CN100406446C - 苯并唑衍生物及其作为腺苷受体配体的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其可药用的酸加成盐，其中R为未取代或被卤素或-CH2N(CH3)(CH2)nOCH3取代的苯基，或者是苄基、低级烷基、低级烷氧基或-(CH2)nOCH3，或者是未取代或被低级烷基、卤素、吗啉基、-(CH2)n-卤素、-(CH2)nOCH3、-(CH2)n-吗啉-4-基或-(CH2)n-吡咯烷-1-基取代的吡啶-3-或-4-基；R1为未取代或被卤素取代的苯基、四氢吡喃-4-基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基或吗啉-4-基；n彼此独立地是1或2；用于治疗与腺苷A2A-受体相关的疾病。

Description

苯并唑衍生物及其作为腺苷受体配体的用途
本发明涉及通式I的化合物及其可药用的酸加成盐：
Figure C20048000196100081
其中：
R为未取代或被卤素或-CH2N(CH3)(CH2)nOCH3取代的苯基，或者是苄基、低级烷基、低级烷氧基或-(CH2)nOCH3，或者是未取代或被低级烷基、卤素、吗啉基、-(CH2)n-卤素、-(CH2)nOCH3、-(CH2)n-吗啉-4-基或-(CH2)n-吡咯烷-1-基取代的吡啶-3-或-4-基；
R1为未取代或被卤素取代的苯基、四氢吡喃-4-基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基或吗啉-4-基；
n彼此独立地是1或2。
令人意外地发现通式I的化合物为腺苷受体配体。具体而言，本发明的化合物对A2A-受体具有良好的亲和性且对A1-和A3-受体具有高度选择性。
腺苷通过与特异性细胞表面受体相互作用来调节广泛的生理功能。腺苷受体作为药物靶点的可能性首先在1982年进行综述。腺苷在结构和代谢上均与生物活性核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、腺苷酸(AMP)和环腺苷酸(cAMP)相关；与生物化学甲基化剂S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)相关；并且在结构上与辅酶NAD、FAD和辅酶A相关；以及与RNA相关。腺苷和这些相关化合物在调节细胞代谢的多个方面和调节不同的中枢神经系统活动中是重要的。
已经将腺苷受体分为A1、A2A、A2B和A3受体，它们属于G蛋白偶联受体家族。腺苷受体被腺苷活化可启动信号转导机制。这些机制依赖于与受体连接的G蛋白。各腺苷受体亚型典型地以采用cAMP作为第二信使的腺苷酸环化酶效应器系统为特征。与Gi蛋白偶联的A1和A3受体抑制腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平下降，而A2A和A2B受体与Gs蛋白偶联并活化腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平增加。已知A1受体系统包括活化磷脂酶C并调节钾和钙离子通道。A3亚型除了与腺苷酸环化酶相联系外还刺激磷脂酶C，且由此活化钙离子通道。
A1受体(326-328个氨基酸)克隆自哺乳动物种类中具有90-95％序列同一性的不同种类(犬科动物、人、大鼠、狗、小鸡、牛、豚鼠)。A2A受体(409-412个氨基酸)克隆自犬科动物、大鼠、人、豚鼠和小鼠。A2B受体(332个氨基酸)克隆自人和小鼠，人A2B受体与人A1和A2A受体具有45％的同源性。A3受体(317-320个氨基酸)克隆自人、大鼠、狗、兔和绵羊。
提出A1和A2A受体亚型在腺苷对能量供应的调节中起补偿作用。ATP的代谢产物腺苷从细胞中扩散并在局部起活化腺苷受体的作用，以减少氧需求(A1)或增加氧供应(A2A)，且由此使组织内的能量供应：需求恢复平衡。两种亚型的作用是增加可被组织利用的氧量并防止细胞受到短期氧失衡导致的损害。内源性腺苷的重要功能之一是防止在创伤如低氧、缺血、低血压和癫痫发作活动过程中的损害。
此外，已知腺苷受体激动剂与表达鼠A3受体的肥大细胞的结合导致肌醇三磷酸和胞内钙浓度增加，这可以强化抗原诱导的炎性介质分泌。因此，A3受体在介导哮喘发作和其它过敏反应中起作用。
腺苷是神经调节剂，能够调节生理性脑功能的多个方面。内源性腺苷——能量代谢与神经元活动之间的重要关联物——根据行为状态和(病理)生理条件而有所改变。在能量需求增加和可利用性减少的条件(如低氧、低血糖和/或神经元活动过度)下，腺苷提供了强有力的保护性反馈机制。与腺苷受体相互作用给出了用于治疗性干预多种神经和精神疾病的理想靶点，所述疾病例如是癫痫、睡眠、运动失调(帕金森病或亨廷顿舞蹈病)、阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症或成瘾。神经递质释放的增加随创伤如低氧、缺血和癫痫发作而发生。这些神经递质最终引起神经变性和神经元死亡，从而导致个体脑损伤或死亡。模拟腺苷的中枢抑制作用的腺苷A1激动剂由此可用作神经保护剂。已经提出将腺苷作为内源性抗惊厥药，抑制谷氨酸从兴奋神经元中释放并抑制神经元发炎。腺苷激动剂由此可用作抗癫痫药。腺苷拮抗剂刺激CNS活性，且已经证实它可以有效地作为认知增强药。选择性A2a拮抗剂在治疗各种形式的痴呆如阿尔茨海默病以及各种形式的神经变性疾病如中风中具有治疗潜能。腺苷A2a受体拮抗剂调节纹状体γ-氨基丁酸能神经元的活性，并调节顺畅和充分协调的运动，由此对帕金森病症状提供可能的疗法。腺苷还参与在镇静、催眠、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸、抑郁症和药物成瘾(苯丙胺、可卡因、阿片样物质、酒精、尼古丁、大麻素类)中涉及的多种生理过程。因此，对腺苷受体起作用的药物具有作为镇静药、肌松药、抗精神病药、抗焦虑药、镇痛药、呼吸兴奋药、抗抑郁药以及治疗药物滥用的治疗潜能。它们还可以用于治疗ADHD(注意力缺陷多动障碍)。
腺苷在心血管系统中的重要作用是作为心脏保护剂。内源性腺苷水平响应缺血和低氧而增加，在创伤过程中和之后保护心脏组织(预处理)。通过对A1受体起作用，腺苷A1激动剂可以防止因心肌缺血和再灌注导致的损伤。A2a受体对肾上腺素能功能的调节作用可涉及多种疾病，例如冠心病和心力衰竭。A2a拮抗剂在需要抗肾上腺素能反应增强的情形中可能具有治疗益处，例如在急性心肌缺血过程中可能具有治疗益处。A2a受体的选择性拮抗剂还可以增强腺苷在终止室上性心律失常中的有效性。
腺苷调节肾功能的多个方面，包括肾素释放、肾小球滤过率和肾血流量。拮抗腺苷对肾脏影响的化合物具有作为肾脏保护剂的潜能。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗剂可以用于治疗哮喘和其它过敏反应或/和用于治疗糖尿病和肥胖。
大量文献描述了目前有关腺苷受体的知识，例如下列公开文献：
Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641；
Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719；
J.Med.Chem.(1998)，41，2835-2845；
J.Med.Chem.(1998)，41，3186-3201；
J.Med.Chem.(1998)，41，2126-2133；
J.Med.Chem.(1999)，42，706-721；
J.Med.Chem.(1996)，39，1164-1171；
Arch.Pharm.Med.Chem.332，39-41，(1999)；
Am.J.Physiol.276，H1113-1116，(1999)；或
Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗与腺苷A2受体相关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本发明的化合物的药物及其生产方法，以及式I化合物在控制或预防基于调节腺苷系统的疾病中的用途，所述的基于调节腺苷系统的疾病例如是阿尔茨海默病；帕金森病；亨廷顿舞蹈病；神经保护；精神分裂症；焦虑；疼痛；呼吸缺陷；抑郁症；药物成瘾，如苯丙胺、可卡因、阿片样物质、酒精、尼古丁或大麻素类成瘾；或哮喘、过敏反应、低氧、缺血、癫痫发作和物质滥用。此外，本发明的化合物可用作镇静药、肌松药、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和用于如冠心病和心力衰竭这类疾病的心脏保护剂。本发明最优选的适应症是基于A2A受体拮抗活性且包括中枢神经系统疾病的那些，例如治疗或预防阿尔茨海默病、某些抑郁紊乱、药物成瘾、神经保护和帕金森病以及ADHD。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-6个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基或叔丁基等。优选的低级烷基为含有1-4个碳原子的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基如上定义且通过氧原子连接的基团。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述的无机酸和有机酸例如是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等。
