ES2339867T3 - Derivados de benzotiazol. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general **(Ver fórmula)** en donde, R1, R2, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son alquilo C1-C4 ó -(CH2)m-O-alquilo inferior, o forman, conjuntamente con el átomo de N al cual se encuentran éstas unidas, un anillo heterocíclico; R3, es hidrógeno ó alquilo C1-C4; R4, es alquilo C1-C4; Hetarilo, es 3-H-imidazol-2,4-diílo ó 1H-pirazol-1,4-diílo n, es 1 ó 2 y m, es 1 ó 2; y sales de adición de ácidos de éstos, farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de benzotiazol.
La presente invención, se refiere a compuestos
de la fórmula general
en
donde,
R^{1} , R^{2}, de una forma independiente la
una con respecto a la otra, son alquilo inferior ó
-(CH_{2})_{m}-O-alquilo
inferior, o forman, conjuntamente con el átomo de N al cual se
encuentran éstas unidas, un anillo heterocíclico;
R^{3}, es hidrógeno ó alquilo inferior;
R^{4}, es alquilo inferior;
Hetarilo, es
3-H-imidazol-2,4-diílo
ó
1H-pirazol-1,4-diílo
n, es 1 ó 2 y m, es 1 ó 2;
y a sales de adición de ácidos de éstos,
farmacéuticamente aceptables.
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Se ha encontrado, de una forma sorprendente, el
hecho de que, los compuestos de las fórmulas generales IA ó IB, son
ligando receptores de adenosina. De una forma específica, los
compuestos de la presente invención, tienen una buena afinidad con
el receptor de A_{2a} y una alta selectividad a los receptores
A_{1}- y A_{3}.
La adenosina, modula a una alta gama de las
funciones biológicas, procediendo a interactuar con los receptores
de superficie celular específicos. El potencial de los receptores de
adenosina, como fármacos diana, se revisó, por primera vez, en el
año 1982. La adenosina, se encuentra relacionada de ambas formas,
estructuralmente y metabólicamente, a los nucleótidos bioactivos
consistentes en el trifosfato de adenosina (ATP), difosfato de
adenosina (ADP), monofosfato de adenosina (AMP) y monofosfato de
adenosina cíclico (cAMP); al agente metilante bioquímico
consistente en el
S-adenosil-L-metiona
(SAM); y estructuralmente, a las coenzimas NAD, FAD y coenzima A; y
al RBA. De una forma conjunta, la adenosina y estos compuestos
relacionados, son importantes, para la regulación de muchos
aspectos del metabolismo celular, y en la modulación de de
diferentes actividades del sistema nervioso central.
Los receptores para adenosina, han sido
clasificados como receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3},
pertenecientes a la familia de los receptores acoplados a las
proteínas G. La activación de los receptores de adenosina mediante
la adenosina, inicia la señal del mecanismo de transducción. Estos
mecanismos, son dependientes de la proteína G asociada al receptor.
Cada uno de los subtipos de los receptores de adenosina, se ha
venido caracterizando, de una forma clásica, por el sistema efector
de adenilato ciclasa, el cual utiliza el cAMP, como un segundo
mensajero. Los receptores A_{1} y A_{3}, acoplados con proteínas
G_{1}, inhiben la adenilato ciclasa, conduciendo a un descenso de
los niveles celulares de cAMP, mientras que, los receptores A_{2A}
y A_{2B}, se acoplan a las proteínas G, y activan la adenilato
ciclasa, conduciendo a un incremento en los niveles celulares de
cAMP. Es conocido el hecho de que, el sistema receptor A_{1},
incluye la activación de fosfolipasa C y la modulación de ambos
canales, los canales de potasio y de calcio. El subtipo A_{3},
adicionalmente a su asociación con el adenilato ciclasa, estimula
también la fosfolipasa C y así, de este modo, activa los canales de
calcio.
El receptor A_{1} (326-328
aminoácidos), se clonó a partir de varias especies (canina, humana,
rata, perro, pollito, bovina, cobaya) con una identificación de
secuencia del 90-95%, entre las especies mamíferas.
El receptor A_{2A }(409-412
aminoácidos)se clonó a partir de las especies humana, de
cobaya y de ratón. El receptor A_{2B} (332 aminoácidos), se clonó
a partir de humanos y ratones, con un 45% de homología del receptor
A_{2B} humano con los receptores A_{1} y A_{2a} humanos. El
receptor A_{3} (217-320 aminoácidos), se clonaron
a partir de humanos, rata, perro, conejo y cabra.
Los subtipos de receptores A_{1} y A_{2A},
están propuestos para jugar unos roles interpretativos
complementarios en la regulación de adenosina del suministro de
energía. La adenosina, la cual es un producto metabólico del ATP,
se difunde a partir de la célula, y actúa localmente, para activar
los receptores de adenosina, para reducir la demanda de oxígeno
(A_{1}) ó para incrementar el suministro de oxígeno (A_{2A}) y,
así, de este modo, rehabilitar el equilibrio del suministro de
energía: demanda en el interior de tejido. Las acciones de ambos
subtipos, es incrementar la cantidad de oxígeno disponible en
tejido, y proteger a las células contra el daño causado por un
desequilibrio de oxígeno de corto término. Una de las funciones
importantes de la adenosina endógena, es la de evitar el daño
durante los traumas, tales como la hipoxia, la isquemia, la
hipotensión y la actividad de sufrimiento de un ataque cardíaco.
