MX2007000638A

MX2007000638A - Derivados de benzotiazol.

Info

Publication number: MX2007000638A
Application number: MX2007000638A
Authority: MX
Inventors: Claus Riemer; Alexander Flohr
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2004-07-22
Filing date: 2005-07-13
Publication date: 2007-03-07
Also published as: CA2574193C; AU2005263500B2; RU2382782C2; US7371749B2; CN1989139B; JP5202946B2; EP1773827B1; SG140605A1; BRPI0513511A; ES2339867T3; CN1989139A; US20060019949A1; EP1773827A1; ATE457986T1; CA2574193A1; JP2008506736A; AU2005263500A1; RU2007101052A; WO2006008041A1; DE602005019408D1

Abstract

La presente invencion se relaciona con los compuestos de las formulas generales (lA) (IB) en donde R1, R2 independientemente uno de otro son alquilo inferior o -(CH2)m- O-alquilo inferior, o forman junto con el atomo N al cual se fijan un anillo heterociclico; R3 es hidrogeno o un alquilo inferior; R4 es un alquilo inferior; hetaril es 3H-imidazol- 2,4-diil o 1H-pirazol-1,4-diil; n es 1 o 2 y m es 1 o 2; y para sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables de las mismas. Estos compuestos pueden ser utilizados para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, neuroproteccion, esquizofrenia, ansiedad, dolor, deficit de respiracion, depresion, ADHD, adiccion a farmacos, tales como anfetamina, cocaina, opioides, etanol, nicotina, canabinoides, o para el tratamiento de asma, respuestas alergicas, hipoxia, isquemia, crisis epilepticas y abuso de sustancias, o son utiles como sedantes, relajantes musculares, antipsicoticos, antiepilepticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores para enfermedades de la arteria coronaria y paros cardiacos.

Description

DERIVADOS DE BENZOTIAZOL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con los compuestos de las fórmulas generales en donde R1, R2 independientemente uno de otro son alquilo inferior o - (CH2)m-0-alquilo inferior, o forman junto con el átomo N al cual se fijan un anillo heterocíclico; R3 es hidrógeno o un alquilo inferior; R4 es un alquilo inferior; hetaril es 3fí-imidazol-2 , 4-diil o lH-pirazol-l,4-diil; n es 1 ó 2 y m es 1 ó 2 ; y para sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de las mismas . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado asombrosamente que los compuestos de las fórmulas generales IA ó IB son ligandos del receptor de adenosina. Específicamente, los compuestos de la Ref.: 178769 presente invención tienen una buena afinidad al receptor-A2A y una alta selectividad a los receptores Ai- y A3. La adenosina modula un amplio intervalo de funciones fisiológicas al reaccionar con los receptores específicos de superficie de las células. El potencial de los receptores de adenosina como objetivo del fármaco primero fue examinado en 1982. La adenosina está relacionada tanto estructuralmente como metabólicamente con nucleotidos bioactivos de trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en inglés) , difosfato de adenosina (ADP, por sus siglas en inglés), monofosfato de adenosina (AMP, por sus siglas en inglés) y monofosfato de adenosina cíclica (cAMP, por sus siglas en inglés) ; con el agente metilante bioquímico S-adenosil-L-metionina (SAM, por sus siglas en inglés) ; y estructuralmente con las coenzimas NAD, FAD y coenzima A; y con RNA. Junto con la adenosina y estos compuestos relacionados son importantes en la regulación de muchos aspectos del metabolismo celular y en la modulación de diferentes actividades del sistema nervioso central . Los receptores para la adenosina se han clasificado como receptores Ai, A2A, A2B y A3, que pertenecen a la familia de receptores unidos-a la proteína G. La activación de los receptores de adenosina por la adenosina inicia el mecanismo de transducción de la señal. Estos mecanismos son dependientes de la proteína G asociada con el receptor. Cada uno de los subtipos receptores de adenosina ha sido caracterizado clásicamente por el sistema efector de adenilato ciclasa, el cuál utiliza cAMP como un segundo mensajero. Los receptores Ai y A3, unidos con las proteínas G inhiben el adenilato ciclasa, conduciendo a una disminución en los niveles celulares cAMP, mientras que los receptores de A2A y A2B unidos a las proteínas Gs y activan adenilato ciclasa, conduciendo a un aumento en niveles celulares de cAMP. Se sabe que el sistema receptor Ai incluye la activación de fosfolipasa C y la modulación de ambos canales tanto ion potasio como ion calcio. El subtipo A3, además de su asociación con adenilato ciclasa, también estimula la fosfolipasa C y de esta forma activa los canales del ion calcio. El receptor Ai (326-328 aminoácidos) fue clonado de varias especies (canino, humano, rata, perro, polluelo, bovino, conejillo de Indias) con la secuencia de 90-95% que se identifica entre la especie mamífera. El receptor de A2A (409-412 aminoácidos) fue clonado de canino, rata, humano, conejillo de Indias y ratón. El receptor de A2B (332 aminoácidos) fue clonado de humano y de ratón con la homología del 45% de A2B de humano con receptores de humanos Ai y A2A. El receptor A3 (317-320 aminoácidos) fue clonado de humano, rata, perro, conejo y oveja.

