ES2301962T3 - Derivados de benzoxazol y su uso como ligandos de receptor de adenosina. - Google Patents

Derivados de benzoxazol y su uso como ligandos de receptor de adenosina. Download PDF

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Abstract

Compuestos de fórmula: (Ver fórmula) en donde R es fenilo, no sustituido o sustituido por halógeno o -CH2N(CH3)(CH2)nOCH3, o es bencilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)nOCH3, o es piridin-3-o 4-ilo, no sustituido o sustituido por alquilo C1-6, halógeno, morfolinilo, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)nOCH3, -(CH2)n-morfolin-4-ilo, o -(CH2)n-pirrolidin-1-ilo; R1es fenilo, no sustituido o sustituido por halógeno, tetrahidropiran-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o morfolin-4-ilo; n es, independientemente entre sí, 1 ó 2, y sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Derivados de benzoxazol y su uso como ligandos de receptor de adenosina.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general:
1
en donde:
R
es fenilo, no sustituido o sustituido por halógeno o -CH_{2}N(CH_{3})(CH_{2})_{n}OCH_{3}, o es
\quad
bencilo,
\quad
alquilo inferior
\quad
alcoxi inferior,
\quad
-(CH_{2})_{n}OCH_{3}, o es
\quad
piridin-3-o 4-ilo, no sustituido o sustituido por alquilo inferior, halógeno, morfolinilo, -(CH_{2})_{n}-halógeno, -(CH_{2})_{n} OCH_{3}, -(CH_{2})_{n}-morfolin-4-ilo, o -(CH_{2})_{n}-pirrolidin-1-ilo;
R^{1}
es fenilo, no sustituido o sustituido por halógeno, tetrahidropiran-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o morfolin-4-ilo;
n
es, independientemente cada uno de otro, 1 ó 2,
y sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Sorprendentemente se ha encontrado que los compuestos de fórmula general I son ligandos de receptor de adenosina. Específicamente, los compuestos de la presente invención tienen una buena afinidad para el receptor A_{2A} y una selectividad elevada por los receptores A_{1}- y A_{3}.
La adenosina modula una amplia gama de funciones fisiológicas al interactuar con receptores específicos en la superficie celular. El potencial de los receptores de adenosina como medicamentos objetivo fue revisada por primera vez en 1982. La adenosina se relaciona estructural y metabólicamente con los nucleótidos bioactivos trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en inglés), difosfato de adenosina (ADP, por sus siglas en inglés), monofosfato de adenosina (AMP, por sus siglas en inglés) y monofosfato de adenosina cíclico (AMPc, por sus siglas en inglés); con el agente metilante S-adenosil-L-metionina (SAM, por sus siglas en inglés); y estructuralmente con las coenzimas NAD, FAD y coenzima A, así como con el ARN. Juntos, la adenosina y estos compuestos relacionados son importantes en la regulación de muchos aspectos del metabolismo celular y en la modulación de diferentes actividades del sistema nervioso central.
Los receptores para adenosina se han clasificado como receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3}, que pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G. La activación de los receptores de adenosina por la adenosina inicia los mecanismos de transducción de señal. Estos mecanismos dependen del receptor asociado a proteína G. Cada uno de los subtipos de receptor de adenosina ha sido caracterizado clásicamente por el sistema efector adenilato ciclasa el cual utiliza AMPc como un segundo mensajero. Los receptores A_{1} y A_{3}, acoplados con proteínas G_{i} inhiben a adenilato ciclasa, lo que genera una disminución en las concentraciones celulares de AMPc, mientras que los receptores A_{2A} y A_{2B} se acoplan a proteínas G_{S} y activan a adenilato ciclasa, lo que lleva a un incremento en las concentraciones de AMPc celular. Se sabe que el sistema receptor A_{1} incluye la activación de fosfolipasa C y la modulación de los canales de iones tanto de potasio como de calcio. El subtipo A_{3}, además de su asociación con adenilato ciclasa, también estimula a fosfolipasa C e igualmente activa los canales de ión de calcio.
El receptor A_{1} (326-328 aminoácidos) ha sido clonado de diversas especies (canino, humano, rata, perro, pollo, bovino, cobayo) con 90-95% de identidad de secuencia entre las especies de mamífero. El receptor A_{2A} (409-412 aminoácidos) se ha clonado de perro, rata, humano, cobayo y ratón. El receptor A_{2B} (332 aminoácidos) se ha clonado de humano y ratón con 45% de homología con A_{2B} humano y con los receptores humanos A_{1} y A_{2A}. El receptor A_{3} (317-320 aminoácidos) se ha clonado de humano, rata, perro, conejo y ovino.
Los subtipos de receptor A_{1} y A_{2A} se han propuesto que juegan papeles complementarios en la regulación de adenosina del suministro de energía. La adenosina, la cual es un producto metabólico de ATP, difunde de la célula y actúa localmente para activar los receptores de adenosina para disminuir la demanda de oxígeno (A_{1}) o incrementar el suministro de oxígeno (A_{2A}) y de esta manera restablecen el equilibrio de suministro: demanda de energía dentro del tejido. Las acciones de ambos subtipos son para incrementar la cantidad de oxígeno disponible en el tejido y para proteger a las células impidiendo daños causados por un desequilibrio de oxígeno a corto plazo. Una de las funciones importantes de la adenosina endógena es que evitan daño durante traumatismos tales como hipoxia, isquemia, hipotensión y actividad de ataques.
Además, se sabe que la unión del agonista receptor de adenosina a mastocitos que se expresen al receptor A_{3} de rata resulta en concentraciones aumentadas de trifosfato de inositol y calcio intracelular, lo cual potencia la secreción inducida por antígeno de mediadores inflamatorios. Por lo tanto, el receptor A_{3} juega un papel en mediar los ataques asmáticos y otras respuestas alérgicas.
La adenosina es un neuromodulador, capaz de modular muchos aspectos de la función cerebral fisiológica. La adenosina endógena, un enlace central entre el metabolismo de energía y la actividad neuronal, varía de acuerdo con el estado de comportamiento y las condiciones fisicopatológicas. Bajo condiciones de demanda aumentada y de disponibilidad disminuida de energía (tales como hipoxia, hipoglucemia o actividad neuronal excesiva), la adenosina proporciona un mecanismo poderoso de retroalimentación protectora. La interacción con los receptores de adenosina representa un objetivo promisorio para intervención terapéutica en muchas enfermedades neurológicas y psiquiátricas tales como epilepsia, trastornos en el sueño y en los movimientos (enfermedad de Parkinson o Coreo de Huntington), enfermedad de Alzheimer, depresión, esquizofrenia o adicción. Un incremento en la liberación de neuro-transmisor después de traumatismo tales como hipoxia, isquemia y apoplejías. Estos neurotransmisores finalmente son los responsables de la degeneración neural y la muerte neural, lo cual provoca daño al cerebro o muerte del individuo. Los agonistas de adenosina A_{1} los cuales imitan los efectos inhibidores centrales de la adenosina por lo tanto pueden ser útiles como agentes neuroprotectores. Se ha propuesto la adenosina como un agente anticonvulsivo endógeno, que inhibe la liberación de glutamato de las neuronas excitadoras y que inhibe la activación neuronal. Por lo tanto, los agonistas de adenosina se han utilizado como agentes antiepilépticos. Los antagonistas de adenosina estimulan la actividad del SNC y han demostrado ser eficaces como mejoradores del conocimiento. Los antagonistas selectivos A_{2} tienen potencial terapéutico en el tratamiento de diversas formas de demencia, por ejemplo enfermedad de Alzheimer o en desórdenes neurodegenerativos, por ejemplo apoplejía. El antagonista del receptor A_{2A} de adenosina modula la actividad de neuronas GABAérgicas de la parte del estriato y regula los movimientos uniformes y bien coordinados, y de esta manea proporciona un tratamiento potencial para los síntomas de Parkinsonismo. La adenosina también está implicada en muchos procesos fisiológicos involucrados en sedación, hipnosis, esquizofrenia, ansiedad, dolor, respiración, depresión y adicción a drogas (anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina, canabinoides). Los medicamentos que actúan como receptores de adenosina, por lo tanto, tienen potencial terapéutico como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, ansiolíticos, estimulantes respiratorios, antidepresivos y para tratar el abuso de drogas. También se les puede utilizar en el tratamiento de ADHD (desorden de hiperactividad y deficiencia de atención).