Adicionalmente, además, se conoce el hecho de
que, el enlace del agonista del receptor de adenosina a las células
mastocitos que expresan el receptor A_{3} de la rata, dieron como
resultado unas concentraciones incrementadas de trifosfato de
inositol y de calcio intracelular, cuyo antígeno potenciado, indujo
la secreción de mediadores inflamatorios. Así, por lo tanto, el
receptor A_{3}, juega un rol interpretativo, en la mediación de
los ataques asmáticos y otras respuestas alérgicas.
La adenosina, es un neuromodulador, apto para
modular muchos aspectos de la función fisiológica del cerebro. La
adenosina endógena, un enlace central entre el metabolismo
energético y la actividad neuronal, varía, en concordancia con un
estado de comportamiento y las condiciones
(pato)fisiológicas). Bajo unas condiciones de demanda
incrementada y de disponibilidad reducida de energía (tal como la
hipoxia, la hipoglicemia y/o la activad neuronal excesiva), la
adenosina, proporciona un poderoso mecanismo protector de
retroalimentación. El hecho de interactuar con los receptores de
adenosina, representa una diana u objetivo para la intervención
terapéutica, en un gran número de enfermedades neurológicas y
psiquiátricas, tales como la epilepsia, el sueño, los trastornos
del movimiento (Parkinson ó enfermedad de Huntington), enfermedad de
Alzheimer, depresión, esquizofrenia, ó adicción. Un incremento en
la liberación de neurotransmisores, viene seguido de traumas, tales
como la hipoxia, la isquemia y las crisis convulsivas. Estos
neurotransmisores, son finalmente responsables de la degeneración
neural y de la muerte neural, lo cual provoca daños en el cerebro o
la muerte del individuo. Los agonistas de adenosina A_{1}, los
cuales imitan los efectos inhibitorios centrales de la adenosina,
pueden por lo tanto ser de utilidad como agentes neuroprotectores.
La adenosina, ha sido propuesta con un agente anticonvulsivo
endógeno, que inhibe la liberación de glutamato procedente de las
neuronas excitantes e inhibe la activación neuronal. Los agonistas
de adenosina, por lo tanto, pueden utilizarse como agentes
antiepilépticos. Los agonistas de adenosina, estimulan la actividad
del CNS y han probado ser efectivos como mejoradores del
conocimiento. Los antagonistas A_{2A }selectivos, tienen un
potencial terapéutico, en el tratamiento de varias formas de
demencia, como por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer, y en los
trastornos neurovegetativos, como por ejemplo, la apoplejía. Los
antagonistas del receptor A_{2a} de la adenosina, modulan la
actividad de las neuronas GABAérgicas estriatales y regulan la
movimientos uniformes y bien coordinados, ofreciendo así, de este
modo, una terapia potencial para los síntomas de los síntomas
parkinsonianos. La adenosina, se encuentra también implicada en un
gran número de procesos involucrados en la sedación, la hipnosis, la
esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, la respiración, la depresión,
y la adición a las drogas (anfetamina, cocaína, opióides, etanol,
nicotina, canabinoides). Los fármacos que actúan como receptores de
adenosina, tienen por lo tanto un potencial terapéutico como
sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, ansiolíticos,
analgésicos, estimulantes respiratorios, antidepresivos, y para
tratar el abuso de las drogas. Éstos pueden también utilizarse en
el tratamiento del ADHD (trastorno de la hiperactividad del déficit
de la atención -[del inglés, attention deficit hyperactivity
disorder]-).
Un importante rol interpretativo para la
adenosina, en el sistema cardiovascular, es como agente
cardioprotector. Los niveles de adenosina endógena, se incrementan,
como respuesta a la isquemia y la hipoxia, y protegen el tejido
cardíaco, durante y después del trauma (preacondicionamiento).
Mediante la actuación en el receptor A_{1}, los agonistas A_{1}
de adenosina, pueden proteger contra la lesión provocada por la
isquemia miocárdica y la reperfusión. La influencia moduladora de
los receptores A_{2a}, en la función adrenérgica, puede tener
implicaciones para una gran variedad de trastornos, tales como la
enfermedad de la arteria coronaria y el fallo cardíaco. Los
antagonistas A_{2a} pueden ser de un beneficio terapéutico, en
situaciones en las cuales es deseable una respuesta antiadrenérgica
mejorada, tal como, por ejemplo, durante una isquemia miocárdica.
Los antagonistas selectivos a lo receptores A_{2a}, pueden también
mejorar la efectividad de la adenosina, en la terminación de
arritmias supraventiculares.
La adenosina, modula muchos aspectos de la
función renal, incluyendo la liberación de renina, la tasa de
filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal. Los compuestos
que antagonizan los efectos renales de la adenosina, son
potenciales como agentes protectores renales. Adicionalmente,
además, los antagonistas A_{3} y/ó A_{3} de adenosina, pueden
ser de utilidad en el tratamiento del asma y otras respuestas
alérgicas o en el tratamiento de la diabetes mellitas y de la
obesidad.
Numerosos documentos, describen los
conocimientos actuales sobre los receptores de adenosina, como por
ejemplo, las siguientes publicaciones:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,
(1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,
(1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41,
2835-2845,
J. Med. Chem., (1998), 41,
3186-3201,
J. Med. Chem., (1998). 41,
2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42,
706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39,
1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem., 332,
39-41, (1999),
Am. J. Physiol., 276,
H1113-1116, (1999) ó
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362,
375-381, (2000).
