CN100447140C - 作为腺苷受体配体的7－([1,4]二烷－2－基)－苯并噻唑衍生物 - Google Patents

作为腺苷受体配体的7－([1,4]二烷－2－基)－苯并噻唑衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式I化合物及其可药用的酸加成盐，其中：R<sup>1</sup>是如权利要求1中所述的二噁烷基团；R<sup>2</sup>是未取代或被取代的-(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-吡啶-2-、3-或4-基；或者是未取代或者单-或二-取代的-(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-哌啶-1-基；或者是未取代或者单-或二-取代的-(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-苯基；或者是苯并[1.3]间二氧杂环戊烯-5-基；或-(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-吗啉基；或-(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-四氢吡喃-4-基；或-(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-O-低级烷基；或-(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-环烷基；或-(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-C(O)-NR′R″；或-(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-2-氧代-吡咯烷-1-基；或-(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>NR′R″；或-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基；或-1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基；且其中R′和R″彼此独立地是低级烷基、-(CH<sub>2</sub>)<sub>o</sub>-O-低级烷基或者单-或二-取代的环烷基；且n是0、1、2或3；m是0或1；和o是1或2。已经发现通式I化合物是具有对A<sub>2A</sub>-受体有良好亲和力和对A<sub>1</sub>-和A<sub>3</sub>受体有高度选择性的腺苷受体配体。

Description

作为腺苷受体配体的7-([1，4]二烷-2-基)-苯并噻唑衍生物
本发明涉及通式I化合物及其可药用的酸加成盐：
Figure C20048000980100081
其中：
R1是(RS)-[1，4]二噁烷-2-基-、(R)-[1，4]二噁烷-2-基-或(S)-[1，4]二噁烷-2-基-；
R2是a)-(CH2)n-吡啶-2-、3-或4-基，它是未取代的或者被下述基团取代：
-低级烷基，
-(CH2)m-O-低级烷基，
-(CH2)mNR′R″，
-(CH2)m-吗啉基，
-(CH2)m-吡咯烷-1-基，
-(CH2)m-哌啶-1-基，为未取代的或被羟基取代，
-(CH2)m-O-(CH2)o-CF3，
-(CH2)n-0-(CH2)m-环烷基，
-(CH2)m-O-(CH2)o-O-低级烷基，
-(CH2)m-O-(CH2)o-2-氧代-吡咯烷-1-基，
-(CH2)m-O-四氢吡喃-4-基，
-(CH2)m-O-(CH2)o-吗啉基，
-二-或四-氢吡喃-4-基，或
-氮杂环丁-1-基，为未取代的或被卤素、低级烷氧基或羟基取代；
或者是b)-(CH2)n-哌啶-1-基，为未取代的或者被-羟基、-羟基-低级烷基、-低级烷基或-(CH2)m-O-低级烷基单-或二-取代；
或者是c)-(CH2)n-苯基，为未取代的或者被-卤素、-低级烷基、-低级烷氧基或-(CH2)n-NR′R″单-或二-取代；
或者是d)-苯并[1.3]间二氧杂环戊烯-5-基；或
-(CH2)n-吗啉基；或
-(CH2)n-四氢吡喃-4-基；或
-(CH2)n-O-低级烷基；或
-(CH2)n-环烷基；或
-(CH2)n-C(O)-NR′R″；或
-(CH2)n-2-氧代-吡咯烷-1-基；或
-(CH2)nNR′R″；或
-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基；或
-1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基；且
其中R′和R″彼此独立地是低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基或环烷基，任选被羟基或低级烷基单-或二-取代；和
n  是0、1、2或3；
m  是0或1；且
o  是1或2。
令人意外地发现通式I化合物为腺苷受体配体。具体而言，本发明的化合物对A2A-受体具有良好的亲和性且对A1-和A3-受体具有高度选择性。
腺苷通过与特异性细胞表面受体相互作用来调节广泛的生理功能。腺苷受体作为药物靶点的可能性首先在1982年进行了综述。腺苷在结构和代谢上均与生物活性核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、腺苷酸(AMP)和环腺苷酸(cAMP)相关；与生物化学甲基化剂S-腺苷-1-甲硫氨酸(SAM)相关；并且在结构上与辅酶NAD、FAD和辅酶A相关；以及与RNA相关。腺苷和这些相关化合物在调节细胞代谢的多个方面和调节不同的中枢神经系统活动中是重要的。
已经将腺苷受体分为A1、A2A、A2B和A3受体，它们属于G蛋白偶联受体家族。腺苷受体被腺苷活化可启动信号转导机制。这些机制依赖于与受体连接的G蛋白。各腺苷受体亚型典型地以采用cAMP作为第二信使的腺苷酸环化酶效应器系统为特征。与Gi蛋白偶联的A1和A3受体抑制腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平下降，而A2A和A2B受体与Gs蛋白偶联并活化腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平增加。已知A1受体系统包括活化磷脂酶C并调节钾和钙离子通道。A3亚型除了与腺苷酸环化酶相联系外还刺激磷脂酶C，且由此活化钙离子通道。
A1受体(326-328个氨基酸)克隆自哺乳动物种类中具有90-95％序列同一性的不同种类(犬科动物、人、大鼠、狗、小鸡、牛、豚鼠)。A2A受体(409-412个氨基酸)克隆自犬科动物、大鼠、人、豚鼠和小鼠。A2B受体(332个氨基酸)克隆自人和小鼠，人A2B受体与人A1和A2A受体具有45％的同源性。A3受体(317-320个氨基酸)克隆自人、大鼠、狗、兔和绵羊。
提出A1和A2A受体亚型在腺苷对能量供应的调节中起补偿作用。ATP的代谢产物腺苷从细胞中扩散并在局部起活化腺苷受体的作用，以减少氧需求(A1)或增加氧供应(A2A)，且由此使组织内的能量供应：需求恢复平衡。两种亚型的作用是增加可被组织利用的氧量并防止细胞受到短期氧失衡导致的损害。内源性腺苷的重要功能之一是防止在创伤如低氧、缺血、低血压和癫痫发作活动过程中的损害。
此外，已知腺苷受体激动剂与表达鼠A3受体的肥大细胞的结合导致肌醇三磷酸和胞内钙浓度增加，这可以强化抗原诱导的炎性介质分泌。因此，A3受体在介导哮喘发作和其它过敏反应中起作用。
腺苷是神经调节剂，能够调节生理性脑功能的多个方面。内源性腺苷——能量代谢与神经元活动之间的重要关联物——根据行为状态和(病理)生理条件而有所改变。在能量需求增加和能量可利用性减少的条件(如低氧、低血糖和/或神经元活动过度)下，腺苷提供了强有力的保护性反馈机制。与腺苷受体相互作用给出了用于治疗性干预多种神经和精神疾病的理想靶点，所述疾病例如是癫痫、睡眠、运动失调(帕金森病或亨廷顿舞蹈病)、阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症或成瘾。神经递质释放的增加随创伤如低氧、缺血和癫痫发作而发生。这些神经递质最终引起神经变性和神经死亡，从而导致个体脑损伤或死亡。模拟腺苷的中枢抑制作用的腺苷A1激动剂由此可用作神经保护剂。已经提出将腺苷作为内源性抗惊厥药，抑制谷氨酸从兴奋神经元中释放并抑制神经元发炎。腺苷激动剂由此可用作抗癫痫药。腺苷拮抗剂刺激CNS活性，且已经证实它可以有效地作为认知增强药。选择性A2a拮抗剂在治疗各种形式的痴呆如阿尔茨海默病以及各种形式的神经变性疾病如中风中具有治疗潜能。腺苷A2a受体拮抗剂调节纹状体γ-氨基丁酸能神经元的活性，并调节顺畅和充分协调的运动，由此对帕金森病症状提供可能的疗法。腺苷还参与在镇静、催眠、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸、抑郁症和药物成瘾(苯丙胺、可卡因、阿片样物质、酒精、尼古丁、大麻素类)中涉及的多种生理过程。因此，对腺苷受体起作用的药物具有作为镇静药、肌松药、抗精神病药、抗焦虑药、镇痛药、呼吸兴奋药、抗抑郁药以及治疗药物滥用的治疗潜能。它们还可以用于治疗ADHD(注意力缺陷多动障碍)。
腺苷在心血管系统中的重要作用是作为心脏保护剂。内源性腺苷水平响应缺血和低氧而增加，在创伤过程中和之后保护心脏组织(预调节)。通过对A1受体起作用，腺苷A1激动剂可以防止因心肌缺血和再灌注导致的损伤。A2a受体对肾上腺素能功能的调节作用可涉及多种疾病，例如冠心病和心力衰竭。A2a拮抗剂在需要抗肾上腺素能反应增强的情形中可能具有治疗益处，例如在急性心肌缺血过程中可能具有治疗益处。A2a受体的选择性拮抗剂还可以增强腺苷在终止室上性心律失常中的有效性。
腺苷调节肾功能的多个方面，包括肾素释放、肾小球滤过率和肾血流量。拮抗腺苷对肾脏影响的化合物具有作为肾脏保护剂的潜能。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗剂可以用于治疗哮喘和其它过敏反应或/和用于治疗糖尿病和肥胖。
大量文献描述了目前有关腺苷受体的知识，例如下列公开文献：
Bioorganic&Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641；
Bioorganic&Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719；
J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845；
J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201；
J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133；
J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721；
J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171；
Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)；
Am.J.Physiol.，276，H1113-1116，(1999)；或
Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗与腺苷A2受体相关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本发明的化合物的药物及其生产方法，以及式I化合物在控制或预防基于调节腺苷系统的疾病中的用途，所述的基于调节腺苷系统的疾病例如是阿尔茨海默病；帕金森病；亨廷顿舞蹈病；神经保护；精神分裂症；焦虑；疼痛；呼吸缺陷；抑郁症；药物成瘾，如苯丙胺、可卡因、阿片样物质、酒精、尼古丁或大麻素类成瘾；或哮喘、过敏反应、低氧、缺血、癫痫发作和物质滥用。此外，本发明的化合物可用作镇静药、肌松药、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和用于如冠心病和心力衰竭这类疾病的心脏保护剂。本发明最优选的适应症是基于A2A受体拮抗活性且包括中枢神经系统疾病的那些，例如治疗或预防阿尔茨海默病、某些抑郁紊乱、药物成瘾、神经保护和帕金森病以及ADHD。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-6个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基或叔丁基等。优选的低级烷基为含有1-4个碳原子的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”表示含3-7个碳原子的饱和碳环基团。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基如上定义且通过氧原子连接的基团。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述的无机酸和有机酸例如是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等。
