DE602004008447T2 - 7-(ä1,4üdioxan-2-yl)-benzothiazol derivative als adenosin-rezeptoren liganden - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1 (RS)-[1,4]Dioxan-2-yl- oder (R)-[1,4]Dioxan-2-yl- oder (S)-[1,4]Dioxan-2-yl- ist;
    R2
    • a) -(CH2)n-Pyridin-2-, -3- oder -4-yl, unsubstituiert oder substituiert durch -Niederalkyl, -(CH2)m-O-Niederalkyl, -(CH2)mNR'R'', -(CH2)m-Morpholinyl, -(CH2)m-Pyrrolidin-1-yl, -(CH2)m-Piperidin-1-yl, unsubstituiert oder substituiert durch Hydroxy, -(CH2)m-O-(CH2)o-CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-Cycloalkyl, -(CH2)m-O-(CH2)o-O-Niederalkyl, -(CH2)m-O-(CH2)o-2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, -(CH2)m-O-Tetrahydropyran-4-yl, -(CH2)m-O-(CH2)o-Morpholinyl, -Di- oder Tetrahydropyran-4-yl oder -Azetidin-1-yl, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, Niederalkoxy oder Hydroxy, ist; oder
    • b) -(CH2)n-Piperidin-1-yl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch -Hydroxy, -Hydroxy-Niederalkyl, -Niederalkyl oder -(CH2)m-O-Niederalkyl, ist; oder
    • c) -(CH2)n-Phenyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch -Halogen, -Niederalkyl, -Niederalkoxy oder -(CH2)nNR'R'', ist; oder
    • d) -Benzo[1.3]dioxol-5-yl oder -(CH2)n-Morpholinyl oder -(CH2)n-Tetrahydropyran-4-yl oder -(CH2)n-O-Niederalkyl oder -(CH2)n-Cycloalkyl oder -(CH2)n-C(O)-NR'R'' oder -(CH2)n-2-Oxo-pyrrolidin-1-yl oder -(CH2)nNR'R'' oder -2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-5-yl oder -1-Oxa-8-aza-spiro[4.5]decan-8-yl ist; und
    R' und R'' unabhängig voneinander Niederalkyl, -(CH2)o-O-Niederalkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert durch Hydroxy oder Niederalkyl, sind; und
    n 0, 1, 2 oder 3 ist;
    m 0 oder 1 ist und
    o 1 oder 2 ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  • Es ist überraschend herausgefunden worden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I Adenosinrezeptorliganden sind. Genauer gesagt, haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine gute Affinität für den A2A-Rezeptor und eine hohe Selektivität für die A1- und A3-Rezeptoren.
  • Die Dokumente WO 01/97786 , WO 03/053961 und WO 03/043636 beschreiben Benzothiazolderivate mit A2A-Rezeptor-antagonistischer Aktivität, aber weisen eine andere Struktur in der Stellung 7 an dem Benzothiazolring auf.
  • Adenosin moduliert einen breiten Bereich an physiologischen Funktionen durch Wechselwirkung mit spezifischen Zelloberflächenrezeptoren. Das Potential von Adenosinrezeptoren als Arzneimitteltargets wurde zunächst 1982 untersucht. Adenosin ist sowohl strukturell als auch metabolisch mit den bioaktiven Nukleotiden Adenosintriphosphat (ATP), Adenosindiphosphat (ADP), Adenosinmonophosphat (AMP) und cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP); mit dem biochemischen Methylierungsmittel S-Adenosyl-L-methion (SAM); und strukturell mit den Coenzymen NAD, FAD und Coenzym A; und mit RNA verwandt. Zusammen sind Adenosin und diese verwandten Verbindungen bei der Regulierung von vielen Aspekten des Zellstoffwechsels und bei der Modulierung verschiedener Aktivitäten des zentralen Nervensystems wichtig.
  • Die Rezeptoren für Adenosin sind als A1-, A2A-, A2B- und A3-Rezeptoren klassifiziert worden, die zu der Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Die Aktivierung von Adenosinrezeptoren durch Adenosin initiiert den Signaltransduktionsmechanismus. Diese Mechanismen hängen von dem Rezeptor-assoziierten G-Protein ab. Jeder der Adenosinrezeptorsubtypen ist klassisch durch das Adenylatcyclaseeffektorsystem charakterisiert worden, welches cAMP als zweiten Messenger nutzt. Die A1- und A3-Rezeptoren, die mit Gi-Proteinen gekoppelt sind, inhibieren die Adenylatcyclase, was zur Verringerung der zellulären cAMP-Niveaus führt, während die A2A- und A2B-Rezeptoren an die Gs-Proteine koppeln und die Adenylatcyclase aktivieren, was zur Erhöhung der zellulären cAMP-Niveaus führt. Es ist bekannt, daß das A1-Rezeptorsystem die Aktivierung von Phospholipase C und die Modulierung von sowohl Kalium- als auch Calciumionenkanälen umfaßt. Der A3-Subtyp stimuliert zusätzlich zu seiner Assoziation mit Adenylatcyclase auch die Phospholipase C und aktiviert so die Calciumionenkanäle.
  • Der A1-Rezeptor (326 bis 328 Aminosäuren) wurde aus verschiedenen Spezies (hundartige Raubtiere, Mensch, Ratte, Hund, Huhn, Rind, Meerschweinchen) mit 90- bis 95%iger Sequenzidentität unter den Sängerspezies geklont. Der A2A-Rezeptor (409 bis 412 Aminosäuren) wurde aus hundeartigem Raubtier, Ratte, Mensch, Meerschweinchen und Maus geklont.
  • Der A2B-Rezeptor (332 Aminosäuren) wurde aus Mensch und Maus mit 45%iger Homologie von menschlichen A2B- mit menschlichen A1- und A2A-Rezeptoren geklont. Der A3-Rezeptor (317 bis 320 Aminosäuren) wurde aus Mensch, Ratte, Hund, Kaninchen und Schaf geklont.
  • Die A1- und A2A-Rezeptorsubtypen sollen komplementäre Rollen bei der Adenosinregulierung der Energiezufuhr spielen. Adenosin, das ein Stoffwechselprodukt von ATP ist, diffundiert aus der Zelle und agiert lokal unter Aktivierung der Adenosinrezeptoren, wodurch der Sauerstoffbedarf (A1) verringert oder die Sauerstoffzufuhr (A2A) erhöht wird, und so das Gleichgewicht von Energiezufuhr: Bedarf innerhalb des Gewebes wiederhergestellt wird. Die Wirkungen der beiden Subtypen sind, die Menge an verfügbarem Sauerstoff für das Gewebe zu erhöhen und die Zellen gegen Schäden zu schützen, die durch ein kurzzeitiges Sauerstoffungleichgewicht verursacht werden. Eine der wichtigen Funktionen von endogenem Adenosin ist die Verhinderung von Schäden während Traumata, wie Hypoxie, Ischämie, Hypertension und Krampfaktivität.
  • Außerdem ist bekannt, daß das Binden des Adenosinrezeptoragonisten an Mastzellen, die den Ratten-A3-Rezeptor exprimieren, zu erhöhten Inositoltriphosphat- und intrazellulären Calciumkonzentrationen führt, welche die Antigen-induzierte Sekretion von Entzündungsmediatoren verstärkten. Deshalb spielt der A3-Rezeptor eine Rolle bei der Vermittlung von Asthmaanfällen und anderen allergischen Reaktionen.
  • Adenosin ist ein Neuromodulator, der viele Aspekte der physiologischen Gehirnfunktion modulieren kann. Endogenes Adenosin, eine zentrale Verbindung zwischen Energiestoffwechsel und neuronaler Aktivität, variiert in Abhängigkeit des Verhaltenszustandes und der (patho)physiologischen Zustände. Unter den Bedingungen des erhöhten Bedarfs und der verringerten Verfügbarkeit von Energie (wie Hypoxie, Hypoglykämie und/oder übermäßiger neuronaler Aktivität) stellt Adenosin einen starken Schutz-Feedback-Mechanismus dar. Das Interagieren mit Adenosinrezeptoren stellt ein vielversprechendes Ziel für einen therapeutischen Eingriff in eine Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Krankheiten dar, wie Epilepsie, Schlaf, Bewegungserkrankungen (Parkinson- oder Huntington-Krankheit), Alzheimer-Krankheit, Depression, Schizophrenie oder Sucht. Einer Erhöhung der Neurotransmitterfreisetzung folgen Traumata, wie Hypoxie, Ischämie und Anfälle. Diese Neurotransmitter sind schließlich für die Nervendegeneration und den Nerventod verantwortlich, was Hirnschädigung oder Tod des Individuums verursacht. Die Adenosin-A1-Agonisten, die die zentralen Inhibitorwirkungen von Adenosin imitieren, können deshalb als Neuroprotektiva nützlich sein. Adenosin ist als ein endogenes Antikrampfmittel vorgeschlagen worden, welches die Glutamatfreisetzung aus Exzitorneuronen inhibiert und Neuronenentzündung inhibiert. Adenosinagonisten können deshalb als Antiepileptika verwendet werden. Adenosinantagonisten stimulieren die Aktivität des ZNS und sind nachweislich als Wahrnehmungsverstärker wirksam. Selektive A2a-Antagonisten weisen therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung verschiedener Formen von Demenz, beispielsweise Alzheimer-Krankheit, und neurodegenerativer Erkrankungen, beispielsweise Schlaganfall, auf. Adenosin-A2a-Rezeptorantagonisten modulieren die Aktivität der Striatum-GABA-ergischen Neuronen und regulieren glatte und gut-koordinierte Bewegungen, was eine wirksame Therapie der Parkinson-Symptome bietet. Adenosin ist ebenso in eine Vielzahl von physiologischen Verfahren verwickelt, die in Sedierung, Hypnose, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atmung, Depression und Drogenabhängigkeit (Amphetamin, Kokain, Opioide, Ethanol, Nikotin, Cannabinoide) involviert sind. Arzneimittel, die als Adenosinrezeptoren agieren, weisen deshalb therapeutische Wirkung als Sedativa, muskelerschlaffende Mittel, Antipsychotika, Anxiolytika, Analgetika, Atmungsanregungsmittel, Antidepressiva und zur Behandlung von Drogenmißbrauch auf. Sie können ebenso bei der Behandlung von ADHD (Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung) verwendet werden.