Un papel importante de la adenosina en el sistema cardiovascular es como un agente cardioprotector. Las concentraciones de adenosina endógena se incrementan en respuesta a isquemia e hipoxia y proteger al tejido cardíaco durante y después del traumatismo (preacondicionamiento). Al actuar en el receptor A_{1}, los agonistas de adenosina A_{1} pueden proteger contra el daño causado por isquemia y reperfusión al miocardio. La influencia de modulación de los receptores A_{2A} en la función adrenérgica puede tener implicaciones para una variedad de desórdenes tales como enfermedad de la arteria coronaria e insuficiencia cardíaca Los antagonistas A_{2A} pueden ser de beneficio terapéutico en situaciones en las cuales es deseable una respuesta antiadrenérgica mejorada, por ejemplo durante isquemia aguda al miocardio. Los antagonistas selectivos en los receptores A_{2A} también pueden mejorar la eficacia de la adenosina en terminar arritmias supraventriculares.
La adenosina modula muchos aspectos de la función renal, que incluyen la liberación de renina, la velocidad de filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal. Los compuestos los cuales antagonizan con la función renal que afecta la adenosina tienen potencial como agentes protectores renales. Además, los antagonistas de adenosina A_{3} o A_{2B}, o ambos, pueden ser útiles en el tratamiento de asma y otras respuestas alérgicas o en el tratamiento de diabetes mellitus y obesidad.
Muchos documentos describen el conocimiento actual sobre los receptores de adenosina, por ejemplo, las siguientes publicaciones:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845,
J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41 (1999),
Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999) o
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381 (2000)
La WO 01/97786A describe derivados de 2-amino-benzotiazol útiles como ligandos receptores de adenosina.
Los objetivos de la presente invención son los compuestos de fórmula I, por sí mismos, el uso de compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor A_{2} de adenosina, su elaboración, medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su producción así como los compuestos de fórmula I para uso en el control o prevención de enfermedades en base en la modulación del sistema de adenosina, tal como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, deficiencia en la respiración, depresión, adicción a drogas tales como anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina, canabinoides o contra el asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, apoplejía y abuso de sustancias. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores para desórdenes tales como enfermedad de la arteria coronaria e insuficiencia cardíaca Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas, las cuales se basan en la actividad antagonista del receptor A_{2A} y las cuales incluyen desórdenes del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, ciertos desórdenes depresivos, adicción a drogas, neuroprotección y enfermedad de Parkinson así como ADHD.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo inferior" indica un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada saturado que contiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, is-butilo, 2-butilo, terbutilo y similares. Los grupos alquilo inferiores preferidos son grupos con 1 a 4 átomos de carbono.
El término "halógeno" indica cloro, yodo, flúor o bromo.
El término "alcoxi inferior" indica un grupo en donde los residuos alquilo son como se define antes y el cual está unido vía un átomo de oxígeno.
El término "sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptable" abarca sales con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como los ácidos: clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, fórmico, fumárico, maleico, acético, succínico, tartárico, metansulfónico, p-toluensulfónico y similares.
Los compuestos preferidos de la presente solicitud son compuestos de fórmula I, en donde R^{1} es 4-fluorofenilo. Estos compuestos son:
2-clorometil-N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-isonicotinamida,
N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-metilisonicotinamida,
N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-6-metilnicotinamida,
4-fluoro-N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-benzamida,
N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-morfolin-4-il-isonicotinamida, o
N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-metoxi-metilisonicotinamida.
Se prefieren adicionalmente los compuestos de fórmula I en donde R^{1} es fenilo no sustituido, por ejemplos los siguientes compuestos:
4-fluoro-N-[4-metoxi-7-fenilbenzoxazol-2-il)-benzamida o
4-{[(2-metoxietil)-metilamino]-metil}-N-(4-metoxi-7-fenilbenzoxazol-2-il)-benzamida.
Se prefieren adicionalmente los compuestos, en donde R^{1} es tetrahidropiran-4-ilo, por ejemplo los siguientes compuestos:
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-6-metilnicotinamida, o
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-2-metilisonicotinamida.
Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo con procedimientos descritos en lo siguiente, cuyos procedimientos comprenden:
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
con un compuesto de fórmula
(7)R^{1}SnBu_{3}/cat.Pd(O)
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
o con un compuesto de fórmula
(10)R^{1}B(OH)_{2}/cat.Pd(O)
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde R^{1} es fenilo, no sustituido o sustituido por halógeno, o
\vskip1.000000\baselineskip
b)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
con un compuesto de fórmula
(11)ClC(O)R / base
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
o un compuesto de fórmula
(12)HOC(O)R / HATU / base
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
a un compuesto de fórmula
5
\quad
en donde R^{1} es fenilo no sustituido o sustituido por halógeno, o
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c) hidrogenar un compuesto de fórmula
6 
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\quad
con H_{2}/Pd/C
\quad
a un compuesto de fórmula
7 
\vskip1.000000\baselineskip
d)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
8 
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\quad
con NaOH y después con un compuesto de fórmula
(11)ClC(O)R / base
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
o con un compuesto de fórmula
(12)HOC(O)R / HATU / base
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
a un compuesto de fórmula
9 
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e)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
10 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
con NaOH y después con un compuesto de fórmula
(11)ClC(O)R / base
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\quad
o con un compuesto de fórmula
(12)HOC(O)R / HATU / base
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\quad
a un compuesto de fórmula
11
\quad
o
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f)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
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12 
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\quad
con un compuesto de fórmula
(11)ClC(O)R / base
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\quad
o un compuesto de fórmula
(12)HOC(O)R / HATU / base
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\quad
a un compuesto de fórmula
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13 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
o
g)
modificar uno o más sustituyentes R^{1} o R dentro de las definiciones proporcionadas antes, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
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Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas:
Preparación de compuestos de fórmula I en donde R^{1} es fenilo o fenilo sustituido con halógeno
Un método de preparación de compuestos de fórmula I, en donde R^{1} es fenilo o fenilo sustituido con halógeno, es a partir de un intermedio de fórmula (5), como se muestra en el esquema de reacción II siguiente. La preparación del intermedio de fórmula (5) se muestra en el esquema de reacción I siguiente.
\newpage
Esquema de reacción 1
14 
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Esquema de reacción 2
140
en donde R^{1} es fenilo o fenilo sustituido con halógeno y R' es como se define antes.
Preparación del intermedio de fórmula (2)
El 2-nitrorresorcinol inicial de fórmula (1) se puede obtener comercialmente, por ejemplo de Aldrich, o se puede preparar de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica.
El 2-nitrorresorcinol de fórmula (1) se hidrogena en presencia de un catalizador de hidrogenación, preferiblemente 10% de paladio en carbón. Esta reacción se puede llevar a cabo en una variedad de solventes orgánicos, tales como metanol, etanol, dioxano o tetrahidrofurano, preferiblemente metanol, a temperatura ambiente y a una presión de una atmósfera o superior, preferiblemente a una atmósfera, durante 2-24 horas, de manera preferible aproximadamente 18 horas. El producto de la fórmula (2), 2-aminorresorcinol, preferiblemente se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
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Preparación del intermedio de la fórmula (3)
El intermedio de la fórmula (2) se hace reaccionar con un ligero exceso de bromuro de cianógeno en una mezcla de solvente acuoso, preferiblemente una mezcla de un alcohol inferior y agua, preferiblemente una mezcla de metanol y agua. La reacción preferiblemente se lleva a cabo a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. El producto compuesto benzoxazol de fórmula (3) se aísla por medios convencionales y preferiblemente se purifica por medio de cromatografía o recristalización.