Los subtipos del receptor de Ai y A2A son propuestos para desempeñar papeles complementarios en la regulación de adenosina de la fuente de energía. La Adenosina, la cuál es un producto metabólico de ATP, se difunde de la célula y actúa localmente para activar los receptores de adenosina para disminuir la demanda de oxígeno (Ai) o para aumentar la fuente de oxígeno (A2A) y así rehabilitar el equilibrio de la fuente de energía: demanda dentro del tejido. Las acciones de ambos subtipos son para aumentar la cantidad de oxígeno disponible para el tejido y proteger las células contra el daño causado por un desequilibrio del oxígeno a corto plazo. Una de las funciones importantes de la adenosina endógena es prevenir daños durante traumas tales como hipoxia, isquemia, actividad de hipotensión y crisis epiléptica. Además, se sabe que la unión del agonista receptor de adenosina a mastocitos que expresa el receptor de rata A3 da como resultado el incremento de trifosfato de inositol y en concentraciones de calcio intracelulares, lo cuál reforzó la secreción inducida de antígeno de mediadores inflamatorios . Por lo tanto, el receptor A3 desempeña un papel en la mediación de ataques asmáticos y otras respuestas alérgicas.

La adenosina es un neuromodulador, capaz de modular muchos aspectos de la función del cerebro fisiológico. La adenosina endógena, un enlace central entre el metabolismo energético y la actividad neuronal, varía de acuerdo con el estado del comportamiento y de las condiciones (pato) fisiológicas . Bajo condiciones de demanda creciente y disponibilidad de energía reducida (tal como hipoxia, hipoglicemia, y/o actividad neuronal excesiva) , la adenosina proporciona un mecanismo de fuerte retroinhibición protectora. Interactuar con receptores de adenosina representa un objetivo prometedor para la intervención terapéutica en un número de enfermedades neurológicas y psiquiátricas tales como epilepsia, sueño, desórdenes del movimiento (enfermedad de Parkinson o de Huntington) , enfermedad de Alzheimer, depresión, esquizofrenia, o adicción. Un aumento en la liberación del neurotransmisor sigue en traumas tales como hipoxia, isquemia y crisis epilépticas. Estos neurotransmisores son en última instancia responsables de la degeneración neural y de la muerte neural, lo cuál causa daño en el cerebro o la muerte del individuo. Los agonistas de adenosina Ai que imitan los efectos inhibitorios centrales de la adenosina pueden por lo tanto ser útiles como agentes neuroprotectores . La adenosina ha sido propuesta como un agente anticonvulsivo endógeno, que inhibe la liberación de glutamato de las neuronas excitatorias e inhibe la activación neuronal . Los agonistas de la adenosina por lo tanto se pueden utilizar como agentes antiepilépticos . Los agonistas de la adenosina estimulan la actividad del CNS y han demostrado ser eficaces como potenciadores de la cognición. Los antagonistas selectivos A2a tienen potencial terapéutico en el tratamiento de varias formas de demencia, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, y de desórdenes neurodegenerativos, por ejemplo aplopejía. Los antagonistas de adenosina receptores de A2a modulan la actividad de las neuronas GABAérgicas estriadas y regulan los movimientos suaves y bien-coordinados, de esta forma ofrecen una terapia potencial para los síntomas de Parkinson. La adenosina también está implicada en un número de procesos fisiológicos involucrados en la sedación, hipnosis, esquizofrenia, ansiedad, dolor, respiración, depresión, y adicción a fármacos (anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina, canabinoides) . Los fármacos que actúan en los receptores de adenosina por lo tanto tienen potencial terapéutico como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, anxioliticos, analgésicos, estimulantes respiratorios, antidepresivos, y para tratar abuso de fármacos. También pueden ser utilizados en el tratamiento de ADHD (desorden de-hiperactividad del déficit de la atención) . Un papel importante para la adenosina en el sistema cardiovascular es como un agente cardioprotector . Los niveles de la adenosina endógena aumentan en respuesta a la isquemia y a la hipoxia, y protejen el tejido cardiaco durante y después del trauma (precondicionado) . Actuando en el receptor Ai, los agonistas de la adenosina Ai se pueden proteger contra la lesión causada por isquemia y la reperfusión del miocardio. La influencia de modulación de los receptores de A2a en la función adrenérgica puede tener implicaciones para una variedad de desórdenes tales como enfermedad de la arteria coronaria y paro cardíaco. Los antagonistas A2a pueden ser de beneficio terapéutico en situaciones en las cuales una respuesta antiadrenergica aumentada es deseable, tal como durante la isquemia aguda del miocardio. Los antagonistas selectivos en los receptores A2a pueden también aumentar la eficacia de la adenosina en la terminación de arritmias supraventriculares . La adenosina modula muchos aspectos de la función renal, incluyendo la liberación de renina, la proporción de filtración glomerular y flujo renal de la sangre. Los compuestos que antagonizan las afecciones renales de adenosina tienen potencial como agentes protectores renales. Además, los antagonistas de adenosina A y/o de A2B pueden ser útiles en el tratamiento de asma y de otras respuestas alérgicas o en el tratamiento de diabetes mellitus y obesidad. Numerosos documentos describen el conocimiento actual sobre los receptores de adenosina, por ejemplo las publicaciones siguientes : Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719, J. Med. Chem., (1998) 41, 2835-2845, J. Med. Chem., (1998) 41, 3186-3201, J. Med. Chem., (1998) 41, 2126-2133, J. Med. Chem., (1999) 42, 706-721, J. Med. Chem. , (1996) 39, 1164-1171, Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999), Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999) o Naunyn Sch ied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000). SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los objetos de la presente invención son los compuestos de los fórmulas IA o IB por sí mismos, el uso de compuestos de los fórmulas IA o IB y sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de los medicamentos para el tratamiento de enfermedades, relacionado con el receptor de adenosina A2, su fabricación, medicamentos basados en un compuesto de conformidad con la invención y su producción así como el uso de compuestos de los fórmulas IA o IB en el control o la prevención de las enfermedades basadas en la modulación del sistema de adenosina, tal como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Huntington, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit de respiración, depresión, adicción a fármacos, tal como anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina, canabinoides , o contra asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, crisis epiléptica y abuso de sustancias. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como sedantes, relajantes musculares, antipsicoticos, antiepilepticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores para desórdenes tales como enfermedad de la arteria coronaria y paro cardíaco. Las indicaciones más preferidas de conformidad con la presente invención son aquellas, qué en base a la actividad antagonista del receptor de A2A y la cuál incluye desórdenes del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer, ciertos desórdenes depresivos, adicción a fármacos, neuroprotección y enfermedad de Parkinson así como ADHD. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se ha utilizado aquí, el término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior preferidos son los grupos con 1-4 átomos de carbono. El término "anillo heterocíclico" significa un sistema saturado del anillo del carbono que puede tener además del átomo N un heteroatomo, preferiblemente O ó N-átomos. Los ejemplos de tales anillos son morfolina o pirrolidina. El termino "sales de adición acida farmacéuticamente aceptables" incluye las sales con los ácidos inorgánicos y orgánicos, tal como ácido hidroclórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succinico, ácido tartárico, ácido metano-sulfonico, ácido p-toluenosulfonico y similares. Los compuestos preferidos de la presente solicitud son los compuestos de la fórmula IA. Más específicamente, se prefieren los compuestos, en donde el hetaril es 3 H-imidazol-2,4-diil, por ejemplo los compuestos siguientes: (4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 2-{ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil}-3-metil-3fí-imidazol-4-carboxílico, (4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 2-di etilaminómetil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico, (4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 3-metil-2-morfolina-4-ilmetil-3ií-imidazol-4-carbo?ílico o (4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 3-metil-2-pirrolidina-l-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxílico. Otros compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula IA, en donde el hetaril es lií-pirazol-1 , 4 , -diil, por ejemplo los compuestos siguientes: (4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 1- (2-pirrolidina-l-il-etil) -lH-pirazol-4-carboxílico, (4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 1- (2-dimetilamino-etil) -lfí-pirazol-4-carboxílico ó (4-metoxi-7- morfolina -4-il-b en zotiazol-2-il)-amida del ácido 1- ( 2-morf olina-4-il-etil ) -lH-pirazol-4-carboxí lico . Los compuestos preferidos de la presente solicitud son compuestos adicionales de la fórmula IB. Más específicamente, los compuestos preferidos son los compuestos, en donde el hetaril es 3H-imidazol-2 , 4-diil , por ejemplo el compuesto siguiente : (4-metoxi-7 -mor f o lina- 4- il -benzotiazol -2 -il ) -amida del ácido 2 -metoximetil-3 -metil -3H- imidazol-4-carboxí lico . Adicionalmente los compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula IB, en donde el hetaril es líf-pirazol-l , 4-diil , por ejemplo el compuesto siguiente : (4 -metoxi -7 -mor f o lina -4 -il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 1- ( 2 -metoxi-etil ) -líf-pirazol-4-carboxí 1 ico . Los presentes compuestos de las formulas IA ó IB y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas por los métodos conocidos en el estado previo de la técnica, por ejemplo, por los procesos descritos adelante, los cuales comprenden a) reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula para un compuesto de la fórmula en donde R1, R2, R3, hetaril y n tienen los significados dados anteriormente, a) reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula para un compuesto de la fórmula en donde R1, R2, R3, el hetaril y n tienen los significados dados anteriormente, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables . En los ejemplos 1-9 la preparación de compuestos de las fórmulas IA y IB se describe más detalladamente. Los materiales iniciales son compuestos conocidos o pueden ser preparados de acuerdo a los métodos conocidos en el estado previo de la técnica.

