병의 치료 또는 예방을 포함하는 것이다.
투여량은 넓은 제한내에 다양할 수 있고 물론 각각의 특별한 경우에 개별적인 요구에 따라 조정해야 한다. 경구 투여의 경우에 성인용 투여량은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 양의 1일당 약 0.01mg 내지 약 1000mg으로 다양할 수 있다. 1일 투여량을 단일 투여 또는 나눠진 투여로 투여할 수 있고 추가로, 상한은 또한 이것이 제시되는 것을 관찰할 때 초과할 수 있다.
정제 제형(습윤 과립화)
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 적합한 분쇄 장치를 통하여 과립을 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분동안 혼합하고; 적합한 프레스로 압착한다.
캡슐 제형
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기중에서 30분동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5을 첨가하고 3분동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충진한다.
다음 제조 및 실시예는 본 발명을 설명하지만 그의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
(트란스)-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-카밤산 4-하이드록시-사이클로헥실 에스터
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일아민(69mg, 0.26mmol)을 먼저 제 WO O1/97786 호에서 (4-메톡시-7-페닐-벤조티아졸-2-일)-카밤 산 벤질 에스터에 대해 기술된 바와 같이 페닐 클로로포르메이트와 반응시킨 후 다이메틸 설폭사이드(10㎖)중 N-에틸-다이아이소프로필아민(0.090㎖, 0.52mmol) 및 (트란스)-사이클로헥세인-1,4-다이올(60mg, 0.52mmol)과 50℃에서 2시간동안 반응 시켰다. 그후, 다이클로로메테인 100㎖를 첨가하고, 혼합물을 포화 탄산 나트륨 수용액으로 추축하고 유기 상을 건조하고 증발시켰다. 플래쉬-크로마토그래피 정제(실리카, 다이클로로메테인/메탄올로 용리함)하여 표제 화합물을 백색의 고체(7% 수율)로서 수득하였다. MS: m/e= 407(M+H+), 융점 282 내지 284℃.
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 실시예 2 내지 11의 화합물을 제조하였다.
실시예 2
[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-카밤산 에틸 에스터
4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민 및 에탄올을 사용하여, 표제 화합물을 백색의 고체(35% 수율)로서 수득하였다. MS: m/e= 337(M+H+), 융점 170 내지 174℃.
실시예 3
(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 2-메톡시-에틸 에스터
4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민 및 2-메톡시-에탄올을 사용하여, 표제 화합물을 회-백색 고체(52% 수율)로서 수득하였다. MS: m/e= 368(M+H+), 융점 149 내지 152℃.
실시예 4
(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 아이소뷰틸 에스터
4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민 및 아이소뷰탄올을 사용하여, 표제 화합물을 황색의 결정(12% 수율)으로서 수득하였다. MS: m/e= 366(M+H+), 융점 164 내지 168℃.
실시예 5
(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 사이클로헥실 에스터
4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민 및 사이클로헥산올을 사용하여, 표제 화합물을 백색의 고체(60% 수율)로서 수득하였다. MS: m/e= 392(M+H+), 융점 177 내지 179℃.
실시예 6
(트란스)-(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 4-하이드록시-사이클로헥실 에스터
4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민을 사용하여, 표제 화합물을 백색의 발포체(14% 수율)로서 수득하였다. MS: m/e= 408(M+H+), 융점 176 내지 179℃. MS: m/e= 407.49(M+H+).
실시예 7
(시스)-(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 4-하이드록시-사이클로 헥실 에스터
4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민 및 (시스)-사이클로헥세인-1,4-다이올을 사용하여, 표제 화합물을 무색의 결정(40% 수율)으로서 수득하였다. MS: m/e= 408(M+H+), 융점 204 내지 206℃.
실시예 8
(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 테트라하이드로-피란-4-일 에스터
4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민 및 테트라하이드로피란-4-올을 사용하여, 표제 화합물을 백색의 고체(7% 수율)로서 수득하였다. MS: m/e= 394(M+H+), 융점 187 내지 188℃.
실시예 9
(라세미)-(엑소,엑소)-(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 5-하이드록시-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터
4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민 및 (라세미)-(엑소,엑소)-바이사이클로 [2.2.1]헵테인-2,5-다이올을 사용하여, 표제 화합물을 백색의 고체(10% 수율)로서 수득하였다. MS: m/e= 420(M+H+), 융점 193 내지 194℃.