  • Eine wichtige Rolle für Adenosin im Herz-Kreislauf-System ist als ein Kardioprotektivum. Die Niveaus an endogenem Adenosin erhöhen sich als Antwort auf Ischämie und Hypoxie, und schützen Herzgewebe während und nach dem Trauma (Präkonditionierung). Durch die Wirkung auf den A1-Rezeptor können die Adenosin-A1-Agonisten gegen die Verletzung schützen, die durch Myokardischämie und Reperfusion verursacht wird. Der Modulationseinfluß von A2a-Rezeptoren auf die adrenerge Funktion kann Auswirkungen auf eine Vielzahl von Krankheiten, wie Koronarerkrankung und Herzversagen, haben. A2a-Antagonisten können in Situationen, bei denen eine verbesserte antiadrenerge Antwort wünschenswert ist, wie während akuter Myokardischämie, von therapeutischem Nutzen sein. Selektive Antagonisten auf A2a-Rezeptoren können ebenso die Wirksamkeit von Adenosin beim Beenden der supraventrikulären Arrhytmie verstärken.
  • Adenosin moduliert viele Aspekte der Nierenfunktion, einschließlich Reninfreisetzung, glomeruläre Filtrationsrate und Nierendurchblutung. Die Verbindungen, die die Nierenwirkun gen von Adenosin antagonisieren, weisen Potential als Nierenschutzmittel auf. Außerdem können Adenosin-A3- und/oder -A2B-Antagonisten bei der Behandlung von Asthma und anderen allergischen Reaktionen und/oder bei der Behandlung von Diabetes mellitus und Fettleibigkeit nützlich sein.
  • Zahlreiche Dokumente beschreiben das derzeitige Wissen über Adenosinrezeptoren, beispielsweise die folgenden Veröffentlichungen:
    • Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641,
    • Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719,
    • J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845,
    • J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201,
    • J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133,
    • J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721,
    • J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171,
    • Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999),
    • Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999) oder
    • Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000).
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I an sich, die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem Adenosin-A2-Rezeptor in Verbindung stehen, deren Herstellung, Medikamente, die auf einer Verbindung gemäß der Erfindung basieren, und deren Herstellung sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung oder Vorbeugung von Krankheiten, die auf der Modulation des Adenosinsystems basieren, wie der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, der Huntington-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, Arzneimittelabhängigkeit, wie von Amphetamin, Kokain, Opioiden, Ethanol, Nikotin, Cannabinoiden, oder Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Krampfanfall und Substanzmißbrauch. Ferner können Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Sedativa, muskelerschlaffende Mittel, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikrampfmittel und Kardioprotektiva für Erkrankungen wie Koronarerkrankung und Herzversagen nützlich sein. Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die auf der A2A-Rezeptor-antagonistischen Aktivität basieren und die Erkrankungen des zentralen Ner vensystems umfassen, zum Beispiel die Behandlung oder Vorbeugung von Alzheimer-Krankheit, bestimmten depressiven Erkrankungen, Arzneimittelabhängigkeit, Neuroprotektion und Parkinson-Krankheit sowie ADHD.
  • Wie hierin verwendet, kennzeichnet der Ausdruck „Niederalkyl" eine gesättigte gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck „Halogen" kennzeichnet Chlor, Iod, Fluor und Brom.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl" kennzeichnet eine gesättigte carbocyclische Gruppe, die 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält.
  • Der Ausdruck „Niederalkoxy" kennzeichnet eine Gruppe, in der die Alkylreste wie oben definiert sind und die über ein Sauerstoffatom angelagert ist.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind
    Figure 00070001
    worin
    R1 (RS)-[1,4]Dioxan-2-yl- oder (R)-[1,4]Dioxan-2-yl- oder (S)-[1,4]Dioxan-2-yl- ist;
    R2
    • a) -(CH2)n-Pyridin-2-, -3- oder -4-yl, unsubstituiert oder substituiert durch -Niederalkyl, -(CH2)m-O-Niederalkyl, -(CH2)mNR'R'', -(CH2)m-Morpholinyl, -(CH2)m-Pyrrolidin-1-yl, -(CH2)m-Piperidin-1-yl, unsubstituiert oder substituiert durch Hydroxy, -(CH2)m-O-(CH2)o-CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-Cycloalkyl, -(CH2)m-O-(CH2)-O-Niederalkyl, -(CH2)m-O-(CH2)o-2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, -(CH2)m-O-Tetrahydropyran-4-yl, -(CH2)m-O-(CH2)o-Morpholinyl, -Di- oder Tetrahydropyran-4-yl oder -Azetidin-1-yl, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, Niederalkoxy oder Hydroxy, ist; oder
    • b) -(CH2)n-Piperidin-1-yl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch -Hydroxy, -Hydroxy-niederalkyl, -Niederalkyl oder -(CH2)m-O-Niederalkyl, ist; oder
    • c) -(CH2)n-Phenyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch -Halogen, -Niederalkyl, -Niederalkoxy oder -(CH2)n-NR'R'', ist; oder
    • d) -Benzo[1.3]dioxol-5-yl oder -(CH2)n-Morpholinyl oder -(CH2)n-Tetrahydropyran-4-yl oder -(CH2)n-O-Niederalkyl oder -(CH2)n-Cycloalkyl oder -(CH2)n-C(O)-NR'R'' oder -(CH2)n-2-Oxo-pyrrolidin-1-yl oder -(CH2)nNR'R'' oder -2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-5-yl oder -1-Oxa-8-aza-spiro[4.5]decan-8-yl ist; und
    R' und R'' unabhängig voneinander Niederalkyl, -(CH2)o-O-Niederalkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, sind; und
    n 0, 1, 2 oder 3 ist;
    m 0 oder 1 ist und
    o 1 oder 2 ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R2 substituiertes -(CH2)n-Pyridin-4-yl ist, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Methyl, Morpholinyl, Azetidin-1-yl, 3-Fluor-azetidin-1-yl, 3-Methoxy-azetidin-1-yl, 3-Hydroxy-azetidin-1-yl oder -O-(CH2)2-Morpholinyl, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-methyl-isonicotinamid,
    (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-morpholin-4-yl-isonicotinamid,
    (+)-2-Azetidin-1-yl-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(3-fluor-azetidin-1-yl)-isonicotinamid,
    (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(3-methoxy-azetidin-1-yl)-isonicotinamid,
    (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-isonicotinamid oder
    (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-isonicotinamid.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ferner Verbindungen der Formel I, wobei R2 substituiertes -(CH2)n-Pyridin-3-yl, substituiert durch Methoxy, ist, beispielsweise die folgende Verbindung: (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-5-methoxy-nicotinamid.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ferner Verbindungen der Formel I, wobei R2 substituiertes -(CH2)n-Pyridin-2-yl ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ferner Verbindungen der Formel I, wobei R2 unsubstituiertes -(CH2)n-Pyridin-2-, -3- oder -4-yl ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist ferner die, wobei R2 mono- oder disubstituiertes -(CH2)n-Phenyl ist, wobei die Substituenten aus den Gruppen ausgewählt sind, bestehend aus Fluor, Mono- oder Dimethoxy oder Methyl, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-fluor-benzamid,
    (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-methoxy-benzamid,
    (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-methyl-benzamid oder
    (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-3-methoxy-benzamid.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist ferner die, wobei R2 unsubstituiertes -(CH2)n-Phenyl ist.
  • Eine andere bevorzugte Gruppe von R2 ist die Benzo[1.3]dioxol-5-yl-Gruppe, beispielsweise die Verbindung
    (+)-Benzo[1,3]dioxol-5-carbonsäure(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid.
  • Eine andere bevorzugte Gruppe von R2 ist -(CH2)n-Morpholinyl, -(CH2)n-Tetrahydropyran-4-yl, (CH2)n-O-Niederalkyl, -(CH2)n-Cycloalkyl, -(CH2)n-C(O)-NR'R'', -(CH2)n-2-Oxopyrrolidin-1-yl, -(CH2)nNR'R'', -2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-5-yl oder -1-Oxa-8-aza-spiro[4.5]decan-8-yl.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch nachstehend beschriebene Verfahren, wobei das Verfahren
    • a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00110001
      mit einer Verbindung der Formel ClC(O)R2/Base (6)oder mit einer Verbindung der Formel HOC(O)R2/HATU/Base (7)zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00110002
      worin R1 wie oben definiert ist, oder
    • b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00110003
      mit einer Verbindung der Formel HR2/Base (9)zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00110004
      worin R1 wie oben definiert ist, oder
    • c) das Trennen einer racemischen Verbindung der Formel I in ihre (R)- und (S)-Enantiomere, oder
    • d) das Modifizieren des Substituenten R2 innerhalb der oben angegebenen Definitionen, und gegebenenfalls Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze umfaßt.