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Los objetos de la presente invención, son los
compuestos de las fórmulas IA ó IB, en sí mismos, el uso de los
compuestos de las fórmulas IA ó IB, y sus sales farmacéuticamente
aceptables, para la fabricación de medicamentos para el tratamiento
de enfermedades relacionadas con el receptor A_{2} de adenosina,
su fabricación, medicamentos basados en un compuesto en concordancia
con la presente invención, y su producción, así como el uso de los
compuestos de las fórmulas IA ó IB, en el control o la prevención
de enfermedades basadas en la modulación del sistema de la
adenosina, tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Huntington, la neuroprotección, la
esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, los déficits de la
respiración, la adición a las drogas, tales como las anfetaminas,
la cocaína, los opióides, el etanol, la nicotina, los canabinoides,
o contra el asma, las respuestas alérgicas, la hipoxia, la
isquemia, crisis convulsivas y el abuso de substancias.
Adicionalmente, además, los compuestos de la presente invención,
pueden ser de utilidad como sedantes, relajantes musculares,
antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos, y agentes
cardioprotectores para los trastornos tales como la enfermedad de
la arteria coronaria y el fallo cardíaco. Las indicaciones
mayormente preferidas en concordancia con la presente invención,
son aquéllas que se basan su actividad antagonista y que incluyen
trastornos del sistema nervioso central, como por ejemplo, el
tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer, ciertos
trastornos depresivos la adición a las drogas, la neuroproteccion y
la enfermedad de Parkinson, así como el ADHD.
Tal y como se utiliza aquí, en este documento,
el término "alquilo inferior", significa un grupo alquilo, de
cadena saturada o de cadena lineal, que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono, como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, iso-butilo,
2-butilo, tert.-butilo y por el estilo.
El término "anillo heterocíclico", tal como
se utiliza aquí, en este documento, significa un sistema de anillo,
el cual puede tener, adicionalmente al átomo de N, un heteroátomo,
de una forma preferible, átomos de O ó N. Los ejemplos de tales
tipos de anillos, son morfolina ó pirrolidina.
El término "sales de adición de ácidos,
farmacéuticamente aceptables", tal y como se utiliza aquí, en
este documento, abarca a las sales, con ácidos orgánicos o
inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido nítrico, el
ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido cítrico, el ácido
fórmico, el ácido fumárico, el ácido maléico, el ácido acético, el
ácido succínico, y el ácido tartárico, el ácido
metano-sulfónico, el ácido
p-tolueno-sulfónico y por el
estilo.
Los compuestos preferidos de la presente
solicitud de patente, son compuestos de la fórmula IA. De una forma
más específica, se prefieren compuestos, en donde, hetarilo, es
3H-imidazol-2,4-diílo,
como por ejemplo, los siguientes compuestos:
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
2-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
2-dimetilaminometil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
3-metil-2-morfolin-4-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxílico,
ó
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
3-metil-2-pirrolidin-1-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos adicionalmente preferidos de la
fórmula IA, en donde, hetarilo es
1H-pirazol-1,4-diílo,
son, por ejemplo, los siguientes compuestos:
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1-(2-dimetilamino-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico,
ó
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico.
\newpage
Son compuestos preferidos de la presente
solicitud de patente, adicionalmente, los compuestos de la fórmula
IB. De una forma más específica, se prefieren los compuestos, en
donde, hetarilo, es
3H-imidazol-2,4-diílo,
como por ejemplo, el siguiente compuesto:
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
2-metoximetil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico;
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren, adicionalmente, los compuestos de
la fórmula IB, en donde, hetarilo, es
1H-pirazol-1,4-diílo,
como por ejemplo, el siguiente compuesto:
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1-(2-metoxi-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los presentes compuestos de la fórmula IA ó IB,
y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse mediante
procedimientos conocidos en el arte especializado de la técnica,
como por ejemplo, mediante procedimientos descritos abajo, a
continuación, procedimientos éstos, los cuales comprenden:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para la obtención de compuesto de
la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, hetarilo y n, tienen
los significados proporcionados anteriormente, arriba,
ó
\newpage
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
para la obtención de un compuesto
de la
fórmula
en
donde,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, hetarilo y n, tienen
los significados proporcionados anteriormente, arriba, y
en caso deseado, convertir los compuestos
obtenidos, en sales de adición de ácidos, farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En los ejemplos 1-9, la
preparación de los compuestos de las fórmulas 1A y 1B, se describe
en mayor detalle.
Los materiales de partida, son compuestos
conocidos o que pueden prepararse según procedimientos que son
conocidos en el arte especializado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
El intermediario
7-(morfolin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina,
puede prepararse en concordancia con los procedimientos dados a
conocer en la publicación de patente internacional WO 01/97 786. La
preparación de los compuestos de las fórmulas IA y IB, utilizando
el intermediario de la fórmula II, se describe, de una forma
genérica, en la publicación de patente internacional WO 01/97
786.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
II en tetrahidrofurano, a una temperatura de -70ºC, se le añade una
solución de tert.-butil-litio en pentano y, la
suspensión, se calienta a una temperatura de aproximadamente -30ºC.
En ese momento, se procede a añadir una solución de un éster
fenílico del ácido hetaril-carboxílico II
correspondiente (de una forma análoga a la de la fórmula II) en
hidrofurano y, la mezcla, se agita, durante un transcurso de tiempo
de aproximadamente, a la temperatura ambiente. Se procede a tratar
la mezcla de reacción, con una solución saturada de cloruro amónico,
seguido de acetato de etilo, y se recolecta el precipitado formado,
éste se seca, y se purifica de una forma convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula IB, pueden
prepararse de una forma análoga a la del procedimiento anteriormente
mencionado, arriba, utilizando
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
II y éster fenílico del ácido hetaril-carboxílico
(de una forma análoga a la de la fórmula IV).