优选的是如下定义的式I化合物及其可药用的酸加成盐：
其中：
R1 是(RS)-[1，4]二噁烷-2-基-、(R)-[1，4]二噁烷-2-基-或(S)-[1，4]二噁烷-2-基-；
R  是a)-(CH2)n-吡啶-2-、3-或4-基，它是未取代的或者被下述基团取代：
-低级烷基，
-(CH2)m-O-低级烷基，
-(CH2)mNR′R″，
-(CH2)m-吗啉基，
-(CH2)m-吡咯烷-1-基，
-(CH2)m-哌啶-1-基，为未取代的或被羟基取代，
-(CH2)m-O-(CH2)o-CF3，
-(CH2)n-O-(CH2)m-环烷基，
-(CH2)m-O-(CH2)o-O-低级烷基，
-(CH2)m-O-(CH2)o-2-氧代-吡咯烷-1-基，
-(CH2)m-O-四氢吡喃-4-基，
-(CH2)m-O-(CH2)o-吗啉基，
-二-或四-氢吡喃-4-基，或
-氮杂环丁-1-基，为未取代的或被卤素、低级烷氧基或羟基取代；
或者是b)-(CH2)n-哌啶-1-基，为未取代的或者被-羟基、-羟基-低级烷基、-低级烷基或-(CH2)m-O-低级烷基单-或二-取代：
或者是c)-(CH2)n-苯基，为未取代的或者被-卤素、-低级烷基、-低级烷氧基或-(CH2)n-NR′R″单-或二-取代；
或者是d)-苯并[1.3]间二氧杂环戊烯-5-基；或
-(CH2)n-吗啉基；或
-(CH2)n-四氢吡喃-4-基；或
-(CHa)n-O-低级烷基；或
-(CH2)n-环烷基；或
-(CH2)n-C(O)-NR′R″；或
-(CH2)n-2-氧代-吡咯烷-1-基；或
-(CH2)nNR′R″；或
-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基；或
-1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基；且
其中R′和R″彼此独立地是低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基或环烷基，任选被羟基取代；和
n    是0、1、2或3；
m    是0或1；且
o    是1或2。
优选的本发明的化合物是如下定义的式I化合物，其中：R2是被取代的-(CH2)n-吡啶-4-基，其中取代基选自甲基、吗啉基、氮杂环丁-1-基、3-氟-氮杂环丁-1-基、3-甲氧基-氮杂环丁-1-基、3-羟基-氮杂环丁-1-基或-O-(CH2)2-吗啉基，例如下述化合物：
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-异烟酰胺，
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吗啉-4-基-异烟酰胺，
(+)-2-氮杂环丁-1-基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-氟-氮杂环丁-1-基)-异烟酰胺，
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基-氮杂环丁-1-基)-异烟酰胺，
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-异烟酰胺，或
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-异烟酰胺。
优选的本发明的化合物还是如下定义的式I化合物，其中：R2是被取代的-(CH2)n-吡啶-3-基，被甲氧基取代，例如是下述化合物：(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-5-甲氧基-烟酰胺。
优选的本发明的化合物还是如下定义的式I化合物，其中：R2是被取代的-(CH2)n-吡啶-2-基。
优选的本发明的化合物还是如下定义的式I化合物，其中：R2是未被取代的-(CH2)n-吡啶-2-、3-或4-基。
优选的化合物组还是如下定义的那些，其中：R2是单-或二-取代的-(CH2)n-苯基，其中取代基选自氟、单-或二-甲氧基或甲基，例如下述化合物：
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺，
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-苯甲酰胺，或
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺。
优选的化合物组还是如下定义的那些，其中：R2是未被取代的-(CH2)n-苯基。
R2另一优选的组是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，例如化合物(+)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
R2另一优选的组是-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-四氢吡喃-4-基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-C(O)-NR′R″、-(CH2)n-2-氧代-吡咯烷-1-基、-(CH2)nNR′R″、-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基或-1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基。
可以通过本领域中公知的方法、例如通过下述方法来制备式I化合物及其可药用盐，该方法包括下列步骤：
a)使式(5)化合物
Figure C20048000980100161
与式(6)化合物反应，
ClC(O)R2/碱(6)
或者与式(7)化合物反应，
HOC(O)R2/HATU/碱(7)
得到式I化合物：
Figure C20048000980100162
其中R1如上定义；或者
b)使式(8)化合物
Figure C20048000980100163
与式(9)化合物反应，
HR2/碱(9)
得到式I化合物：
Figure C20048000980100164
其中R1如上定义；或者
c)将外消旋的式I化合物分离为它的(R)-和(S)-对映异构体，或者
d)在上述给出定义范围内修饰取代基R2；以及酌情将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
可按照变通方法a)-d)和下述流程图I和II来制备式I化合物：
式I化合物的制备
一种制备式I化合物的方法从式(5)化合物开始，其制备如下列流程图I中所示。
流程图1
Figure C20048000980100181
＊表明化合物在指定的立体中心的构型是纯形式的。
其中R′是甲基或乙基，R2如上定义，除非当R2通过C以外的原子连接时除外，且HATU是四氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓。
式(3)化合物的制备
式(1)7-碘-苯并噻唑衍生物原料按照EP 00113219.0中所公开的方法来制备。式(2)三丁基锡烷化合物原料按照本领域众所周知的方法来制备。
式(1)7-碘-苯并噻唑衍生物与过量的式(2)三丁基锡烷化合物在有机溶剂、优选二噁烷中反应，所述溶剂含有钯催化剂、优选二(双苯亚甲基丙酮)钯(0)和催化量的膦配体、优选三呋喃基膦。反应在升高温度、优选约100℃下进行约2-24小时、优选约16小时。式(3)产物通过常规方法分离，并且优选经色谱法或重结晶纯化。
外消旋形式的式(4)化合物的制备
外消旋形式的式(4)化合物可通过将式(3)化合物在氢化催化剂、优选10％披钯炭的存在下氢化来制备。这些反应优选在二噁烷和乙酸的混合物中于室温和1个或1个以上的大气压、优选10bar下进行16-72小时、优选约24小时。式(±)-(4)外消旋产物通过常规方法分离，并且优选经色谱法或重结晶纯化。
外消旋形式的式(5)化合物的制备
一种制备外消旋形式的式(5)化合物的方法是：用过量氢氧化钠或氢氧化钾在含水溶剂、优选含水乙二醇中处理式(±)-(4)外消旋化合物。反应在升高温度、优选约100℃下进行约1-16小时、优选约16小时。式(±)-(5)的外消旋产物通过常规方法分离，并且优选经色谱法或重结晶纯化。
外消旋形式的式I化合物的制备
一种制备外消旋形式的式I化合物的方法是：用略过量的适宜的式(6)酰基氯处理式(±)-(5)外消旋化合物，其中所述的酰基氯可自商业获得或者通过本领域众所周知的方法来制备。反应在非质子有机溶剂、优选二氯甲烷和四氢呋喃的混合物中于室温进行2-48小时、优选24小时，其中所述溶剂含有碱，优选N-乙基二异丙胺或三乙胺。式(±)-I外消旋产物通过常规方法分离，并且优选经色谱法或重结晶纯化。
外消旋形式的式I化合物的可选制备
制备外消旋形式的式I化合物的可选方法包括将适宜的式(7)甲酸于室温用化学计量当量的肽偶联剂、优选六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N′-四甲基脲鎓(HATU)在含有碱、优选N-乙基二异丙胺的醚溶剂、优选四氢呋喃中处理1-2小时、优选1小时。然后将混合物用式(±)-(5)外消旋化合物于室温处理16-24小时、优选16小时。式(±)-I产物通过常规方法分离，并且优选经色谱法或重结晶纯化。
对映异构纯形式的式I化合物的制备
一种制备对映异构纯形式的式I化合物的方法是通过将相应的式I外消旋化合物手性分离。手性分离通过采用手性固定相、优选Chiralpak AD的高效液相色谱法(HPLC)进行。在成功进行手性分离后，式(+)-I的右旋对映异构体和式(-)-I的左旋对映异构体作为单独的色谱级分被分离出。
时映异构纯形式的式I化合物的可选制备
制备对映异构纯形式的式I化合物的可选方法是以对映异构纯形式的式(5)中间体化合物为原料，所述式(5)化合物反过来可以以对映异构纯形式的式(4)中间体化合物为原料来制备。一种制备对映异构纯形式的式(4)化合物的方法是通过将相应的式(4)外消旋化合物手性分离。手性分离通过采用手性固定相、优选Chiralpak AD的高效液相色谱法(HPLC)进行。在成功进行手性分离后，式(+)-(4)右旋对映异构体和式(-)-(4)左旋对映异构体作为单独的色谱级分被分离出。
采用上文已经描述的用于使外消旋化合物(±)-(4)经(±)-(5)转化为(±)-I的类似方法的相同方法，对映异构纯的式(4)化合物可转化为对映异构纯的式(5)化合物，然后转化为对映异构纯的式I化合物。
式I化合物的可选制备
制备式I化合物的可选方法是从式(8)化合物开始，式(8)化合物的制备在下述反应流程图2中给出。
流程图2
其中，R2是哌啶-1-基，为未取代的或者被羟基、羟基-低级烷基、低级烷基或-(CH2)m-O-低级烷基单-或二-取代；或者是吗啉基；或者是-1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基；或者是-NR′R″，其中R′和R″彼此独立地是低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基、环烷基，任选被羟基或低级烷基单-或二-取代；m是0或1；且o是1或2。
式(8)化合物的制备
一种制备式(8)化合物的方法是：用略过量的氯甲酸苯酯在有机溶剂、优选二氯甲烷中在碱、优选吡啶的存在下处理式(5)化合物。反应在0℃至室温下进行约1-16小时、优选约16小时。式(8)产物通过常规方法分离，并且优选经色谱法或重结晶纯化。
可以制备外消旋或对映异构纯形式的式(8)化合物，这取决于式(5)原料是外消旋的还是对映异构纯的。
式I化合物的制备
一种制备式I化合物的方法是用过量的适宜的式(9)胺处理式(8)化合物，所述式(9)胺可以自商业购得或者通过本领域众所周知的方法来制备。反应在含有碱、优选N-乙基二异丙胺或吡啶的有机溶剂、优选氯仿中于升高温度、优选约50℃下进行2-24小时、优选16小时。式I产物通过常规方法分离，并且优选经色谱法或重结晶纯化。
可以制备外消旋或对映异构纯形式的式I化合物，这取决于式(8)原料是外消旋的还是对映异构纯的。
式I化合物向其它带有被修饰的R 2 取代基的式I化合物的转化
当式I化合物含带有化学反应活性官能团的R2取代基时，例如当R2含有苄基卤官能团或2-卤代-吡啶基官能团时，通过涉及在原R2取代基中所含的反应活性官能团的反应，式I化合物可转化为另一带有被修饰的R2取代基的式I化合物。这类转化可以按照本领域众所周知的方法进行，具体实例可从下文提供的众多实施例中获得。例如，含带有苄基卤官能团或2-卤代-吡啶基官能团的R2取代基的式I化合物可与亲核的醇或胺试剂反应，生成含分别带有苄基醚或苄基胺官能团或者吡啶-2-基-醚或吡啶-2-基-氨基官能团的R2取代基的式I化合物。
化合物的分离与纯化
如果需要的话，可通过任何适宜的分离或纯化方法对本文所述的化合物和中间体进行分离和纯化，所述方法例如是过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚涂层色谱法、制备型低压或高压液相色谱法或这些方法的组合。对适宜的分开及分离方法的具体解释可参照制备和下文的实施例而获得。然而，当然也可以采用其它等同的分开或分离方法。
式I化合物的盐
式I化合物可以为碱性，例如当基团R含有碱性基团如脂肪族或芳香族胺部分时为碱性。在这种情形下，式I化合物可转化为相应的酸加成盐。