Preparación de los compuestos de las fórmulas IA y IB El intermediario 7- (morfolina-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina puede ser preparado de conformidad con los métodos descritos en la Patente O01/97786. La preparación de los compuestos de las fórmulas IA y IB que usan el intermediario de la fórmula II genéricamente se describe en la Patente WO01/97786. Compuestos de la fórmula IA: A una solución de 4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-ilamina II en tetrahidrofurano a aproximadamente -70°C se agrega una solución de tert-butillitio, solución en pentano y la suspensión es calentada a aproximadamente -30°C. En este tiempo, una solución de un éster fenílico de ácido hetaril-carboxílico correspondiente (en analogía a la fórmula III) en tetrahidrofurano es agregado y la mezcla es agitada por aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es tratada con una solución saturada de cloruro de amonio, seguida por acetato de etilo y el precipitado formado es recolectado, secado y purificado de manera convencional. Compuestos de la fórmula IB: Los compuestos de la fórmula IB pueden ser preparados en analogía al método mencionado anteriormente, utilizando 4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-ilamina II y éster fenílico del ácido hetaril-carboxílico (en analogía con la fórmula IV) .

Aislamiento y purificación de los compuestos El aislamiento y la purificación de los compuestos y los intermediarios aquí descritos pueden ser efectuados, si se desea, por cualquier procedimiento de separación o purificación apropiada tal como, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa-fina, cromatografía de capa-gruesa, cromatografía líquida de baja o de alta presión preparativa o una combinación de estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de los procedimientos de separación y aislamiento apropiados se pueden tener por la referencia a las preparaciones y a los ejemplos aquí más adelante. Sin embargo, otros procedimientos equivalentes de separación o aislamiento podrían, por supuesto, también ser utilizados. Sales de los compuestos de las fórmulas IA ó IB Los compuestos de las fórmulas IA ó IB pueden ser básicos, por ejemplo en los casos en donde el residuo R contiene un grupo básico tal como una porción de amina alifática o aromática. En tales casos los compuestos de la fórmula I pueden ser convertidos a una sal de adición acida correspondiente . La conversión es llevada a cabo por el tratamiento con por lo menos una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, tal como ácido hidroclórico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido propionico, ácido glicolico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumarico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfonico, ácido etanosulfonico, ácido p-toluenosulfonico, ácido salicílico y similares. Típicamente, la base libre se disuelve en un solvente orgánico inerte tal como éter dietílico, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares, y el ácido agregado en un solvente similar. La temperatura se mantiene entre 0°C y 50°C. Los precipitados de sal resultan espontáneamente o pueden ser extraídos de la solución con un solvente menos polar. Las sales de adición acida de los compuestos básicos de los fórmulas IA ó IB pueden ser convertidos a bases libres correspondientes por el tratamiento con por lo menos un equivalente estequiométrico de una base apropiada tal como hidróxido de sodio o potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, amoníaco, y similares. Los compuestos de los fórmulas IA ó IB y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen características farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son ligandos receptores de adenosina y poseen una alta afinidad hacia el receptor de la adenosina A2A.

Los compuestos fueron investigados de acuerdo con la prueba dada más adelante. Receptor humano de adenosina A2A El receptor humano de la adenosina A2A fue expresado recombinantemente en células de ovario de hámster chinos (CHO) utilizando el sistema de expresión del virus del bosque de semliki. Las células fueron recogidas, lavadas dos veces por centrifugación, homogeneizadas y lavadas otra vez por centrifugación. La pildora de la membrana lavada al final fue suspendida en una solución amortiguadora Tris (50 mM) que contenía 120 mM de NaCl, 5 M de KCl, 2 mM de CaCl2 y 10 mM de MgCl2 (pH 7.4) (solución amortiguadora A). El [3H]-SCH-58261 (Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121,353; InM) ensayo del enlace fue llevado a cabo en placas de 96-pozos en la presencia de 2.5 µg de proteína de membrana, 0.5 mg de gotas de SPA de Ysi-poli-1-lisina y 0.1 U de adenosina deaminasa en un volumen final de 200 µl de solución amortiguadora A. El enlace no específico fue definido usando el congéner de la amina xantina (XAC; 2 µM) . Los compuestos fueron probados en 10 concentraciones desde 10 µM - 0.3 nM. Todos los ensayos fueron conducidos dos veces y repetidos por lo menos dos veces . Las placas del ensayo fueron incubadas por 1 hora a temperatura ambiente antes de la centrifugación y después de unir el ligando determinado usando un contador de centelleo Topcount de Packard. Los valores IC5o fueron calculados utilizando un programa de ajuste de curvas no-lineales y los valores de Ki calculados con la ecuación de Cheng-Prussoff . El valor pKi de los compuestos de la presente solicitud están en el intervalo de 8.8 a 9.4. Los compuestos preferidos muestran un pKi > 9.0.

Los compuestos de los fórmulas IA ó IB y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas IA ó IB pueden ser utilizadas como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina duras y suaves, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración, sin embargo, también puede ser efectuada rectalmente, por ejemplo en la forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones de inyección. Los compuestos de los fórmulas IA ó IB pueden ser procesados con portadores orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes, para la producción de preparaciones farmacéuticas. La lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares pueden ser utilizados, por ejemplo, tales como portadores para tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores apropiados para las cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos y semisólidos y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa los portadores, sin embargo, no son requeridos generalmente en el caso de cápsulas de gelatina suaves. Los portadores apropiados para la producción de soluciones y de jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Los portadores apropiados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-líquidos y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden, sin embargo, contener conservadores, solubilizadores, estabilizadores, agentes de adherencia, emulsores, dulcificantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes secuestrantes o antioxidantes. También pueden contener aún otras sustancias valiosas terapéuticamente . Los medicamentos que contienen un compuesto de las fórmulas IA ó IB o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador terapéuticamente inerte también son un obj eto de la presente invención, al igual que un proceso para su producción, el cuál comprende traer uno o más compuestos de las fórmulas IA ó IB y/o sales de adición acida farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas en una administración galénica que se forman junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes . De conformidad con la invención los compuestos de las fórmulas IA ó IB así como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el control o la prevención de las enfermedades basadas en la actividad antagonista del receptor de adenosina tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit de respiración, depresión, ADHD, adicción a fármacos, tales como anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina, canabinoides , o contra asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, crisis epilépticas y abuso de sustancias, o son útiles como sedantes, relajantes musculares, antipsicoticos , antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores para enfermedades de la arteria coronaria y paros cardíacos. Las indicaciones más preferidas de conformidad con la presente invención son aquellas , las cuáles incluyen desórdenes del s i s tema nervioso central , por ej emplo el tratami ento o la prevenc ión de l a enf ermedad de Parkinson, neuroprotección o ciertos desórdenes depresivos. La dosificación puede variar dentro amplios de límites y, por supuesto, tendrán que ser ajustados a los requisitos individuales en cada caso particular. En el caso de la administración oral la dosificación para los adultos puede variar desde aproximadamente de 0.01 mg hasta aproximadamente 1000 mg por día de un compuesto de la fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La dosificación diaria puede ser administrada como una sola dosis o en dosis divididas y, además, el límite superior puede también ser excedido cuando se encuentra que es indicado. Formulación de la tableta (Granulación húmeda) mentí o Ingredientes g/ta- bleta 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Compuesto de la 5 25 100 500 fórmula I 2. Lactosa Anhidra 125 105 30 150 DGT 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulosa 30 30 30 150 Microcristalina . Estearato de 1 1 1 1 magnesio Total 167 167 167 831 Procedimiento de fabricación 1. Mezclar los elementos 1, 2, 3 y 4 y el granulado con agua purificada. 2. Secar los granulos a 50°C. 3. Pasar los granulos a través del equipo de trituración adecuado . 4. Agregar el elemento 5 y mezclar por tres minutos; comprimir en una prensa apropiada .