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El aislamiento y la purificación de los
compuestos y de los intermediarios descritos aquí, en este
documento, puede efectuarse, en caso deseado, mediante cualquier
procedimiento de separación o de purificación apropiados, tal como,
por ejemplo, mediante filtración, extracción, cristalización,
cromatografía de columna, cromatografía de capa fina, cromatografía
líquida de preparación de baja o de alta presión, o una combinación
de estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de los
procedimientos apropiados de separación y de aislamiento, pueden
verse, a título de referencia, en las preparaciones y ejemplos
proporcionados abajo, a continuación. No obstante, podrían también
utilizarse, por supuesto, otros procedimientos de separación y
aislamiento.
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Los compuestos de las fórmulas IA y IB, puede
ser básicos, por ejemplos, en los casos, en donde, el residuo R,
contiene un grupo básico, tal como una porción de una amina
alifática o aromática. En tales casos, los compuestos de la fórmula
I, pueden convertirse a una sal de adición de ácido
correspondiente.
La conversión, se lleva a cabo mediante el
tratamiento con por lo menos una cantidad estequiométrica de un
ácido apropiado, tal como el ácido clorhídrico, el ácido
bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido
fosfórico, y por el estilo, y ácidos orgánicos, tales como el ácido
acético, el ácido, el ácido propiónico, el ácido glicólico, el
ácido pirúvico, el ácido oxálico, el ácido málico, el ácido
masónico, el ácido succínico, el ácido maléico, el ácido fumárico,
el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido benzóico, el ácido
cinámico, el ácido mandélico, el ácido metanosulfónico, el ácido
etanosulfónico, el ácido para-toluenosulfónico, el
ácido salicílico, y por el estilo. De una forma típica, la base
libre, se disuelve en un disolvente orgánico, tal como el éter
dietílico, el acetato de etilo, el cloroformo, el etanol o el
metanol, y por el estilo, y el ácido, se añade en un disolvente
similar. La temperatura, se mantiene a un valor comprendido dentro
de unos márgenes situados entre 0ºC y 50ºC. La sal resultante,
precipita espontáneamente, o puede ponerse en solución con un
disolvente menos polar.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos
básicos de las fórmulas IA ó IB, pueden convertirse a las
correspondientes bases libres, mediante el tratamiento con por los
menos un equivalente estequiométrico de una base apropiada, tal
como el hidróxido potásico, el carbonato potásico, el bicarbonato
sódico, el amoniaco, y por el estilo.
Los compuestos de las fórmulas IA y IB, y sus
sales de adición famacéuticamente utilizables, poseen unas valiosas
propiedades farmacéuticas. De una forma específica, se ha encontrado
el hecho de que, los compuestos de la presente invención, son
ligandos de receptores de adenosina y poseen una alta afinidad
respecto al receptor A_{2A} de adenosina.
Los compuestos, se investigan en concordancia
con el test de ensayo proporcionado abajo, a continuación.
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El receptor A_{2A} de adenosina, humano, se
expresó, de forma recombinatoria, en células del ovario de hamsters
chinos (CHO), utilizando un sistema de expresión del "semliki
forest virus" (virus de los bosques de Semliki). Las células, se
recolectaron, se lavaron dos veces mediante centrifugación, se
homogeneizaron, y se lavaron otra vez por centrifugación. El
gránulo de membranas lavado, final, se suspendió en un tampón Tris
(50 mM), que contenía 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl y 10 mM
MgCl_{2} (pH 7,4) (tampón A). El ensayo de enlace
[^{3}H]-SCH-58261 (Dionisotti
et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1nM), se llevó a cabo,
en placas de 96 hoyos, en presencia de 2,5 \mug de una proteína
de membrana, 0,5 mg de perlas de
Ysi-poli-l-lisina y
0,1 U de adenosina desaminasa, en un volumen final de 200 \mul de
tampón A. Se procedió a definir un enlace, no específico, de
congener de xantina amina (XAC; 2 \muM). Los compuestos, se
sometieron a tests de ensayo, en 10 concentraciones,
correspondientes a un valor comprendido dentro de unos márgenes de
10 \muM - 0,3 nM. los tests de ensayo, se realizaron por
duplicado, y se repitieron por lo menos dos veces. Las placas de
ensayo, se incubaron durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a la
temperatura ambiente, antes de la centrifugación y, a continuación,
se calcularon los ligantes de enlace, utilizando un contador de
centelleo del tipo "Packard Topcount". Se procedió a calcular
los valores de Ki, utilizando la ecuación de
Gheng-Prussoff.
Los de pKi de los compuestos de la presente
solicitud de patente, son los correspondientes a un valor
comprendido dentro de unos márgenes que van desde 8,8 a 9,4. los
compuestos preferidos, muestran un valor de pKi > 9,0.