本申请的优选化合物为其中R1是4-氟苯基的式I化合物。这类化合物为：
2-氯甲基-N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-异烟酰胺，
N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺，
N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-6-甲基-烟酰胺，
4-氟-N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-苯甲酰胺，
N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-2-吗啉-4-基-异烟酰胺，或
N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-2-甲氧基甲基-异烟酰胺。
其它优选的是其中R1为未取代的苯基的式I化合物，例如下列化合物：
4-氟-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噁唑-2-基)-苯甲酰胺，或
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噁唑-2-基)-苯甲酰胺。
其它优选的是其中R1为四氢吡喃-4-基的化合物，例如下列化合物：
N-[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基]-6-甲基-烟酰胺，或
N-[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺。
可以通过本领域中公知的方法、例如通过下述方法来制备式I化合物及其可药用盐，该方法包括下列步骤：
a)使式(6)化合物
Figure C20048000196100121
与式(7)化合物反应，
R1SnBu3/催化剂Pd(O)   (7)
或者与式(10)化合物反应，
R1B(OH)2/催化剂Pd(O)  (10)
得到式I(8)化合物：
其中R1为未取代或被卤素取代的苯基；或者
b)使式(9)化合物
Figure C20048000196100131
与式(11)化合物反应，
ClC(O)R/碱        (11)
或者与式(12)化合物反应，
HOC(O)R/HATU/碱   (12)
得到式I化合物：
Figure C20048000196100132
其中R1为未取代或被卤素取代的苯基；或者，
c)用H2/Pd/C使式I(15)化合物氢化：
Figure C20048000196100133
得到式I(16)化合物：
Figure C20048000196100134
或者
d)使式I(15)化合物与NaOH反应，
Figure C20048000196100141
然后与式(11)化合物反应，
ClC(O)R/碱      (11)
或者与式(12)化合物反应，
HOC(O)R/HATU/碱 (12)
得到式Ia化合物：
Figure C20048000196100142
或者
e)使式I(16)化合物与NaOH反应，
Figure C20048000196100143
然后与式(11)化合物反应，
ClC(O)R/碱      (11)
或者与式(12)化合物反应，
HOC(O)R/HATU/碱 (12)
得到式Ib化合物：
或者
f)使式(20)化合物
Figure C20048000196100152
与式(11)化合物反应，
ClC(O)R/碱      (11)
或者与式(12)化合物反应，
HOC(O)R/HATU/碱 (12)
得到式Ic化合物：
Figure C20048000196100153
或者
g)在上述给出定义范围内修饰一个或多个取代基R1或R；以及酌情将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
可按照下列流程图来制备式I化合物：
式I化合物的制备，其中R 1 为苯基或卤素取代的苯基
一种制备其中R1为苯基或卤素取代的苯基的式I化合物的方法从式(5)中间体开始，如下列流程图II中所示。式(5)中间体的制备在下列反应流程图I中给出。
流程图1
Figure C20048000196100161
流程图2
Figure C20048000196100171
其中R1为苯基或卤素取代的苯基，且R′如上定义。
式(2)中间体的制备
原料式(1)的2-硝基间苯二酚可自商业购得，例如从Aldrich购得，或者可按照本领域众所周知的方法制备。
在氢化催化剂、优选10％披钯炭的存在下使式(1)的2-硝基间苯二酚氢化。该反应可于室温和1个或高于1个的大气压下在多种有机溶剂如甲醇、乙醇、二噁烷或四氢呋喃中、优选在甲醇中进行2-24小时、优选约18小时。优选将式(2)产物2-氨基-间苯二酚不经纯化而用于下一步。
式(3)中间体的制备
使式(2)中间体与略过量的溴化氰在含水溶剂混合物中、优选在低级醇与水的混合物中、优选在甲醇与水的混合物中反应。该反应优选在室温下进行约2小时。通过常规方法分离产物式(3)的苯并噁唑化合物，优选经色谱法或重结晶使之纯化。
式(4)中间体的制备
式(4)中间体的一种制备方法是：于升高温度、优选约50℃下在非质子溶剂、优选四氢呋喃中将式(3)中间体用略过量的强碱、优选氢化钠处理约1小时；随后在升高温度、优选约50℃下将所得中间体化合物用甲基碘、优选用约1个当量的甲基碘处理1-5小时、优选约3小时。通过常规方法分离式(4)的产物，优选经色谱法或重结晶使之纯化。
式(5)中间体的制备
使式(4)中间体与略过量的氯甲酸甲酯在有机溶剂、优选在二氯甲烷中反应。于低于室温、优选0℃的温度下使该反应在胺碱如吡啶、三乙胺或N-乙基二异丙基胺、优选吡啶的存在下进行0.25-4小时。通过常规方法分离式(5)的产物，优选经色谱法或重结晶使之纯化。
式(6)中间体的制备
使式(5)中间体与略过量的碘化剂、优选一氯化碘在有机溶剂、优选在乙酸中反应。该反应于室温下在弱碱、优选乙酸钠的存在下进行约2-30小时、优选约16小时。通过常规方法分离式(6)的产物，优选经色谱法或重结晶使之纯化。
式I(8)和/或式(9)化合物的制备
原料式(7)的三丁基锡烷可自商业购得，例如从Fluka购得，或者可按照本领域众所周知的方法制备。
使式(6)中间体与过量的式(7)三丁基锡烷化合物在有机溶剂、优选N，N-二甲基甲酰胺中反应，其中所述有机溶剂含有钯催化剂且优选三(双亚苄基丙酮)双钯(0)(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0))、催化量的膦或胂配体且优选三苯胂以及过量的铜(I)盐且优选碘化铜(I)。该反应在升高温度、优选约80℃下进行约2-24小时、优选约16小时。通过常规方法分离产物，优选经色谱法或重结晶使之纯化。根据参数如反应温度和反应时间，该反应的主要产物在某些情形下是式I(8)化合物，在其它情形下主要产物是式(9)化合物，或者该反应得到式I(8)和(9)产物的混合物。
式I(8)和/或式(9)化会物的可选择的制备
原料式(10)的硼酸化合物可自商业购得，例如从Fluka购得，或者可按照本领域众所周知的方法制备。
可两者择一地，式I(8)或(9)化合物可通过用过量的式(10)硼酸化合物处理式(6)中间体来制备。该反应在含水溶剂中进行，优选在水、二噁烷和1，2-二乙氧基乙烷的混合物中进行，其中所述的含水溶剂含有钯催化剂且优选四(三苯膦)钯(0)、过量锂盐且优选氯化锂以及无机碱且优选碳酸钠。该反应优选在溶剂的回流温度、优选约100℃下进行约2-24小时、优选约16小时。通过常规方法分离产物，优选经色谱法或重结晶使之纯化。根据参数如反应温度和反应时间，该反应的主要产物在某些情形下是式I(8)化合物，在其它情形下主要产物是式(9)化合物，或者该反应得到式I(8)和(9)产物的混合物。
由式I(8)化合物制备式(9)中间体