  • Die Verbindungen der Formel I können gemäß den Verfahrensvarianten a) bis d) und den folgenden Schemen I und II hergestellt werden.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel I
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist die Herstellung aus Verbindungen der Formel (5), wobei die Herstellung in Reaktionsschema 1 nachstehend gezeigt wird. Schema 1
    Figure 00130001
    • * gibt Verbindungen an, die an dem angegebenen stereogenen Zentrum konfigurationsrein sind
    worin R' Methyl oder Ethyl ist, R2 wie oben definiert ist, mit der Ausnahme von Fällen, wo R2 durch ein anderes Atom als C gebunden ist, und HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat ist.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (3)
  • Die Ausgangs-7-Iod-benzothiazol-Derivate der Formel (1) können gemäß den Verfahren, die in EP00113219.0 offenbart sind, hergestellt werden. Die Ausgangs-Tributylstannanverbindung der Formel (2) kann gemäß den in der Technik allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Das 7-Iod-benzothiazol-Derivat der Formel (1) wird mit einem Überschuß der Tributylstannanverbindung der Formel (2) in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt Dioxan, enthaltend einen Palladiumkatalysator, bevorzugt Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0), und eine katalytische Menge eines Phosphinliganden, bevorzugt Trifurylphosphin, umgesetzt. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur, bevorzugt etwa 100°C, für etwa 2 bis 24 Stunden, bevorzugt etwa 16 Stunden, durchgeführt. Das Produkt der Formel (3) wird durch konventionelle Mittel isoliert und bevorzugt mittels Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (4) in racemischer Form
  • Verbindungen der Formel (4) können in racemischer Form durch Hydrierung von Verbindungen der Formel (3) in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, bevorzugt 10% Palladium auf Aktivkohle, hergestellt werden. Diese Reaktionen werden bevorzugt in einem Gemisch aus Dioxan und Essigsäure bei Raumtemperatur und bei einem Druck von einer Atmosphäre oder darüber, bevorzugt bei 10 bar, für 16 bis 72 Stunden, bevorzugt etwa 24 Stunden, durchgeführt. Das racemische Produkt der Formel (±)-(4) wird durch konventionelle Mittel isoliert und bevorzugt mittels Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung der Verbindung der Formel (5) in racemischer Form
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (5) in racemischer Form erfolgt durch die Behandlung einer racemischen Verbindung der Formel (±)-(4) mit einem Überschuß an Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem wässerigen Lösungsmittel, bevorzugt wässerigem Ethylenglycol. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur, bevorzugt etwa 100°C, für etwa 1 bis 16 Stunden, bevorzugt etwa 16 Stunden, durchgeführt. Das racemische Produkt der Formel (±)-(5) wird durch konventionelle Mittel isoliert und bevorzugt mittels Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel I in racemischer Form
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in racemischer Form erfolgt durch die Behandlung einer racemischen Verbindung der Formel (±)-(5) mit einem leichten Überschuß eines entsprechenden Acylchlorids der Formel (6), das kommerziell erhältlich sein kann oder durch in der Technik allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden kann. Die Reaktion wird in einem nicht protischen organischen Lösungsmittel, bevorzugt einem Gemisch aus Dichlormethan und Tetrahydrofuran, enthaltend eine Base, bevorzugt N-Ethyldiisopropylamin oder Triethylamin, bei Raumtemperatur für 2 bis 48 Stunden, bevorzugt 24 Stunden, durchgeführt. Das racemische Produkt der Formel (±)-I wird durch konventionelle Mittel isoliert und bevorzugt mittels Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel I in racemischer Form
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in racemischer Form umfaßt die Behandlung einer entsprechenden Carbonsäure der Formel (7) mit einem stöchiometrischen Äquivalent eines Peptid-Verknüpfungsreagens, bevorzugt O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU), in einem Etherlösungsmittel, bevorzugt Tetrahydrofuran, enthaltend eine Base, bevorzugt N-Ethyldiisopropylamin, bei Raumtemperatur für 1 bis 2 Stunden, bevorzugt 1 Stunde. Dieses Gemisch wird dann mit einer racemischen Verbindung der Formel (±)-(5) bei Raumtemperatur für 16 bis 24 Stunden, bevorzugt 16 Stunden, behandelt. Das Produkt der Formel (±)-I wird durch konventionelle Mittel isoliert und bevorzugt mittels Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel I in enantiomerenreiner Form
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in enantiomerenreiner Form erfolgt durch chirale Trennung der entsprechenden racemischen Verbindungen der Formel I. Die chirale Trennung kann durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) unter Verwendung einer chiralen stationären Phase, bevorzugt Chiralpak AD, durchgeführt werden. Nach einer erfolgreichen chiralen Trennung werden das dextrorotatorische Enantiomer der Formel (+)-I und das lävorotatorische Enantiomer der Formel (–)-I als separate chromatographische Fraktionen isoliert.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel I in enantiomerenreiner Form
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in enantiomerenreiner Form erfolgt ausgehend von einer enantiomerenreinen Form der intermediären Verbindung der Formel (5), die wiederum ausgehend von einer enantiomerenreinen Form der intermediären Verbindung der Formel (4) hergestellt werden kann. Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (4) in enantiomerenreiner Form erfolgt durch chirale Trennung der entsprechenden racemischen Verbindungen der Formel (4). Die chirale Trennung kann durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) unter Verwendung einer chiralen stationären Phase, bevorzugt Chiralpak AD, durchgeführt werden. Nach einer erfolgreichen chiralen Trennung werden das dextrorotatorische Enantiomer der Formel (+)-(4) und das lävorotatorische Enantiomer der Formel (–)-(4) als separate chromatographische Fraktionen isoliert.
  • Die enantiomerenreinen Verbindungen der Formel (4) können zu enantiomerenreiner Verbindung der Formel (5) und dann zu enantiomerenreinen Verbindungen der Formel I unter Verwendung derselben Verfahren, die bereits für die analoge Umwandlung der racemischen Verbindungen (±)-(4) zu (±)-I über (±)-(5) beschrieben wurden, umgewandelt werden.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel I
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I erfolgt aus einer Verbindung der Formel (8), wobei die Herstellung in Reaktionsschema 2 nachstehend gezeigt wird. Schema 2
    Figure 00170001
    worin R2 Piperidin-1-yl ist, unsubstituiert oder mono- oder di-substituiert durch Hydroxy, Hydroxy-niederalkyl, Niederalkyl oder -(CH2)m-O-Niederalkyl; oder Morpholinyl ist; oder -1-Oxa-8-aza-spiro[4.5]decan-8-yl ist; oder -NR'R'' ist, wo R' und R'' unabhängig voneinander Niederalkyl, -(CH2)o-O-Niederalkyl, Cycloalkyl sind, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert durch Hydroxy oder Niederalkyl; m 0 oder 1 ist; und o 1 oder 2 ist.
  • Herstellung der Verbindung der Formel (8)
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (8) erfolgt durch die Behandlung der Verbindung der Formel (5) mit einem leichten Überschuß von Phenylchlorformiat in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, bevorzugt Pyridin. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur für etwa 1 bis 16 Stunden, bevorzugt etwa 16 Stunden, durchgeführt. Das Produkt der Formel (8) wird durch konventionelle Mittel isoliert und bevorzugt mittels Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Die Verbindung der Formel (8) kann in entweder racemischer oder enantiomerenreiner Form in Abhängigkeit davon hergestellt werden, ob das Ausgangsmaterial der Formel (5) racemisch oder enantiomerenrein ist.
  • Herstellung der Verbindungen der Formel I
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt durch die Behandlung der Verbindung der Formel (8) mit einem Überschuß eines entsprechenden Amins der Formel (9), das kommerziell erhältlich sein kann oder durch in der Technik allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden kann. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt Chloroform, enthaltend eine Base, bevorzugt N-Ethyldiisopropylamin oder Pyridin, bei einer erhöhten Temperatur, bevorzugt rund 50°C, für 2 bis 24 Stunden, bevorzugt 16 Stunden, durchgeführt. Das Produkt der Formel I wird durch konventionelle Mittel isoliert und bevorzugt mittels Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Die Verbindung der Formel I kann in entweder racemischer oder enantiomerenreiner Form in Abhängigkeit davon hergestellt werden, ob das Ausgangsmaterial der Formel (8) racemisch oder enantiomerenrein ist.
  • Umwandlung von Verbindungen der Formel I zu anderen Verbindungen der Formel I, die einen modifizierten R2-Substituenten tragen.
  • In Fällen, wo die Verbindung der Formel I einen R2-Substituenten enthält, der eine chemisch reaktive funktionelle Gruppe trägt, beispielsweise wenn R2 Benzylhalogenidfunktionalität oder 2-Halogen-pyridyl-Funktionalität enthält, kann die Verbindung der Formel I zu einer anderen Verbindung der Formel I mit einem modifizierten R2-Substituenten durch Reaktionen umgewandelt werden, die die reaktive Funktionalität, die in dem ursprünglichen R2-Substituenten enthalten ist, umfassen. Diese Umwandlungen können gemäß den in der Technik allgemein bekannten Verfahren durchgeführt werden, und spezielle Beispiele können aus einer Vielzahl von nachstehend bereitgestellten Beispielen erfolgen. Beispielsweise können Verbindungen der Formel I, die R2-Substituenten enthalten, die Benzylhalogenidfunktionali tät oder 2-Halogen-pyridyl-Funktionalität tragen, mit nukleophilen Alkohol- oder Aminreagenzien umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel I zu erhalten, die R2-Substituenten enthalten, welche Benzylether- oder Benzylamin-funktionelle Gruppen, oder Pyridyl-2-yl-ether- bzw. Pyridyl-2-yl-amino-funktionelle Gruppen tragen.
  • Isolierung und Reinigung der Verbindungen
  • Die Isolierung und Reinigung der Verbindungen und Zwischenprodukte, die hierin beschrieben sind, können, wenn gewünscht, durch irgendein geeignetes Trennungs- oder Reinigungsverfahren, wie beispielsweise Filtration, Extraktion, Kristallisierung, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Dickschichtchromatographie, präparative Nieder- oder Hochdruckflüssigchromatographie oder eine Kombination aus diesen Verfahrensweisen, durchgeführt werden. Spezielle Illustrationen von geeigneten Trennungs- und Isolierungsverfahren können in bezug auf die hierin nachstehenden Herstellungen und Beispiele erhalten werden. Jedoch können natürlich ebenso andere äquivalente Trennungs- oder Isolierungsverfahren verwendet werden.
  • Salze der Verbindungen der Formel I
  • Die Verbindungen der Formel I können basisch sein, beispielsweise in Fällen, wo der Rest R eine basische Gruppe enthält, wie eine aliphatische oder aromatische Aminkomponente. In solchen Fällen können die Verbindungen der Formel I zu einem entsprechenden Säureadditionssalz umgewandelt werden.
  • Die Umwandlung wird durch die Behandlung mit mindestens einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Pyruvinsäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen, erreicht. Typischerweise wird die freie Base in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Ethylacetat, Chloroform, Ethanol oder Methanol und dergleichen, gelöst und die Säure in einem ähnlichen Lösungsmittel zugegeben. Die Temperatur wird zwischen 0°C und 50°C gehalten. Das resultierende Salz fällt spontan aus oder kann aus der Lösung mit einem weniger polaren Lösungsmittel hervorgebracht werden.
  • Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Formel I können zu den entsprechenden freien Basen durch Behandlung mit mindestens einem stöchiometrischen Äquivalent einer geeigneten Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Ammoniak und dergleichen, umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Additionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es ist speziell herausgefunden worden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Adenosinrezeptorliganden sind und eine hohe Affinität für den Adenosin-A2A-Rezeptor und gute Selektivität für die A1- und A3-Rezeptoren besitzen.