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Preparación del intermedio de fórmula (4)
Un método de preparación de un intermedio de fórmula (4) es por tratamiento del intermedio de fórmula (3) con un ligero exceso de una base fuerte, preferiblemente hidruro de sodio, en un solvente no prótico, preferiblemente tetrahidrofurano a temperatura elevada, preferiblemente aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 1 hora, el compuesto intermedio producido de esta manera posteriormente se trata con yoduro de metilo, preferiblemente con aproximadamente un equivalente de yoduro de metilo a una temperatura elevada, de manera preferible aproximadamente 50ºC durante 1-5 horas, de manera preferible durante aproximadamente 3 horas. El producto de fórmula (4) se aísla por medios convencionales, y preferiblemente se purifica por medio de cromatografía o recristalización.
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Preparación del intermedio de fórmula (5)
Se hace reaccionar el intermedio de fórmula (4) con un ligero exceso de cloroformiato de metilo en un solvente orgánico, preferiblemente diclorometano. La reacción se lleva a cabo en presencia de una amina base tal como piridina, trietilamino o N-etildiisopropilamina, preferiblemente piridina, una temperatura inferior a la temperatura ambiente, de manera preferible a 0ºC durante 0,25-4 horas. El producto de fórmula (5) se aísla por medios convencionales y se purifican preferiblemente por medio de cromatografía o recristalización.
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Preparación del intermedio de fórmula (6)
Se hace reaccionar el intermedio de fórmula (5) con un ligero exceso de un reactivo yodante, preferiblemente monocloruro de yodo, en un solvente orgánico, preferiblemente ácido acético. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base débil, preferiblemente acetato de sodio a temperatura ambiente durante aproximadamente 2-30 horas, de manera preferible aproximadamente 16 horas. El producto de la fórmula (6) se aísla por medios convencionales y se purifican preferiblemente por medio de cromatografía o recristalización.
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Preparación de compuestos de fórmula I (8) y/o fórmula (9)
Los compuestos de tributilestanano iniciales de fórmula (7) se pueden obtener comercialmente, por ejemplo, de Fluka o se pueden preparar de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
El intermedio de la fórmula (6) se hace reaccionar con un exceso de un compuesto de tributilestanano de fórmula (7) en un solvente orgánico, preferiblemente N,N-dimetil-formamida, que contiene catalizador de paladio, preferiblemente tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), una cantidad catalítica de fosfina o ligando arsina, preferiblemente trifenilarsina y un exceso de una sal de cobre (I), preferiblemente yoduro de cobre (I). La reacción se lleva a cabo a temperatura elevada, preferiblemente a aproximada-mente 80ºC durante aproximadamente 2-24 horas, de manera preferible aproximadamente 16 horas. Uno o varios de los productos se aíslan por medios convencionales, y preferiblemente se purifican por medio de cromatografía o recristalización. Dependiendo de los parámetros tales como la temperatura de reacción y el tiempo de reacción, la mayor parte del producto de la reacción en algunos casos puede ser un compuesto de fórmula I (8), en otros casos el producto principal puede ser un compuesto de fórmula (9), o la reacción puede suministrar una mezcla de productos de fórmula I (8) y (9).
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Preparación alternativa de compuestos de fórmula I (8) o de fórmula (9)
Los compuestos de partida de ácido borónico de la fórmula (10) se pueden obtener comercialmente, por ejemplo de Fluka, o se pueden preparar de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula I (8) o (9) alternativamente se pueden preparar al tratar el intermedio de fórmula (6) con un exceso de compuesto de ácido borónico de fórmula (10). La reacción se lleva a cabo en un solvente acuoso, preferiblemente una mezcla de agua, dioxano y 1,2-dietoxietano, que contiene un catalizador de paladio, preferiblemente tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), un exceso de una sal de litio, preferiblemente cloruro de litio, y una base inorgánica preferiblemente carbonato de sodio. La reacción preferiblemente se lleva a cabo a temperatura de reflujo del solvente, de manera preferible aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 2-24 horas, de manera preferible durante aproximadamente 16 horas. Uno o varios de los productos se aíslan por medios convencionales y preferiblemente se purifican por medio de cromatografía o recristalización. En base en los parámetros tales como la temperatura de reacción y el tiempo de reacción, el producto principal de la reacción en algunos casos puede ser un compuesto de fórmula I (8), en otros casos el producto principal puede ser un compuesto de fórmula (9), o la reacción puede suministrar una mezcla de productos de fórmula I (8) y (9).
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Preparación de intermedios de fórmula (9) a partir de compuestos de fórmula I (8)
Los compuestos de fórmula I (8) se pueden convertir a los intermedios correspondientes de fórmula (9) por reacción con un exceso de una base acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, preferiblemente hidróxido de sodio. La reacción se lleva a cabo en un solvente acuoso, preferiblemente una mezcla de agua y un solvente orgánico miscible tal como dioxano, tetrahidrofurano o etilenglicol, preferiblemente etilen-glicol a temperatura elevada, preferiblemente la temperatura de reflujo del solvente, durante aproximadamente 2-16 horas, de manera preferible aproximadamente 16 horas. El producto de fórmula (9) se aísla por medios convencionales y preferiblemente se purifica por medio de cromatografía o recristalización.
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Preparación de compuestos de fórmula I en donde R^{1} es fenilo o fenilo sustituido con halógeno
Un método de preparación de compuestos de fórmula I, en donde R^{1} es fenilo o fenilo sustituido con halógeno, es por tratamiento del intermedio o fórmula (9) con un ligero exceso de un cloruro de acilo apropiado de fórmula (11), el cual puede estar disponible comercialmente o se puede preparar por métodos bien conocidos en la técnica. También se puede utilizar un catalizador tal como N,N-dimetil-4-aminopiridina. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico no prótico, preferiblemente una mezcla de dicloro-metano y tetrahidrofurano, que contiene una base, preferiblemente N-etildiisopropilamina o trietilamina a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, durante 2-24 horas, de manera preferible 16 hordas. El producto de fórmula I, en donde R^{1} es fenilo sustituido con halógeno, se aísla por medios convencionales, y preferiblemente se purifica por medio de cromatografía o recristalización.
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Preparación alternativa de compuestos de fórmula I en donde R^{1} es fenilo o fenilo sustituido con halógeno
Un método alternativo de preparación de compuestos de fórmula I, en donde R^{1} es fenilo o fenilo sustituido con halógeno, involucra el tratamiento de un ácido carboxílico apropiado de fórmula (12) con un equivalente estequiométrico de un reactivo acoplante de péptido, preferiblemente hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), en un solvente etéreo, preferiblemente tetrahidrurofurano, que contiene una base, preferiblemente N-etildiisopropilamina, a temperatura ambiente durante 30-90 minutos, preferiblemente 1 hora. Esta mezcla después se trata con los intermedios de fórmula (9) en una mezcla de solventes, preferiblemente una mezcla de tetrahidrofurano, dioxano y N,N-dimetilformamida, a temperatura ambiente durante 16-24 horas, de manera preferible 16 horas. El producto de fórmula I, en donde R^{1} es fenilo o fenilo sustituido con halógeno, se aísla por medios convencionales y preferiblemente se purifica por medio de cromatografía o recristalización.
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Preparación de los compuestos de fórmula I en donde R^{1} es 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o tetrahidropiran-4-ilo
Un método de preparación de los compuestos de fórmula I en donde R^{1} es 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, es a partir de un intermedio de fórmula (6) como se muestra en el esquema de reacción 3 siguiente.