Formulación de la cápsula Elemento Ingredientes mg/cap- sula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Compuesto de la 5 25 100 500 fórmula I 2. Lactosa Hídrica 159 123 148 3. Almidón de maíz 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de 1 2 2 5 magnesio Total 200 200 300 600 Procedimiento de fabricación 1. Mezclar los elementos 1, 2 y 3 en un mezclador apropiado por 30 minutos. 2. Agregar los artículos 4 y 5 y mezclar por 3 minutos . 3. Llenar dentro de una cápsula apropiada.

La preparación y los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no se intenta limitar su alcance. EJEMPLOS Ejemplo 1 (4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 2-{ [ (2-Metoxi-etil) -metil-amino]metil}-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico A una solución de 4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-ilamina (220 mg, 0.83 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) a -70°C se agregan lentamente a una solución de tert-butillitio (1.1 ml de una solución 1.5 M en pentano que corresponde a 1.65 mmol) y la suspensión restante se calentó lentamente hasta aproximadamente -30°C. En este tiempo, una solución de éster fenilico del ácido 2-{ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil} -3-metil-3íf-imidazol-4-carboxílico (252 mg, 0.83 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) fue agregada y la mezcla fue agitada por 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue tratada con la solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) seguida por el acetato de etilo (20 ml) y el precipitado formado recolectado. Las fases fueron separadas y la fase acuosa extraída tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron extraídas dos veces con agua, secadas con sulfato de magnesio y evaporadas al estado seco para producir otro lote de producto crudo. La cromatografía-Flash en sílice (eluyente de triclorometano que contiene 30% de acetato de etilo) rindió el compuesto del título en forma de sólido blanco (31% de rendimiento). EM (ESI") = 475 (M+H+) , pf 176-178°C. Siguiendo el método general del ejemplo 1 los compuestos de los ejemplos 2 a 7 fueron preparados. Ejemplo 2 (4-Metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 2-dimetilaminometil-3-metil-3i?-imidazol-4-carboxílico Usando 4 metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-ilamina y éster fenílico del ácido 2-dimetilaminometil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico, el compuesto del título fue obtenido en forma de sólido blanco mate (49% de rendimiento) . EM (ESI" ) = 431 (M+H+) , pf 229-231°C. Ejemplo 3 (4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 3-metil-2-morfolina-4-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxílico Usando 4 metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-ilamina y éster fenílico del ácido 3-metil-2-morfolina-4-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxílico, el compuesto del título fue obtenido en forma de sólido blanco mate (21% de rendimiento) . EM (ESI" )= 473 (M+H+) , pf 244-246°C. Ejemplo 4 4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 3-metil-2-pirrolidina-l-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxílico Usando 4 metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-ilamina y éster fenílico del ácido 3-metil-2-pirrolidina-l-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxílico, el compuesto del título fue obtenido en forma de sólido blanco mate (76% de rendimiento) . EM (ESI" )= 457 (M+H+) , pf 255°C. Ejemplo 5 (4-metoxi-7-morfolina-4-il-bezotiazol-2-il-amida del ácido 1-(2-pirrolidina-1-il-etil) -lH-pirazol-4-carboxílico Usando 4 metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-ilamina y éster fenílico del ácido 1- (2-pirrolidina-l-il-etil) -1H-pirazol-4-carboxílico, el compuesto del título fue obtenido en forma de sólido blanco (13% de rendimiento) . EM (ESI") = 457 (M+H+) , pf 190-192°C. Ejemplo 6 ( 4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2 -il ) -amida del ácido 1- ( 2 -dimetilamino-etil ) -lH-pirazol-4-carboxílico Usando 4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-ilamina y éster fenílico del ácido l- (2-dimetilamino-etil) -lfí-pirazol-4-carboxílico, el compuesto del título fue obtenido en forma de cristales blancos (54% de rendimiento) . EM (ESI") = 431 (M+H*) , pf 203-205°C. Ej emplo 7 ( 4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il ) -amida del ácido 1- ( 2 -morfolina-4-il-etil- ) lH-pirazol-4- carboxílico Usando 4 metoxi-7 -morfolina-4-il-benzotiazol-2 -ilamina y éster fenílico del ácido 1- (2-morfolina-4-il-etil) -1H-pirazol-4-carboxílico, el compuesto del título fue obtenido en forma de cristales blancos (42% de rendimiento) . EM (ESI") = 473 (M+H+), pf 204-207°C. Ejemplo 8 (4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 1- (2-metoxi-etil) -lN-pirazol-4-carboxílico Usando 4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-ilamina y éster fenílico del ácido 1- (2-metoxi-etil) -lfí-pirazol-4-carboxílico, el compuesto del título fue obtenido en forma de cristales ligeramente amarillos (43% de rendimiento). MS: m/e= 418 (M+H+) , mp 191-193°C. Ejemplo 9 ( 4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2 -il ) -amida del ácido 2 -metoximetil -3 -metil -3fí-imidazol-4-carboxí lico Usando 4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2 -ilamina y fenil éster del ácido 2 -metoximetil-3 -metil-3H-imidazol-4-carboxílico, el compuesto del título fue obtenido en forma de cristales blancos (48% de rendimiento) . EM (ESI") = 418 (M+H") , pf 242-245°C. Intermediar i os : Ej emplo 10 Ester fenílico del ácido 2 {[ (2-Metoxi-etil) -metilamino] -metil }-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico A una solución de ácido l-{2 [ (2-metoxi-etil) -metilamino] -etil} -lH-pyrazol-4-carboxílico (467 mg, 1.54 mmol) y fenol (145 mg, 1.54 mmol) en dimetilformamida (8 ml) fue agregado dentro de argón a 0°C una solución de 4-dimetilaminopiridina (94 mg, 0.77 mmol) y de bromo-tripirrolidinofosfonio-hexafluorofosfato (790 mg, .70 mmol) en dimetilformamida (8 ml) seguido por trietilamina (0.65 ml, 4.6 mmol). Después de 48 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción es tratada con cloruro de amonio acuoso saturado (25 ml) y extraído tres veces con acetato de etilo (25 ml cada uno) . Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad. La cromatografía Flash (sílice, eluyente de diclorometano que contiene 4% de metanol) proporcionó el compuesto del título en forma de aceite incoloro (55% de rendimiento) . EM (ESI") = 304(M+H+). Siguiendo el método general del ejemplo 10 los compuestos de los ejemplos 11 a 16 fueron preparados. Ej emplo 11 Ester Fenílico del ácido 2-dimetilaminometil-3-metil-3H-imidazol- 4 -carboxí lico Usando el ácido 2 -dimetilaminometil-3 -metil-3H-imidazol-4-carboxí lico, el compuesto del título fue obtenido en forma de cera ligeramente marrón (43% de rendimiento) . EM (ESI")= 260 (M+H+) . Ejemplo 12 Éster fenílico del ácido 3-metil-2-morfolina-4-ilmetil-3H- imidazol -4 -carboxí lico Usando el ácido 3 -metil-2 -morf olina-4- ilmetil-3tf-imidazol-4-carboxí lico , el compuesto del título fue obtenido en forma de cera incolora (40% de rendimiento) . EM (ESI") = 302 (M+H+) . Ejemplo 13 Ester fenílico del ácido 3-metil-2-pirrolidina-l-ilmetil-3.f-"-imidazo1-4-carboxílico Usando el ácido 3-metil-2-pirrolidina-l-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxí lico , el compuesto del título fue obtenido en forma de aceite marrón (22% de rendimiento). EM (ESI")= 286 (M+H+). EJEMPLO 14 Ester fenílico del ácido 1- (2-dimetilamino-etil) -1H-pirazol-4-carboxílico Usando ácido de 1- (2-dimetilamino-etil) -l.Fí-pirazol-4-carboxílico, el compuesto del título fue obtenido en forma de líquido incoloro (56% de rendimiento) . EM (ESI") = 260 (M+H+) . EJEMPLO 15 Ester fenílico del ácido 1- (2-morfolina-4-il-etil) -1H-pirazol-4-carboxílico Usando ácido 1- (2-morfolina-4-il) -lff-pirazol-4-carboxílico, el compuesto del título fue obtenido en forma de sólido blanco (33% de rendimiento). EM (ESI") = 302 (M+H+) , pf 73-76°C.