  • Die Verbindungen wurden gemäß den hierin nachstehend angegebenen Tests untersucht.
  • Menschlicher Adenosin-A1-Rezeptor
  • Der menschliche Adenosin-A1-Rezeptor wurde rekombinant in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) unter Verwendung des Semliki-Forest-Virus-Expressionssystems exprimiert. Die Zellen wurden geerntet, zweimal durch Zentrifugation gewaschen, homogenisiert und erneut durch Zentrifugation gewaschen. Das fertig gewaschene Membranpellet wurde in einem Tris-Puffer (50 mM), enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 und 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (Puffer A), suspendiert. Der [3H]-DPCPX-Bindungsassay (([Propyl-3H]8-cyclopentyl-1,3-dipropylxanthin); 0,6 nM) wurde in 96-Lochplatten in Gegenwart von 2,5 μg Membranprotein, 0,5 mg Ysi-poly-1-lysin-SPA-Kugeln und 0,1 E Adenosindeaminase in einem Endvolumen von 200 μl Puffer A durchgeführt. Die nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung von Xanthinaminkongener (XAC; 2 μM) definiert. Die Verbindungen wurden bei 10 Konzentrationen von 10 μM bis 0,3 nM getestet. Alle Assays wurden in zweifacher Ausfertigung durchgeführt und mindestens zweimal wiederholt. Die Assayplatten wurden für 1 Stunde bei Raumtemperatur vor der Zentrifugation inkubiert, und dann wurde der gebundene Ligand unter Verwendung eines Packard-Topcount-Szintillationszählers bestimmt. Die IC50-Werte wurden unter Verwendung eines nicht-linearen Kurvenanpassungsprogramms berechnet und die Ki-Werte unter Verwendung der Cheng-Prussoff-Gleichung berechnet.
  • Menschlicher Adenosin-A2A-Rezeptor
  • Der menschliche Adenosin-A2A-Rezeptor wurde rekombinant in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) unter Verwendung des Semliki-Forest-Virus-Expressionssystems exprimiert. Die Zellen wurden geerntet, zweimal durch Zentrifugation gewaschen, homogenisiert und erneut durch Zentrifugation gewaschen. Das fertig gewaschene Membranpellet wurde in einem Tris-Puffer (50 mM), enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 und 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (Puffer A), suspendiert. Der [3H]-SCH-58261-Bindungsassay (Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1 nM) wurde in 96-Lochplatten in Gegenwart von 2,5 μg Membranprotein, 0,5 mg Ysi-poly-1-lysin-SPA-Kugeln und 0,1 E Adenosindeaminase in einem Endvolumen von 200 μl Puffer A durchgeführt. Die nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung von Xanthinaminkongener (XAC; 2 μM) definiert. Die Verbindungen wurden bei 10 Konzentrationen von 10 μM bis 0,3 nM getestet. Alle Assays wurden in zweifacher Ausfertigung durchgeführt und mindestens zweimal wiederholt. Die Assayplatten wurden für 1 Stunde bei Raumtemperatur vor der Zentrifugation inkubiert, und dann wurde der gebundene Ligand unter Verwendung eines Packard-Topcount-Szintillationszählers bestimmt. Die IC50-Werte wurden unter Verwendung eines nicht-linearen Kurvenanpassungsprogramms berechnet und die Ki-Werte unter Verwendung der Cheng-Prussoff-Gleichung berechnet.
  • Es wurde gezeigt, daß die Verbindungen der Formel I eine gute Affinität für den A2A-Rezeptor und eine hohe Selektivität für den A1- und A3-Rezeptor aufweisen. Der hA2 pKi der vorliegenden Verbindungen liegt in dem Bereich von 7,11 bis 9,38. Die bevorzugten Verbindungen zeigen einen hA2 pKi > 9,0.
    Beispiel Nr. hA2 (pKi) Selektivität für hA1
    5 8,84 1421
    6 8,88 1582
    14 8,92 1828
    15 9,02 1758
    16 9,08 1005
    17 9,17 3874
    18 9,01 7378
    29 8,97 2850
    30 9,05 6138
    31 8,91 2718
    32 9,19 5404
    33 9,15 1238
    34 9,38 4503
    36 9,27 1411
    37 9,14 10082
    39 8,97 674
    49 9,07 2319
    52 9,30 3141
    53 9,08 8832
  • Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I können als Medikamente, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch ebenso rektal, beispielsweise in Form von Zäpfchen, parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäuren oder ihre Salze und dergleichen können beispielsweise als Träger für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. In Abhängigkeit der Beschaffenheit des Wirkstoffes sind jedoch in dem Fall von weichen Gelatinekapseln normalerweise keine Träger erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Glycerol, Pflanzenöl und dergleichen. Geeignete Träger für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Präparate können außerdem Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenso noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon und einen therapeutisch inerten Träger enthalten, sind ebenso ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie es das Verfahren für ihre Herstellung ist, welches das Bringen von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen und, wenn gewünscht, einer oder mehreren anderen therapeutisch wertvollen Substanzen in eine galenische Verabreichungsform zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern umfaßt.
  • Gemäß der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Bekämpfung oder Vorbeugung von Krankheiten, die auf der Adenosinrezeptorantagonistenaktivität basieren, nützlich, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, Asthma, allergische Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfälle und Drogenmißbrauch. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Sedativa, muskelerschlaffende Mittel, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikrampfmittel und Kardioprotektiva und zur Herstellung von entsprechenden Medikamenten nützlich sein.
  • Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die die Krankheiten des zentralen Nervensystems, beispielsweise die Behandlung oder Vorbeugung von bestimmten depressiven Störungen, Neuroprotektion und Parkinson-Krankheit, umfassen.
  • Die Dosis kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich gemäß den einzelnen Erfordernissen in jedem speziellen Fall eingestellt. Bei der oralen Verabreichung kann die Dosis für Erwachsene von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg pro Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder der entsprechenden Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon variieren. Die tägliche Dosis kann als Einzeldosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden, und außerdem kann die obere Grenze ebenso überschritten werden, wenn dies angebracht ist. Tablettenformulierung (Naßgranulierung)
    Punkt Inhaltsstoffe mg/Tablette
    5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
    1. Verbindung der Formel I 5 25 100 500
    2. wasserfreie Lactose DTG 125 105 30 150
    3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
    4. mikrokristalline Cellulose 30 30 30 150
    5. Magnesiumstearat 1 1 1 1
    Gesamt 167 167 167 831
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
    • 2. Trocknen der Granulate bei 50°C.
    • 3. Führen der Granulate durch eine geeignete Mahlvorrichtung.
    • 4. Zugeben von Punkt 5 und Mischen für drei Minuten; Zusammenpressen auf einer geeigneten Presse.
  • Kapselformulierung
    Punkt Inhaltsstoffe mg/Kapsel
    5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
    1. Verbindung der Formel I 5 25 100 500
    2. wasserhaltige Lactose 159 123 148 ---
    3. Maisstärke 25 35 40 70
    4. Talk 10 15 10 25
    5. Magnesiumstearat 1 2 2 5
    Gesamt 200 200 300 600
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 Minuten.
    • 2. Zugeben der Punkte 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
    • 3. Füllen in eine geeignete Kapsel.
  • BEISPIELE
  • Die folgende Herstellung und die folgenden Beispiele stellen die Erfindung dar.
  • Beispiel 1
  • (±)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-methyl-isonicotinamid
  • a) [7-(5,6-Dihydro-[1,4]dioxin-2-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung aus 13,0 g (35,7 mmol) (7-Iod-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäuremethylester in 200 ml Dioxan wurden 20,1 g (53,6 mmol) Tributyl-(5,6-dihydro-[1,4]dioxin-2-yl)-stannan, 616 mg (1,07 mmol) Bis(dibenzylidenaceton)palladium, 1,33 g (5,71 mmol) Trifurylphosphin und 7,46 ml (53,6 mmol) Triethylamin zugegeben. Das Gemisch wurde bei 100°C für 16 h erhitzt und dann auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (1/4-1/2 Aceton/Hexan), gefolgt von Verreiben in Ether ergab 5,20 g (45%) [7-(5,6-Dihydro-[1,4]dioxin-2-yl)-4-meth oxy-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester als weißen Feststoff. ES-MS m/e (%): 323 (M + H+, 100).
  • b) (±)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung aus 4,90 g (15,2 mmol) [7-(5,6-Dihydro-[1,4]dioxin-2-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester in 250 ml Dioxan und 5 ml Essigsäure wurden 4,9 g 10% Palladium auf Aktivkohle zugegeben, und das Gemisch wurde dann für 24 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre von 10 bar gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert, mit Dioxan gewaschen, und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Verreibung in Aceton ergab 3,90 g (79%) (±)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäuremethylester als weißen Feststoff. ES-MS m/e (%): 325 (M + H+, 100).
  • c) (±)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,10 g (3,39 mmol) (±)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäuremethylester in 50 ml Dioxan und 50 ml Ethylenglycol wurden 100 ml einer 5 N wäss. Natriumhydroxidlösung zugegeben, und das Gemisch wurde bei 100°C für 16 h erhitzt. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Gemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Verreibung in Methanol ergab 0,66 g (73%) (±)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin als weißen Feststoff. ES-MS m/e (%): 267 (M + H+, 100).
  • d) (±)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-methyl-isonicotinamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 85 mg (0,49 mmol) 2-Methyl-isonicotinsäurehydrochlorid in 10 ml THF wurden 214 mg (0,56 mmol) HATU und 0,16 ml (0,94 mmol) N-Ethyldiisopropylamin zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur für 1 h fortgesetzt. 100 mg (0,38 mmol) (±)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin wurden dann zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur für 24 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in gesättigte, wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Verreibung in Ether ergab 95 mg (66%) (±)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-methyl-isonicotinamid als weißen Feststoff. ES-MS m/e (%): 386 (M + H+, 100).
  • In analoger Weise wurde:
  • Beispiel 2
  • (±)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-fluor-benzamid
    • aus 4-Fluor-benzoesäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (±)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin erhalten. ES-MS m/e (%): 389 (M + H+, 100).