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Esquema de reacción 3
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15
en donde R es como se define antes.
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Preparación de los compuestos de fórmula I (15)
El compuesto de tributilestanano de partida de fórmula (13) se puede preparar de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
El intermedio de fórmula (6) se hace reaccionar con un exceso del compuesto de tributilestanano de fórmula (13) en un solvente orgánico, preferiblemente dioxano, que contiene un catalizador de paladio, preferiblemente dis(dibencilidenacetona)paladio(0) y una cantidad catalítica de un ligando fosfina o arsina, preferiblemente tris(2-furil)fosfina. La reacción se lleva a cabo a temperatura elevada, preferiblemente a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 2-24 horas, de manera preferible a aproximadamente 16 horas. El producto de fórmula I (15) se aísla por medios convencionales, y preferiblemente se purifica por medio de cromatografía o recristalización.
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Preparación alternativa de compuestos de fórmulas I (15)
El compuesto de ácido borónico de partida de fórmula (14) se puede preparar de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula I (15) alternativamente se pueden preparar tratando el intermedio de fórmula (6) con un exceso de compuesto de ácido borónico de fórmula (14). La reacción se lleva a cabo en un solvente acuoso preferiblemente una mezcla de agua, dioxano y 1,2-dietoxietano, que contiene un catalizador de paladio, preferiblemente tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y una base inorgánica, preferiblemente carbonato de sodio. La reacción preferiblemente se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del solvente, de manera preferiblemente aproximadamente 100ºC, durante aproximadamente 2-24 horas, de manera preferible aproximadamente 16 horas. Se aísla el producto de fórmula I (15) por medios convencionales, y preferiblemente se purifica por medio de cromatografía o recristalización.
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Preparación de los compuestos de fórmula I (16)
Los compuestos de fórmula I (15) se pueden convertir a los compuestos de fórmula I (16) por hidrogenación en presencia de un catalizador de hidrogenación, preferiblemente paladio 10% en carbón. Esta reacción se puede llevar a cabo en una variedad de solventes orgánicos tales como metanol, etanol, dioxano, tetrahidrofurano o diclorometano, preferiblemente una mezcla de metanol y diclorometano, a temperatura ambiente y a una presión de una atmósfera o superior, de manera preferible a una atmósfera, durante 2-24 horas, de manera preferible aproximadamente 18 horas. El producto de fórmula I (16) se aísla por medios convencionales y preferiblemente se purifica por medio de cromatografía o recristalización.
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Preparación de compuestos de fórmula I en donde R^{1} es 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo (Ia)
Los compuestos de fórmula I, en donde R^{1} es 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula I (15) con métodos exactamente análogos a los descritos en lo anterior para la preparación de compuestos de fórmula I a partir de intermedios de fórmula (8). El producto de fórmula I, en donde R^{1} es 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, se aísla por medios convencionales y preferiblemente se purifica por medio de cromatografía o recristalización.
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Preparación de compuestos de fórmula I en donde R^{1} es tetrahidropiran-4-ilo (Ib)
Los compuestos de fórmula I, en donde R^{1} es tetrahidropiran-4-ilo se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula I (16) con métodos exactamente análogos a los descritos antes para la preparación de compuestos de fórmula I a partir de intermedios de fórmula (8). Se aísla por medios convencionales el producto de fórmula I en donde R^{1} es tetrahidropiran-4-ilo, y preferiblemente se purifica por medio de cromatografía o recristalización.
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Preparación de compuestos de fórmula I en donde R^{1} es morfolin-4-ilo
Un método de preparación de compuestos de fórmula I, en donde R^{1} es morfolin-4-ilo es a partir de un intermedio de fórmula (5), como se muestra en el esquema de reacción 4 siguiente.
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Esquema de reacción 4
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16
en donde R es como se define antes.
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Preparación del intermedio de fórmula (17)
El intermedio de fórmula (5) se hacer reaccionar con un agente nitrante, preferiblemente tetrafluoroborato de nitronio en un solvente orgánico polar, preferiblemente nitrometano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente durante aproximadamente 2-24 horas, de manera preferible aproximadamente 18 horas. Se aísla el producto de fórmula (17) por medios convencionales y preferiblemente se purifica por medio de cromatografía o recristalización.
Preparación del intermediario de fórmula (18)
El intermedio de fórmula (17) se puede convertir al intermedio de fórmula (18) por hidrogenación en presencia de un catalizador de hidrogenación, preferiblemente 10% de paladio en carbón. Esta reacción se puede llevar a cabo en una variedad de solventes orgánicos, tales como metanol, etanol, dioxano, tetrahidrofurano o diclorometano, preferiblemente una mezcla de metanol y diclorometano, a temperatura ambiente y a una presión desde una atmósfera o superior, preferiblemente a una atmósfera, durante 2-24 horas, de manera preferible durante aproximadamente 18 horas. El producto de la fórmula (18) se aísla por medios convencionales y preferiblemente se purifica por medio de cromatografía o recristalización.
Preparación del intermedio de fórmula (19)
El intermedio de fórmula (18) se puede convertir al intermedio de fórmula (19) por reacción con un exceso de una base acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, de manera preferible hidróxido de sodio. La reacción se lleva a cabo en un solvente acuoso, de manera preferible una mezcla de agua y un solvente orgánico miscible tal como dioxano, tetrahidrofurano o etilenglicol de manera preferible una mezcla de agua, dioxano y etilenglicol a una temperatura elevada, preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, durante aproximadamente 2-16 horas, de manera preferible aproximadamente 4 horas. Se aísla el producto de fórmula (19) por medios convencionales y preferiblemente se purifica por medio de cromatografía o recristalización.
Preparación del intermedio de fórmula (20)
El intermedio de fórmula (19) se hace reaccionar con un compuesto de diyoduro de alquilo de fórmula (21), el cual se puede preparar de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, en un solvente orgánico, preferiblemente N,N-dimetilformamida, que contiene una base, preferiblemente carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, de manera preferible a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 1-48 horas, de manera preferible aproximadamente 48 horas. El producto de fórmula (20) se aísla por medios convencionales y preferiblemente se purifica por medio de cromatografía o recristalización.
Preparación de los compuestos de fórmula Ic (R^{1} es morfolin-4-ilo)
Los compuestos de fórmula I en donde R^{1} es morfolin-4-ilo se pueden preparar a partir del intermedio de fórmula (20) por métodos exactamente análogos descritos antes para la preparación de compuestos de fórmula I a partir de intermedios de fórmula (9). El producto de fórmula I, en donde R^{1} es morfolin-4-ilo se aísla por medios convencionales y preferiblemente se purifica por medio de cromatografía o recristalización.
Conversión de los compuestos de fórmula I a otros compuestos de fórmula I con un sustituyente R modificado
En los casos en donde el compuesto de fórmula I contiene un sustituyente R con un grupo funcional químicamente reactivo, por ejemplo cuando R contiene una funcionalidad de haluro bencílico o una funcionalidad de 2-halopiridilo, el compuesto de fórmula I se puede convertir a otro compuesto de fórmula I que tiene un sustituyente R modificado, por reacciones que involucran la funcionalidad reactiva contenida en el sustituyente R original. Tales transformaciones se pueden llevar a cabo con métodos bien conocidos en la técnica y los ejemplos específicos que se pueden obtener de un número de ejemplos que se proporcionan a continuación. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I que contienen sustituyentes R con una funcionalidad de haluro bencílico o una funcionalidad de 2-halopiridilo se pueden hacer reaccionar con un alcohol nucleofílico o con reactivos amina para proporcionar compuestos de fórmula I que contienen sustituyentes R que tienen, respectivamente, grupos funcionales de éter bencílico o amina bencílica, o grupos funcionales piridil-2-iléter o piridil-2-il-amino.