通过与过量的碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾且优选氢氧化钠的水溶液反应，使式I(8)化合物转化为相应的式(9)中间体。该反应在含水溶剂、优选在水与可混溶的有机溶剂如二噁烷、四氢呋喃或乙二醇且优选乙二醇的混合物中于升高温度、优选于溶剂的回流温度下进行约2-16小时、优选约16小时。通过常规方法分离式(9)的产物，优选经色谱法或重结晶使之纯化。
式I化合物的制备，其中R 1 为苯基或卤素取代的苯基
一种制备其中R1为苯基或卤素取代的苯基的式I化合物的方法是：用略过量的式(11)的适当酰基氯处理式(9)中间体，其中所述酰基氯可自商业购得或者按照本领域众所周知的方法来制备。还可以使用催化剂，如N，N-二甲基-4-氨基吡啶。该反应在非质子有机溶剂、优选在二氯甲烷与四氢呋喃的混合物中于室温至溶剂的回流温度之间进行2-24小时、优选16小时，其中所述有机溶剂含有碱，优选是N-乙基二异丙基胺或三乙胺。通过常规方法分离其中R1为苯基或卤素取代的苯基的式I产物，优选经色谱法或重结晶使之纯化。
式I化合物的可选择的制备，其中R 1 为苯基或卤素取代的苯基
制备其中R1为苯基或卤素取代的苯基的式I化合物的可选择方法包括：于室温下，在含有碱、优选N-乙基二异丙基胺的醚溶剂、优选四氢呋喃中，将式(12)的适当羧酸用化学当量的肽偶联剂、优选六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)处理30-90分钟、优选1小时。然后于室温在溶剂混合物、优选四氢呋喃、二噁烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合物中用式(9)中间体将该混合物处理16-24小时、优选16小时。通过常规方法分离其中R1为苯基或卤素取代的苯基的式I产物，优选经色谱法或重结晶使之纯化。
式I化合物的制备，其中R 1 为3，6-二氢-2H-吡喃-4-基或四氢吡喃-4-基
一种制备其中R1为3，6-二氢-2H-吡喃-4-基或四氢吡喃-4-基的式I化合物的方法从式(6)中间体开始，如下列流程图3中所示。
流程图3
Figure C20048000196100211
其中R如上定义。
式I(15)化合物的制备
原料式(13)的三丁基锡烷化合物可按照本领域众所周知的方法制备。
使式(6)中间体与过量式(13)的三丁基锡烷化合物在有机溶剂、优选二噁烷中反应，其中所述有机溶剂含有钯催化剂且优选二(双亚苄基丙酮)钯(0)以及催化量的膦或胂配体且优选三(2-呋喃基)膦。该反应在升高温度、优选约100℃下进行约2-24小时、优选约16小时。通过常规方法分离产物式I(15)的产物，优选经色谱法或重结晶使之纯化。
式I(15)化合物的可选择的制备
原料式(14)的硼酸化合物可按照本领域众所周知的方法制备。
可两者择一地，式I(15)化合物可通过用过量式(14)的硼酸化合物处理式(6)中间体来制备。该反应在含水溶剂、优选在水、二噁烷和1，2-二乙氧基乙烷的混合物中进行，其中所述含水溶剂含有钯催化剂且优选四(三苯膦)钯(0)以及无机碱且优选碳酸钠。该反应优选在溶剂的回流温度、优选约100℃下进行约2-24小时、优选约16小时。通过常规方法分离式I(15)的产物，优选经色谱法或重结晶使之纯化。
式I(16)化合物的制备
通过在氢化催化剂、优选10％披钯炭的存在下氢化，使式I(15)化合物转化为式I(16)化合物。该反应于室温和1个或高于1个的大气压、优选1个大气压下在多种有机溶剂如甲醇、乙醇、二噁烷、四氢呋喃或二氯甲烷中、优选在甲醇与二氯甲烷的混合物中进行2-24小时、优选约18小时。通过常规方法分离产物式I(16)的产物，优选经色谱法或重结晶使之纯化。
式I化合物的制备，其中R 1 为3，6-二氢-2H-吡喃-4-基(Ia)
通过与上述由式(8)中间体制备式I化合物完全类似的方法，由式I(15)化合物制备其中R1为3，6-二氢-2H-吡喃-4-基的式I化合物。通过常规方法分离其中R1为3，6-二氢-2H-吡喃-4-基的式I产物，优选经色谱法或重结晶使之纯化。
式I化合物的制备，其中R 1 为四氢吡喃-4-基(Ib)
通过与上述由式(8)中间体制备式I化合物完全类似的方法，由式I(16)化合物制备其中R1为四氢吡喃-4-基的式I化合物。通过常规方法分离其中R1为四氢吡喃-4-基的式I产物，优选经色谱法或重结晶使之纯化。
式I化合物的制备，其中R 1 为吗啉-4-基
一种制备其中R1为吗啉-4-基的式I化合物的方法从式(5)中间体开始，如下列流程图4中所示。
流程图4
Figure C20048000196100231
其中R如上定义。
式(17)中间体的制备
使式(5)中间体与硝化剂、优选四氟硼酸硝鎓在极性有机溶剂、优选硝基甲烷中反应。该反应在0℃至室温下进行约2-24小时、优选约18小时。通过常规方法分离式(17)的产物，优选经色谱法或重结晶使之纯化。
式(18)中间体的制备
通过在氢化催化剂、优选10％披钯炭的存在下氢化，使式(17)中间体转化为式(18)中间体。该反应可于室温和1个或高于1个的大气压、优选在1个大气压下在多种有机溶剂如甲醇、乙醇、二噁烷、四氢呋喃或二氯甲烷中、优选在甲醇与二氯甲烷的混合物中进行2-24小时、优选约18小时。通过常规方法分离式(18)的产物，优选经色谱法或重结晶使之纯化。
式(19)中间体的制备
通过与过量的碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾且优选氢氧化钠的水溶液反应，使式(18)中间体转化为相应的式(19)中间体。该反应在含水溶剂、优选在水与可混溶的有机溶剂如二噁烷、四氢呋喃或乙二醇且优选在水、二噁烷和乙二醇的混合物中于升高温度、优选于溶剂的回流温度下进行约2-16小时、优选约4小时。通过常规方法分离式(19)的产物，优选经色谱法或重结晶使之纯化。
式(20)中间体的制备
使式(19)中间体与式(21)的烷基二碘化物化合物在含有碱、优选碳酸钾的有机溶剂、优选N，N-二甲基甲酰胺中反应，其中所述的式(21)化合物可按照本领域众所周知方法制备。该反应在室温至溶剂的回流温度、优选在约60℃下进行约1-48小时、优选约48小时。通过常规方法分离式(20)的产物，优选经色谱法或重结晶使之纯化。
式Ic化合物(R 1 为吗啉-4-基)的制备
通过与上述由式(9)中间体制备式I化合物完全类似的方法，由式(20)中间体制备其中R1为吗啉-4-基的式I化合物。通过常规方法分离其中R1为吗啉-4-基的式I产物，优选经色谱法或重结晶使之纯化。
式I化合物向其它带有修饰R取代基的式I化合物的转化
当式I化合物含带有化学反应活性官能团的R取代基时，例如当R含有苄基卤官能团或2-卤代-吡啶基官能团时，通过涉及在原R取代基中所含的反应活性官能团的反应，式I化合物可转化为另一带有修饰R取代基的式I化合物。这类转化可以按照本领域众所周知的方法进行，具体实例可从下述众多实施例中获得。例如，含带有苄基卤官能团或2-卤代-吡啶基官能团的R取代基的式I化合物可与亲核的醇或胺试剂反应，生成含分别带有苄基醚或苄基胺官能团或者吡啶-2-基-醚或吡啶-2-基-氨基官能团的R取代基的式I化合物。
化合物的分离与纯化
如果需要的话，可通过任何适宜的分离或纯化方法对本文所述的化合物和中间体进行分离和纯化，所述方法例如是过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚涂层色谱法、制备型低压或高压液相色谱法或这些方法的组合。对适宜的分开及分离方法的具体解释可参照制备和下文的实施例而获得。然而，当然也可以采用其它等同的分开或分离方法。
式I化合物的盐
式I化合物可以为碱性，例如当基团R含有碱性基团如脂肪族或芳香族胺部分时为碱性。在这种情形下，式I化合物可转化为相应的酸加成盐。
通过用至少化学计量的适宜无机酸和有机酸处理进行转化，其中所述的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述的有机酸例如是乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或水杨酸等。通常，将游离碱溶于惰性有机溶剂如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，将酸加入类似溶剂中。温度维持在0℃-50℃。所得盐自发沉淀，或者用极性较低的溶剂使之从溶液中析出。
通过用至少化学当量的适宜碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠或氨等处理，碱性式I化合物的酸加成盐可转化为相应的游离碱。
式I化合物及其可药用的加成盐具有有价值的药理学性质。具体而言，已经发现本发明的化合物是腺苷受体配体(A2A)。此外，还已经证明优选的式I化合物对A1受体具有良好的选择性，范围为26-650。
按照下文给出的试验研究所述化合物。
人腺苷A2A受体