通过用至少化学计量的适宜无机酸和有机酸处理进行转化，其中所述的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述的有机酸例如是乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或水杨酸等。通常，将游离碱溶于惰性有机溶剂如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，将酸加入类似溶剂中。温度维持在0℃至50℃。所得盐自发沉淀，或者用极性较低的溶剂使之从溶液中析出。
通过用至少化学当量的适宜碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠或氨等处理，碱性式I化合物的酸加成盐可转化为相应的游离碱。
式I化合物及其可药用的加成盐具有有价值的药理学性质。具体而言，已经发现本发明的化合物是腺苷受体配体，并且具有对腺苷A2A受体的高亲和性和对A1和A3受体的良好选择性。
按照下文给出的试验研究所述化合物。
人腺苷A 1 受体
采用塞姆利基森林病毒表达系统，在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达人腺苷A1受体。收集细胞，离心洗涤两次，匀化并再次离心洗涤。将最终洗涤的片状沉淀物悬浮于含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2的Tris(50mM)缓冲液(pH 7.4)(缓冲液A)中。在96-孔板中，在存在有2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-l-赖氨酸SPA珠和0.1U腺苷脱氨酶的终体积为200μl的缓冲液A中进行[3H]-DPCPX(([丙基-3H]8-环戊基-1，3-二丙基黄嘌呤)；0.6nM)结合试验。使用黄嘌呤胺同源物(XAC；2μM)定义非特异性结合。在10μM-0.3nM之间的10个浓度下测试化合物。所有试验按一式两份进行，至少重复2次。试验板于室温温育1小时，之后离心，然后采用Packard Topcount闪烁计数器测定所结合的配体。采用非线性曲线拟合程序计算IC50值，采用Cheng-Prussoff方程式计算Ki值。
人腺苷A 2A 受体
采用塞姆利基森林病毒表达系统，在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达人腺苷A2A受体。收集细胞，离心洗涤两次，匀化并再次离心洗涤。将最终洗涤的片状沉淀物悬浮于含有120mM NaCl、5mM KCl、2mMCaCl2和10mM MgCl2的Tris(50mM)缓冲液(pH 7.4)(缓冲液A)中。在96-孔板中，在存在有2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-l-赖氨酸SPA珠和0.1U腺苷脱氨酶的终体积为200μl的缓冲液A中进行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br J Pharmacol 121，353；1nM)结合试验。使用黄嘌呤胺同源物(XAC；2μM)定义非特异性结合。在10μM-0.3nM之间的10个浓度下测试化合物。所有试验按一式两份进行，至少重复2次。试验板于室温温育1小时，之后离心，然后采用Packard Topcount闪烁计数器测定所结合的配体。采用非线性曲线拟合程序计算IC50值，采用Cheng-Prussoff方程式计算Ki值。
已经证明式I化合物对A2A受体的亲和力良好，并且对A1和A3受体有高度选择性。该化合物的hA2 pKi为7.11-9.38。优选化合物的hA2 pKi＞9.0。
  实施例   hA<sub>2</sub>(pKi)   对hA<sub>1</sub>的选择性
  5   8.84   1421
  6   8.88   1582
  14   8.92   1828
  15   9.02   1758
  16   9.08   1005
  17   9.17   3874
  18   9.01   7378
  29   8.97   2850
  30   9.05   6138
  31   8.91   2718
  32   9.19   5404
  33   9.15   1238
  34   9.38   4503
  36   9.27   1411
  37   9.14   10082
  39   8.97   674
  49   9.07   2319
  52   9.30   3141
  53   9.08   8832
式I化合物及式I化合物的可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可经口服施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或悬浮液的形式施用。然而，还可经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠道外(例如以注射液形式)进行施用。
式I化合物可用用于生产药物制剂的惰性无机或有机药物载体进行加工。可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为例如用于片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体。适于软明胶胶囊的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固态及液态多元醇等。然而，当为软明胶胶囊时，根据活性物质的性质，通常不需要载体。适于生产溶液和糖浆剂的载体例如是水、多元醇、甘油或植物油等。适于栓剂的载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液态或液态多元醇等。
此外，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其它在治疗上有价值的物质。
与它们的生产方法一样，含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性载体的药物同样是本发明的主题，所述方法包括使一种或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐，以及如果需要的话，和一种或多种其它在治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药的形式。
根据本发明，式I化合物及其可药用盐可用于控制或预防基于腺苷受体拮抗活性的疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺陷、抑郁症、哮喘、过敏反应、低氧、缺血、癫痫发作和物质滥用。此外，本发明的化合物还可用作镇静药、肌松药、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和心脏保护剂，并且可于生产相应的药物。
根据本发明，最优选的适应症是包括中枢神经系统紊乱在内的那些，例如治疗或预防某些抑郁症、神经保护和帕金森病。
剂量可在宽限制内改变，并且当然必须根据每个具体病例中的个体需要进行调整。成人口服施用的剂量为约0.01mg至约1000mg/天的通式I化合物或相应量的可药用盐。日剂量可作为单剂量或以分次剂量施用，另外，当指明剂量时，同样可超出该上限。
片剂配制(湿法制粒)
项目  成分        mg/片
                   5mg  25mg 100mg  500mg
1.    式I化合物    5    25   100    500
2.    无水乳糖DTG  125  105  30     150
3.    Sta-Rx1500   6    6    6      30
4.    微晶纤维素   30   30   30     150
5.    硬脂酸镁     1    1    1      1
      总计         167  167  167    831
制备步骤
1.将第1、2、3和4项混合并用纯水制粒。
2.于50℃干燥颗粒。
3.将颗粒过适宜的研磨设备。
4.加入第5项并混合3分钟；用适宜压片机压片。
胶囊剂的配制
项目  成分       mg/粒胶囊
                 5mg  25mg 100mg  500mg
1.    式I化合物  5    25   100    500
2.    含水乳糖   159  123  148    ---
3.    玉米淀粉   25   35   40     70
4.    滑石粉     10   15   10     25
5.    硬脂酸镁   1    2    2      5
      总计       200  200  300    600
制备步骤
1.在适宜混合器中将第1、2和3项混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充入适宜胶囊中。
实施例
下列制备和实施例用于解释本发明，而非限制本发明的范围。
实施例1
(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-异烟酰胺
a)[7-(5，6-二氢-[1，4]二噁烯-2-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
向13.0g(35.7mmol)(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯在200ml二噁烷中的搅拌溶液中加入20.1g(53.6mmol)三丁基-(5，6-二氢-[1，4]二噁烯-2-基)-锡烷、616mg(1.07mmol)二(双苯亚甲基丙酮)钯、1.33g(5.71mmol)三呋喃基膦和7.46ml(53.6mmol)三乙胺。将混合物于100℃加热16小时，然后倾倒入水中，并用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。进行快速色谱法(1/4-1/2丙酮/己烷)，然后在乙醚中研磨，得到5.20g(45％)[7-(5，6-二氢-[1，4]二噁烯-2-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯，为白色固体。ES-MS m/e(％)：323(M+H+，100)。
b)(±)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯
向4.90g(15.2mmol)[7-(5，6-二氢-[1，4]二噁烯-2-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯在250ml二噁烷和5ml乙酸中的搅拌溶液中加入4.9g10％披钯炭，然后将混合物于室温和10bar氢压下搅拌24小时。然后过滤混合物，用二噁烷洗涤，滤液真空浓缩。在丙酮中研磨，得到3.90g(79％)(±)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯，为白色固体。ES-MS m/e(％)：325(M+H+，100)。
c)(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺
向1.10g(3.39mmol)(±)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯在50ml二噁烷和50ml乙二醇中的搅拌溶液中加入100ml 5N氢氧化钠水溶液，混合物于100℃加热16小时。冷却至室温后，将混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，真空浓缩。在甲醇中研磨，得到0.66g(73％)(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺，为白色固体。ES-MS m/e(％)：267(M+H+，100)。
d)(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-异烟酰胺
向85mg(0.49mmol)2-甲基-异烟酸盐酸化物在10ml THF中的搅拌溶液中加入214mg(0.56mmol)HATU和0.16ml(0.94mmol)N-乙基二异丙胺，于室温继续搅拌1小时。然后加入100mg(0.38mmol)(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺，并于室温继续搅拌24小时。然后将反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。在乙醚中研磨，得到95mg(66％)(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-异烟酰胺，为白色固体。ES-MS m/e(％)：386(M+H+，100)。
按照类似方法获得：
实施例2
(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