EJEMPLO 16 Ester fenílico del ácido 1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-4-carboxílico Usando, ácido 1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-4-carboxílico, el compuesto del título fue obtenido en forma de aceite incoloro (55% de rendimiento) . EM (ESI") = 247 (M-H+) . Ejemplo 17 Ester fenílico del ácido 2-metoximetil-3-metil-3Jí-imidazol-4-carboxílico Usando, ácido 2-metoximetil-3-metil-3Jy-imidazol-4-carboxílico, el compuesto del título fue obtenido en forma de sólido ligeramente amarillo (39% de rendimiento) . EM (ESI") = 247 (M-H+) , pf 54-58°C. Ejemplo 18 Clorhidrato del éster metílico del ácido 2-clorometil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxilico A la solución de éster metílico del ácido 2-hidroximetil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxilico (250 mg, 1.5 mmol) en acetato de etilo/6 ml de metanol, 1:1) fue convertida a clorhidrato con el uso de un exceso de una solución etérea de cloruro de hidrógeno. Después de la evaporación, el residuo marrón claro fue tratado con cloruro de tionilo (1.1 ml, 15 mmol) y agitada por 0.5 horas. Después de la evaporación, el compuesto del título fue obtenido en forma de un sólido marrón (100% de rendimiento) . EM (ESI") = 189 (M+H+) , pf 106-108°C. EJEMPLO 19 Ester Metílico del ácido 2-hidroximetil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico Una suspensión de éster metílico del ácido de 3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico (4.0 g, 29 mmol) y paraformaldehído (18 g, que corresponden a 570 mmol) en metanol (40 ml) fue calentada en un recipiente sellado a 135°C por 60 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la solución fue evaporada hasta sequedad. La cromatografía Flash (sílice, eluyente de diclorometano que contiene 5% de metanol) proporcionó el compuesto del título en forma de cristales blancos (56% de rendimiento) . EM (ESI") = 171 (M+H+) , pf 145-147°C. EJEMPLO 20 Ester Metílico del ácido 2-metoximetil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico Una solución de éster metílico del ácido 2-hidroximetil-3-metil-3.fí-imidazol-4-carboxílico (250 mg, 1.5 mmol) en dimetilformamida (10 ml) es tratada posteriormente con hidruro de sodio (71 mg 60% de la dispersión en aceite mineral, 1.8 mmol) y después de 0.5 horas con sulfato de dimetilo (0.17 ml, 1.8 mmol). Después de 1 hora a temperatura ambiente, los componentes volátiles se extraen en vacío, el residuo es substraído en acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) y las fases separadas. La fase acuosa es extraída dos veces con el acetato de etilo (20 ml por cada una) y las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio y evaporadas hasta sequedad. La cromatografía Flash (sílice, eluyente de diclorometano que contiene 4% de metanol) proporcionó el compuesto del título en forma de cristales blancos (42% de rendimiento) . EM (ESI") = 185 (M+H+) , pf 74-77°C.