采用塞姆利基森林病毒表达系统，在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达人腺苷A2A受体。收集细胞，离心洗涤两次，匀化并再次离心洗涤。将最终洗涤的片状沉淀物悬浮于含有120mM NaCl、5mM KCl、2mMCaCl2和10mM MgCl2的Tris(50mM)缓冲液(pH 7.4)(缓冲液A)中。在96-孔板中，在存在有2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-L-赖氨酸SPA珠和0.1U腺苷脱氨酶的终体积为200μl的缓冲液A中进行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br J Pharmacol 121，353；1nM)结合试验。使用黄嘌呤胺同源物(XAC；2μM)定义非特异性结合。在10μM-0.3nM之间的10个浓度下测试化合物。所有试验按一式两份进行，至少重复2次。试验板于室温温育1小时，之后离心，然后采用Packard Topcount闪烁计数器测定所结合的配体。采用非线性曲线拟合程序计算IC50值，采用Cheng-Prussoff方程式计算Ki值。
优选化合物的pKi＞7.5。在下表中给出了这些化合物对A2a受体的亲和力以及对A1受体的选择性。
  实施例   hA<sub>2a</sub> pKi   对hA<sub>1</sub>的选择性
  1   7.92   26
  2   7.65   137
  5   7.66   140
  9   7.66   351
  13   7.64   227
  14   7.80   134
  17   7.89   242
  18   8.19   120
  20   8.07   650
  21   7.52   96
式I化合物及式I化合物的可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可经口服施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或悬浮液的形式施用。然而，还可经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠道外(例如以注射液形式)进行施用。
式I化合物可用用于生产药物制剂的惰性无机或有机药物载体进行加工。可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为例如用于片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体。适于软明胶胶囊的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固态及液态多元醇等。然而，当为软明胶胶囊时，根据活性物质的性质，通常不需要载体。适于生产溶液和糖浆剂的载体例如是水、多元醇、甘油或植物油等。适于栓剂的载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液态或液态多元醇等。
此外，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其它在治疗上有价值的物质。
与它们的生产方法一样，含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性载体的药物同样是本发明的主题，所述方法包括使一种或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐，以及如果需要的话，和一种或多种其它在治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药的形式。
根据本发明，式I化合物及其可药用盐可用于控制或预防基于腺苷受体拮抗活性的疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺陷、抑郁症、哮喘、过敏反应、低氧、缺血、癫痫发作和物质滥用。此外，本发明的化合物还可用作镇静药、肌松药、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和心脏保护剂，并且可于生产相应的药物。
根据本发明，最优选的适应症是包括中枢神经系统紊乱在内的那些，例如治疗或预防某些抑郁症、神经保护和帕金森病。
剂量可在宽限制内改变，并且当然必须根据每个具体病例中的个体需要进行调整。成人口服施用的剂量为约0.01mg至约1000mg/天的通式I化合物或相应量的可药用盐。日剂量可作为单剂量或以分次剂量施用，另外，当指明剂量时，同样可超出该上限。
Figure C20048000196100281
制备步骤
1.将第1、2、3和4项混合并用纯水制粒。
2.于50℃干燥颗粒。
3.将颗粒过适宜的研磨设备。
4.加入第5项并混合3分钟；用适宜压片机压片。
Figure C20048000196100282
制备步骤
1.在适宜混合器中将第1、2和3项混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充入适宜胶囊中。
下列实施例用于解释而非限制本发明的范围。
实施例1
4-氟-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噁唑-2-基)-苯甲酰胺
a)2-氨基-苯并噁唑-4-醇
向搅拌的30g(193mmol)2-硝基间苯二酚在900ml甲醇中的溶液中加入2.00g 10％披钯炭。然后将该混合物于室温和氢气氛下搅拌18小时。然后过滤该混合物，并将含有2-氨基间苯二酚的滤液滴加至22.5g(213mmol)溴化氰在230ml甲醇和100ml水中的搅拌溶液中。于室温持续搅拌2小时，然后真空浓缩该混合物。向残余物中加入碳酸氢钠水溶液并将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。所合并的有机相用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱法(乙酸乙酯)，随后在乙醚中研磨，得到27.0g(93％)2-氨基-苯并噁唑-4-醇，为浅褐色结晶固体。EI-MS m/e(％)：150(M+，100)，107(28)。
b)4-甲氧基-苯并噁唑-2-基-胺
于室温向搅拌的10g(66mmol)2-氨基-苯并噁唑-4-醇在100ml四氢呋喃中的溶液中分批加入3.49g(79.9mmol)氢化钠(55％在油中的分散液)，然后将该混合物于50℃搅拌1小时。然后历经3小时滴加14.5ml(233mmol)碘代甲烷在500ml四氢呋喃中的溶液，同时将该反应混合物维持在50℃。然后将该混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取3次。所合并的有机相用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱法(二氯甲烷，然后用2/98甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到7.5g(69％)4-甲氧基-苯并噁唑-2-基-胺，为棕色结晶固体。EI-MS m/e(％)：164(M+，100)，149([M-CH3]+，23)，135(46)。
c)(4-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-氨基甲酸甲酯
于0℃向搅拌的6.5g(40mmol)4-甲氧基-苯并噁唑-2-基-胺和4.5ml(56mmol)吡啶在250ml二氯甲烷中的溶液中滴加4.1ml(49mmol)氯甲酸甲酯在50ml二氯甲烷中的溶液，持续搅拌3.5小时。然后将该混合物倾入水中并用二氯甲烷萃取3次。所合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱法(二氯甲烷)，得到4.7g(54％)(4-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-氨基甲酸甲酯，为灰白色结晶固体。EI-MS m/e(％)：222(M+，100)，190(27)，163(23)。
d)(7-碘-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-氨基甲酸甲酯