Los compuestos de las fórmulas IA ó IB, y las
sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las
fórmulas IA ó IB, pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo,
en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones
farmacéuticas, pueden administrarse oralmente, como por ejemplo, en
forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de
gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones, o suspensiones. La
administración, puede no obstante también efectuarse rectalmente,
como por ejemplo, en forma de supositorios, parentaralmente, como
por ejemplo, en forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de las fórmulas 1A ó IB, pueden
procesarse con soportes o vehículos inorgánicos u orgánicos,
farmacéuticamente inertes, para la producción de preparaciones
farmacéuticas. Pueden utilizarse lactosa, almidón de maíz o
derivados de éstos, talco, ácidos esteáricos o sus sales, y por el
estilo, por ejemplo, como tales soportes para tabletas, tabletas
recubiertas, grageas, y cápsulas de gelatina dura. Los soportes
apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los
aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles
semi-líquidos y líquidos, y por el estilo. En
dependencia de la naturaleza de la substancia activa, no obstante,
de una forma usual, no se requieren soportes, en el caso de las
cápsulas de gelatina blanda. Los soportes apropiados, para la
producción de soluciones y jarabes, son, por ejemplo, agua,
polioles, glicerol, aceite vegetal y por el estilo. Los soportes
apropiados para supositorios son, por ejemplo, los aceites
solidificados, las ceras, las grasas, los polioles
semi-líquidos o líquidos, y por el estilo.
Las preparaciones farmacéuticas, pueden no
obstante contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes,
agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes,
saborizantes o condimentos, sales para variar la presión osmótica,
tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Éstas pueden
también contener todavía, otras substancias terapéuticamente
valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuestos de
las fórmulas IA ó IB ó una sal farmacéuticamente aceptable de éstos
y un soporte terapéuticamente inerte, son también un objeto de la
presente invención, tal como lo es un procedimiento para su
producción, el cual comprende llevar uno o más de los compuestos de
las fórmulas IA ó IB y/o sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables y, en caso deseado, una o más
substancias terapéuticamente aceptables, a una forma de
administración galénica, conjuntamente con uno o más soportes o
vehículos terapéuticamente inertes.
En concordancia con la presente invención, los
compuestos de las fórmulas IA ó IB, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, son de utilidad para el control o la
prevención de enfermedades basadas en la actividad antagonista de
receptor de adenosina, tales como la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la
neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, los
déficits de la respiración, la depresión, el ADHD, adición a las
drogas, tales como las anfetaminas, la cocaína, los opióides, el
etanol, la nicotina, los canabinoides, o contra el asma, las
respuestas alérgicas, la hipoxia, la isquemia, crisis convulsivas y
el abuso de substancias, o son de utilidad como sedantes, relajantes
musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos, y
agentes cardioprotectores para los trastornos tales como la
enfermedad de la arteria coronaria y el fallo cardíaco.
Las indicaciones mayormente preferidas, en
concordancia con la presente invención, son aquéllas que incluyen
los trastornos del sistema nervioso central, como por ejemplo, el
tratamiento o la prevención de la enfermedad de Parkinson, la
neuroprotección o ciertos trastornos depresivos.
La dosificación, puede variar, dentro de amplios
límites, y deberá ajustarse, por supuesto, a los requerimientos
individuales, en cada caso particular. En el caso de la
administración oral, la dosificación para los adultos, puede variar
dentro de unos márgenes comprendidos entre unos valores que van
desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 1000 mg por
día, de un compuesto de la fórmula general I ó de la correspondiente
cantidad de una sal de éste, farmacéuticamente aceptable. La
dosificación diaria, puede administrarse en una dosis individual, o
en dosis divididas y, adicionalmente, el límite superior, puede
también excederse, cuando se encuentre que ello es indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Mezclar los items 1, 2, 3 y 4, y granular con
agua purificada.
2. Secar los gránulos, a una temperatura de
50ºC.
3. Pasar los gránulos a través de un equipo de
molido apropiado.
4. añadir el item 5 y mezclar durante un
transcurso de tiempo de tres minutos; comprimir en una prensa
apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1. Mezclar los items 1, 2, 3 y 4, y en un
mezclador apropiado, durante un transcurso de tiempo de 30
minutos.
2. Añadir los items 4 y 5 y mezclar durante un
transcurso de tiempo de 3 minutos.
3. Llenar en una cápsula apropiada.
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Las preparaciones y los ejemplos que se
facilitan a continuación, ilustran la invención pero no intentan
limitar su ámbito.
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A una solución de
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
(220 mg, 0,83 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), a una
temperatura de -70ºC, se le añade, lentamente, una solución de
tert.-butil-litio (1,1 ml de una solución 1,5 M en
pentano, correspondiente a 1,65 mmol) y, la suspensión remanente, se
calienta, lentamente, a una temperatura de -30ºC. En ese momento, se
procede a añadir una solución de éster fenílico el ácido
2-{[(2-metoxietil)-metil-amino]-metil}-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico
(252 mg, 0,83 mmol) in tetrahidrofurano (4 ml) y, la mezcla, se
agita, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción, se trató con solución acuosa de
cloruro amónico (10 ml), seguido de acetato de etilo (20 ml) y, el
precipitado formado, se recolectó. Las fases, se separaron y, la
fase acuosa, se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas, se extrajeron dos veces, con agua, se secaron
con sulfato magnésico y de evaporaron hasta el secado, para
proporcionar otro lote de producto crudo. La cromatografía flash
(de evaporación instantánea) (con triclorometano como eluyente, con
un contenido del 30% de acetato de etilo), proporcionó el compuesto
del epígrafe, como un sólido de color blanco (31% de rendimiento
productivo. MS: m/e= 475 (M+H+), punto de fusión
176-178ºC.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
1, se prepararon los compuestos de los ejemplos 2 a 7.