Aislamiento y purificación de los compuestos
El aislamiento y purificación de los compuestos intermedios descritos en la presente se puede llevar a cabo, si se desea con cualquier procedimiento adecuado de separación o purificación tal como, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa delgada, cromatografía en capa gruesa. Cromatografía líquida de baja o alta presión preparativa o una combinación de estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de procedimientos adecuados de separación y aislamiento se pueden tener como referencia a las preparaciones y ejemplos en la presente en lo que sigue. No obstante, por supuesto también se pueden utilizar otros procedimientos de separación o aislamiento equivalentes.
Sales de compuestos de fórmula I
Los compuestos de fórmula I pueden ser básicos, por ejemplo en casos en donde el residuo R contiene un grupo básico tal como una porción amina alifática o aromática. En tales casos, los compuestos de fórmula I se pueden convertir e una sal de adición de ácido correspondiente.
La conversión se lleva a cabo por tratamiento con por lo menos una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como los ácidos: acético, propiónico, glicólico, purúvico, oxálico, málico, malónico, succínico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metan-sulfónico, etansulfónico, p-toluensulfónico, salicílico y similares. Típicamente, la base libre se disuelve en un solvente orgánico inerte tal como dietiléter, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares, y el ácido se agrega en un solvente similar. La temperatura se mantiene entre 0ºC y 50ºC. La sal resultante se precipita de manera espontánea o se puede extraer de la solución con un solvente menos polar.
Las sales ácidas de adición de los compuestos básicos de fórmula I se pueden convertir a las bases libres correspondientes por tratamiento con por lo menos un equivalente estequiométrico de una base adecuada tal como hidróxido de sodio o de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, amoníaco y similar.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas útiles. Específicamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son ligandos del receptor de adenosina (A_{2A}). Además, se ha demostrado que los compuestos preferidos de fórmula I tienen buena selectividad por el receptor A_{1} en el intervalo de 26 a 650.
Se investigaron los compuestos de acuerdo con las pruebas que se proporcionan en lo siguiente.
Receptor A_{2A} de adenosina humano
El receptor A_{2A} de adenosina humano se expresa de manera recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO) utilizando el sistema de expresión del virus semliki forest. Las células se cosechan, se lavan dos veces por centrifugación, se homogenizan y se lavan nuevamente por centrifugación. El sedimento de membrana lavado final se suspende en amortiguador Tris 50 mM que contiene NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM y MgCl_{2} 10 mM (pH 7,4) (amortiguador A). Se lleva a cabo el ensayo de unión de [^{3}H]-SCH-58261 (Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1 nM) en placas de 96 pozos, en presencia de 2,5 \mug de proteína de membrana, 0,5 mg de esfera SPA de Ysi-poli-1-lisina y 0,1 U de adenosina desaminasa en un volumen final de 200 \mul de amortiguador A. Se define la unión no específica utilizando un congénere de xantina amina (XAC; 2 \muM). Los compuestos se prueban a 10 concentraciones desde 10 \muM-0,3 nM. Todos los ensayos se llevan a cabo por duplicado y se repiten por lo menos dos veces. Las placas de ensayo se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente antes de centrifugación y después se determina el ligando unido utilizando un contador de centelleo Packard Topcount. Se calculan los valores CI_{50} utilizando un programa de ajuste de curva no lineal y se calculan los valores Ki utilizando la ecuación de Cheng-Prussoff.
Los compuestos preferidos muestran una pKi> 7,5. En la siguiente tabla se muestra la afinidad por el receptor A_{2a} y su selectividad por el receptor A_{1}, para estos compuestos.
17
Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se pueden utilizar como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones. No obstante, la administración también se puede llevar a cabo por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de fórmula I se pueden procesar con portadores farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se pueden utilizar lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares, por ejemplo tales como los portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, y similares. En base en la naturaleza de la sustancia activa, no obstante, habitualmente no se requieren portadores en el caso de cápsulas de gelatina suave. Los portadores adecuados para la introducción de soluciones y jarabes son, por ejemplo agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Los portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agente enmascaradores o antioxidantes. También pueden obtener otras sustancias terapéuticamente valiosas adicionales.
Los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador terapéuticamente inerte también son un objeto de la presente invención, puesto que es el procedimiento para su elaboración, el cual comprende dar a uno o más compuestos de fórmula I o sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancia terapéuticamente útiles adicionales, una forma de administración galénica juntos, con uno o más portadores terapéuticamente inertes.
De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula I así como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el control o prevención de enfermedades basadas en la actividad antagonista del receptor de adenosina, tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, neuro-protección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, deficiencia en la respiración, depresión, asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, apoplejía y abuso de sustancias. Además, los compuestos de la presente pueden ser útiles como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, anti-epilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores y para la producción de medicamentos correspondientes.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas en las cuales se incluyen desórdenes del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos desórdenes depresivos, neuroprotección y enfermedad de Parkinson.
La dosificación puede variar dentro de límites amplios y por supuesto, deberá ajustarse a los requerimientos particulares en cada caso particular. En el caso de administración oral, la dosificación para adultos puede variar desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 1.000 mg al día de un compuesto de fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación diaria se puede administrar como dosis única o en dosis divididas y, además, el límite superior también se puede exceder cuando se encuentre que así está indicado.
Formulación de comprimidos (granulación en húmedo)
18
Procedimiento de elaboración
1. Se mezclan los artículos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.
2. Se secan los gránulos a 50ºC.
3. Se hacen pasar los gránulos a través de un equipo de molido adecuado.
4. Se agrega el artículo 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa adecuada.
Formulación en cápsula
19
Procedimiento de elaboración
1. Se mezclan los artículos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos.
2. Se agregan los artículos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.
3. Se rellenan en una cápsula adecuada.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no se consideran como limitantes de su alcance.
Ejemplo 1 4-fluoro-N-(4-metoxi-7-fenilbenzoxazol-2-il)-benzamida a) 2-aminobenzoxazol-4-ol
A una solución agitada de 30 g (193 mmoles) de 2-nitrorresorcinol en 900 ml de metanol se agregan 2,00 g de 10% de paladio en carbón y la mezcla después se agita durante 18 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla después se filtra y el filtrado, el cual contiene 2-aminorresorcinol, se agrega a gotas a una solución agitada de 22,5 g (213 mmoles) de bromuro de cianógeno en 230 ml de metanol y 100 ml de agua. Se continúa agitando durante 2 h a temperatura ambiente y después la mezcla se concentra al vacío. Al residuo se le agrega una solución acuosa de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera saturada, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea (acetato de etilo) seguido por trituración en éter proporciona 27,0 g (93%) de 2-aminobenzoxazol-4-ol como un sólido cristalino beige. EI-EM m/e (%): 150 (M^{+}, 100), 107 (28).
b) 4-metoxibenzoxazol-2-ilamina
A una solución agitada de 10 g (66 mmoles) de 2-aminobenzoxazol-4-ol en 100 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente se agregan en porciones 3,49 g (79,9 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión 55% en aceite) y la mezcla después se agita durante 1 h a 50ºC. Después se agrega a gotas durante 3 h una solución de 14,5 ml (233 mmoles) de yodometano en 500 ml de tetrahidrofurano mientras la mezcla de reacción se mantiene a 50ºC. La mezcla se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera saturada, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea (diclorometano, después 2/98 de metanol/diclorometano) proporciona 7,5 g (69%) de 4-metoxibenzoxazol-2-ilamina como un sólido cristalino pardo. EI-EM m/e (%): 164 (M^{+}, 100), 149 ([M-CH_{3}]^{+}, 23), 135 (46).