EJEMPLO 21 Ester Metílico del ácido 3-metil-2-pirrolidina-l-ilmetil-3i?-imidazol-4-carboxílico El Clorhidrato del éster metílico del ácido 2-clorometil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico (224 mg, 1 mmol) fue disuelto en pirrolidina (2.3 ml, 28 mmol) y agitado a temperatura ambiente por 45 min. , el compuesto del título fue obtenido como aceite amarillo claro. Después de la evaporación hasta sequedad, el residuo es substraído en acetato de etilo y carbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) y las fases separadas. La fase acuosa es extraída dos veces con acetato de etilo (20 ml cada una) y las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio y evaporadas hasta sequedad. La cromatografía Flash (sílice, eluyente de diclorometano/metanol 19:1) proporcionó el compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo (61 % de rendimiento). EM (ESI") = 224 (M+H+).

Siguiendo el método general del ejemplo 21 los compuestos de los ejemplos 22 a 24 fueron preparados.

Ejemplo 22 Ester metílico del ácido 3-metil-2-morfolina-4-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxílico Usando clorhidrato del éster metílico del ácido 2-clorometil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico, y morfolina, el compuesto del título fue obtenido en forma de sólido ligeramente marrón (>98% de rendimiento) . EM (ESI") = 240 (M+H*) . EJEMPLO 23 Ester metílico del ácido 2- {[ (2-metoxi-etil) -metilamino] -metil} -3-metil-3íí-imidazol-4-carboxílico Usando clorhidrato del éster metílico del ácido 2-clorometil-3-metil-3íí-imidazol-4-carboxílico y (2-metoxi-etil) -metil-amina, el compuesto del título fue obtenido en forma de aceite viscoso ligeramente marrón (92% de rendimiento) . EM (ESI") = 242 (M+H+) . EJEMPLO 24 Ester Metílico del ácido 2-dimetilaminometil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico Usando clorhidrato del éster metílico del ácido 2-clorometil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico y dimetilamina (solución al 33% en etanol), el compuesto del título fue obtenido en forma de aceite viscoso marrón (85% de rendimiento) . EM (ESI") = 198 (M+H+) . EJEMPLO 25 Ácido 2 { [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil}-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico Ester metílico del ácido 2-{ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil}-3-metil-3i:í-imidazol-4-carboxílico (380 mg, 1.58 mmol) fue disuelto en metanol (4.5 ml) y tratado con agua (0.39 ml) e hidróxido de litio monohidrato (80 mg, 1.89 mmol) y agitado por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es acidificada cuidadosamente a 0°C con ácido hidroclórico ÍN y evaporada hasta sequeadad. El compuesto del título fue obtenido como mezcla con el cloruro de litio y utilizado sin una purificación adicional. Sólido ligeramente marrón (>98% de rendimiento por 1H-NMR) . EM (ESI") = 226 (M-H+). Siguiendo el método general del ejemplo 25 los compuestos de los ejemplos 26 a 28 fueron preparados Ejemplo 26 Ácido 2-dimetilaminometil-3-metil-3íí-imidazol-4-carboxílico Usando éster metílico del ácido 2-dimetilaminometil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico, el compuesto del título fue obtenido en forma de sólido ligeramente marrón (>98% de rendimiento por IH-NMR) . EM (ESI") = 182 (M-H+) . Ejemplo 27 Ácido 3-meti1-2-pirrolidina-1-ilmetil -3H-imidazol-4-carboxílico Usando éster metílico del ácido 3-metil-2-pirrolidina-l-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxílico, el compuesto titular fue obtenido en forma de cera marrón (>98% de rendimiento por 1H-NMR) . EM (ESI") = 208 (M-H+) .