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Utilizando
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
y éster fenílico del ácido
2-dimetilaminometil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico,
se obtuvo el compuesto del epígrafe, como un sólido de color
blanquecino (49% de rendimiento productivo). MS: m/e= 431 (M+H+),
punto de fusión 229-231ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
y éster fenílico del ácido
3-metil-2-morfolin-4-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxílico,
se obtuvo el compuesto del epígrafe, como un sólido de aspecto
blanquecino (21% de rendimiento productivo). MS: m/e= 473 (M+H+),
punto de fusión 244-246ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
y éster fenílico del ácido
3-metil-2-pirrolidin-1-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxílico,
se obtuvo el compuesto del epígrafe, como un sólido de aspecto
blanquecino (76% de rendimiento productivo). MS: m/e= 457 (M+H+),
punto de fusión 255ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
y éster etílico del ácido
(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico,
se obtuvo del compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanco
(13% de rendimiento productivo). MS: m/e= 457 (M+H+), punto de
fusión 190-192ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
y éster fenílico del ácido
1-(2-dimetilaminoetil)-1H-pirazol-4-carboxílico,
se obtuvo el compuesto de epígrafe, como cristales de color blanco
(54% de rendimiento productivo). MS: m/e= 431 (M+H+), punto de
fusión 203-205ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina
y éster fenílico del ácido
1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico,
se obtuvo el compuesto del epígrafe, como cristales de color blanco
(42% de rendimiento productivo). MS: m/e= 473 (M+H+), punto de
fusión 204-207ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina
y éster fenílico del ácido
1-(2-metoxi-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico,
se obtuvo del compuesto del epígrafe, como cristales de color
amarillo claro (48% de rendimiento productivo). MS: m/e=
418(M+H+), punto de fusión 191-193ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina
y éster fenílico del ácido
2-metoximetil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico,
se obtuvo del compuesto del epígrafe, como cristales de color blanco
(48% de rendimiento productivo). MS: m/e= 418 (M+H+), punto de
fusión 242-245ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
1-{2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-etil}-1H-pirazol-4-carboxílico
(467 mg, 1,54 mmol) y fenol (145 mg, 1,54 mmol) en dimetilformamida
(8 ml), de le añadió, bajo atmósfera de argón y a una temperatura
de 0ºC, una solución de 4-dimetilaminopiridina (94
mg, 0,77 mmol) y hexafluorofosfato de
bromo-tripirrolidinofosfonio (790 mg, 0,70 mmol) en
dimetilformamida (8 ml), seguido de trietilamina (0,65 ml, 4,6
mmol). Después de un transcurso de tiempo de 48 horas, a la
temperatura ambiente, la mezcla de reacción, se trata con cloruro
amónico acuoso, saturado (25 ml) y se extrae tres veces con acetal
de etilo (25 ml cada vez). Las capas orgánicas combinadas, se secan
con sulfato magnésico, y se evaporan hasta el secado. La
cromatografía de flash (de evaporación instantánea) (sílice,
eluyente diclorometano con un contenido de metanol del 4%),
proporcionó el compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro (55%
de rendimiento productivo). MS: m/e= 304 (M+H+).
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
10, se prepararon los compuestos de los ejemplos 11 a 16.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando éster fenílico del ácido
2-dimetilaminometil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico,
se obtuvo el compuesto del epígrafe, como una cera de color marrón
(43% de rendimiento productivo). MS: m/e= 260 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el ácido
3-metil-2-morfolin-4-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxílico,
se obtuvo el compuesto del epígrafe, como una cera incolora (40% de
rendimiento productivo). MS: m/e= 302 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el ácido
3-metil-2-pirrolidin-1-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxílico,
se obtuvo el compuesto del epígrafe, como un aceite de color marrón
(22% de rendimiento productivo). MS: m/e= 286 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el ácido
1-(2-dimetilamino-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico,
se obtuvo el compuesto del epígrafe, como un líquido incoloro (56%
de rendimiento productivo). MS: m/e= 260 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el ácido
1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico,
se obtuvo el compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanco
(33% de rendimiento productivo). MS: m/e= 302 (M+H+), punto de
fusión 73-76ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el ácido
1-(2-metoxi-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico,
se obtuvo el compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro (55% de
rendimiento productivo). MS: m/e= 247 (M-H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el ácido
2-metoximetil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico,
se obtuvo el compuesto del epígrafe, como un sólido de color
amarillo claro (39% de rendimiento productivo). MS: m/e= 247
(M-H+), punto de fusión 54-58ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a convertir una solución de éster
metílico del ácido
2-hidroximetil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico
(250 mg, 1,5 mmol) in acetato de etilo/metanol (6 ml, 1:1) en el
clorhidrato, mediante la utilización de un exceso de de cloruro de
hidrógeno. Después de la evaporación, el residuo de color marrón, se
trató con cloruro de tionilo (1,1 ml, 15 mmol) y se agitó durante
un transcurso de tiempo de 0,5 horas. Después de la evaporación, se
obtuvo el compuesto del epígrafe, como un sólido de color marrón
(100% de rendimiento productivo). MS: m/e= 189 (M+H+), punto de
fusión 106-108ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a calentar una suspensión de ácido
3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico
(4,0 g, 29 mmol) y paraformaldehído (18 g, correspondientes a 570
mmol) en metanol (40 ml), en un recipiente cerrado, a una
temperatura de 135ºC, durante un transcurso de tiempo de 6,0 horas.