于室温向搅拌的4.0g(18mmol)(4-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-氨基甲酸甲酯和4.4g(54mmol)乙酸钠在20ml乙酸中的溶液中滴加8.8g(54mmol)一氯化碘并持续搅拌30小时。然后将该混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取3次。所合并的有机相用1M硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。在乙醚中研磨，得到4.1g(65％)(7-碘-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-氨基甲酸甲酯，为白色结晶固体。ES-MS m/e(％)：349(M+H+，100)。
e)4-甲氧基-7-苯基-苯并噁唑-2-基胺
向搅拌的820mg(2.36mmol)(7-碘-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-氨基甲酸甲酯在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入1.17ml(3.58mmol)苯基三正丁基锡烷、162mg(0.18mmol)三(双亚苄基丙酮)双钯(0)、65mg(0.21mmol)三苯胂和208mg(1.09mmol)碘化铜(I)。将该混合物于80℃加热16小时，然后倾入水中并用乙酸乙酯萃取3次。所合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱法(1/99甲醇/二氯甲烷)，随后在乙醚中研磨，得到200mg 4-甲氧基-7-苯基-苯并噁唑-2-基-胺，为白色固体。ES-MS m/e(％)：241(M+H+，100)。
f)4-氟-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噁唑-2-基)-苯甲酰胺
于室温向搅拌的100mg(0.42mmol)4-甲氧基-7-苯基-苯并噁唑-2-基胺、0.087ml(0.62mmol)三乙胺和5.1mg N，N-二甲基-4-氨基吡啶在5mlTHF中的溶液中滴加0.064ml(0.54mmol)4-氟-苯甲酰氯在2ml THF中的溶液并于65℃持续搅拌16小时。然后真空浓缩该反应混合物。向残余物中加入水并将该混合物用二氯甲烷萃取3次。所合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱法(1/4、然后4/1的乙酸乙酯/己烷)，随后在乙醚中研磨，得到50mg(33％)4-氟-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噁唑-2-基)-苯甲酰胺，为淡黄色结晶固体。EI-MS m/e(％)：362(M+，90)，123([FC6H4CO+，100]。
按照类似方式，获得：
实施例2
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噁唑-2-基)-苯甲酰胺
由在THF中的4-甲氧基-7-苯基-苯并噁唑-2-基-胺与4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰氯、三乙胺和N，N-二甲基-4-氨基吡啶获得标题化合物。ES-MS m/e(％)：446(M+H+，100)。
实施例3
[7-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
向搅拌的3.50g(10.1mmol)(7-碘-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-氨基甲酸甲酯在50ml二噁烷中的溶液中加入5.63g(15.1mmol)三丁基-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-锡烷、173mg(0.30mmol)二(双亚苄基丙酮)钯(0)、374mg(1.61mmol)三(2-呋喃基)膦。将该混合物于100℃加热22小时，然后倾入水中并用乙酸乙酯萃取3次。所合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱法(2/98甲醇/二氯甲烷，然后5/95甲醇/二氯甲烷)，随后在二氯甲烷中研磨，得到1.30g(42％)[7-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-氨基甲酸甲酯，为白色固体。ES-MS m/e(％)：305(M+H+，100)。
实施例4
2-溴-N-[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基]-异烟酰胺
a)[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
向搅拌的1.30g(4.27mmol)[7-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-氨基甲酸甲酯在250ml甲醇和250ml二氯甲烷中的溶液中加入1.00g 10％披钯炭，然后将该混合物于室温在氢气氛中搅拌10小时。然后过滤该混合物，用二氯甲烷/甲醇(1/1)洗涤并真空浓缩滤液，得到1.30g(100％)[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基]-氨基甲酸甲酯，为灰白色固体。ES-MS m/e(％)：307(M+H+，100)。
b)4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基胺
向搅拌的1.30g(4.24mmol)[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基]-氨基甲酸甲酯在90ml二噁烷和30ml乙二醇中的溶液中加入90ml 5N氢氧化钠水溶液并将该混合物于100℃加热16小时。在冷却至室温后，将该混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取4次。所合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱法(二氯甲烷，然后5/95甲醇/二氯甲烷)，得到0.78g(74％)4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基胺，为棕色固体。ES-MS m/e(％)：249(M+H+，100)。
c)2-溴-N-[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基]-异烟酰胺
向搅拌的106mg(0.52mmol)2-溴-异烟酸在5ml THF中的溶液中加入230mg(0.60mmol)HATU和0.10ml(0.60mmol)N-乙基二异丙基胺并于室温持续搅拌5小时。然后加入100mg(0.40mmol)4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基胺在5ml二噁烷和1ml DMF中的溶液并在40℃下持续搅拌72小时。然后将该反应混合物倾入100ml水中并用乙酸乙酯萃取3次。所合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱法(二氯甲烷，然后20/80甲醇/二氯甲烷)，随后在乙醚中研磨，得到146mg(84％)2-溴-N-[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基]-异烟酰胺，为白色结晶固体。ES-MS m/e(％)：434(M{81Br}+H+，95)，432(M{79Br}+H+，100)。
按照类似方式，获得：
实施例5
4-氟-N-[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基]-苯甲酰胺
由在THF中的4-氟苯甲酸、HATU和N-二乙基异丙基胺、接着用在二噁烷和DMF中的4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基-胺处理，获得标题化合物。ES-MS m/e(％)：371(M+H+，100)。
实施例6
N-[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基]-6-甲基-烟酰胺
由在THF中的6-甲基烟酸、HATU和N-二乙基异丙基胺、接着用在二噁烷和DMF中的4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基-胺处理，获得标题化合物。ES-MS m/e(％)：368(M+H+，100)。
实施例7
N-[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺
由在THF中的2-甲基异烟酸、HATU和N-二乙基异丙基胺、接着用在二噁烷和DMF中的4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基-胺处理，获得标题化合物。ES-MS m/e(％)：368(M+H+，100)。
实施例8
2-氯甲基-N-[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基]-异烟酰胺
由在THF中的2-氯甲基-异烟酸、HATU和N-二乙基异丙基胺、接着用在二噁烷和DMF中的4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基-胺处理，获得标题化合物。ES-MS m/e(％)：404(M{37Cl}+H+，30)，402(M{35Cl}+H+，100)。
实施例9
N-[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基]-2-吗啉-4-基-异烟酰胺
在配有聚四氟乙烯盖的厚壁玻璃压力管内，将460mg(1.06mmol)2-溴-N-[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基]-异烟酰胺、693mg(2.13mmol)碳酸铯和少量2，6-二叔丁基-对甲苯酚晶体在2.78ml(3.19mmol)吗啉和2ml N-甲基吡咯烷酮中的搅拌悬浮液于140℃加热24小时。然后将该反应混合物冷却至室温并倾倒在水上。用乙酸乙酯将该混合物萃取3次，所合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱法(2/98甲醇/二氯甲烷)，随后在乙醚中研磨，得到136mg(29％)N-[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基]-2-吗啉-4-基-异烟酰胺，为白色结晶固体。ES-MS m/e(％)：439(M+H+，100)。
实施例10
2-甲氧基甲基-N-[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基]-异烟酰胺
于室温向搅拌的0.05ml(1.24mmol)甲醇在5ml二噁烷和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入27mg(0.62mmol)氢化钠(55％在矿物油中的分散液)并将该混合物于50℃加热1小时。然后加入50mg(0.12mmol)2-氯甲基-N-[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基]-异烟酰胺并将该混合物于50℃加热20小时。然后将该反应混合物冷却至室温并倾倒在水上。用1N盐酸水溶液酸化该混合物，然后用二氯甲烷萃取3次。所合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱法(二氯甲烷)，随后在乙醚中研磨，得到32mg(65％)2-甲氧基甲基-N-[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基]-异烟酰胺，为白色结晶固体。ES-MS m/e(％)：398(M+H+，100)。
按照与实施例4类似的方式，获得：
实施例11
N-[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺
由在THF中的苯乙酸、HATU和N-二乙基异丙基胺、接着用在二噁烷和DMF中的4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基-胺处理，获得标题化合物。ES-MS m/e(％)：367(M+H+，100)。
实施例12
2-溴-N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-异烟酰胺
a)[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
向搅拌的3.00g(8.62mmol)(7-碘-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-氨基甲酸甲酯在20ml二噁烷和60ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中加入731mg(17.2mmol)氯化锂、299mg(0.26mmol)四(三苯膦)钯(0)、1.45g(10.3mmol)对氟苯硼酸和18ml 1N碳酸氢钠水溶液。将该混合物于100℃加热24小时，然后倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。所合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。在乙醚中研磨，得到2.67g(98％)[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-氨基甲酸甲酯，为灰白色固体。ES-MS m/e(％)：317(M+H+，100)。
b)7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基胺
向搅拌的2.80g(8.85mmol)[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-氨基甲酸甲酯在100ml二噁烷和30ml乙二醇中的溶液中加入100ml 5N氢氧化钠水溶液并将该混合物于100℃加热16小时。在冷却至室温后，将该混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取3次。所合并的有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。在乙醚中研磨，得到0.95g(42％)7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基-胺，为灰白色固体。ES-MS m/e(％)：259(M+H+，100)。
c)2-溴-N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-异烟酰胺
向搅拌的203mg(1.00mmol)2-溴-异烟酸在5ml THF中的溶液中加入442mg(1.16mmol)HATU和0.20ml(1.16mmol)N-乙基二异丙胺并于室温持续搅拌5小时。然后加入200mg(0.77mmol)7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基-胺在5ml二噁烷和1ml DMF中的溶液，并于40℃持续搅拌16小时。然后将该反应混合物倾入100ml水中并用乙酸乙酯萃取3次。所合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。在乙醚/乙酸乙酯(4/1)中研磨，得到233mg(68％)2-溴-N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-异烟酰胺，为灰白色结晶固体。ES-MS m/e(％)：444(M{81Br}+H+，90)，442(M{79Br}+H+，100)。
按照类似方式，获得：
实施例13
2-氯甲基-N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-异烟酰胺
由在THF中的2-氯甲基-异烟酸、HATU和N-二乙基异丙基胺、接着用在二噁烷和DMF中的7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基-胺处理，获得标题化合物。ES-MS m/e(％)：414(M{37Cl}+H+，30)，412(M{35Cl}+H+，100)。
实施例14
N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺
由在THF中的2-甲基-异烟酸、HATU和N-二乙基异丙基胺、接着用在二噁烷和DMF中的7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基-胺处理，获得标题化合物。ES-MS m/e(％)：378(M+H+，100)。
实施例15
N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-丙酰胺
由在THF中的丙酸、HATU和N-二乙基异丙基胺、接着用在二噁烷和DMF中的7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基-胺处理，获得标题化合物。ES-MS m/e(％)：315(M+H+，100)。