c) Éster metílico del ácido (4-metoxibenzoxazol-2-il)-carbámico
A una solución agitada de 6,5 g (40 mmoles) de 4-metoxibenzoxazol-2-ilamina y 4,5 ml (56 mmoles) de piridina en 250 ml de diclorometano a 0ºC se agregan a gotas una solución de 4,1 ml (49 mmoles) de cloroformiato de metilo en 50 ml de diclorometano y se continúa agitando durante 3,5 horas. La mezcla después se vierte sobre agua y se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea (diclorometano) proporciona 4,7 g (54%) del éster metílico del ácido (4-metoxibenzoxazol-2-il)-carbámico como un sólido cristalino blancuzco. EI-EM m/e (%): 222 (M^{+}, 100), 190 (27), 163 (23).
d) Éster metílico del ácido (7-yodo-4-metoxibenzoxazol-2-il)carbámico
A una solución agitada de 4,0 g (18 mmoles) del éster metílico del ácido (4-metoxibenzoxazol-2-il)-carbámico y 4,4 g (54 mmoles) de acetato de sodio en 20 ml de ácido acético a temperatura ambiente se agregan a gotas 8,8 g (54 mmoles) de monocloruro de yodo y se continúa agitando durante 30 h. La mezcla después se vierte en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución de tiosulfato de sodio acuoso 1 M, después se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. El triturado en éter proporciona 4,1 g (65%) del éster metílico del ácido (7-yodo-4-metoxibenzoxazol-2-il)-carbámico como un sólido cristalino blanco. ES-EM m/e (%): 349 (M+H^{+}, 100).
e) 4-metoxi-7-fenilbenzoxazol-2-ilamina
A una solución agitada de 820 mg (2,36 mmoles) del éster metílico del ácido (7-yodo-4-metoxibenzoxazol-2-il)-carbámico en 20 ml de N,N-dimetilformamida se agregan 1,17 ml (3,58 mmoles) de feniltri-n-butilestanano, 162 mg (0,18 mmoles) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), 65 mg (0,21 mmoles) de trifenilarsina y 208 mg (1,09 mmoles) de yoduro de cobre (I). La mezcla se calienta a 80ºC durante 16 h y después se vierte en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea (1/99 de metanol/diclorometano) seguido por trituración en éter proporciona 200 mg de 4-metoxi-7-fenilbenzoxazol-2-ilamina como un sólido blanco. ES-EM m/e (%): 241 (M+H^{+}, 100).
f) 4-fluoro-N-(4-metoxi-7-fenilbenzoxazol-2-il)-benzamida
A una solución agitada de 100 mg (0,42 mmoles) de 4-metoxi-7-fenilbenzoxazol-2-ilamina, 0,087 ml (0,62 mmoles) de trietilamina y 5,1 mg de N,N-dimetil-4-aminopiridina en 5 ml de THF a temperatura ambiente se agregan a gotas una solución de 0,064 ml (0,54 mmoles) de cloruro de 4-fluorobenzoilo en 2 ml de THF y se continua agitando a 65ºC durante 16 h. La mezcla de reacción después se concentra al vacío. Al residuo se le agrega agua y la mezcla se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea (1/4 y después 4/1 de acetato de etilo/hexano) seguido por trituración en éter, proporciona 50 mg (33%) de 4-fluoro-N-(4-metoxi-7-fenilbenzoxazol-2-il)-benzamida como un sólido cristalino amarillo claro. EI-EM m/e (%): 362 (M^{+}, 90), 123 (FC_{6}H_{4}CO^{+}, 100).
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De una manera análoga se obtiene:
Ejemplo 2 4-{[(2-metoxietil)-metilamino]-metil}-n-(4-metoxi-7-fenil-benzoxazol-2-il)-benzamida
A partir de 4-metoxi-7-fenilbenzoxazol-2-ilamina con cloruro de 4-{[(2-metoxietil)-metilamino]-metil}-benzoilo, trietilamina y N,N-dimetil-4-aminopiridina en THF. ES-EM m/e (%): 446 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 3 Éster metílico del ácido [7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-carbámico
A una solución agitada de 3,50 g (10,1 mmoles) del éster metílico del ácido (7-yodo-4-metoxibenzoxazol-2-il)-carbámico en 50 ml de dioxano se agregan 5,63 g (15,1 mmoles) de tributil-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-estanano, 173 mg (0,30 mmoles) de bis(dibencilidenacetona)paladio (0), 374 mg (1,61 mmoles) de tri(2-furil-fosfina. La mezcla se calienta a 100ºC durante 22 h y después se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea (2/98 de metanol/diclorometano y después 5/95 de metanol/diclorometano) seguido por trituración en diclorometano proporciona 1,30 g (42%) del éster metílico del ácido [7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-carbámico como un sólido blanco. ES-EM m/e (%): 305 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 4 2-bromo-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-isonicotinamida a) Éster metílico del ácido [4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-carbámico
A una solución agitada de 1,30 g (4,27 mmoles) del éster metílico del ácido [7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metoxi-benzoxazol-2-il]-carbámico en 250 ml de metanol y 250 ml de diclorometano se agrega 1,00 g de 10% de paladio en carbón y después la mezcla se agita durante 10 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla después se filtra, se lava con diclorometano/metanol (1/1) y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar 1,30 g (100%) del éster metílico del ácido [4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-carbámico en un sólido blancuzco. ES-EM m/e (%): 307 (M+H^{+}, 100).
b) 4-metoxi-7-(tretrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-ilamina
A una solución agitada de 1,30 g (4,24 mmoles) del éster metílico del ácido [4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-carbámico en 90 ml de dioxano y 30 ml de etilenglicol se agregan 90 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N y la mezcla se calienta a 100ºC durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en agua y se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea (diclorometano después 5/95 de metanol/diclorometano) proporciona 0,78 g (74%) de 4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-ilamina como un sólido pardo. ES-EM m/e (%): 249 (M+H^{+}, 100).
c) 2-bromo-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-isonicotinamida
A una solución de 106 mg (0,52 mmoles) de ácido 2-bromoisonicotínico en 5 ml de THF se agregan 230 mg (0,60 mmoles) de HATU y 0,10 ml (0,60 mmoles) de N-etildiiso-propilamina y se continua agitando a temperatura ambiente durante 5 h. Después se agrega una solución de 100 mg (0,40 mmoles) de 4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-ilamina en 5 ml de dioxano y 1 ml de DMF y se continua agitando a 40ºC durante 72 h. La mezcla de reacción después se vierte en 100 ml de agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea (diclorometano después metanol/diclorometano 20/80) seguido por trituración en éter proporciona 146 mg (84%) de 2-bromo-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-isonicotinamida como un sólido cristalino blanco. ES-EM m/e (%): 434 (M{^{81}Br}+H^{+}, 95), 432 (M{^{79}Br}^{+}, 100).
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De una manera análoga se obtiene:
Ejemplo 5 4-fluoro-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-benzamida
A partir de ácido 4-fluorobenzoico, HATU y N-dietilisopropilamina en THF después tratamiento con 4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-ilamina en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 371 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 6 N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-6-metilnicotinamida
A partir de ácido 6-metilnicotínico, HATU y N-dietilisopropilamina en THF, después tratamiento con 4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-ilamina en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 368 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 7 N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-2-metilisonicotinamida
A partir de ácido 2-metilisonicotínico, HATU y N-dietilisopropilamina en THF, después tratamiento con 4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-ilamina en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 368 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 8 2-clorometil-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-isonicotinamida
A partir de ácido 2-clorometilisonicotínico, HATU y N-dietilisopropilamina en THF, después tratamiento con 4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-ilamina en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 404 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 30), 402 (M{^{35}Cl}-H^{+}, 100).