  • Beispiel 3
  • (±)-N-(7-[1‚4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-morpholin-4-yl-isonicotinamid
  • a) (±)-2-Brom-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 296 mg (1,46 mmol) 2-Brom-isonicotinsäure in 10 ml THF wurden 642 mg (1,69 mmol) HATU und 0,29 ml (1,69 mmol) N-Ethyldiisopropylamin zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur für 1 h fortgesetzt. 300 mg (1,13 mmol) (±)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin wurden dann zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur für 24 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Verreibung in Ether ergab 370 mg (73%) (±)-2-Brom-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid als hellgelben Feststoff. ES-MS m/e (%): 452 (M{81Br} + H+, 100), 450 (M{79Br} + H+, 95).
  • b) (±)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-morpholin-4-yl-isonicotinamid
  • Eine gerührte Suspension aus 150 mg (0,33 mmol) (±)-2-Brom-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 217 mg (0,67 mmol) Caesiumcarbonat und einigen 2,6-Di-tert-butyl-p-cresol-Kristallen in 2,90 ml (3,33 mmol) Morpholin in einem dickwandigen Glasdruckrohr, ausgestattet mit einem Teflondeckel, wurde bei 140°C für 24 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Wasser gegossen. Das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashch romatographie (Ethylacetat), gefolgt von Verreiben in Ether ergab 65 mg (43%) (±)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-morpholin-4-yl-isonicotinamid als hellgelben Feststoff. ES-MS m/e (%): 457 (M + H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 1 wurde
  • Beispiel 4
  • (±)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-methoxy-isonicotinamid
    • aus 2-Methoxy-isonicotinsäurehydrochlorid, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (±)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin erhalten. ES-MS m/e (%): 402 (M + H+, 100).
  • Beispiel 5
  • (±)-2-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 180 mg (0,40 mmol) (±)-2-Brom-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid in 10 ml DMF wurden 298 mg (0,80 mmol) Tributyl-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-stannan, 34 mg (0,05 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, 63 mg (0,24 mmol) Triphenylphosphin, 136 mg (3,20 mmol) Lithiumchlorid und eine kleine Spatelspitze 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol zugegeben. Das Gemisch wurde bei 100°C für 24 h erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Ethylacetat) ergab 140 mg (77%) (±)-2-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid als gebrochen weißen Feststoff. ES-MS m/e (%): 454 (M + H+, 100).
  • Beispiel 6
  • (±)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-isonicotinamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 130 mg (0,29 mmol) (±)-2-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid in 10 ml Methanol und 10 ml Dichlormethan wurde eine Spatelspitze 10% Palladium auf Aktivkohle zugegeben, und das Gemisch wurde dann für 16 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (2/49/49 Methanol/Dichlormethan/Ethylacetat), gefolgt von Verreibung in Ether ergab 60 mg (46%) (±)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-isonicotinamid als weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 456 (M + H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 1 wurden
  • Beispiel 7
  • (±)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-isopropyl-isonicotinamid
    • aus 2-Isopropyl-isonicotinsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (±)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; ES-MS m/e (%): 414 (M + H+, 100);
  • Beispiel 8
  • (±)-2-tert-Butyl-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • aus 2-tert-Butyl-isonicotinsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (±)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; ES-MS m/e (%): 428 (M + H+, 100);
  • Beispiel 9
  • (±)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-phenyl-acetamid
    • aus Phenylessigsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (±)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; ES-MS m/e 385 (M + H+, 100);
  • Beispiel 10
  • (±)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-acetamid
    • aus (6-Methyl-pyridin-3-yl)-essigsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (±)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; ES-MS m/e (%): 400 (M + H+, 100);
  • Beispiel 11
  • (±)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-pyridin-2-yl-acetamid
    • aus 2-Pyridylessigsäurehydrochlorid, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (±)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; ES-MS m/e (%): 386 (M + H+, 100); erhalten.
  • Analog zu Beispiel 3 wurde
  • Beispiel 12
  • (±)-2-Azetidin-1-yl-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • aus (±)-2-Brom-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und Azetidin erhalten. ES-MS m/e (%): 427 (M + H+, 100).
  • Beispiel 13
  • (–)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-methoxy-isonicotinamid
  • und Beispiel 14
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-methoxy-isonicotinamid
  • 50 mg (±)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-methoxy-isonicotinamid wurden der Trennung durch chirale HPLC unterzogen (stationäre Phase: Chiralpak AD; Fließgeschwindigkeit: 1 ml min–1 bei 30 bar; Elutionsmittel: Ethanol/Heptan 1/4), wodurch 18 mg (–)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-methoxy-isonicotinamid mit HPLC Rt = 22,5 min, [α]D 20 = –31,6° (c = 0,81, CHCl3), ES-MS m/e (%): 402 (M + H+, 100) und 18 mg (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-methoxy-isonicotinamid mit HPLC Rt = 32,2 min, [α]D 20 = +27,1° (c = 1,02, CHCl3), ES-MS m/e (%): 402 (M + H+, 100) erhalten wurden.
  • Beispiel 15
  • (+)-N-(7-[1‚4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-methyl-isonicotinamid
  • a) [7-(5,6-Dihydro-[1,4]dioxin-2-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäureethylester
  • Zu einer gerührten Lösung aus 5,0 g (13,2 mmol) (7-Iod-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäureethylester in 60 ml Dioxan wurden 6,94 g (18,5 mmol) Tributyl-(5,6-dihydro-[1,4]dioxin-2-yl)-stannan, 456 mg (0,79 mmol) Bis(dibenzylidenaceton)palladium und 491 mg (2,12 mmol) Trifurylphosphin zugegeben. Das Gemisch wurde bei 100°C für 3 h erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (5/95 Aceton/Dichlormethan) ergab 4,00 g (90%) [7-(5,6-Dihydro-[1,4]dioxin-2-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäureethylester als hellgelben Schaum. ES-MS m/e (%): 337 (M + H+, 100).
  • b) (±)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäureethylester
  • Zu einer gerührten Lösung aus 12,0 g (35,7 mmol) [7-(5,6-Dihydro-[1,4]dioxin-2-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäureethylester in 600 ml Dioxan und 12 ml Essigsäure wurden 12 g 10% Palladium auf Aktivkohle zugegeben, und das Gemisch wurde dann für 48 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatomsphäre von 10 bar gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert, mit Dioxan gewaschen und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (1/1 Aceton/Dichlormethan), gefolgt von Verreibung in Ether und Hexan ergab 7,50 g (62%) (±)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäureethylester als weißen Feststoff. ES-MS m/e (%): 339 (M + H+, 100).
  • c) (+)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäureethylester
  • 9,00 g (±)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäureethylester wurden der Trennung durch chirale HPLC unterzogen, wobei 1,00 g Verbindung pro chromatographischem Durchlauf injiziert wurde (stationäre Phase: Chiralpak AD; Fließgeschwindigkeit: 35 ml min–1 bei 17 bar; Elutionsmittel: Ethanol/Heptan 15/85), wodurch 3,30 g (+)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäureethylester mit HPLC Rt = 150 min, [α]D 20 = +24,4° (c = 0,82, CHCl3), ES-MS m/e (%): 339 (M + H+, 100) und 3,10 g (–)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäureethylester mit HPLC Rt = 220 min, [α]D 20 = –22,2° (c = 1,00, CHCl3), ES-MS m/e (%): 339 (M + H+, 100) erhalten wurden.
  • d) (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3,30 g (9,75 mmol) (+)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäureethylester in 200 ml Dioxan und 20 ml Ethylenglycol wurden 200 ml einer 2 N wäss. Kaliumhydroxidlösung zugegeben, und das Gemisch wurde bei 100°C für 2 Tage erhitzt. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Gemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (1/9 Aceton/Dichlormethan), gefolgt von Verreibung in Ethylacetat ergab 2,18 g (84%) (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin als einen gebrochen weißen Feststoff. [α]D 20 = +28,2° (c = 0,92, CHCl3), ES-MS m/e (%): 267 (M + H+, 100).
  • e) (+)-N-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-methyl-isonicotinamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 85 mg (0,49 mmol) 2-Methyl-isonicotinsäurehydrochlorid in 10 ml THF wurden 214 mg (0,56 mmol) HATU und 0,16 ml (0,94 mmol) N-Ethyldiisopropylamin zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur für 2 h fortgesetzt. 100 mg (0,38 mmol) (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin wurde dann zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur für 16 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Aceton), gefolgt von Verreibung in Ether ergab 100 mg (69%) (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-methyl-isonicotinamid als weißen Feststoff. [α]D 20 = +43,8° (c = 1,04, CHCl3), ES-MS m/e (%): 386 (M + H+, 100).
  • In analoger Weise wurde:
  • Beispiel 16
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-fluor-benzamid
    • aus 4-Fluor-benzoesäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin erhalten. [α]D 20 = +13,3° (c = 0,32, DMSO), ES-MS m/e (%): 389 (M + H+, 100).
  • Beispiel 17
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-morpholin-4-yl-isonicotinamid
  • a) (+)-2-Brom-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 789 mg (3,91 mmol) 2-Brom-isonicotinsäure in 50 ml THF wurden 1,71 g (4,51 mmol) HATU und 1,29 ml (7,51 mmol) N-Ethyldiisopropylamin zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur für 2 h fortgesetzt. 800 mg (3,00 mmol) (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin wurden dann zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur für 24 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Aceton), gefolgt von Verreibung in Ether ergab 1,35 g (99%) (+)-2-Brom-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid als hellgelben Feststoff. [α]D 20 = +12,9° (c = 0,76, CHCl3), ES-MS m/e (%): 452 (M{81Br} + H+, 95), 450 (M{79Br} + H+, 100).
  • b) (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-morpholin-4-yl-isonicotinamid
  • Eine gerührte Suspension aus 100 mg (0,22 mmol) (+)-2-Brom-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 145 mg (0,44 mmol) Caesiumcarbonat und einigen 2,6-Di-tert-butyl-p-cresol-Kristallen in 0,39 ml (4,44 mmol) Morpholin in einem dickwandigen Glasdruckrohr, ausgestattet mit einem Teflondeckel, wurde bei 100°C für 16 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (1/1 Aceton/Hexan), gefolgt von Verreibung in Ether ergab 35 mg (35%) (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-morpholin-4-yl-isonicotinamid als weißen Feststoff. [α]D 20 = +63,7° (c = 0,63, CHCl3), ES-MS m/e (%): 457 (M + H+, 100).