由4-氟-苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。ES-MS m/e(％)：389(M+H+，100)。
实施例3
(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吗啉-4-基-异烟酰胺
a)(±)-2-溴-N-(7-[1，4]-二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺
向296mg(1.46mmol)2-溴-异烟酸在10ml THF中的搅拌溶液中加入642mg(1.69mmol)HATU和0.29ml(1.69mmol)N-乙基二异丙胺，于室温继续搅拌1小时。然后加入300mg(1.13mmol)(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺，于室温继续搅拌24小时。然后将反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。在乙醚中研磨，得到370mg(73％)(±)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，为浅黄色固体。ES-MSm/e(％)：452(M{81Br}+H+，100)，450(M{79Br}+H+，95)。
b)(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吗啉-4-基-异烟酰 胺
将150mg(0.33mmol)(±)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺、217mg(0.67mmol)碳酸铯和一些2，6-二-叔丁基-对甲苯酚结晶在2.90ml(3.33mmol)吗啉中的搅拌混悬液在配有聚四氟乙烯帽的厚壁玻璃压力试管中于140℃加热24小时。然后将反应混合物冷却至室温，倾倒入水中。混合物用乙酸乙酯萃取三次，所合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱法(乙酸乙酯)，然后在乙醚中研磨，得到65mg(43％)(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吗啉-4-基-异烟酰胺，为浅黄色固体。ES-MS m/e(％)：457(M+H+，100)。
类似于实施例1获得：
实施例4
(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基-异烟酰胺
由2-甲氧基-异烟酸盐酸化物、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。ES-MSm/e(％)：402(M+H+，100)。
实施例5
(±)-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺
向180mg(0.40mmol)(±)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺在10ml DMF中的搅拌溶液中加入298mg(0.80mmol)三丁基-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-锡烷、34mg(0.05mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)、63mg(0.24mmol)三苯膦、136mg(3.20mmol)氯化锂和一小刮勺尖2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚。混合物于100℃加热24小时，然后真空浓缩。进行快速色谱法(乙酸乙酯)，得到140mg(77％)(±)-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，为灰白色固体。ES-MS m/e(％)：454(M+H+，100)。
实施例6
(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-异烟酰胺
向130mg(0.29mmol)(±)-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺在10ml甲醇和10ml二氯甲烷中的搅拌溶液中加入一刮勺尖的10％披钯炭，然后将混合物于室温和氢气压力下搅拌16小时。然后将混合物过滤，用二氯甲烷洗涤，滤液真空浓缩。进行快速色谱法(2/49/49甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯)，然后在乙醚中研磨，得到60mg(46％)(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-异烟酰胺，为白色结晶固体。ES-MS m/e(％)：456(M+H+，100)。
类似于实施例1获得：
实施例7
(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-异丙基-异烟酰胺由2-异丙基-异烟酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用
(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。ES-MS m/e(％)：414(M+H+，100)。
实施例8
(±)-2-叔丁基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺由2-叔丁基-异烟酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用
(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。ES-MS m/e(％)：428(M+H+，100)。
实施例9
(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-苯基-乙酰胺
由苯乙酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。ES-MS m/e 385(M+H+，100)。
实施例10
(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺
由(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。ES-MSm/e(％)：400(M+H+，100)。
实施例11
(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吡啶-2-基-乙酰胺
由2-吡啶基乙酸盐酸化物、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。ES-MSm/e(％)：386(M+H+，100)。
类似于实施例3获得：
实施例12
(±)-2-氮杂环丁-1-基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺
由(±)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和氮杂环丁烷获得。ES-MS m/e(％)：427(M+H+，100)。
实施例13
(-)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基-异烟酰胺，和
实施例14
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基-异烟酰胺
50mg(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基-异烟酰胺进行手性HPLC分离(固定相：Chiralpak AD；流速：1ml/分钟，30bar；洗脱剂：乙醇/庚烷1/4)，获得18mg(-)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基-异烟酰胺(HPLC Rt＝22.5分钟，[a]D 20＝-31.6°(c＝0.81，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：402(M+H+，100))和18mg(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基-异烟酰胺(HPLC Rt＝32.2分钟，[a]D 20＝+27.1°(c＝1.02，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：402(M+H+，100))。
实施例15
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-异烟酰胺
a)[7-(5，6-二氢-[1，4]二噁烯-2-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸乙酯
向5.0g(13.2mmol)(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸乙酯在60ml二噁烷中的搅拌溶液中加入6.94g(18.5mmol)三丁基-(5，6-二氢-[1，4]二噁烯-2-基)-锡烷、456mg(0.79mmol)二(双苯亚甲基丙酮)钯和491mg(2.12mmol)三呋喃基膦。混合物于100℃加热3小时，然后冷却至室温，真空浓缩。进行快速色谱法(5/95丙酮/二氯甲烷)，得到4.00g(90％)[7-(5，6-二氢-[1，4]二噁烯-2-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸乙酯，为浅黄色泡沫。ES-MS m/e(％)：337(M+H+，100)。
b)(±)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸乙酯
向12.0g(35.7mmol)[7-(5，6-二氢-[1，4]二噁烯-2-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸乙酯在600ml二噁烷和12ml乙酸中的搅拌溶液中加入12g10％披钯炭，然后混合物于室温和10bar氢氛围下搅拌48小时。然后将混合物过滤，用二噁烷洗涤，滤液真空浓缩。进行快速色谱法(1/1丙酮/二氯甲烷)，然后在乙醚和己烷中研磨，得到7.50g(62％)(±)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸乙酯，为白色固体。ES-MS m/e(％)：339(M+H+，100)。
c)(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸乙酯
9.00g(±)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸乙酯进行手性HPLC分离，每次色谱操作注射1.00g化合物(固定相：ChiralpakAD；流速：35ml/分钟，17bar；洗脱剂：乙醇/庚烷15/85)，得到3.30g(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸乙酯(HPLCRt＝150分钟，[a]D 20＝+24.4°(c＝0.82，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：339(M+H+，100))和3.10g(-)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸乙酯(HPLC Rt＝220分钟，[a]D 20＝-22.2°(c＝1.00，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：339(M+H+，100))。
d)(+)-7-[1，4]-二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺
向3.30g(9.75mmol)(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸乙酯在200ml二噁烷和20ml乙二醇中的搅拌溶液中加入200ml2N氢氧化钾水溶液，混合物于100℃加热2天。冷却至室温后，将混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱法(1/9丙酮/二氯甲烷)，然后在乙酸乙酯中研磨，得到2.18g(84％)(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺，为灰白色固体。[a]D 20＝+28.2°(c＝0.92，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：267(M+H+，100)。
e)(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-异烟酰胺