실시예 10
(R)-(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 테트라하이드로-퓨란-3-일 에스터
4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민 및 (R)-테트라하이드로-퓨란-3-올을 사용하여, 표제 화합물을 백색의 결정(33% 수율)으로서 수득하였다. MS: m/e= 380(M+H+), 융점 198 내지 200℃.
실시예 11
(시스/트란스)-(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 3-하이드록시- 사이클로펜틸 에스터
4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민 및 (시스/트란스)-사이클로펜테인-1,3-다이올을 사용하여, 표제 화합물을 백색의 고체(42% 수율)로서 수득하였다. MS: m/e= 394(M+H+), 융점 188 내지 189℃.
실시예 12
[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-카밤산 테트라하이드로-퓨란-2-일메틸 에스터
7-(테트라하이드로피란-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민 및 (테트라하이드로-퓨란-2-일)-메탄올을 사용하여, 표제 화합물을 백색의 고체(8% 수율)로서 수득하였다. MS: m/e= 393(M+H+), 융점 175 내지 180℃.
실시예 13
[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-카밤산 (S)-(테트라하이드로-퓨란-3-일) 에스터
7-(테트라하이드로피란-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민 및 (S)-에트라 하이드로-퓨란-3-올을 사용하여, 표제 화합물을 백색의 고체(13% 수율)로서 수득하였다. MS: m/e= 379(M+H+), 융점 195 내지 200℃.
중간체
실시예 14
4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일-아민(X)
(a) 2-(4-메톡시-3-나이트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3.2]다이옥사보로레인 (VII)
DMSO 25㎖중 4-브로모-2-나이트로아니솔(VI) 1.30g(5.60mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)다이보론 1.57g(6.16mmol), 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메테인 부가물 123mg(0.17mmol) 및 칼륨 아세테이트 1.65g(16.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열한 후 실온으로 냉각하고, 물에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(1/2 에틸 아세테이트/헥세인 다음에 에틸 아세테이트)하여 2-(4-메톡시-3-나이트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란(VII) 1.39g을 회백색의 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 280(M+H+, 100).
(b) 4-(4-메톡시-3-나이트로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피란 (VIII)
에탄올 33㎖ 및 톨루엔 82㎖중 2-(4-메톡시-3-나이트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란(VII) 4.36g(15.6mmol) 및 트라이플루오로메테인설폰산 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일 에스터 3.30g(14.2mmol)의 교반된 용액에 다이 클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메테인 부가물 580mg(0.71mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 가열하고 2M 탄산 나트륨 수용액 16.5㎖(33.0mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20분동안 80℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 물에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(1/4 에틸 아세테이트/헥세인)하여 4-(4-메톡시-3-나이트로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피란(VIII) 2.00g(60%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 253(M+NH4 +, 100), 236(M+H+, 24).
(c) 2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐아민 (IX)
메탄올 70㎖ 및 다이클로로메테인 70㎖중 4-(4-메톡시-3-나이트로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피란 (VIII) 3.30g(14.0mmol)의 교반된 용액에 목탄 상 10% 팔라듐의 압출기 끝을 첨가한 후 혼합물을 20분동안 실온에서 수소 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과한 후, 다이클로로메테인으로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축하여 2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐아민 (IX) 2.75g(95%)을 회백색의 결정성 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 208(M+H+, 100).
(d) 1-벤조일-3-[2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-티오유레아 (X)
아세톤 60㎖중 암모늄 로다나이드 1.11g(14.6mmol)의 교반된 용액에 벤조일 클로라이드 1.54㎖(13.3mmol)를 적가하고 혼합물을 환류 하에서 10분동안 가열하였다. 아세톤 30㎖중 2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐아민 2.75g(13.3mmol)의 용액을 적가한 후 반응 혼합물을 추가 10분동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 중탄산 나트륨 용액에 쏟아붓고, 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(1/1 에틸 아세테이트/헥세인)한 다음 에터에서 적정하여 1-벤조일-3-[2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-티오유레아 3.25g(66%)을 백색의 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 371(M+H+, 100).