  • In analoger Weise wurde:
  • Beispiel 18
  • (+)-2-Azetidin-1-yl-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • aus (+)-2-Brom-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und Azetidin erhalten. [α]D 20 = +25,5° (c = 0,26, CHCl3), ES-MS m/e (%): 427 (M + H+, 100).
  • Beispiel 19
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-morpholin-4-ylmethyl-isonicotinamid
  • a) (+)-2-Chlormethyl-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 503 mg (2,93 mmol) 2-Chlormethyl-isonicotinsäure in 50 ml THF wurden 1,28 g (3,38 mmol) HATU und 0,96 ml (5,63 mmol) N-Ethyldiisopropylamin zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur für 2 h fortgesetzt. 600 mg (2,25 mmol) (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin wurden dann zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur für 24 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Aceton), gefolgt von Verreibung in Ether ergab 450 mg (48%) (+)-2-Chlormethyl-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid als hellgelben Feststoff. [α]D 20 = +12,1° (c = 0,41, CHCl3), ES-MS m/e (%): 422 (M{37Cl} + H+, 35), 420 (M{35Cl} + H+, 100).
  • b) (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-morpholin-4-ylmethyl-isonicotinamid
  • Eine Suspension aus 100 mg (0,24 mmol) (+)-2-Chlormethyl-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 155 mg (0,48 mmol) Caesiumcarbonat und 0,42 ml (4,76 mmol) Morpholin wurde bei Raumtemperatur für 10 min mit Ultraschall behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (1/1 Aceton/Hexan), gefolgt von Verreibung in Ether und Hexan ergab 70 mg (62%) (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-morpholin-4-ylmethyl-isonico tinamid als gebrochen weißen Feststoff. [α]D 20 = +89,2° (c = 0,49, CHCl3), ES-MS m/e (%): 471 (M + H+, 100).
  • In analoger Weise wurden:
  • Beispiel 20
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-isonicotinamid
    • aus (+)-2-Chlormethyl-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und Pyrrolidin; [α]D 20 = +43,0° (c = 0,71, CHCl3), ES-MS m/e (%): 455 (M + H+, 100);
  • Beispiel 21
  • (+)-2-Diethylaminomethyl-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • aus (+)-2-Chlormethyl-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und Diethylamin; [α]D 20 = +48,9° (c = 1,02, CHCl3), ES-MS m/e (%): 457 (M + H+, 100);
  • Beispiel 22
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-{[(2-methoxy-ethyl)-methylamino]-methyl}-isonicotinamid
    • aus (+)-2-Chlormethyl-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und N-(2-Methoxyethyl)methylamin; [α]D 20 = +58,7° (c = 1,01, CHCl3), ES-MS m/e (%): 473 (M + H+, 100); erhalten.
  • Beispiel 23
  • (+)-cis-3-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-1-(4-hydroxy-cyclohexyl)-1-methyl-harnstoff
  • a) (+)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäurephenylester
  • Zu einer gerührten Suspension aus 450 mg (1,69 mmol) (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin und 0,41 ml (5,07 mmol) Pyridin in 10 ml Dichlormethan bei 0°C wurden 0,28 ml (2,20 mmol) Phenylchlorformiat zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur für 16 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (1/1 Aceton/Heptan) gefolgt von Verreibung in Ether und Hexan ergab 630 mg (96%) (+)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäurephenylester als weißen Feststoff. [α]D 20 = +13,6° (c = 0,32, CHCl3), ES-MS m/e (%): 387 (M + H+, 100).
  • b) (+)-cis-3-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-1-(4-hydroxy-cyclohexyl)-1-methyl-harnstoff
  • Zu einer gerührten Lösung aus 100 mg (0,26 mmol) (+)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäurephenylester und 0,06 ml (0,78 mmol) Pyridin in 5 ml Chloroform bei Raumtemperatur wurden 47 mg (0,36 mmol) cis-4-Methylamino-cyclohexanol zugegeben und das Rühren bei 50°C für 16 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (1/1 Aceton/Heptan, dann Aceton), gefolgt von Verreibung in Ether und Hexan ergab 75 mg (69%) (+)-cis-3-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-1-(4-hydroxy-cyclohexyl)-1-methyl-harnstoff als weißen Feststoff. [α]D 20 = +18,8° (c = 1,07, CHCl3), ES-MS m/e (%): 422 (M + H+, 100).
  • In analoger Weise wurden:
  • Beispiel 24
  • (+)-trans-3-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-1-(4-hydroxy-cyclohexyl)-1-methyl-harnstoff
    • aus (+)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäurephenylester mit trans-4-Methylamino-cyclohexanol und Pyridin in Chloroform; [α]D 20 = +20,5° (c = 1,02, CHCl3), ES-MS m/e (%): 422 (M + H+, 100);
  • Beispiel 25
  • (+)-4-Hydroxy-piperidin-1-carbonsäure(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
    • aus (+)-(7-[1‚4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäurephenylester mit 4-Hydroxypiperidin und Pyridin in Chloroform; [α]D 20 = +29,4° (c = 1,01, CHCl3), ES-MS m/e (%): 394 (M + H+, 100);
  • Beispiel 26
  • (+)-Morpholin-4-carbonsäure(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
    • aus (+)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäurephenylester mit Morpholin und Pyridin in Chloroform; [α]D 20 = +43,1° (c = 1,05, CHCl3), ES-MS m/e (%): 380 (M + H+, 100); erhalten.
  • Beispiel 27
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-ethoxymethyl-isonicotinamid
  • Zu einer Lösung aus 50 mg (0,12 mmol) (+)-2-Chlormethyl-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid in 2 ml Ethanol wurden 1,32 ml (3,57 mmol) Natriumethylatlösung (2,71-M-Lösung in Ethanol) zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur für 2 h mit Ultraschall behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Wasser gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (1/1 Aceton/Heptan), gefolgt von Verreibung in Ether ergab 35 mg (68%) (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy- benzothiazol-2-yl)-2-ethoxymethyl-isonicotinamid als gebrochen weißen Feststoff. [α]D 20 = +60,7° (c = 0,94, CHCl3), ES-MS m/e (%): 430 (M + H+, 100).
  • In analoger Weise wurde:
  • Beispiel 28
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-methoxymethyl-isonicotinamid
    • aus (+)-2-Chlormethyl-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Natriummethylat in Methanol erhalten. [α]D 20 = +65,1° (c = 0,55, CHCl3), ES-MS m/e (%): 416 (M + H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 17 wurden
  • Beispiel 29
  • (+)-4-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4'-carbonsäure(7-[1‚4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
    • aus (+)-2-Brom-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 4-Hydroxypiperidin in DMF; [α]D 20 = ±16,1° (c = 0,35, DMSO), ES-MS m/e (%): 471 (M + H+, 100);
  • Beispiel 30
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(3-fluor-azetidin-1-yl)-isonicotinamid
    • aus (+)-2-Brom-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 3-Fluor-azetidinhydrochlorid in DMF; [α]D 20 = +19,7° (c = 0,17, CHCl3), ES-MS m/e (%): 445 (M + H+, 100);
  • Beispiel 31
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(3-ethoxy-azetidin-1-yl)-isonicotinamid
    • aus (+)-2-Brom-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 3-Ethoxy-azetidinhydrochlorid in DMF; [α]D 20 = +44,3° (c = 0,57, CHCl3), ES-MS m/e (%): 471 (M + H+, 100);
  • Beispiel 32
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(3-methoxy-azetidin-1-yl)-isonicotinamid
    • aus (+)-2-Brom-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 3-Methoxy-azetidinhydrochlorid in DMF; [α]D 20 = +42,5° (c = 0,44, CHCl3), ES-MS m/e (%): 457 (M + H+, 100); erhalten.
  • Analog zu Beispiel 15 wurden
  • Beispiel 33
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-methoxy-benzamid
    • aus para-Anissäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +28,2° (c = 0,33, CHCl3), ES-MS m/e (%): 401 (M + H+, 100);
  • Beispiel 34
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-methyl-benzamid
    • aus para-Toluylsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +35,1° (c = 0,84, CHCl3), ES-MS m/e (%): 385 (M + H+, 100);
  • Beispiel 35
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2,4-dimethyl-benzamid
    • aus 2,4-Dimethylbenzoesäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +17,4° (c = 0,77, CHCl3), ES-MS m/e (%): 399 (M + H+, 100);
  • Beispiel 36
  • (+)-Benzo[1,3]dioxol-5-carbonsäure(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
    • aus Piperonylsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +25,7° (c = 0,86, CHCl3), ES-MS m/e (%): 415 (M + H+, 100);
  • Beispiel 37
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-3-methoxy-benzamid
    • aus 3-Methoxybenzoesäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +24,3° (c = 0,79, CHCl3), ES-MS m/e (%): 401 (M + H+, 100);
  • Beispiel 38
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-3-methyl-benzamid
    • aus meta-Toluylsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +17,7° (c = 0,79, CHCl3), ES-MS m/e (%): 385 (M + H+, 100);
  • Beispiel 39
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-3-fluor-benzamid
    • aus 3-Fluorbenzoesäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +31,0° (c = 0,70, CHCl3), ES-MS m/e (%): 389 (M + H+, 100);
  • Beispiel 40
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-3,4-dimethoxy-benzamid
    • aus 3,4-Dimethoxybenzoesäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +33,4° (c = 0,53, CHCl3), ES-MS m/e (%): 431 (M + H+, 100);
  • Beispiel 41
  • (+)-3-Dimethylamino-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-benzamid
    • aus 3-Dimethylaminobenzoesäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +18,7° (c = 1,06, CHCl3), ES-MS m/e (%): 414 (M + H+, 100);
  • Beispiel 42
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-3-methoxy-4-methyl-benzamid
    • aus 3-Methoxy-4-methylbenzoesäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +23,0° (c = 1,03, CHCl3), ES-MS m/e (%): 415 (M + H+, 100);
  • Beispiel 43
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-fluor-benzamid
    • aus 2-Fluorbenzoesäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +20,0° (c = 1,00, CHCl3), ES-MS m/e (%): 389 (M + H+, 100);
  • Beispiel 44
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2,4-difluor-benzamid
    • aus 2,4-Difluorbenzoesäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +19,4° (c = 1,00, CHCl3), ES-MS m/e (%): 407 (M + H+, 100);
  • Beispiel 45
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-fluor-4-methoxy-benzamid
    • aus 2-Fluor-4-methoxybenzoesäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +19,4° (c = 1,02, CHCl3), ES-MS m/e (%): 419 (M + H+, 100);
  • Beispiel 46
  • (+)-4-Dimethylamino-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-benzamid
    • aus 4-Dimethylaminobenzoesäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +22,6° (c = 0,45, CHCl3), ES-MS m/e (%): 414 (M + H+, 100);
  • Beispiel 47
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-ethoxy-isonicotinamid
    • aus 2-Ethoxy-isonicotinsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +31,7° (c = 0,61, CHCl3), ES-MS m/e (%): 416 (M + H+, 100);
  • Beispiel 48
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-methoxy-2-methyl-benzamid
    • aus 4-Methoxy-2-methylbenzoesäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +19,7° (c = 0,62, CHCl3), ES-MS m/e (%): 415 (M + H+, 100); erhalten.