Ejemplo 9 N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-2-morfolin-4-ilisonicotinamida
Una suspensión agitada de 460 mg (1,06 mmoles) de 2-bromo-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-isonicotinamida, 693 mg (2,13 mmoles) de carbonato de cesio y algunos cristales de 2,6-diterbutil-p-cresol en 2,78 ml (3,19 mmoles) de morfolina y 2 ml de N-metilpirrolidona en un tubo de presión de vidrio de pared gruesa al que se le coloca un tapón de teflón, se calienta a 140ºC durante 24 h. la mezcla de reacción después se enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua. La mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea (2/98 de metanol/diclorometano) seguido por trituración en éter proporciona 136 mg (29%) de N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-2-morfolin-4-il-isonicotinamida como un sólido cristalino blanco. ES-EM m/e (%): 439 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 10 2-metoximetil-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-isonicotinamida
A una solución agitada de 0,05 ml (1,24 mmoles) de metanol en 5 ml de dioxano y 1 ml de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente se agregan 27 mg (0,62 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión 55% en aceite mineral) y la mezcla se calienta a 50ºC durante 1 hora. Después se agregan 50 mg (0,12 mmoles) de2-clorometil-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-isonicotinamida, y la mezcla se calienta a 50ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción después se enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua. La mezcla se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 1 N y después se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea (diclorometano) seguido por trituración en éter proporciona 32 mg (65%) de 2-metoximetil-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-2-isonicotinamida como un sólido cristalino blanco. ES-EM m/e (%): 398 (M+H^{+}, 100).
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De manera análoga al ejemplo 4, se obtienen:
Ejemplo 11 N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-2-fenilacetamida
A partir de ácido fenilacético, HATU y N-dietiliso-propilamina y THF, después tratamiento con 4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-ilamina en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 367 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 12 2-bromo-N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-isonicotinamida a) Éster metílico del ácido [7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-carbámico
A una solución agitada de 3,00 g (8,62 mmoles) el éster metílico del ácido (7-yodo-4-metoxibenzoxazol-2-il)-carbámico en 20 ml de dioxano y 60 ml de 1,2-dimetoxietano se agregan 731 mg (17,2 mmoles) de cloruro de litio, 299 mg (0,26 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), 1,45 g (10,3 mmoles) de ácido parafluorobencenoborónico y 18 ml de una solución acuosa 1 N de bicarbonato de sodio. La mezcla se calienta a 100ºC durante 24 horas y después se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La trituración en éter proporciona 2,67 g (98%) del éster metílico del ácido [7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-carbámico como un sólido blancuzco. ES-EM m/e (%): 317 (M+H^{+}, 100).
b) 7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-ilamina
A una solución agitada de 2,80 g (8,85 mmoles) del éster metílico del ácido [7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-carbámico en 100 ml de dioxano y 30 ml de etilenglicol se agregaron 100 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N y la mezcla se calienta a 100ºC durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, después se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La trituración en éter proporciona 0,95 g (42% de 7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-ilamina como un sólido blancuzco. ES-EM m/e (%): 259 (M+H^{+}, 100).
c) 2-bromo-N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-isonicotinamida
A una solución agitada de 2'3 mg (1,00 mmoles) de ácido 2-bromoisonicotínico en 5 ml de THF se agregan 442 mg (1,16 mmoles) de HATU y 0,20 ml (1,16 mmoles) de N-etildiiso-propilamina y se continúa agitando a temperatura ambiente durante 5 horas. Después se agrega una solución de 200 mg (0,77 mmoles) de 7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-ilamina en 5ml de dioxano y 1 ml de DMF, y se continúa agitando a 40ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción después se vierte en 100 ml de agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La trituración en éter/acetato de etilo (4/1) proporciona 233 mg (68%) de 2-bromo-N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-isonicotinamida como un sólido cristalino blancuzco. ES-EM m/e (%): 444 (M{^{81}Br}+H^{+}, 90), 442 (M{^{79}Br}+H^{+}, 100).
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De una manera análoga se obtiene:
Ejemplo 13 2-clorometil-N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-isonicotinamida
A partir de ácido 2-clorometilisonicotínico, HATU y N-dietilisopropilamina en THF, y después tratamiento con 7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-ilamina en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 414 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 30), 412 (M{^{35}Cl}-H^{+}, 100).
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Ejemplo 14 N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-metilisonicotinamida
A partir de ácido 2-metilisonicotínico, HATU y N-dietilisopropilamina en THF, después tratamiento con 7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-ilamina en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 378 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 15 N-[7-(4-fluorofenil)-metoxibenzoxazol-2-il]-propionamida
A partir de ácido propiónico, HATU y N-dietiliso-propilamina en THF, después tratamiento con 7-(4-fluoro-fenil)-4-metoxibenzoxazol-2-ilamima en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 315 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 16 N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-metoxiacetamida
A partir de ácido metoxiacético, HATU y N-dietiliso-propilamina en THF después tratamiento con 7-(4-fluoro-fenil)-4-metoxibenzoxazol-2-ilamina en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 331 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 17 N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-6-metilnicotinamida
A partir de ácido 6-metilnicotínico, HATU y N-dietilisopropilamina en THF, después tratamiento con 7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-ilamina en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 378 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 18 4-fluoro-N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-benzamida
A partir de ácido 4-fluorobenzoico, HATU y N-dietiliso-propilamina en THF, después tratamiento con 7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-ilamina en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 381 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 19 N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-fenil-acetamida
A partir de ácido fenilacético, GATU y N-dietiliso-propilamina en THF, después tratamiento con 7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-ilamina en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 377 (M+H^{+}, 100).
De una manera análoga al ejemplo 9, se obtiene:
Ejemplo 20 N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-morfolin-4-il-isonicotinamida
A partir de 2-bromo-N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-isonicotinamida con carbonato de cesio y morfolina en NMP. ES-EM m/e (%): 449 (M+H^{+}, 100).
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De una manera análoga al ejemplo 10, se obtiene:
Ejemplo 21 N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-metoximetil-isonicotinamida
A partir de 2-clorometil-M-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-isonicotinamida con hidruro de sodio y etanol en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 408 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 22 2-clorometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzoxazol-2-il)-isonicotinamida a) Éster metílico del ácido (4-metoxi-7-nitrobenzoxazol-2-il)-carbámico
A una solución agitada de 780 mg (3,51 mmoles) del éster metílico del ácido (4-metoxibenzoxazol-2-il)-carbámico en 40 ml de nitrometano a 0ºC se agregan 699 mg (5,27 mmoles) de tetrafluoroborato de nitronio y se continúa agitando durante 18 horas mientras se permite que la mezcla de reacción se caliente gradualmente hasta la temperatura ambiente. La mezcla después se concentra al vacío. La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexano) proporciona 300 mg (32%) del éster metílico del ácido (4-metoxi-5-nitrobenzoxazol-2-il)-carbámico como un sólido naranja, y 220 mg (32%) del éster metílico del ácido (4-metoxi-7-nitrobenzoxazol-2-il)-carbámico como un sólido amarillo. ES-EM m/e (%): 268 (M+H^{+}, 100).