(e) [2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-티오유레아 (XI)
메탄올 45㎖중 1-벤조일-3-[2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-티오유레아 3.25g(8.77mmol)의 교반된 용액에 5.3M 나트륨 메틸레이트 용액 0.25㎖(1.32mmol)을 적가하고 1시간동안 실온에서 교반을 지속하였다. 혼합물을 물에 쏟아부은 후 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트)하여 [2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-티오유레아 1.90g(81%)을 백색의 발포체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 267(M+H+, 100).
(f) 4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일-아민 (XII)
80℃로 가열된 아세트산 20㎖중 [2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-티오유레아 1.90g(7.13mmol)의 교반된 용액에 수소화브롬산(아세트산중 5.7M 용액) 1.45㎖(8.27mmol)를 적가하고 30분동안 80℃에서 교반을 지속하였다. DMSO 0.56㎖(7.85mmol)를 적가한 후 반응 혼합물을 추가 30분동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 중탄산 나트륨 용액에 천천히 쏟아붓고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 10분동안 실온에서 교반하고 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모액 상을 분리하고 유기 상을 진공에서 5㎖로 농축하였다. 생성된 제 2 수확물을 여과에 의해 수집하고 제 1 수확물과 합하여 4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일아민 920mg(49%)을 백색의 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 265(M+H+, 100).
Claims (17)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:화학식 I
상기 식에서,R은 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된 C5,6-사이클로알킬, 또는 에틸, 아이소뷰틸 또는 메톡시에틸이거나, 또는 테트라하이드로피란-4-일 또는 -(CH2)n-테트라하이드로퓨란-2 또는 3-일이거나 또는 5-하이드록시-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일이고;X는 CH 또는 N이고;n은 0 또는 1이다. - 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:화학식 I
상기 식에서,R은 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된 C5,6-사이클로알킬, 또는 에틸, 아이소뷰틸 또는 메톡시에틸이거나, 또는 테트라하이드로피란-4-일 또는 테트라하이드로퓨란-3-일이거나 또는 5-하이드록시-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일이고;X는 CH 또는 N이다. - 제 1 항에 있어서,R이 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된 C5,6-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.
- 제 3 항에 있어서,(트란스)-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-카밤산 4-하이드록시-사이클로헥실 에스터,(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 사이클로헥실 에스터,(트란스)-(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 4-하이드록시-사이클 로헥실 에스터,(시스)-(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 4-하이드록시-사이클로헥실 에스터 또는(시스/트란스)-(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 3-하이드록시-사이클로펜틸 에스터인 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R이 에틸, 아이소뷰틸 또는 메톡시에틸인 화학식 I의 화합물.
- 제 4 항에 있어서,[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-카밤산 에틸 에스터,(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 2-메톡시-에틸 에스터 또는(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 아이소뷰틸 에스터인 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R이 테트라하이드로피란-4-일 또는 -(CH2)n-테트라하이드로퓨란-2 또는 3-일인 화학식 I의 화합물.
- 제 7 항에 있어서,(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 테트라하이드로-피란-4-일 에스터,(R)-(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 테트라하이드로-퓨란-3-일 에스터,[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-카밤산 테트라하이드로-퓨란-2-일-메틸 에스터 또는[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-카밤산(S)-(테트라하이드로-퓨란-3-일) 에스터인 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R이 5-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일인 화학식 I의 화합물.
- 제 9 항에 있어서,(라세미)-(엑소,엑소)-(4-메톡시-7-몰폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 5-하이드록시-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터인 화학식 I의 화합물.
- (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계; 및필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조방법:화학식 II
화학식 III
화학식 I
[상기 식에서,R 및 X는 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다]화학식 IV
화학식 VHO-R화학식 Ia
[상기 식에서,R 및 X는 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;L은 이탈기, 예컨대 할로겐, -O-페닐 또는 O-저급 알킬이다]. - 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,제 10 항의 방법 또는 이와 등가의 방법에 의해 제조된 화합물.
- 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
- 제 13 항에 있어서,아데노신 수용체에 관련된 질병을 치료하기 위한 약제.
- 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물의, 질병을 치료하기 위한 용도.
- 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물의, 아데노신 A2A 수용체에 관련된 질병을 치료하기 위한 상응하는 약제의 제조를 위한 용도.
- 본원에서 기술된 바와 같은 발명.
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