实施例16
N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺
由在THF中的甲氧基乙酸、HATU和N-二乙基异丙基胺、接着用在二噁烷和DMF中的7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基-胺处理，获得标题化合物。ES-MS m/e(％)：331(M+H+，100)。
实施例17
N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-6-甲基-烟酰胺
由在THF中的6-甲基-烟酸、HATU和N-二乙基异丙基胺、接着用在二噁烷和DMF中的7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基-胺处理，获得标题化合物。ES-MS m/e(％)：378(M+H+，100)。
实施例18
4-氟-N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-苯甲酰胺
由在THF中的4-氟苯甲酸、HATU和N-二乙基异丙基胺、接着用在二噁烷和DMF中的7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基-胺处理，获得标题化合物。ES-MS m/e(％)：381(M+H+，100)。
实施例19
N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺
由在THF中的苯乙酸、HATU和N-二乙基异丙基胺、接着用在二噁烷和DMF中的7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基-胺处理，获得标题化合物。ES-MS m/e(％)：377(M+H+，100)。
按照与实施例9类似的方式，获得：
实施例20
N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-2-吗啉-4-基-异烟酰胺
由2-溴-N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-异烟酰胺与碳酸铯和吗啉在NMP中获得。ES-MS m/e(％)：449(M+H+，100)。
按照与实施例10类似的方式，获得：
实施例21
N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-2-甲氧基甲基-异烟酰胺
由2-氯甲基-N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-异烟酰胺与氢化钠和乙醇在二噁烷和DMF中获得。ES-MS m/e(％)：408(M+H+，100)。
实施例22
2-氯甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噁唑-2-基)-异烟酰胺
a)(4-甲氧基-7-硝基-苯并噁唑-2-基)-氨基甲酸甲酯
于0℃向搅拌的780mg(3.51mmol)(4-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-氨基甲酸甲酯在40ml硝基甲烷中的溶液中加入699mg(5.27mmol)四氟硼酸硝鎓并持续搅拌18小时，同时使该反应混合物逐渐温热至室温。然后真空浓缩该混合物。进行快速色谱法(乙酸乙酯/己烷)，得到300mg(32％)橙色固态的(4-甲氧基-5-硝基-苯并噁唑-2-基)-氨基甲酸甲酯和220mg(32％)黄色固态的(4-甲氧基-7-硝基-苯并噁唑-2-基)-氨基甲酸甲酯。ES-MS m/e(％)：268(M+H+，100)。
b)(7-氨基-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-氨基甲酸甲酯
向搅拌的220mg(0.82mmol)(4-甲氧基-7-硝基-苯并噁唑-2-基)-氨基甲酸甲酯在25ml甲醇和45ml二氯甲烷中的溶液中加入一刮勺尖的10％披钯炭并于室温在氢气氛中持续搅拌18小时。然后过滤该混合物并真空浓缩滤液。进行快速色谱法(2/98甲醇/二氯甲烷)，得到114mg(58％)(7-氨基-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-氨基甲酸甲酯，为白色结晶固体。ES-MS m/e(％)：238(M+H+，100)。
c)4-甲氧基-苯并噁唑-2，7-二胺
向搅拌的100mg(0.42mmol)(7-氨基-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-氨基甲酸甲酯在15ml二噁烷和5ml乙二醇中的溶液中加入15ml 5N氢氧化钠水溶液并将该混合物于100℃加热4小时。在冷却至室温后，将该混合物倾倒在水中并用乙酸乙酯萃取3次。所合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱法(5/95甲醇/二氯甲烷，然后10/89/1甲醇/二氯甲烷/三乙胺)，随后在乙醚中研磨，得到15mg(20％)4-甲氧基-苯并噁唑-2，7-二胺，为棕色固体。ES-MS m/e(％)：180(M+H+，100)。
d)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噁唑-2-基-胺
于室温向搅拌的800mg(4.47mmol)4-甲氧基-苯并噁唑-2，7-二胺在40ml DMF中的溶液中加入2.47g(17.9mmol)碳酸钾和2.18g(6.70mmol)1-碘-2-(2-碘-乙氧基)-乙烷并将该混合物于60℃加热48小时。在冷却至室温后，将该混合物倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。所合并的有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱法(2/98甲醇/二氯甲烷，然后10/90甲醇/二氯甲烷)，得到585mg(53％)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噁唑-2-基胺，为淡棕色固体。ES-MS m/e(％)：250(M+H+，100)。
e)2-氯甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噁唑-2-基)-异烟酰胺
向搅拌的72mg(0.42mmol)2-氯甲基-异烟酸在5ml THF中的溶液中加入183mg(0.48mmol)HATU和0.08ml(0.48mmol)N-乙基二异丙基胺并于室温持续搅拌5小时。然后加入80mg(0.32mmol)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噁唑-2-基-胺在5ml二噁烷和1ml DMF中的溶液并于40℃持续搅拌48小时。然后将该反应混合物倾入50ml水中，用1M盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取3次。所合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱法(3/97甲醇/二氯甲烷，然后10/90甲醇/二氯甲烷)，随后在乙醚中研磨，得到8mg(6％)2-氯甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噁唑-2-基)-异烟酰胺，为灰白色结晶固体。ES-MS m/e(％)：405(M{37Cl}+H+，35)，403(M{35Cl}+H+，100)。
按照类似方式，获得：
实施例23
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噁唑-2-基)-6-甲基-烟酰胺
由在THF中的6-甲基-烟酸、HATU和N-二乙基异丙基胺、接着用在二噁烷和DMF中的4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噁唑-2-基胺处理，获得标题化合物。ES-MS m/e(％)：369(M+H+，100)。
实施例24
4-氟-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噁唑-2-基)-苯甲酰胺
由在THF中的4-氟苯甲酸、HATU和N-二乙基异丙基胺、接着用在二噁烷和DMF中的4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噁唑-2-基胺处理，获得标题化合物。ES-MS m/e(％)：372(M+H+，100)。