向85mg(0.49mmol)2-甲基-异烟酸盐酸化物在10ml THF中的搅拌溶液中加入214mg(0.56mmol)HATU和0.16ml(0.94mmol)N-乙基二异丙胺，于室温继续搅拌2小时。然后加入100mg(0.38mmol)(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺，于室温继续搅拌16小时。然后将反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱法(丙酮)，然后在乙醚中研磨，得到100mg(69％)(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-异烟酰胺，为白色固体。[a]D 20＝+43.8°(c＝1.04，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：386(M+H+，100)。
按照类似方法获得：
实施例16
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
由4-氟-苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+13.3°(c＝0.32，DMSO)，ES-MS m/e(％)：389(M+H+，100)。
实施例17
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吗啉-4-基-异烟酰胺
a)(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺
向789mg(3.91mmol)2-溴-异烟酸在50ml THF中的搅拌溶液中加入1.71g(4.51mmol)HATU和1.29ml(7.51mmol)N-乙基二异丙胺，于室温继续搅拌2小时。然后加入800mg(3.00mmol)(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺，于室温继续搅拌24小时。然后将反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱法(丙酮)，然后在乙醚中研磨，得到1.35g(99％)(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，为浅黄色固体。[a]D 20＝+12.9°(c＝0.76，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：452(M{81Br}+H+，95)，450(M{79Br}+H+，100)。
b)(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吗啉-4-基-异烟酰 胺
将100mg(0.22mmol)(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺、145mg(0.44mmol)碳酸铯和一些2，6-二-叔丁基-对甲苯酚结晶在0.39ml(4.44mmol)吗啉中的搅拌混悬液在配有聚四氟乙烯帽的厚壁玻璃压力试管中于100℃加热16小时。然后将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。进行快速色谱法(1/1丙酮/己烷)，然后在乙醚中研磨，得到35mg(35％)(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吗啉-4-基-异烟酰胺，为白色固体。[a]D 20＝+63.7°(c＝0.63，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：457(M+H+，100)。
按照类似方法获得：
实施例18
(+)-2-氮杂环丁-1-基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺
由(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和氮杂环丁烷获得。[a]D 20＝+25.5°(c＝0.26，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：427(M+H+，100)。
实施例19
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吗啉-4-基甲基-异烟酰胺
a)(+)-2-氯甲基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺
向503mg(2.93mmol)2-氯甲基-异烟酸在50ml THF中的搅拌溶液中加入1.28g(3.38mmol)HATU和0.96ml(5.63mmol)N-乙基二异丙胺，于室温继续搅拌2小时。然后加入600mg(2.25mmol)(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺，于室温继续搅拌24小时。然后将反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱法(丙酮)，然后在乙醚中研磨，得到450mg(48％)(+)-2-氯甲基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，为浅黄色固体。[a]D 20＝+12.1°(c＝0.41，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：422(M{37Cl}+H+，35)，420(M{35Cl}+H+，100)。
b)(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吗啉-4-基甲基-异 烟酰胺
将100mg(0.24mmol)(+)-2-氯甲基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺、155mg(0.48mmol)碳酸铯和0.42ml(4.76mmol)吗啉的混悬液于室温超声处理10分钟。然后将反应混合物真空浓缩。进行快速色谱法(1/1丙酮/己烷)，然后在乙醚和己烷中研磨，得到70mg(62％)(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吗啉-4-基甲基-异烟酰胺，为灰白色固体。[a]D 20＝+89.2°(c＝0.49，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：471(M+H+，100)。
按照类似方法获得：
实施例20
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基甲基-异烟酰胺
由(+)-2-氯甲基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和吡咯烷获得。[a]D 20＝+43.0°(c＝0.71，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：455(M+H+，100)。
实施例21
(+)-2-二乙氨基甲基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺
由(+)-2-氯甲基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和二乙胺获得。[a]D 20＝+48.9°(c＝1.02，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：457(M+H+，100)。
实施例22
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-异烟酰胺
由(+)-2-氯甲基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯及N-(2-甲氧基乙基)甲基胺获得。[a]D 20＝+58.7°(c＝1.01，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：473(M+H+，100)。
实施例23
(+)-顺式-3-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-1-(4-羟基-环己基)-1-甲基-脲
a)(+)-(7-[1，4]-二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯
向450mg(1.69mmol)(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和0.41ml(5.07mmol)吡啶在10ml二氯甲烷中的0℃搅拌混悬液中加入0.28ml(2.20mmol)氯甲酸苯酯，于室温继续搅拌16小时。然后将反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱法(1/1丙酮/庚烷)，然后在乙醚和己烷中研磨，得到630mg(96％)(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯，为白色固体。[a]D 20＝+13.6°(c＝0.32，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：387(M+H+，100)。
b)(+)-顺式-3-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-1-(4-羟基-环己 基)-1-甲基-脲
于室温向100mg(0.26mmol)(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯和0.06ml(0.78mmol)吡啶在5ml氯仿中的搅拌溶液中加入47mg(0.36mmol)顺式-4-甲氨基-环己醇，于50℃继续搅拌16小时。然后将反应混合物真空浓缩。进行快速色谱法(1/1丙酮/庚烷，然后丙酮)，然后在乙醚和己烷中研磨，得到75mg(69％)(+)-顺式-3-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-1-(4-羟基-环己基)-1-甲基-脲，为白色固体。[a]D 20＝+18.8°(c＝1.07，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：422(M+H+，100)。
按照类似方法获得：
实施例24
(+)-反式-3-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-1-(4-羟基-环己基)-1-甲基-脲
由(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯和反式-4-甲氨基-环己醇及吡啶在氯仿中获得。[a]D 20＝+20.5°(c＝1.02，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：422(M+H+，100)。
实施例25
(+)-4-羟基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
由(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯用4-羟基哌啶及吡啶在氯仿中获得。[a]D 20＝+29.4＊(c＝1.01，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：394(M+H+，100)。
实施例26
(+)-吗啉-4-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
由(+)-(7-[1，4]二噁烷2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯用吗啉及吡啶在氯仿中获得。[a]D 20＝+43.1°(c＝1.05，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：380(M+H+，100)。
实施例27
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-乙氧基甲基-异烟酰胺
向50mg(0.12mmol)(+)-2-氯甲基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺在2ml乙醇中的溶液中加入1.32ml(3.57mmol)乙醇钠溶液(2.71M乙醇溶液)，混合物于室温超声处理2小时。然后将反应混合物倾倒入水中，用二氯甲烷萃取三次。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱法(1/1丙酮/庚烷)，然后在乙醚中研磨，得到35mg(68％)(+)N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-乙氧基甲基-异烟酰胺，为灰白色固体。[a]D 20＝+60.7°(c＝0.94，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：430(M+H+，100)。