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b) Éster metílico del ácido(7-amino-4-metoxibenzoxazol-2-il)-carbámico
A una solución agitada de 220 mg (0,82 mmoles) del éster metílico del ácido (4-metoxi-7-nitrobenzoxazol-2-il)-carbámico en 25 ml de metanol y 45 ml de diclorometano se agrega con el extremo de una espátula 10% de paladio en carbón y se continúa agitando durante 18 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla después se filtra y el filtrado se concentra al vacío. La cromatografía instantánea (2/98 metanol/diclorometano) proporciona 114 mg (58%) del éster metílico del ácido (7-amino-4-metoxibenzoxazol-2-il)-carbámico como un sólido cristalino blanco. ES-EM m/e (%): 238 (M+H^{+}, 100).
c) 4-metoxibenzoxazol-2,7-diamina
A una solución agitada de 100 mg (0,42 mmoles) del éster metílico del ácido (7-amino-4-metoxibenzoxazol-2-il)-carbámico en 15 ml de dioxano y 5 ml de etilenglicol se agregaron 15 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N y la mezcla se calienta a 100ºC durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea (5/95 de metanol/diclorometano, después 10/89/1 de metanol/diclorometano/trietilamina) seguido por trituración en éter proporciona 15 mg (20%) de 4-metoxibenzoxazol-2,7-diamina como un sólido pardo. ES-EM m/e (%): 180 (M+H^{+}, 100).
d) 4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzoxazol-2,7-ilamina
A una solución agitada de 800 mg (4,47 mmoles) de 4-metoxibenzoxazol-2,7-diamina en 40 ml de DMF a temperatura ambiente se agregan 2,47 g (17,9 mmoles) de carbonato de potasio y 2,18 g (6,70 mmoles) de 1-yodo-2-(2-yodoetoxi)-etano y la mezcla se calienta a 60ºC durante 48 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vierte en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, después se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea (2/98 de metanol/diclorometano después 10/90 de metanol/diclorometano) proporciona 585 mg (53%) de 4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzoxazol-2-ilamina como un sólido pardo claro. ES-EM m/e (%): 250 (M+H^{+}, 100).
e) 2-clorometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzoxazol-2-il)-isonicotinamida
A una solución agitada de 72 mg (0,42 mmoles) de ácido 2-clorometilisonicotínico en 5 ml de THF se agregan 182 mg (0,48 mmoles) de HATU y 0,08 ml (0,48 mmoles) de N-etildiisopropilamina y se continúa agitando a temperatura ambiente durante 5 horas. Una solución de 80 mg (0,32 mmoles) de 4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzoxazol-2-il-amina en 5 ml de dioxano y 1 ml de DMF después se agrega y se continúa agitando a 40ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción después se vierte en 50 ml de agua, se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 1 M y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea (3/97 de metanol/diclorometano, después 10/90 de metanol/diclorometano) seguido por trituración en éter proporciona 8 mg (6%) de 2-clorometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzoxazol-2-il)-isonicotinamida como un sólido cristalino blancuzco. ES-EM m/e (%): 405 (M{^{37}Cl}-H, 35), 403 (M{^{35}Cl}-H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga se obtiene:
Ejemplo 23 N-(4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzoxazol-2-il)-6-metilnicotinamida
A partir de ácido 6-metilnicotínico, HATU y N-dietilisopropilamina en THF, después tratamiento con 4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzoxazol-2-ilamina en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 369 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 24 4-fluoro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzoxazol-2-il)-benzamida
A partir de ácido 4-fluorobenzoico, HATU y N-dietilisopropilamina en THF, después de tratamiento con 4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzoxazol en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 372 (M+H^{+}, 100).
\newpage
De una manera análoga al ejemplo 9 se obtiene:
Ejemplo 25 N-(4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzoxazol-2il)-2-morfolin-4-ilisonicotinamida
A partir de 2-bromoisonicotínico, HATU y N-dietilisopropilamina en THF, seguido por tratamiento con 4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzoxazol-2-ilamina en dioxano. Posteriormente tratamiento con carbonato de cesio y morfolina en NMP. ES-EM m/e (%): 440 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 26 N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-pirrolidin-1-ilmetilisonicotinamida
Una mezcla de 100 mg (0,24 mmoles) de 2-clorometil-N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-isonicotinamida y 0,35 g (4,86 mmoles) de pirrolidina se somete a ultrasonicación a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción después se vierte en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La trituración en éter/acetato de etilo (5/1) proporciona 56 mg (52%) de N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-pirrolidin-1-ilmetil-isonicotinamida como un sólido cristalino amarillo. ES-EM m/e (%): 447 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga se obtiene:
Ejemplo 27 N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-morfolin-4-ilmetilisonicotinamida
A partir de 2-clorometil-N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-isonicotinamida y morfolina. ES-EM m/e (%): 463 (M+H^{+}, 100).

Claims (13)

1. Compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R
es fenilo, no sustituido o sustituido por halógeno o -CH_{2}N(CH_{3})(CH_{2})_{n}OCH_{3}, o
\quad
es bencilo,
\quad
alquilo C_{1-6},
\quad
alcoxi C_{1-6},
\quad
-(CH_{2})_{n}OCH_{3}, o es
\quad
piridin-3-o 4-ilo, no sustituido o sustituido por alquilo C_{1-6}, halógeno, morfolinilo, -(CH_{2})_{n}-halógeno, -(CH_{2})_{n}OCH_{3}, -(CH_{2})_{n}-morfolin-4-ilo, o -(CH_{2})_{n}-pirrolidin-1-ilo;
R^{1}
es fenilo, no sustituido o sustituido por halógeno, tetrahidropiran-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o morfolin-4-ilo;
n
es, independientemente entre sí, 1 ó 2,
y sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, en donde R^{1} es 4-fluorofenilo y R es como se describe en la reivindicación 1.
3. Compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 2, en donde los compuestos son:
2-clorometil-N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-isonicotinamida,
N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-metil-isonicotinamida,
N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-6-metil-nicotinamida,
4-fluoro-N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-benzamida,
N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-morfolin-4-il-isonicotinamida, o
N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-metoxi-metilisonicotinamida.
4. Compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, en donde R^{1} es fenilo no sustituido y R de conformidad con la reivindicación 1.
5. Compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 4, en donde los compuestos son:
4-fluoro-N-[4-metoxi-7-fenilbenzoxazol-2-il]-benzamida o
4-{[(2-metoxietil)-metilamino]-metil}-N-(4-metoxi-7-fenilbenzoxazol-2-il)-benzamida.
6. Compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, en donde R^{1} es tetrahidropiran-4-ilo y R es como se describen en la reivindicación 1.
7. Compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 6, en donde los compuestos son:
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-6-metilnicotinamida, o
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-2-metilisonicotinamida.
8. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, cuyo procedimiento comprende:
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
con un compuesto de fórmula
(7)R^{1}SnBu_{3} / cat.Pd(O)
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
o con un compuesto de fórmula
(10)R^{1}B(OH)_{2} / cat.Pd(O)
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
22
\quad
en el cual R^{1} es fenilo, no sustituido o sustituido por halógeno, o
\vskip1.000000\baselineskip
b)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
con un compuesto de fórmula
(11)ClC(O)R / base
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
o un compuesto de fórmula
(12)HOC(O)R / HATU / base
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
a un compuesto de fórmula
24
\quad
en donde R^{1} es fenilo no sustituido o sustituido por halógeno, o
\vskip1.000000\baselineskip
c)
hidrogenar un compuesto de fórmula
25
\quad
con H_{2}/Pd/C
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
a un compuesto de fórmula
26
\quad
o
\vskip1.000000\baselineskip
d)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
27 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
con NaOH y después con un compuesto de fórmula
(11)ClC(O)R / base
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
o con un compuesto de fórmula
(12)HOC(O)R / HATU / base
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
o
\vskip1.000000\baselineskip
e)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
con NaOH y después con un compuesto de fórmula
(11)ClC(O)R / base
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
o con un compuesto de fórmula
(12)HOC(O)R / HATU / base
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
a un compuesto de fórmula
30
\quad
o
\vskip1.000000\baselineskip
f)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
31 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
con un compuesto de fórmula
(11)ClC(O)R / base
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
o un compuesto de fórmula
(12)HOC(O)R / HATU / base
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
a un compuesto de fórmula
32
\quad
o
\vskip1.000000\baselineskip
g)
modificar uno o más sustituyentes R^{1} o R dentro de las definiciones dadas antes, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, siempre que se prepare con un procedimiento de conformidad con la reivindicación 8 o con un método equivalente.
10. Un compuesto de fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de adenosina.
11. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
12. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 11, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de adenosina.
13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la elaboración de medicamentos correspondientes para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de adenosina.
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