Después de enfriarse a la temperatura ambiente, la solución, se
evaporó hasta secado. La cromatografía flash (sílice, eluyente:
diclorometano, con un contenido del 5% de metanol), proporcionó el
compuesto del epígrafe, como cristales de color blanco (50% de
rendimiento productivo). MS: m/e= 171 (M+H+), punto de fusión
145-147ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede a tratar, subsiguientemente, una
solución de éster metílico del ácido
2-hidroximetil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico
(250 mg, 1,5 mmol) en dimetilformamida (10 ml), con hidruro sódico
(71 mg 60% dispersión en aceite mineral, 1,8 mmol) y, después de un
transcurso de tiempo de 0,5 horas, con sulfato de dimetilo (0,17 ml,
1,8 mmol). Después de permanecer durante un transcurso de tiempo de
1 hora a la temperatura ambiente, los componentes volátiles, se
eliminan al vacío, el residuo se recoge en acetato de etilo (20 ml)
y agua (20 ml) y se separan las fases. La fase acuosa, se extrae
dos veces con acetato de etilo (20 ml cada vez) y, las capas
orgánicas combinadas, se secan con sulfato magnésico y se evaporan
hasta secado. La cromatografía flash (de evaporación instantánea)
(sílice, eluyente: diclorometano, con un contenido del 4% de
metanol), proporcionó el compuesto del epígrafe, como cristales de
color blanco (42% de rendimiento productivo). MS: m/e= 185 (M+H+),
punto de fusión 74-77ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a disolver el clorhidrato de éter
metílico del ácido
2-clorometil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico
(224 mg, 1 mmol), en pirrolidina (2,3 ml, 28 mmol) y se agitó a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 45
minutos. Después de la evaporación hasta secado, el residuo de
recoge en acetato de etilo y solución saturada de carbonato sódico
(20 ml), y se separan las fases. La fase acuosa, se extrae dos veces
con acetato de etilo (20 ml cada vez) y, las capas orgánicas
combinadas, se secan con sulfato magnésico y se evaporan hasta
secado. La cromatografía flash (de evaporación instantánea) (sílice,
eluyente: diclorometano/metanol, 19/1), proporcionó el compuesto del
epígrafe, como un aceite ligeramente amarillo (61% de rendimiento
productivo). MS: m/e= 224 (M+H+).
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
21, se prepararon los compuestos de los ejemplos 22 a 24.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el clorhidrato del éster metílico del
ácido
2-clorometil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico
y morfolina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido de
color marrón (>98% de rendimiento productivo). MS: m/e= 240
(M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el clorhidrato del éster metílico del
ácido
2-clorometil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico
y
(2-metoxietil)-metil-amina,
se obtuvo el compuesto del epígrafe, como un aceite viscoso de color
marrón claro (92% de rendimiento productivo). MS: m/e= 242
(M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el clorhidrato del éter metílico del
ácido
2-clorometil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico
y dimetil-amina(solución al 33% en etanol),
se obtuvo el compuesto del epígrafe, como un aceite viscoso de color
marrón (85% de rendimiento productivo). MS: m/e= 198 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a disolver el éster metílico del
ácido
2-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico
(380 mg, 1,58 mmol) en metanol (4,5 ml) y se procedió a tratar con
agua (0,39 ml) e hidróxido de litio monohidratado (80 mg, 1,89
mmol) y se agitó durante un transcurso de tiempo de 18 horas, a la
temperatura ambiente. La mezcla de reacción, se acidificó,
cuidadosamente, a una temperatura de 0ºC, con ácido clorhídrico, y
se evaporó hasta secado. El compuesto del epígrafe, se obtuvo como
una mezcla con cloruro de litio y se utilizó para la purificación
adicional. Sólido de color marrón claro (>98% de rendimiento
productivo, mediante ^{1}H-NMR). MS: m/e= 226
(M-H+).
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
24, se prepararon los compuestos de los ejemplos 26 a 28.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el éster metílico del ácido
2-dimetil-aminometil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico,
se obtuvo el compuesto del epígrafe, como un sólido de color marrón
claro (>98% de rendimiento productivo, mediante
^{1}H-NMR). MS: m/e = 182
(M-H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el éster metílico del ácido
3-metil-2-pirrolidin-1-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxílico,
se obtuvo el compuesto del epígrafe, como una cera de color marrón
(>98% de rendimiento productivo, mediante
^{1}H-NMR). MS: m/e= 208
(M-H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el éster metílico del ácido
3-metil-2-morfolin-4-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxílico,
se obtuvo el compuesto del epígrafe, como un sólido de color marrón
claro (>98% de rendimiento productivo, mediante
^{1}H-NMR). MS: m/e= 224
(M-H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el éster metílico del ácido
2-metoximetil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico,
se obtuvo el compuesto del epígrafe, sin ninguna caracterización
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede a disolver ácido
1H-pirazol-4-carboxílico
(300 mg, 2,1 mmol), 4-(2-cloroetil)morfolina
(822 mg, 4,3 mmol) y carbonato potásico (1,2 g, 8,6 mmol), en
dimetilformamida (12 ml) y se agita durante un transcurso de tiempo
de 6,5 horas, a una temperatura de 75ºC. Después de permanecer en
reposo, durante un transcurso de tiempo de 18 horas, a las
temperatura ambiente, la mezcla de reacción, se trató con agua (25
ml) y se extrajo, cuatro veces, con acetato de etilo (25 ml cada
vez). Las capas orgánicas combinadas, se extraen cuatro veces con
agua, se secan sobre sulfato magnésico y se evaporan bajo la acción
del vacío. La cromatografía flash (sílice, eluyente: diclorometano,
con un contenido del 4% de metanol), proporcionó el compuesto del
epígrafe, como un líquido incoloro (70% de rendimiento productivo).