按照类似方法获得：
实施例28
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基甲基-异烟酰胺
由(+)-2-氯甲基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺用甲醇钠在甲醇中获得。[a]D 20＝+65.1°(c＝0.55，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：416(M+H+，100)。
类似于实施例17获得：
实施例29
(+)-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]二吡啶基-4′-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
由(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺用碳酸铯和4-羟基哌啶在DMF中获得。[a]D 20＝+16.1°(c＝0.35，DMSO)，ES-MS m/e(％)：471(M+H+，100)。
实施例30
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-氟-氮杂环丁-1-基)-异烟酰胺
由(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺用碳酸铯和3-氟-氮杂环丁烷盐酸化物在DMF中获得。[a]D 20＝+19.7°(c＝0.17，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：445(M+H+，100)。
实施例31
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-乙氧基-氮杂环丁-1-基)-异烟酰胺
由(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺用碳酸铯和3-乙氧基-氮杂环丁烷盐酸化物在DMF中获得。[a]D 20＝+44.3°(c＝0.57，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：471(M+H+，100)。
实施例32
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基-氮杂环丁-1-基)-异烟酰胺
由(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺用碳酸铯和3-甲氧基-氮杂环丁烷盐酸化物在DMF中获得。[a]D 20＝+42.5°(c＝0.44，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：457(M+H+，100)。
类似于实施例15获得：
实施例33
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺
由对甲氧基苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+28.2°(c＝0.33，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：401(M+H+，100)。
实施例34
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-苯甲酰胺
由对甲基苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+35.1°(c＝0.84，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：385(M+H+，100)。
实施例35
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二甲基-苯甲酰胺
由2，4-二甲基苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+17.4°(c＝0.77，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：399(M+H+，100)。
实施例36
(+)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
由胡椒基酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+25.7°(c＝0.86，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：415(M+H+，100)。
实施例37
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
由3-甲氧基苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+24.3°(c＝0.79，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：401(M+H+，100)。
实施例38
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-3-甲基-苯甲酰胺
由间甲基甲苯酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+17.7°(c＝0.79，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：385(M+H+，100)。
实施例39
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-3-氟-苯甲酰胺
由3-氟苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+31.0°(c＝0.70，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：389(M+H+，100)。
实施例40
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺
由3，4-二甲氧基苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+33.4°(c＝0.53，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：431(M+H+，100)。
实施例41
(+)-3-二甲氨基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
由3-二甲氨基苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+18.7°(c＝1.06，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：414(M+H+，100)。
实施例42
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺
由3-甲氧基-4-甲基苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+23.0°(c＝1.03，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：415(M+H+，100)。
实施例43
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-氟-苯甲酰胺
由2-氟苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+20.0°(c＝1.00，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：389(M+H+，100)。
实施例44
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氟-苯甲酰胺
由2，4-二氟苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D20＝+19.4°(c＝1.00，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：407(M+H+，100)。
实施例45
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺
由2-氟-4-甲氧基苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+19.4°(c＝1.02，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：419(M+H+，100)。
实施例46
(+)-4-二甲氨基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
由4-二甲氨基苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+22.6°(c＝0.45，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：414(M+H+，100)。
实施例47
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-乙氧基-异烟酰胺
由2-乙氧基-异烟酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+31.7°(c＝0.61，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：416(M+H+，100)。
实施例48
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺
由4-甲氧基-2-甲基苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+19.7°(c＝0.62，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：415(M+H+，100)。
类似于实施例17获得：
实施例49
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-异烟酰胺
由(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺用碳酸铯和氮杂环丁-3-醇盐酸化物在NMP中获得。[a]D 20＝+12.2°(c＝0.51，DMSO)，ES-MS m/e(％)：443(M+H+，100)。
类似于实施例15获得：
实施例50
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2，3-二甲基-苯甲酰胺
由2，3-二甲基苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+16.4°(c＝0.46，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：399(M+H+，100)。
实施例51
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二甲氧基-苯甲酰胺
由2，4-二甲氧基苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+21.7°(c＝0.50，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：431(M+H+，100)。
实施例52
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-异烟酰胺
向437mg(3.33mmol)N-(2-羟基乙基)吗啉和20mg(0.09mmol)2，6-二叔丁基-对甲苯酚在5ml二噁烷和1ml DMF中的溶液中逐批加入194mg(4.44mmol)氢化钠(55％分散于油中)，混合物于50℃加热30分钟。然后加入200mg(0.44mmol)(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，混合物于80℃加热16小时。然后将反应混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱法(5/95甲醇/乙酸乙酯)，然后在乙醚和己烷中研磨，得到160mg(72％)(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-异烟酰胺，为白色固体。[a]D 20＝+51.2°(c＝1.04，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：501(M+H+，100)。