  • Analog zu Beispiel 17 wurde
  • Beispiel 49
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-isonicotinamid
    • aus (+)-2-Brom-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und Azetidin-3-olhydrochlorid in NMP erhalten. [α]D 20 = +12,2° (c = 0,51, DMSO), ES-MS m/e (%): 443 (M + H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 15 wurden
  • Beispiel 50
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2,3-dimethyl-benzamid
    • aus 2,3-Dimethylbenzoesäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +16,4° (c = 0,46, CHCl3), ES-MS m/e (%): 399 (M + H+, 100);
  • Beispiel 51
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2,4-dimethoxy-benzamid
    • aus 2,4-Dimethoxybenzoesäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +21,7° (c = 0,50, CHCl3), ES-MS m/e (%): 431 (M +H+, 100); erhalten.
  • Beispiel 52
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-isonicotinamid
  • Zu einer Lösung aus 437 mg (3,33 mmol) N-(2-Hydroxyethyl)morpholin und 20 mg (0,09 mmol) 2,6-Di-tert-butyl-para-cresol in 5 ml Dioxan und 1 ml DMF wurden portionsweise 194 mg (4,44 mmol) Natriumhydrid (55%ige Dispersion in Öl) zugegeben und das Gemisch bei 50°C für 30 min erhitzt. 200 mg (0,44 mmol) (+)-2-Brom-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid wurden dann zugegeben und das Gemisch bei 80°C für 16 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Wasser gegossen und drei mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (5/95 Methanol/Ethylacetat), gefolgt von Verreibung in Ether und Hexan ergab 160 mg (72%) (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-isonicotinamid als weißen Feststoff. [α]D 20 = +51,2° (c = 1,04, CHCl3), ES-MS m/e (%): 501 (M + H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 15 wurden
  • Beispiel 53
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-5-methoxy-nicotinamid
    • aus 5-Methoxy-nicotinsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +5,8° (c = 0,10, DMSO), ES-MS m/e (%): 402 (M + H+, 100);
  • Beispiel 54
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-phenyl-acetamid
    • aus Phenylessigsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +22,7° (c = 1,04, CHCl3), ES-MS m/e (%): 385 (M + H+, 100);
  • Beispiel 55
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-methoxy-acetamid
    • aus Methoxyessigsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +24,9° (c = 1,05, CHCl3), ES-MS m/e (%): 339 (M + H+, 100);
  • Beispiel 56
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-3-methoxy-propionamid
    • aus 3-Methoxypropionsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +24,4° (c = 1,02, CHCl3), ES-MS m/e (%): 353 (M + H+, 100);
  • Beispiel 57
  • (+)-2-Cyclohexyl-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-acetamid
    • aus Cyclohexylessigsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +19,3° (c = 1,02, CHCl3), ES-MS m/e (%): 391 (M + H+, 100); erhalten.
  • Analog zu Beispiel 52 wurden
  • Beispiel 58
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-isonicotinamid
    • aus (+)-2-Brom-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid-natriumhydrid und 2,2,2-Trifluorethanol in Dioxan und DMF; [α]D 20 = +11,3° (c = 0,11, CHCl3), ES-MS m/e (%): 470 (M + H+, 100);
  • Beispiel 59
  • (+)-2-Cyclopropylmethoxy-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • aus (+)-2-Brom-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid-natriumhydrid und Hydroxymethylcyclopropan in Dioxan und DMF; [α]D 20 = +39,2° (c = 1,02, CHCl3), ES-MS m/e (%): 442 (M + H+, 100);
  • Beispiel 60
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-isonicotinamid
    • aus (+)-2-Brom-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid-natriumhydrid und Tetrahydro-2H-pyranol-4-ol in Dioxan und DMF; [α]D 20 = +12,4° (c = 0,11, CHCl3), ES-MS m/e (%): 472 (M + H+, 100);
  • Beispiel 61
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(2-methoxy-ethoxy)-isonicotin amid
    • aus (+)-2-Brom-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid-natriumhydrid und 2-Methoxyethanol in Dioxan und DMF; [α]D 20 = +17,6° (c = 0,15, CHCl3), ES-MS m/e (%): 446 (M + H+, 100); erhalten.
  • Analog zu Beispiel 15 wurden
  • Beispiel 62
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamid
    • aus Tetrahydropyran-4-yl-essigsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +24,1° (c = 1,07, CHCl3), ES-MS m/e (%): 393 (M + H+, 100);
  • Beispiel 63
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-pyridin-2-yl-acetamid
    • aus 2-Pyridylessigsäurehydrochlorid, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +26,8° (c = 0,51, CHCl3), ES-MS m/e (%): 386 (M + H+, 100);
  • Beispiel 64
  • (+)-Cyclohexancarbonsäure(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
    • aus Cyclohexancarbonsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +19,2° (c = 1,05, CHCl3), ES-MS m/e (%): 377 (M + H+, 100);
  • Beispiel 65
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(2-methoxy-ethoxymethyl)-iso nicotinamid
    • aus 2-(2-Methoxy-ethoxymethyl)-isonicotinsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +69,2° (c = 1,04, CHCl3), ES-MS m/e (%): 460 (M + H+, 100);
  • Beispiel 66
  • (+)-2-Cyclopropylmethoxymethyl-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-iso nicotinamid
    • aus 2-Cyclopropylmethoxymethyl-isonicotinsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +6,7° (c = 1,04, CHCl3), ES-MS m/e (%): 456 (M + H+, 100);
  • Beispiel 67
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(2,2,2-trifluor-ethoxymethyl)-iso nicotinamid
    • aus 2-(2,2,2-Trifluor-ethoxymethyl)-isonicotinsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +121,3° (c = 1,05, CHCl3), ES-MS m/e (%): 484 (M + H+, 100);
  • Beispiel 68
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy methyl)-isonicotinamid
    • aus 2-(Tetrahydro-pyran-4-yloxymethyl)-isonicotinsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +84,9° (c = 1,05, CHCl3), ES-MS m/e (%): 486 (M + H+, 100);
  • Beispiel 69
  • (+)-6-Methoxy-pyridin-2-carbonsäure(7-[1‚4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)- amid
    • aus 6-Methoxy-2-pyridincarbonsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +20,3° (c = 1,08, CHCl3), ES-MS m/e (%): 402 (M + H+, 100);
  • Beispiel 70
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-[2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-eth oxy]-isonicotinamid
    • aus 2-[2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-isonicotinsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl-amin; [α]D 20 = +57,3° (c = 1,03, CHCl3), ES-MS m/e (%): 499 (M + H+, 100);
  • Beispiel 71
  • (+)-N-(7-[1‚4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-[2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethoxymethyl]-isonicotinamid
    • aus 2-[2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethoxymethyl]-isonicotinsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +84,1° (c = 1,02, CHCl3), ES-MS m/e (%): 513 (M + H+, 100);
  • Beispiel 72
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-N',N'-dimethyl-succinamid
    • aus N,N-Dimethylsuccinamidsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +21,9° (c = 1,04, CHCl3), ES-MS m/e (%): 394 (M + H+, 100);
  • Beispiel 73
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propionamid
    • aus 2-Oxo-1-pyrrolidinpropionsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +21,5° (c = 1,05, CHCl3), ES-MS m/e (%): 406 (M + H+, 100);
  • Beispiel 74
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-acetamid
    • aus (6-Methyl-pyridin-3-yl)-essigsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +22,8° (c = 1,06, CHCl3), ES-MS m/e (%): 400 (M + H+, 100);
  • Beispiel 75
  • (+)-4-Dimethylamino-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-butyramid
    • aus 4-(Dimethylamino)buttersäurehydrochlorid, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin; [α]D 20 = +24,2° (c = 0,53, CHCl3), ES-MS m/e (%): 380 (M + H+, 100); erhalten.
  • Analog zu Beispiel 23 wurden
  • Beispiel 76
  • (–)-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-5-carbonsäure(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
    • aus (+)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäurephenylester mit (1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptantrifluoracetat und Pyridin in Chloroform; [α]D 20 = –11,9° (c = 0,51, CHCl3), ES-MS m/e (%): 392 (M + H+, 100);
  • Beispiel 77
  • (+)-4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-carbonsäure(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
    • aus (+)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäurephenylester mit 4-Methyl-piperidin-4-ol und Pyridin in Chloroform; [α]D 20 = +25,2° (c = 1,07, CHCl3), ES-MS m/e (%): 408 (M + H+, 100);
  • Beispiel 78
  • (+)-4-Hydroxymethyl-piperidin-1-carbonsäure(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
    • aus (+)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäurephenylester mit Piperidin-4-yl-methanol und Pyridin in Chloroform; [α]D 20 = +22,4° (c = 1,04, CHCl3), ES-MS m/e (%): 408 (M + H+, 100); erhalten.