MS: m/e= 254 (M+H+).
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
30, se prepararon los compuestos de los ejemplos 31 a 32.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el ácido
1H-pirazol-4-carboxílico
y
(2-cloro-etil)-dimetil-amina,
se obtuvo el compuesto del epígrafe, como un líquido incoloro (72%
de rendimiento productivo). MS: m/e= 212 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el ácido
1H-pirazol-4-carboxílico
y
1-(2-cloro-etil)-pirrolidina,
se obtuvo el compuesto del epígrafe, como un aceite de color marrón
claro (65% de rendimiento productivo). MS: m/e= 238 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el éter metílico del ácido
1H-pirazol-4-carboxílico
y éter bromoetilmetílico, se obtuvo el compuesto del epígrafe, como
un aceite incoloro (67% de rendimiento productivo). MS: m/e= 199
(M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el éster etílico del ácido
1-(2-dimetilamino-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico,
se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que la que
se ha descrito para el ácido
2-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico.
Sólido de color blanco (>98% de rendimiento productivo, mediante
^{1}H-NMR). MS: m/e= 184 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el éster metílico del ácido
1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico,
se obtuvo el compuesto del epígrafe, como un sólido de color
amarillo, y se utilizó, sin ninguna caracterización adicional. MS:
m/e= 224 (M-H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el éster etílico del ácido
1-(2-metoxi-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico,
se obtuvo el compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro, y se
utilizó, sin ninguna caracterización adicional. MS: m/e= 169
(M-H+).
Claims (16)
1. Compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
R^{1}, R^{2}, de una forma independiente la
una con respecto a la otra, son alquilo
C_{1}-C_{4} ó
-(CH_{2})_{m}-O-alquilo
inferior, o forman, conjuntamente con el átomo de N al cual se
encuentran éstas unidas, un anillo heterocíclico;
R^{3}, es hidrógeno ó alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{4}, es alquilo
C_{1}-C_{4};
Hetarilo, es
3-H-imidazol-2,4-diílo
ó
1H-pirazol-1,4-diílo
n, es 1 ó 2 y m, es 1 ó 2;
y sales de adición de ácidos de éstos,
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos, según la reivindicación 1, en
donde, los compuestos, son aquéllos de la fórmula IA.
3. Compuestos, según la reivindicación 2, en
donde, el grupo hetarilo, es
3H-imidazol-2,4-diílo.
4. Compuestos, según la reivindicación 3,
compuestos éstos, los cuales son
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
2-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
2-dimetilaminometil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
3-metil-2-morfolin-4-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxílico,
ó
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
3-metil-2-pirrolidin-1-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos, según la reivindicación 2, en
donde, el grupo hetarilo, es
1H-pirazol-1,4-diílo.
6. Compuestos, según la reivindicación 5,
compuestos éstos, los cuales son
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1-(2-dimetilamino-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico,
ó
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos, según la reivindicación 1, en
donde, los compuestos, son aquéllos de la fórmula IB.
8. Compuestos, según la reivindicación 7, en
donde, el grupo hetarilo, es
3H-imidazol-3,4-diílo.
9. Compuestos, según la reivindicación 9, en
donde, el compuesto, es
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
2-metoximetil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico;
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos, según la reivindicación 7, en
donde, el grupo hetarilo, es
1H-pirazol-1,4-diílo.
11. Compuestos, según la reivindicación 10, en
donde, el compuesto, es
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1-(2-metoxi-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un procedimiento para preparar un compuesto
de la fórmula IA y IB, tal y como se definen en la reivindicación 1,
procedimiento éste, el cual comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para la obtención de compuesto de
la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, hetarilo y n, tienen
los significados proporcionados en la reivindicación 1,
ó
\newpage
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
para la obtención de un compuesto
de la
fórmula
en
donde,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, hetarilo y n, tienen
los significados proporcionados en la reivindicación 1, y
en caso deseado, convertir los compuestos
obtenidos, en sales de adición de ácidos, farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, siempre que se prepare mediante un
procedimiento según se reivindica en la reivindicación 12, ó
mediante un procedimiento equivalente.
14. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos, según se reivindica en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
15. Un medicamento, según la reivindicación 14,
para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Huntington, la neuroprotección, la
esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, los déficits de la
respiración, la depresión, el ADHD, adición a las drogas, tales como
las anfetaminas, la cocaína, los opióides, el etanol, la nicotina,
los canabinoides, o contra el asma, las respuestas alérgicas, la
hipoxia, la isquemia, crisis convulsivas y el abuso de substancias,
o que es de utilidad como sedante, relajante muscular,
antipsicótico, antiepiléptico, anticonvulsivo, y agentes
cardioprotectores para los trastornos tales como la enfermedad de la
arteria coronaria y el fallo cardíaco.
16. El uso de un compuesto, según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación de los
correspondientes medicamentos para la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la
neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, los
déficits de la respiración, la depresión, el ADHD, adición a las
drogas, tales como las anfetaminas, la cocaína, los opióides, el
etanol, la nicotina, los canabinoides, o contra el asma, las
respuestas alérgicas, la hipoxia, la isquemia, crisis convulsivas y
el abuso de substancias, o que son de utilidad como sedantes,
relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos,
anticonvulsivos, y agentes cardioprotectores para los trastornos
tales como la enfermedad de la arteria coronaria y el fallo
cardíaco.
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