类似于实施例15获得：
实施例53
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-5-甲氧基-烟酰胺
由5-甲氧基-烟酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+5.8°(c＝0.10，DMSO)，ES-MS m/e(％)：402(M+H+，100)。
实施例54
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-苯基-乙酰胺
由苯乙酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+22.7°(c＝1.04，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：385(M+H+，100)。
实施例55
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺
由甲氧基乙酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+24.9°(c＝1.05，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：339(M+H+，100)。
实施例56
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基-丙酰胺
由3-甲氧基丙酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+24.4°(c＝1.02，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：353(M+H+，100)。
实施例57
(+)-2-环己基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺
由环己基乙酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+19.3°(c＝1.02，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：391(M+H+，100)。
类似于实施例52获得：
实施例58
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-异烟酰胺
由(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺、氢化钠和2，2，2-三氟乙醇在二噁烷和DMF中获得。[a]D 20＝+11.3°(c＝0.11，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：470(M+H+，100)。
实施例59
(+)-2-环丙基甲氧基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺
由(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺、氢化钠和羟甲基环丙烷在二噁烷和DMF中获得。[a]D 20＝+39.2°(c＝1.02，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：442(M+H+，100)。
实施例60
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-异烟酰胺
由(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺氢化钠和四氢-2H-吡喃醇-4-醇在二噁烷和DMF中获得。[a]D 20＝+12.4°(c＝0.11，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：472(M+H+，100)。
实施例61
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-异烟酰胺
由(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺、氢化钠和2-甲氧基乙醇在二噁烷和DMF中获得。[a]D 20＝+17.6°(c＝0.15，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：446(M+H+，100)。
类似于实施例15获得：
实施例62
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
由四氢吡喃-4-基-乙酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+24.1°(c＝1.07，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：393(M+H+，100)。
实施例63
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吡啶-2-基-乙酰胺
由2-吡啶基乙酸盐酸化物、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+26.8°(c＝0.51，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：386(M+H+，100)。
实施例64
(+)-环己烷甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
由环己烷甲酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+19.2°(c＝1.05，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：377(M+H+，100)。
实施例65
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-异烟酰胺
由2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-异烟酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+69.2°(c＝1.04，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：460(M+H+，100)。
实施例66
(+)-2-环丙基甲氧基甲基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺
由2-环丙基甲氧基甲基-异烟酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+6.7°(c＝1.04，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：456(M+H+，100)。
实施例67
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-异烟酰胺
由2-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-异烟酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+121.3°(c＝1.05，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：484(M+H+，100)。
实施例68
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基甲基)-异烟酰胺
由2-(四氢-吡喃-4-基氧基甲基)-异烟酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+84.9°(c＝1.05，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：486(M+H+，100)。
实施例69
(+)-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
由6-甲氧基-2-吡啶甲酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+20.3°(c＝1.08，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：402(M+H+，100)。
实施例70
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-异烟酰胺
由2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-异烟酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+57.3°(c＝1.03，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：499(M+H+，100)。
实施例71
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基甲基]-异烟酰胺
由2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基甲基]-异烟酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+84.1°(c＝1.02，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：513(M+H+，100)。
实施例72
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺
由N，N-二甲基琥珀酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+21.9°(c＝1.04，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：394(M+H+，100)。
实施例73
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酰胺
由2-氧代-1-吡咯烷丙酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+21.5°(c＝1.05，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：406(M+H+，100)。
实施例74
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺
由(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+22.8°(c＝1.06，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：400(M+H+，100)。
实施例75
(+)-4-二甲氨基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-丁酰胺
由4-(二甲氨基)丁酸盐酸化物、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+24.2°(c＝0.53，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：380(M+H+，100)。
类似于实施例23获得：
实施例76
(-)-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-5-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
由(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯用(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷三氟乙酸酯及吡啶在氯仿中获得。[a]D 20＝-11.9°(c＝0.51，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：392(M+H+，100)。
实施例77
(+)-4-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
由(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯用4-甲基-哌啶-4-醇及吡啶在氯仿中获得。[a]D 20＝+25.2°(c＝1.07，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：408(M+H+，100)。
实施例78
(+)-4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