EJEMPLO 28 Ácido 3 -metil-2-morfolina-4-ilmetil-3H-imidazole-4-carboxílico Usando éster metílico del ácido 3 -metil-2 -morfolina-4-ilmetil-3-?-imidazol-4-carboxilico , el compuesto del título fue obtenido en forma de sólido ligeramente marrón ( >98% de rendimiento por 1H-NMR) . EM (ESI" ) = 224 (M-H+) . Ej emplo 29 Ácido 2-metoximetil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico Usando éster metílico del ácido 2 metoximetil-3-metil-3fí'-imidazol-4-carboxílico, el compuesto del título fue obtenido en forma de sólido marrón y utilizado sin caracterización adicional . Ej emplo 30 Éster etílico del ácido 1- (2-morfolina-4-il-etil) -1H-4-carboxílico ácido lH-Pirazol-4-carboxílico (300 mg, 2.1 mmol), 4- (2-cloroetil) morfolina (822 mg, 4.3 mmol) y carbonato de potasio (1.2 g, 8.6 mmol) son disueltos en dimetilformamida (12 ml) y agitados por 6.5 horas a 75°C. Después de permanecer por 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue tratada con agua (25 ml) y extraída cuatro veces con acetato de etilo (25 ml cada una) . Las capas orgánicas combinadas son extraídas cuatro veces con agua, secadas con sulfato de magnesio y evaporadas en vacío. La cromatografía Flash (sílice, eluyente de diclorometano que contiene 4% de metanol) proporcionó el compuesto del título en forma de líquido incoloro (70% de rendimiento) . EM (ESI") = 254 (M+H+) . Siguiendo el método general del ejemplo 30 los compuestos de los ejemplos 31 a 32 fueron preparados. Ej emplo 31 Ester etílico del ácido 1- (2-dimetilamino-etil) -1H-pirazol-4-carboxílico Usando ácido lH-pirazol-4-carboxílico y (2-cloro-etil) -dimetil-amina, el compuesto del título fue obtenido en forma de líquido incoloro (72% de rendimiento) . EM (ESI") = 212 (M+H+) . Ejemplo 32 Ester etílico del ácido 1 (2-pirrolidina-l-il-etil) -lfl-pirazol-4-carboxílico Usando ácido lH-pirazol-4-carboxílico, y l-(2-cloro-etil) -pirrolidina, el compuesto del título fue obtenido en forma de aceite marrón claro (65% de rendimiento) . EM (ESI") = 238 (M+H+) . Ejemplo 33 Ester etílico del ácido 1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-4-carboxílico Usando ácido lH-pirazol-4-carboxí lico y éter metílico 2-bromoetil, el compuesto del título fue obtenido en forma de aceite incoloro (67% de rendimiento) . EM (ESI") = 199 (M + H+) .

EJEMPLO 34 Acido 1- ( 2-dimetilamino-etil- ) lñ-pirazol-4-carboxílico Usando éster etílico del ácido 1- (2-dimetilamino-etil) -lH-pirazol-4-carboxílico, el compuesto del título fue preparado de la misma manera como se describió para el ácido 2-{ [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -metil} -3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico . Sólido blanco (>98% de rendimiento por ^-NMR) . EM (ESI") = 184 (M+H*) . Ej emplo 35 Usando éster etílico del ácido 1- (2-morfolina-4-il-etil) --lN-pirazol-4-carboxílico , el compuesto del título fue obtenido en forma de sólido amarillo claro y utilizado sin caracterización adicional. EM (ESI") = 224 (M-H+) . Ejemplo 36 Acido 1- (2-metoxi-etil) -lfí-pirazol-4-carboxílico Usando, éster etílico del ácido 1- (2-metoxi-etil) -1H-pirazol-4-carboxílico, el compuesto del título fue obtenido en forma de aceite incoloro y utilizado sin caracterización adicional. EM (ESI") = 169 (M-H+) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Los compuestos de la fórmula general caracterizados porque R1, R2 independientemente uno de otro son alquilo inferior o - (CH2)m-0-alquilo inferior, o forman junto con el átomo N al cual se unen un anillo heterocíclico; R3 es hidrógeno o un alquilo inferior; R4 es un alquilo inferior; hetaril es 3H-imidazol-2 , 4-diil o lH-pirazol-1, 4-diil,• n es 1 ó 2 y m es 1 ó 2 ; y para sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de las mismas.
2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son aquellos de la fórmula IA.
3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque el grupo hetaril es 3H-imidazol-2 , 4-diil
4. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque son (4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 2-{ [ (2-metoxi-etil) -me il-amino] -metil}-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico, (4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 2-dimetilaminometil-3-metil-3fí-imidazol-4-carboxílico, (4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 3-metil-2-morfolina-4-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxílico (4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 3-me il-2-pirrolidina-l-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxílico.
5. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque el grupo hetaril es lff-pirazol-1, -diil.
6. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque son (4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 1- (2-pirrolidina-l-il-etil) -lfí-pirazol-4-carboxílico, (4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 1- (2-dimetilamino-etil) -líí-pirazol-4-carboxílico ó (4-metoxi-7 -morfol ina-4-il-benzotiazol -2 -il ) -amida del ácido 1- ( 2 -morfolina-4 - i 1 -etil ) - lH-pirazol -4 -carboxílico .
7. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son aquellos de la fórmula IB.
8. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque el grupo hetaril es 3fí-imidazol-2, 4-diil .
9. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque son (4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 2-metoximetil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico.
10. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque el grupo hetaril es lH-pirazol-1, 4-diil.
11. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque son (4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il) -amida del ácido 1-(2-metoxi-etil) -lír-pirazol-4-carboxílico.
12. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula IA y IB de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso comprende a) reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula para un compuesto de la fórmula en donde R1, R2, R3 , hetaril y n tienen los significados dados de conformidad con la reivindicación 1, a) reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula para un compuesto de la fórmula en donde R1, R2, R3 , el hetaril y n tienen los significados dados de conformidad en la reivindicación 1, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque es preparada por un proceso de conformidad con la reivindicación 12 o por un método equivalente.
14. Un medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y excipientes farmacéuticamente aceptables .
15. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque es para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit de respiración, depresión, ADHD, adicción a fármacos, tales como anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina, canabinoides, o contra asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, crisis epilépticas y abuso de sustancias, o son útiles como sedantes, relajantes musculares, antipsicoticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores para enfermedades de la arteria coronaria y paros cardíacos.
16. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para el tratamiento de enfermedades .
17. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la fabricación de medicamentos correspondientes para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit de respiración, depresión, ADHD, adicción a fármacos, tales como anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina, canabinoides, o contra asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, crisis epilépticas y abuso de sustancias, o son útiles como sedantes, relajantes musculares, antipsicoticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores para enfermedades de la arteria coronaria y paros cardíacos.