按照与实施例9类似的方式，获得：
实施例25
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噁唑-2-基)-2-吗啉-4-基-异烟酰胺
由在THF中的2-溴-异烟酸、HATU和N-二乙基异丙基胺、接着用在二噁烷中的4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噁唑-2-基胺处理。然后用碳酸铯和吗啉在NMP中处理。ES-MS m/e(％)：440(M+H+，100)。
实施例26
N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-2-吡咯烷-1-基甲基-异烟酰胺
将100mg(0.24mmol)2-氯甲基-N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-异烟酰胺和0.35g(4.86mmol)吡咯烷的混合物于室温超声处理10分钟。然后将该反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取3次。所合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。在乙醚/乙酸乙酯(5/1)中研磨，得到56mg(52％)N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-2-吡咯烷-1-基-甲基-异烟酰胺，为黄色结晶固体。ES-MS m/e(％)：447(M+H+，100)。
按照类似方式，获得：
实施例27
N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-2-吗啉-4-基-甲基-异烟酰胺
由2-氯甲基-N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-异烟酰胺和吗啉得到。ES-MS m/e(％)：463(M+H+，100)。

Claims (16)

1.式I化合物或其可药用的酸加成盐：
Figure C2004800019610002C1
其中：
R为未取代或被卤素或-CH2N(CH3)(CH2)nOCH3取代的苯基，或者是苄基、低级烷基、低级烷氧基或-(CH2)nOCH3，或者是未取代或被低级烷基、卤素、吗啉基、-(CH2)n-卤素、-(CH2)nOCH3、-(CH2)n-吗啉-4-基或-(CH2)n-吡咯烷-1-基取代的吡啶-3-或-4-基；
R1为未取代或被卤素取代的苯基、四氢吡喃-4-基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基或吗啉-4-基；
n彼此独立地是1或2。
2.权利要求1的式I化合物，其中R1为4-氟苯基且R如权利要求1中所述。
3.权利要求2的式I化合物，其中所述的化合物为：
2-氯甲基-N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-异烟酰胺；
N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺；
N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-6-甲基-烟酰胺；
4-氟-N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-苯甲酰胺；
N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-2-吗啉-4-基-异烟酰胺；或
N-[7-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯并噁唑-2-基]-2-甲氧基甲基-异烟酰胺。
4.权利要求1的式I化合物，其中R1为未取代的苯基且R如权利要求1中所述。
5.权利要求4的式I化合物，其中所述的化合物为：
4-氟-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噁唑-2-基)-苯甲酰胺，或
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噁唑-2-基)-苯甲酰胺。
6.权利要求1的式I化合物，其中R1为四氢吡喃-4-基且R如权利要求1中所述。
7.权利要求6的式I化合物，其中所述的化合物为：
N-[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基]-6-甲基-烟酰胺，或
N-[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噁唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺。
8.制备如权利要求1-7中所定义的式I化合物的方法，该方法包括下列步骤：
使式(6)化合物
与式(7)化合物反应，
R1SnBu3/催化剂Pd(O)    (7)
或者与式(10)化合物反应，
R1B(OH)2/催化剂Pd(O)    (10)
得到式I(8)化合物：
Figure C2004800019610003C2
其中R1为未取代或被卤素取代的苯基；以及
酌情将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
9.制备如权利要求1-7中所定义的式I化合物的方法，该方法包括下列步骤：
使式(9)化合物
Figure C2004800019610004C1
与式(11)化合物反应，
ClC(O)R/碱    (11)
或者与式(12)化合物反应，
HOC(O)R/HATU/碱    (12)
得到式I化合物：
Figure C2004800019610004C2
其中R1为未取代或被卤素取代的苯基；以及
酌情将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
10.制备如权利要求1-7中所定义的式I化合物的方法，该方法包括下列步骤：
用H2/Pd/C使式I(15)化合物氢化：
Figure C2004800019610004C3
得到式I(16)化合物：
Figure C2004800019610004C4
以及酌情将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
11.制备如权利要求1-7中所定义的式I化合物的方法，该方法包括下列步骤：
使式I(15)化合物与NaOH反应，
Figure C2004800019610005C1
然后与式(11)化合物反应，
ClC(O)R/碱    (11)
或者与式(12)化合物反应，
HOC(O)R/HATU/碱    (12)
得到式Ia化合物：
Figure C2004800019610005C2
以及酌情将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
12.制备如权利要求1-7中所定义的式I化合物的方法，该方法包括下列步骤：
使式I(16)化合物与NaOH反应，
Figure C2004800019610005C3
然后与式(11)化合物反应，
ClC(O)R/碱         (11)
或者与式(12)化合物反应，
HOC(O)R/HATU/碱    (12)
得到式Ib化合物：
以及酌情将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
13.制备如权利要求1-7中所定义的式I化合物的方法，该方法包括下列步骤：
使式(20)化合物
Figure C2004800019610006C2
与式(11)化合物反应，
ClC(O)R/碱         (11)
或者与式(12)化合物反应，
HOC(O)R/HATU/碱    (12)
得到式Ic化合物：
Figure C2004800019610006C3
以及酌情将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
14.药物，该药物含有如权利要求1-7中任一项所要求保护的一种或多种化合物以及可药用的赋形剂。
15.权利要求1-7中任一项的化合物在制备用于治疗与腺苷受体相关的疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求15的用途，其中所述的疾病选自与腺苷受体相关的阿尔茨海默病、抑郁、药物成瘾、神经保护、帕金森病和注意力缺陷多动障碍。
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