由(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯用哌啶-4-基-甲醇和吡啶在氯仿中获得。[a]D 20＝+22.4°(c＝1.04，CHCl3)，ES-MSm/e(％)：408(M+H+，100)。
类似于实施例15获得：
实施例79
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺
由吗啉-4-基-乙酸、HATU和N-乙基二异丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺处理获得。[a]D 20＝+18.8°(c＝1.04，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：394(M+H+，100)。
类似于实施例23获得：
实施例80
(+)-顺式-3-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-1-(4-羟基-4-甲基-环己基)-1-甲基-脲
由(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯用顺式-1-甲基-4-甲氨基-环己醇和N-乙基二异丙胺在氯仿中获得。[a]D 20＝+19.2°(c＝1.05，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：436(M+H+，100)。
实施例81
(+)-1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
由(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯用1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷三氟乙酸酯和N-乙基二异丙胺在氯仿中获得。[a]D 20＝+25.8°(c＝1.01，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：434(M+H+，100)。
实施例82
(+)-4-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
由(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯用4-甲氧基甲基-哌啶三氟乙酸酯和N-乙基二异丙胺在氯仿中获得。[a]D 20＝+23.0°(c＝1.04，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：422(M+H+，100)。
实施例83
(+)-4-羟基甲基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
由(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯用(4-甲基-哌啶-4-基)-甲醇三氟乙酸酯和N-乙基二异丙胺在氯仿中获得。[a]D 20＝+24.1°(c＝1.02，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：422(M+H+，100)。
实施例84
(+)-4-甲氧基甲基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
由(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯用4-甲氧基甲基-4-甲基-哌啶三氟乙酸酯和N-乙基二异丙胺在氯仿中获得。[a]D 20＝+21.9°(c＝0.70，CHCl3)，ES-MS m/e(％)：436(M+H+，100)。

Claims (20)

1.通式I化合物或其可药用的酸加成盐：
Figure C2004800098010002C1
其中：
R1是(RS)-[1，4]二噁烷-2-基-、(R)-[1，4]二噁烷-2-基-或(S)-[1，4]二噁烷-2-基
R2是a)-(CH2)n-吡啶-2-、3-或4-基，它是未取代的或者被下述基团取代
-C1-6烷基，
-(CH2)m-O-C1-6烷基，
-(CH2)mNR′R″，
-(CH2)m-吗啉基，
-(CH2)m-吡略烷-1-基，
-(CH2)m-哌啶-1-基，为未取代的或被羟基取代，
-(CH2)m-O-(CH2)o-CF3，
-(CH2)n-O-(CH2)m-环烷基，
-(CH2)m-O-(CH2)o-O-C1-6烷基，
-(CH2)m-O-(CH2)o-2-氧代-吡咯烷-1-基，
-(CH2)m-O-四氢吡喃-4-基，
-(CH2)m-O-(CH2)o-吗啉基，
-二-或四-氢吡喃-4-基，
-氮杂环丁-1-基，为未取代的或被卤素、C1-6烷氧基或羟基取代；
或者是b)-(CH2)n-哌啶-1-基，为未取代的或者被-羟基、-羟基-C1-6烷基、-C1-6烷基或-(CH2)m-O-C1-6烷基单-或二-取代；
或者是c)-(CH2)n-苯基，为未取代的或者被-卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-(CH2)n-NR′R″单-或二-取代；
或者是d)-苯并[1.3]间二氧杂环戊烯-5-基；或
-(CH2)n-吗啉基；或
-(CH2)n-四氢吡喃-4-基；或
-(CH2)n-O-C1-6烷基；或
-(CH2)n-环烷基；或
-(CH2)n-C(O)-NR′R″；或
-(CH2)n-2-氧代-吡咯烷-1-基；或
-(CH2)nNR′R″；或
-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基；或
-1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基；且
其中R′和R″彼此独立地是C1-6烷基、-(CH2)o-O-C1-6烷基
或环烷基，任选被羟基或C1-6烷基单-或二-取代；和
n是0、1、2或3；
m是0或1；且
o是1或2。
2.权利要求1的通式I化合物或其可药用的酸加成盐：
Figure C2004800098010003C1
其中：
R1是(RS)-[1，4]二噁烷-2-基-、(R)-[1，4]二噁烷-2-基-或(S)-[1，4]二噁烷-2-基
R2是a)-(CH2)n-吡啶-2-、3-或4-基，它是未取代的或者被下述基团取代
-C1-6烷基，
-(CH2)m-O-C1-6烷基，
-(CH2)mNR′R″，
-(CH2)m-吗啉基，
-(CH2)m-吡咯烷-1-基，
-(CH2)m-哌啶-1-基，为未取代的或被羟基取代，
-(CH2)m-O-(CH2)o-CF3，
-(CH2)n-O-(CH2)m-环烷基，
-(CH2)m-O-(CH2)o-O-C1-6烷基，
-(CH2)m-O-(CH2)o-2-氧代-吡咯烷-1-基，
-(CH2)m-O-四氢吡喃-4-基，
-(CH2)m-O-(CH2)o-吗啉基，
-二-或四-氢吡喃-4-基，
-氮杂环丁-1-基，为未取代的或被卤素、C1-6烷氧基或羟基取代；
或者是b)-(CH2)n-哌啶-1-基，为未取代的或者被-羟基、-羟基-C1-6烷基、-C1-6烷基或-(CH2)m-O-C1-6烷基单-或二-取代；
或者是c)-(CH2)n-苯基，为未取代的或者被-卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-(CH2)n-NR′R″单-或二-取代；
或者是d)-苯并[1.3]间二氧杂环戊烯-5-基；或
-(CH2)n-吗啉基；或
-(CH2)n-四氢吡喃-4-基；或
-(CH2)n-O-C1-6烷基；或
-(CH2)n-环烷基；或
-(CH2)n-C(O)-NR′R″；或
-(CH2)n-2-氧代-吡咯烷-1-基；或
-(CH2)nNR′R″；或
-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基；或
-1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基；且
其中R′和R″彼此独立地是C1-6烷基、-(CH2)o-O-C1-6烷基
或环烷基，任选被羟基单或二取代；和
n是0、1、2或3；
m是0或1；且
o是1或2。
3.权利要求1的式I化合物，其中R2是被取代的-(CH2)n-吡啶-4-基。
4.权利要求3的式I化合物，其中的取代基选自甲基、吗啉基、氮杂环丁-1-基、3-氟-氮杂环丁-1-基、3-甲氧基-氮杂环丁-1-基、3-羟基-氮杂环丁-1-基或-O-(CH2)2-吗啉基。
5.权利要求4的式I化合物，所述化合物为：
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-异烟酰胺，
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吗啉-4-基-异烟酰胺，
(+)-2-氮杂环丁-1-基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-氟-氮杂环丁-1-基)-异烟酰胺，
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基-氮杂环丁-1-基)-异烟酰胺，
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-异烟酰胺，或
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-异烟酰胺。
6.权利要求1的式I化合物，其中R2是被取代的-(CH2)n-吡啶-3-基。
7.权利要求6的式I化合物，其中的取代基是甲氧基。
8.权利要求7的式I化合物，其中该化合物为(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-5-甲氧基-烟酰胺。
9.权利要求1的式I化合物，其中R2是被取代的-(CH2)n-吡啶-2-基。
10.权利要求1的式I化合物，其中R2是未被取代的-(CH2)n-吡啶-2-、3-或4-基。
11.权利要求1的式I化合物，其中R2是单-或二-取代的-(CH2)n-苯基。
12.权利要求11的式I化合物，其中的取代基是氟、单-或二-甲氧基或甲基。
13.权利要求12的式I化合物，其中该化合物为：
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺，
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-苯甲酰胺，或
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺。
14.权利要求1的式I化合物，其中R2是未被取代的-(CH2)n-苯基。
15.权利要求1的式I化合物，其中R2是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基。
16.权利要求15的式I化合物，其中该化合物为(+)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
17.权利要求1的式I化合物，其中R2是-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-四氢吡喃-4-基、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-C(O)-NR′R″、-(CH2)n-2-氧代-吡咯烷-1-基、-(CH2)nNR′R″、-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基或-1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基，n为0、1、2或3，且R′和R″如权利要求1中所述。
18.制备如权利要求1-17中任一项所定义的式I化合物的方法，该方法包括下列步骤：
a)使式(5)化合物
与式(6)化合物反应，
ClC(O)R2/碱(6)
或者与式(7)化合物反应，
HOC(O)R2/HATU/碱(7)
其中HATU是四氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓得到式I化合物：
Figure C2004800098010006C2
其中R1和R2各自如相应的权利要求中定义；或者
b)使式(8)化合物
Figure C2004800098010007C1
与式(9)化合物反应，
HR2/碱(9)
得到式I化合物：
Figure C2004800098010007C2
其中R1和R2各自如相应的权利要求中定义；或者
c)将外消旋的式I化合物分离为它的(R)-和(S)-对映异构体，
以及
任选将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
19.药物，含有一种或多种如权利要求1-17中任一项所要求的化合物以及可药用的赋形剂。
20.权利要求1-17中任一项的化合物在制备用于治疗与腺苷A2A受体相关的疾病的相应药物中的用途。
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