  • Analog zu Beispiel 15 wurde
  • Beispiel 79
  • (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-morpholin-4-yl-acetamid
    • aus Morpholin-4-yl-essigsäure, HATU und N-Ethyldiisopropylamin in THF, dann Behandlung mit (+)-7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin erhalten. [α]D 20 = +18,8° (c = 1,04, CHCl3), ES-MS m/e (%): 394 (M + H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 23 wurden
  • Beispiel 80
  • (+)-cis-3-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-1-(4-hydroxy-4-methyl-cyclo hexyl)-1-methyl-harnstoff
    • aus (+)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäurephenylester mit cis-1-Methyl-4-methylamino-cyclohexanol und N-Ethyldiisopropylamin in Chloroform; [α]D 20 = +19,2° (c = 1,05, CHCl3), ES-MS m/e (%): 436 (M + H+, 100);
  • Beispiel 81
  • (+)-1-Oxa-8-aza-spiro[4.5]decan-8-carbonsäure(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol- 2-yl)-amid
    • aus (+)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamisäurephenylester mit 1-Oxa-8-aza-spiro[4.5]decantrifluoracetat und N-Ethyldiisopropylamin in Chloroform; [α]D 20 = +25,8° (c = 1,01, CHCl3), ES-MS m/e (%): 434 (M + H+, 100);
  • Beispiel 82
  • (+)-4-Methoxymethyl-piperidin-1-carbonsäure(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol- 2-yl)-amid
    • aus (+)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäurephenylester mit 4-Methoxymethyl-piperidintrifluoracetat und N-Ethyldiisopropylamin in Chloroform; [α]D 20 = +23,0° (c = 1,04, CHCl3), ES-MS m/e (%): 422 (M + H+, 100);
  • Beispiel 83
  • (+)-4-Hydroxymethyl-4-methyl-piperidin-1-carbonsäure(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid
    • aus (+)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäurephenylester mit (4-Methyl-piperidin-4-yl)-methanoltrifluoracetat und N-Ethyldiisopropylamin in Chloroform; [α]D 20 = +24,1° (c = 1,02, CHCl3), ES-MS m/e (%): 422 (M + H+, 100);
  • Beispiel 84
  • (+)-4-Methoxymethyl-4-methyl-piperidin-1-carbonsäure(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy- benzothiazol-2-yl)-amid
    • aus (+)-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäurephenylester mit 4-Methoxymethyl-4-methyl-piperidintrifluoracetat und N-Ethyldiisopropylamin in Chloroform; [α]D 20 = +21,9° (c = 0,70, CHCl3), ES-MS m/e (%): 436 (M + H+, 100); erhalten.

Claims (23)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00530001
    worin R1 (RS)-[1,4]Dioxan-2-yl- oder (R)-[1,4]Dioxan-2-yl- oder (S)-[1,4]Dioxan-2-yl- ist; R2 a) -(CH2)n-Pyridin-2-, -3- oder -4-yl, unsubstituiert oder substituiert durch -C1-6-Alkyl, -(CH2)m-O-C1-6-Alkyl, -(CH2)mNR'R'', -(CH2)m-Morpholinyl, -(CH2)m-Pyrrolidin-1-yl, -(CH2)m-Piperidin-1-yl, unsubstituiert oder substituiert durch Hydroxy, -(CH2)m-O-(CH2)o-CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-Cycloalkyl, -(CH2)m-O-(CH2)o-O-C1-6-Alkyl, -(CH2)m-O-(CH2)o-2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, -(CH2)m-O-Tetrahydropyran-4-yl, -(CH2)m-O-(CH2)o-Morpholinyl, -Di- oder Tetrahydropyran-4-yl oder -Azetidin-1-yl, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, C1-6-Alkoxy oder Hydroxy, ist; oder b) -(CH2)n-Piperidin-1-yl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch -Hydroxy, -Hydroxy-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkyl oder -(CH2)m-O-C1-6-Alkyl, ist; oder c) -(CH2)n-Phenyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch -Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy oder -(CH2)n-NR'R'', ist; oder d) -Benzo[1.3]dioxol-5-yl oder -(CH2)n-Morpholinyl oder -(CH2)n-Tetrahydropyran-4-yl oder -(CH2)n-O-C1-6-Alkyl oder -(CH2)n-Cycloalkyl oder -(CH2)n-C(O)-NR'R'' oder -(CH2)n-2-Oxo-pyrrolidin-1-yl oder -(CH2)nNR'R'' oder -2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-5-yl oder -1-Oxa-8-aza-spiro[4.5]decan-8-yl ist; und R' und R'' unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, -(CH2)o-O-C1-6-Alkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert durch Hydroxy oder C1-6-Alkyl, sind; und n 0, 1, 2 oder 3 ist; m 0 oder 1 ist und o 1 oder 2 ist; und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1
    Figure 00550001
    worin R1 (RS)-[1,4]Dioxan-2-yl- oder (R)-[1,4]Dioxan-2-yl- oder (S)-[1,4]Dioxan-2-yl- ist; R2 a) -(CH2)n-Pyridin-2-, -3- oder -4-yl, unsubstituiert oder substituiert durch -C1-6-Alkyl, -(CH2)m-O-C1-6-Alkyl, -(CH2)mNR'R'', -(CH2)m-Morpholinyl, -(CH2)m-Pyrrolidin-1-yl, -(CH2)m-Piperidin-1-yl, unsubstituiert oder substituiert durch Hydroxy, -(CH2)m-O-(CH2)o-CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-Cycloalkyl, -(CH2)m-O-(CH2)o-O-C1-6-Alkyl, -(CH2)m-O-(CH2)o-2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, -(CH2)m-O-Tetrahydropyran-4-yl, -(CH2)m-O-(CH2)o-Morpholinyl, -Di- oder Tetrahydropyran-4-yl oder -Azetidin-1-yl, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, C1-6-Alkoxy oder Hydroxy, ist; oder b) -(CH2)-Piperidin-1-yl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch -Hydroxy, -Hydroxy-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkyl oder -(CH2)m-O-C1-6-Alkyl, ist; oder c) -(CH2)n-Phenyl, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch -Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy oder -(CH2)n-NR'R'', ist; oder d) -Benzo[1.3]dioxol-5-yl oder -(CH2)n-Morpholinyl oder -(CH2)n-Tetrahydropyran-4-yl oder -(CH2)n-O-C1-6-Alkyl oder -(CH2)n-Cycloalkyl oder -(CH2)n-C(O)-NR'R'' oder -(CH2)n-2-Oxo-pyrrolidin-1-yl oder -(CH2)nNR'R'' oder -2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-5-yl oder -1-Oxa-8-aza-spiro[4.5]decan-8-yl ist; und R' und R'' unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, -(CH2)o-O-C1-6-Alkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, sind; und n 0, 1, 2 oder 3 ist; m 0 oder 1 ist und o 1 oder 2 ist; und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei R2 substituiertes -(CH2)n-Pyridin-4-yl ist.
  4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 3, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Methyl, Morpholinyl, Azetidin-1-yl, 3-Fluor-azetidin-1-yl, 3-Methoxy-azetidin-1-yl, 3-Hydroxy-azetidin-1-yl oder -O-(CH2)2-Morpholinyl.
  5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 4, wobei die Verbindungen: (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-methyl-isonicotinamid, (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-morpholin-4-yl-isonicotinamid, (+)-2-Azetidin-1-yl-N-(7-[1,4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(3-fluor-azetidin-1-yl)-isonicotinamid, (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(3-methoxy-azetidin-1-yl)-isonicotinamid, (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-isonicotinamid oder (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-isonicotinamid sind.
  6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei R2 substituiertes -(CH2)n-Pyridin-3-yl ist.
  7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 6, wobei der Substituent Methoxy ist.
  8. Verbindung der Formel I nach Anspruch 7, wobei die Verbindung (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-5-methoxy-nicotinamid ist.
  9. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei R2 substituiertes -(CH2)n-Pyridin-2-yl ist.
  10. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei R2 unsubstituiertes -(CH2)n-Pyridin-2-, -3- oder -4-yl ist.
  11. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei R2 mono- oder disubstituiertes -(CH2)n-Phenyl ist.
  12. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 11, wobei die Substituenten Fluor, Mono- oder Dimethoxy oder Methyl sind.
  13. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 12, wobei die Verbindungen (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-fluor-benzamid, (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-methoxy-benzamid, (+)-N-(7-[1‚4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-methyl-benzamid oder (+)-N-(7-[1,4]Dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-3-methoxy-benzamid sind.
  14. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei R2 unsubstituiertes -(CH2)n-Phenyl ist.
  15. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei R2 Benzo[1.3]dioxol-5-yl ist.
  16. Verbindung der Formel I nach Anspruch 15, wobei die Verbindung (+)-Benzo[1,3]dioxol-5-carbonsäure(7-[1‚4]dioxan-2-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid ist.
  17. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei R2 -(CH2)n-Morpholinyl, -(CH2)n-Tetrahydropyran-4-yl, -(CH2)n-O-C1-6-Alkyl, -(CH2)n-Cycloalkyl, -(CH2)n-C(O)-NR'R'', -(CH2)n-2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, -(CH2)nNR'R'', -2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-5-yl oder -1-Oxa-8-aza-spiro[4.5]decan-8-yl ist, n 0, 1, 2 oder 3 ist und R' und R'' wie in Anspruch 1 beschrieben sind.
  18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in den Ansprüchen 1-17 definiert, wobei das Verfahren a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00580001
    mit einer Verbindung der Formel ClC(O)R2/Base (6)oder mit einer Verbindung der Formel HOC(O)R2/HATU/Base (7)zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00580002
    worin R1 wie oben definiert ist, oder b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00590001
    mit einer Verbindung der Formel HR2/Base (9)zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00590002
    worin R1 wie oben definiert ist, oder c) das Trennen einer racemischen Verbindung der Formel I in ihre (R)- und (S)-Enantiomere, oder d) das Modifizieren des Substituenten R2 innerhalb der oben angegebenen Definitionen, und gegebenenfalls Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze umfaßt.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 18 oder ein äquivalentes Verfahren.
  20. Medikament, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 und pharmazeutisch akzeptable Bindemittel.
  21. Medikament nach Anspruch 20 zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Adenosinrezeptor verbunden sind.
  22. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung im medizinischen Bereich.
  23. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung von entsprechenden Medikamenten zur Behandlung von Alzheimerkrankheit, Parkinsonkrankheit, Huntingtonkrankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, ADHD, Atemnot, Depression, Arzneimittelabhängigkeit, Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfällen, Substanzmißbrauch und zur Verwendung als Sedativa, Muskelrelaxanzien, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikonvulsiva und Kardioprotektiva.
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